光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体およびその製造法、並びにその金属錯体を用いた不斉触媒反応。
【課題】不斉触媒反応に有用な新規スピロ構造化合物とその製造法を提供する。
【解決手段】下記式（１）
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体およびその光学活性体、並びにそれらの製造法。
【解決手段】下記式（１）
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体およびその光学活性体、並びにそれらの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を与える不斉触媒反応およびその触媒である光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、さらにはその触媒の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、不斉合成反応の触媒としてＣ２対称軸を持つものが盛んに用いられており、その中でも、Ｃｏｒｅｙら（非特許文献１）、Ｅｖａｎｓら（非特許文献２）によるビスオキサゾリン誘導体は、触媒能が高く、多くの不斉合成反応に用いられている。
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 113, 728 (1991)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 115, 5328 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところで、これら不斉触媒には反応目的に応じた、種々多様性が要求されるところ、本発明者らによる光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体に関しては、合成例もその触媒反応についても報告例がなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の遷移金属錯体が不斉合成反応の触媒として有効にはたらくことを見出し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明は、
下記式（１）で表されるスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体とその光学活性体である。
【化１】
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体である。
【０００５】
また、本発明は
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜６の飽和もしくは不飽和アルキル基、またはアラルキル基を表す。）
で表されるマロン酸ジエステルと、下記式（３）
【化３】
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上述に同じである。Ｘはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルケニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（４）
【化４】
（式中、ｍおよびＲ１、Ｒ２およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルマロン酸ジエステルと、下記式（５）
【化５】
（式中、ｎ、Ｒ３は上述に同じである。Ｙはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルキニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（６）
【化６】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを還元することにより下記式（７）
【化７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオールとし、
さらに、該アルケニルアルキニルジオールを酸化することによりジアルデヒドとした後、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記式（８）
【化８】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオキシムを得、
次いで、該ジオキシムを酸化条件下で環化することを特徴とする、
下記式（１）
【化９】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を得、
次いで、当該誘導体を光学分割してなる光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法に関する。
【０００６】
更に、本発明は、
不斉触媒反応において、下記式（１）で表される光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体に遷移金属が配位した錯体の触媒としての使用に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の成果である新規な光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体は、金属に配位することにより不斉配位子として機能することから不斉合成触媒の一端としての意義を有する。
また、本発明の当該誘導体の製造法によれば、比較的汎用な原料を用いることができ、それらの組み合わせを適宜選択することで多種多様な置換基を有する当該新規な不斉合成触媒に用いる配位子を容易に合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明を更に詳細に説明する。
式（１）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体およびその光学活性体のｍおよびｎは０〜３の整数であるが、この場合、１分子中のｍおよびｎは互いに同一でも異なってもよい。好ましくはｍ＝１かつｎ＝１の場合である。
【０００９】
また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる基を表す。この場合、１分子中の二つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一でも異なってもよい。
【００１０】
具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。また、置換または無置換アラルキル基としては、ベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、置換または無置換アリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。
水素原子、アルキル基が好ましく、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい組み合わせは、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｒ３＝エチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝Ｈ、またはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合であり、特に好ましくはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基の組み合わせである。
【００１２】
次に、式（１）で表される光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法について更に詳細に述べる。
【００１３】
第１段階は、式（２）で表されるマロン酸ジエステルと式（３）で表されるアルケニル化合物とを塩基存在下で作用させ、アルケニルマロン酸ジエステルを得る反応である。
ここで用いられるマロン酸ジエステル（２）としては、特に制限されないが、一般に、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジルが好ましく挙げられ、特にマロン酸ジエチルが好ましい。
【００１４】
また、アルケニル化合物（３）については、ｍは、０〜３の整数であり、特に好ましくは１である。Ｒ１およびＲ２については、上述の式（１）中のＲ１およびＲ２に対応する。従ってＲ１およびＲ２は、特に水素原子、アルキル基が好ましく、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。Ｘは、ハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表し、特に好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である。
【００１５】
ここで用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。
【００１６】
溶媒が適宜使用可能であり、非プロトン性溶媒であれば何ら限定されず、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル系炭化水素溶媒が挙げられるが、特に好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランである。
【００１７】
反応温度は例えば０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。
【００１８】
反応の具体例としては、マロン酸ジエステル（１）に対して、塩基を例えば０．９〜１．５等量、好ましくは０．９〜１．１等量使用し、これにマロン酸ジエステル（１）を３０分間作用させ、さらにアルケニル化合物（３）を１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量加え、これを好ましくは８〜１２時間撹拌させることで進行しアルケニルマロン酸ジエステル（４）が得られる。
【００１９】
第２段階は、アルケニルマロン酸ジエステル（４）と式（５）で表されるアルキニル化合物とを塩基存在下で作用させ、アルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）を得る反応である。
【００２０】
ここで用いられるアルキニル化合物（５）としては、ｎは、０〜３の整数であり、特に好ましくは１である。Ｒ３については、上述の式（１）中のＲ３に対応する。従ってＲ３は、特に水素原子、アルキル基が好ましく、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、ｔ-ブチル基である。Ｙは、ハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表し、特に好ましくはヨウ素原子である。
【００２１】
ここで用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。
【００２２】
溶媒が適宜使用可能であり、非プロトン性溶媒であれば何ら限定されず、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル系炭化水素溶媒が挙げられるが、特に好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランである。
【００２３】
反応温度は例えば０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。
【００２４】
反応の具体例としては、アルケニルマロン酸ジエステル（４）に対して、塩基を例えば１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量使用し、これにアルケニルマロン酸ジエステルを３０分間作用させ、さらにアルキニル化合物（５）を１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量加え、これを好ましくは８〜１２時間撹拌させることで進行しアルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）が得られる。
【００２５】
第３段階は、アルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）を還元によりジオール（７）とする反応である。
【００２６】
用いられる還元剤は、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムである。
【００２７】
適宜使用可能な溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２８】
反応温度は例えば−１０〜３０℃、好ましくは０〜２０℃であり、溶媒中のアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルに対して還元剤を例えば１．０〜３．０等量、好ましくは１．５〜３．０等量加え、これを好ましくは５〜１２時間撹拌させることによりアルケニルアルキニルジオールが得られる。
【００２９】
第４段階は第３段階で得られたジオール（７）を一旦ジアルデヒドまで酸化し、その後ジオキシム（８）にする反応である。
【００３０】
酸化反応は、１級アルコールをアルデヒドに酸化する条件であればとくに方法は選ばないが、例えば、シュウ酸ジクロリドとヂメチルスルホキシドから調整される試薬と第３段階で得られたジオール（７）とを塩化メチレン中、低温で、トリエチルアミン存在下で反応させる方法が挙げられる。
【００３１】
具体例を挙げれば、ジオール（７）に対して、１．０〜５．０等量、好ましくは３．０〜４．０等量のシュウ酸ジクロリドの塩化メチレン溶液を−５０〜−７０℃まで冷却し、これに１．０〜８．０等量、好ましくは３．０〜５．０等量のジメチルスルホキシドの塩化メチレン溶液加え酸化試薬を調整し、これにジオールの塩化メチレン溶液を滴下し、４０分後、されに１．０〜１５等量、好ましくは８．０〜１０等量のトリエチルアミンの塩化メチレン溶液を加え、−１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃で１〜２時間撹拌することにより、アルデヒドへの酸化が進行する。
【００３２】
一方、ジオキシム化は、ジアルデヒドをヒドロキシルアミンによってジオキシム（８）に変える反応であり、一般的な方法をとることができ、具体例を挙げれば、ジアルデヒドのピリジン溶液を−１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃とし、これにヒドロキシルアミン塩酸塩をジアルデヒドに対して３〜３０等量、好ましくは５〜１５等量加え、６〜７日間撹拌することによってジオキシム（８）を得ることができる。
【００３３】
第５段階は、第４段階得られたジオキシム（８）を酸化条件下でニトリルオキシドを発生させ、２＋３環化付加反応により、スピロ環とイソオキサゾール環とイソオキサゾリン環の４つの環を同時に構築する反応である。ここで用いられる酸化剤は特に限定されないが、次亜塩素酸ナトリウムに代表される次亜塩素酸塩が好ましい。
【００３４】
使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒が好ましく、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００３５】
反応の具体例としては、−１０〜４０℃好ましくは０〜１０℃に冷却した溶媒中のジオキシムに対し有効塩素含量５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を１．０〜３．０等量、好ましくは１．５〜１．８等量加え、これを−１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で一晩撹拌させることによりオキシムのニトリルオキシドへの変換と、引き続き環化反応が生じスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール生成物（１）が得られる。
【００３６】
第６段階は、第５段階で得られたラセミ体混合物であるスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を光学分割する工程である。ラセミ体を光学分割する方法であれば特に限定されないが、例えばキラル固定相カラムを装着した液体クロマトグラフを用いる方法が挙げられる。
【００３７】
次に、本発明の化合物であるスピロ骨格を有する光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の金属錯体を用いる不斉触媒反応について説明する。
【００３８】
光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の金属錯体を用いると不斉触媒反応を用いることができる。不斉触媒反応は不斉求核付加反応および不斉求電子付加反応が好ましく、中でも不斉求核付加反応が更に好ましい。
また、不斉求核付加反応はアルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応（いわゆるタンデム環化反応）および不斉ワッカー型環化反応が好ましい。
【００３９】
金属錯体形成のために用いる金属としては、遷移金属が挙げられ、好ましくはＭｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｚｎからなる群から選ばれる金属であり、さらに好ましくはＰｄ、Ｃｕであり、最も好ましいのはＰｄである。
【００４０】
錯体調製の具体例としては、配位子である光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体に対して０．５〜１．５等量の遷移金属化合物と、光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体とを溶媒中、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で、好ましくは２〜３時間撹拌することにより、光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体の金属錯体が得られる。
使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４１】
この不斉触媒反応で用いられる本発明の化合物である光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（１）の金属錯体の量であるが、基質に対して０．５〜５０ｍｏｌ％が好ましく、さらに好ましくは１０〜２５ｍｏｌ％である。
【００４２】
アルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応を行う際に好ましく用いられるアルケニルアルコールはアルケニルモノアルコールであって、より具体的には安息香酸２，２−ビス（３−メチルー２−ブテニル）−３−ヒドロキシプロピルである。
【００４３】
不斉二環化反応を行う際、使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４４】
反応温度は、例えば−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃であり、アルケニルアルコールに対し光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を例えば０．０５〜０．５等量、好ましくは０．２〜０．２５等量、そして、遷移金属化合物を例えば０．０５〜０．５０等量、好ましくは０．２〜０．２５等量加える。
【００４５】
これに通常使用される活性化剤を添加してよい。例えばｐ−ベンゾキノンを好ましく使用することができ、例えば１．０〜１０．０等量、好ましくは４．０〜５．０等量である。
【００４６】
これらの混合物を好ましくは２４〜３６時間撹拌させることで反応は進行し不斉二環化生成物が得られる。
【００４７】
一方、不斉ワッカー型環化反応を行う際に好ましく用いられるアルケニルアルコール化合物はアルケニルジオールであって、より具体的には２−ベンジル−２−（２−メチル−２−ブテニル）−１，３−プロパンジオールである。
【００４８】
不斉ワッカー型環化反応を行う際、使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４９】
反応温度は例えば−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃であり、アルケニルジオールに対し光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（１）を例えば０．０５〜０．５等量、好ましくは０．２〜０．２５等量、そして、遷移金属化合物を例えば０．０５〜０．５０等量、好ましくは０．２〜０．２５等量加える。
【００５０】
これに通常使用される活性化剤を添加してよい。例えばｐ−ベンゾキノンを好ましく使用することができ、例えば１．０〜１０．０等量、好ましくは４．０〜５．０等量である。
【００５１】
これらの混合物を好ましくは２４〜３６時間撹拌させることで反応は進行し不斉環化生成物が得られる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（１．５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（５．０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、４−ブロモ−１−ブテン（４．２ｇ，３２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして３．５ｇ、収率５３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.99-5.08 (2H, m), 4.20 (4H, q, 7.29 Hz),
3.35 (1H, t, 7.02 Hz), 1.98-2.12 (4H, m),
1.29 (3H, t, 7.29 Hz) 1.26 (3H, t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.2, 136.8, 115.8, 61.3, 51.2, 31.3, 27.9, 14.1.
FAB-MS 215 [M++1]
【００５３】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチル（０．６５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ヨード−１−ペンチン（０．６５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして０．８０７ｇ、収率９５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.95-5.07 (2H, m), 4.19 (2H, q, 7.29 Hz),
4.18 (2H, q, 7.29 Hz), 1.95-2.24 (9H, m),
1.40-1.46 (2H, m), 1.27 (3H, t, 7.29 Hz) 1.25 (3H,
t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
171.3, 137.4, 114.9, 83.7, 68.7, 61.2, 57.0, 31.7, 31.6, 28.4,
23.4, 18.8, 14.2.
FAB-MS 281 [M++1]
【００５４】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチル（０．８５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．５１ｇ、収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.95-5.07 (2H, m), 3.57 (4H, s), 2.81
(2H, bs), 1.97-2.23 (5H, m), 1.33-1.49 (4H,
m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
138.5, 114.8, 84.2, 69.3, 69.2, 36.0, 26.6, 26.4, 28.0, 22.5,
19.5.
FAB-MS 197 [M++1]
【００５５】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオール（０．４１５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５６９ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．４１５ｇ、収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
7.42 (1H, s), 7.41 (1H, s), 5.72-5.79 (1H, m), 4.94-5.05 (2H,
m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m),
1.73-1.82 (5H, m), 1.50-1.56 (2H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
153.6, 137.6, 115.0, 83.7, 68.9, 45.5, 35.3, 35.0, 28.2, 23.0,
18.8.
FAB-MS 223 [M++1]
【００５６】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ａ）の合成
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシム（０．３６４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０６ｇ、収率２２％、０．２１ｇ、収率７８％、総収率７７％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
8.12 (1H, t, 1.08 Hz), 4.62 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.95 (1H,
m), 1.60-1.88 (10 H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
174.0, 163.0, 153.4, 114.1, 75.3, 54.6, 44.9, 38.8, 33.7, 25.9,
20.6, 18.4.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
8.12 (1H, t, 1.35 Hz), 4.55 (1H, m), 3.95 (2H, m), 2.86 (2H,
m), 2.50 (1H, m), 1.60-2.45 (7H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
175.5, 163.8, 153.4, 114.0, 75.3, 54.6, 44.9, 39.0, 34.7, 27.7,
20.1, 18.3.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝７／３、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（３４ｍｉｎ）ピーク４８ｍｇ、２番目に現れる（４８ｍｉｎ）ピーク４９ｍｇを得た。
融点；１６７℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００５７】
【化１０】
【００５８】
［実施例２］
２−（３−ヘキセニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．４０３ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（１．７９７ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、１−ヨード−３−ヘキセン（２．３５７ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして１．８４９ｇ、収率６５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.45-5.26 (2H, m), 4.20 (4H, q, 7.29 Hz), 3.34 (1H, t, 7.29
Hz), 1.91-2.14 (6H, m), 1.27 (6H, t, 7.29
Hz), 0.95 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.3, 133.2, 126.9, 61.3, 51.4, 28.8, 24.9, 20.6, 14.3, 14.2.
【００５９】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．２３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．２７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、７−ヨード−３−ヘプチン（１．２９４ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして１．７３２ｇ、収率９８％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.24-5.33 (2H, m), 4.11 (4H, q, 7.29 Hz), 2.12-1.83 (12H,
m), 1.18-1.36 (2H, m), 1.18 (6H, t, 7.29
Hz), 1.04 (3H, t, 7.56 Hz), 0.88 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
171.4, 132.3, 127.6, 82.2, 78.6, 61.1, 57.2, 32.3, 31.6, 24.0,
21.9, 20.5, 19.1, 14.4, 14.4, 14.2, 12.5.
【００６０】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．４６６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロン酸ジエチル（１．６５３ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として１．１５３ｇ、収率８８％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.23-5.30 (2H, m), 3.51 (4H, s), 2.26 (2H, bs), 1.88-2.26
(8H, m), 1.21-1.37 (6H, m), 1.04 (3H, t,
7.56 Hz), 0.90 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
131.7, 128.9, 82.1, 79.2, 68.9, 41.2, 30.9, 29.9, 22.8, 20.8,
20.6, 19.6, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 253 [M++1]
【００６１】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．９８ｍＬ，１１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（１．０９ｍＬ，１７．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．８０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．７１３ｇ、収率８１％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.35 (2H, s), 5.17-5.32 (2H,
m), 1.89-2.12 (8H, m), 1.60-
1.73 (4H, m), 1.04 (3H, t, 7.56
Hz), 0.88 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 132.3, 127.8, 82.3,
78.6, 45.7, 36.0, 35.1, 23.7, 21.9,
20.6, 19.1, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 279 [M++1]
【００６２】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｂ）の合成
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体をそれぞれ０．０４ｇ、収率２２％、０．１４４ｇ、収率７８％、総収率６６％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, q), 2.62 (4H, m), 1.80-
2.45 (6H, m),
1.6-1.78 (4H, m), 1.22-1.58
(2H, m), 1.18 (3H, t, 7.56 Hz), 0.87 (3H, t, 7.56 Hz)
（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.38 (1H, m), 3.87 (1H, m),
2.60 (4H, m), 1.60- 2.45 (9H, m),
1.40 (1H, m), 1.20 (3H, t, 7.29
Hz), 0.87 (3H, t, 7.29 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 174.8, 167.8, 165.1, 108.7,
84.8, 56.9, 45.5, 39.2, 34.4, 23.7,
22.8, 20.2, 19.5, 18.6, 11.4,
10.3.
（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（２１ｍｉｎ）ピーク４５ｍｇ、２番目に現れる（３３ｍｉｎ）ピーク４９ｍｇを得た。
融点；１０６℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００６３】
【化１１】
【００６４】
［実施例３］
２−（４−メチル−３−ペンテニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１５７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（０．７００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（０．７１２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして０．８７２ｇ、収率８２％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.08 (1H, m), 4.20 (4H, q,
7.29 Hz), 3.34 (1H, t, 7.29 Hz),
1.91-2.14 (4H, m), 1.58 (3H,
s), 1.64 (3H, s), 1.27 (6H, t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 169.3, 133.1, 122.6, 61.3,
51.4, 28.8, 25.7, 17.7, 14.2.
【００６５】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１８４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−メチル−３−ペンテニル）マロン酸ジエチル（０．９３１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ヨード−２−ヘキシン（０．８０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして０．７９１ｇ、収率６４％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.08 (1H, m), 4.19 (4H, q,
7.29 Hz), 1.92-2.20 (4H, m), 1.9
(3H, s), 1.77 (3H, m), 1.67
(3H, s), 1.58 (3H, s), 1.3-1.45 (2H, m), 1.25 (3H, t, 7.29 Hz).
FAB-MS 323 [M++1]
【００６６】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２２９ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロン酸ジエチル（０．７８１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．５４ｇ、収率９３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.07-5.13 (1H, m), 3.58 (4H,
s), 2.30 (2H, bs), 2.11-2.15
(2H, m), 1.89-1.98 (2H, m),
1.78 (3H, dd, 2.43, 1.22 Hz), 1.68 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.23-
1.49 (6H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 131.6, 124.4, 79.1, 69.0,
41.2, 30.9, 30.0, 25.7, 22.8, 21.7,
19.6, 17.7, 3.6.
FAB-MS 265 [M++1]
【００６７】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７２ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．９１ｍＬ，１２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）−１，３−プロパンジオール（０．５２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．７３ｍＬ，１９．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８８ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９１ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．４５７ｇ、収率８１％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.82 (2H, s), 7.41 (2H, m),
5.03-5.08 (1H, m), 1.93-2.15
(4H, m), 1.77 (3H, s), 1.74
(3H, s), 1.69 (3H, s), 1.45-1.78 (6H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 132.3, 127.8, 82.3,
78.6, 45.7, 36.0, 35.1, 23.7, 21.9,
20.6, 19.1, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 279 [M++1]
【００６８】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｃ）の合成
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロノジオキシム（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０３７ｇ、収率２９％、０．０９０ｇ、収率７１％、総収率６５％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.84 (1H, t, 9.45 Hz),
2.40-2.80 (2H, m), 2.25 (3H, s), 1.7-
2.4 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.23
(3H,s).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 174.5, 163.9, 163.4, 109.9,
87.5, 61.7, 44.3, 39.9, 33.5, 27.0,
22.3, 20.9, 20.5, 18.7, 11.1.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.60 (1H, m), 2.40-2.80 (2H,
m), 1.7-2.4 (11H, m), 1.53 (3H,
s), 1.26 (3H,s).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 176.2, 164.8, 163.1, 109.5,
87.7, 61.9, 45.2, 39.7, 34.1, 26.3,
22.9, 22.2, 20.1, 18.4, 10.9.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（１４ｍｉｎ）鏡像体４８ｍｇ、後に現れる（２２ｍｉｎ）鏡像体５０ｍｇを得た。
融点；１０１℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
[α]D29 -202o
(c 0.095, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで１番目のピーク）
[α]D29
+203o (c 0.105, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで２番目のピーク）
【００６９】
【化１２】
【００７０】
［実施例４］
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１５７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（０．７００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−３−ヘキセン（０．９５７ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして０．８２５ｇ、収率６５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.07 (1H, t, 7.02 Hz), 4.20 (4H, q, 7.02 Hz), 3.33 (1H, t,
7.56 Hz), 2.76-2.70 (1H, m), 2.28-2.25 (1H,
m), 2.05-2.13 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 1.27
(6H, t, 7.02 Hz), 0.99 (12H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.4, 153.0, 119.1, 61.3, 51.5, 29.3, 28.7, 25.0, 24.6, 21.2,
14.2, 14.2.
【００７１】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１９３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ヨード−１−ペンチン（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして１．０８ｇ、収率８２％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.05-5.07 (1H, m), 4.19 (4H,
q, 7.29 Hz), 3.32 (1H, t, 6.75
Hz), 2.68-2.74 (1H, m),
2.17-2.37 (4H, m), 1.89-2.05 (5H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.25 (6H,
t, 7.29 Hz), 0.98 (12H, d, 7.02
Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.4, 152.1, 119.6, 79.3,
71.7, 68.7, 61.1, 57.3, 32.9, 31.6,
29.3, 28.9, 24.5, 23.4, 22.1,
21.3, 18.8, 14.2.
【００７２】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２８０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチル（１．０８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．６１ｇ、収率７３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.07 (1H, t, 7.02 Hz), 3.61
(4H, s), 2.75-2.80 (1H, m), 2.17-
2.32 (6H, m), 1.95-2.05 (4H,
m), 1.51-1.60 (4H, m), 1.32-1.69 (2H, m), 1.00 (6H, d, 7.02
Hz), 0.99 (6H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 151.6, 120.7, 84.4, 69.1,
68.5, 41.3, 31.6, 29.9, 29.4, 28.7,
24.6, 22.3, 21.3, 20.9, 19.3.
【００７３】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７０ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．８８ｍＬ，１２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．５９５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．６６ｍＬ，１９．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８９ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９４ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．５６ｇ、収率８６％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.11 (2H, bs), 7.42 (2H, s),
5.02 (1H, t, 7.02 Hz), 2.70-2.75
(1H, m), 2.28-2.17 (3H, m),
1.96-2.08 (3H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 1.51-
1.60 (2H, m), 0.98 (6H, d, 7.02
Hz), 0.98 (6H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 152.1, 119.8, 83.7,
68.8, 45.7, 36.9, 34.9, 29.4, 28.7,
24.6, 23.1, 21.9, 21.3, 18.8.
【００７４】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｄ）の合成
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｒ＊）体、（Ｓ＊，Ｓ＊）体をそれぞれ０．０６５ｇ、収率３２％、０．１５０ｇ、収率６８％、総収率６８％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 8.10 (1H, t, 1.08 Hz), 4.20
(1H, t, 9.72 Hz), 2.60-2.90 (2H,
m), 1.70-2.50 (10H, m),
0.91-1.06 (12H, m).
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 8.10 (1H, t, 1.35 Hz), 3.70
(1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 1.70-
2.50 (10H, m), 0.91-1.06 (12H,
m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.7, 163.8, 153.3, 114.1,
95.7, 55.6, 44.9, 39.1, 35.2, 31.8,
31.3, 23.9, 20.1, 18.8, 18.6,
18.3, 18.2, 17.7.
（Ｓ＊，Ｓ＊）体（８０ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（１０ｍｉｎ）ピーク３９ｍｇ、２番目に現れる（１６ｍｉｎ）ピーク３８ｍｇを得た。
融点；１１６℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００７５】
【化１３】
【００７６】
［実施例５］
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．２５０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．５６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ヨード−２，２−ジメチル−２−ヘプチン（１．６０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして２．０４ｇ、収率９３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.1 (1H, m), 4.18 (4H, q, 7.02
Hz), 2.65 (1H, m), 1.80-2.4
(8H, m), 1.25 (6H, t), 1.15
(9H, s), 0.98 (12 H, d, 7.02 Hz).
【００７７】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２６５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロン酸ジエチル（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．９５６ｇ、収率９９％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.1 (1H, t, 7.29 Hz), 3.61
(4H, s), 2.8 (1H, m), 1.98-2.38 (9
H, m), 1.23-1.58 (4H, m), 1.1
(9H, s), 0.98 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 151.6, 120.7, 84.4, 69.1,
68.5, 41.3, 31.6, 29.9, 29.4, 28.7,
24.6, 22.3, 21.3, 20.9, 19.3.
【００７８】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７３ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．９２ｍＬ，１２．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．７３８ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．７５ｍＬ，１９．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６０８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３０４ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．７１７ｇ、収率９０％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.19 (2H, Bs), 5.02 (1H, t,
7.29 Hz), 2.72 (1H, m), 1.99-2.28
(5H, m), 1.64-1.1.80 (4H, m),
1.47-1.50 (2H, m), 1.19 (9H, s), 0.99 (12H, m)
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.9, 152.1, 119.9, 89.6,
77.6, 45.6, 36.6, 34.9, 31.4, 29.4,
28.7, 27.38, 24.6, 23.8, 21.9,
21.3, 19.1.
【００７９】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｅ）の合成
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、４．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０３５ｇ、収率２０％、０．１４０ｇ、収率８０％、総収率６０％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.2 (1H, t, 9.72 Hz), 2.6 (2H,
m), 1.71-2.60 (10H, m), 1.38
(9H, s), 0.80-1.11 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.7, 172.1, 164.6, 107.3,
96.0, 54.9, 44.2, 39.6, 33.8, 33.2,
31.7, 31.4, 28.6, 21.1, 20.9, 20.6,
18.8, 18.3, 17.9, 17.4.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.76 (1H, m), 2.79 (2H, m),
1.71-2.60 (10H, m), 1.2 (9H, s),
0.90-1.11 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.8, 172.5, 164.7, 107.5,
95.5, 55.6, 45.2, 39.4, 34.8, 33.8,
31.7, 31.2, 28.6, 23.9, 20.5,
20.4, 18.8, 18.7, 18.4, 17.8.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（８０ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（８ｍｉｎ）ピーク４０ｍｇ、２番目に現れる（１４ｍｉｎ）ピーク３８ｍｇを得た。
融点；１３１℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
[α]D29 -114o
(c 0.105, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで１番目のピーク）
[α]D29
+118o (c 0.12, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで２番目のピーク）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
［実施例６］
光学活性環状アルコール（９）の合成
ビストリフルオロ酢酸パラジウム（２．９ｍｇ，９μＬ）と上記式（１−Ｅ）で表される（Ｓ＊，Ｒ＊）体の光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の（＋）体（３．８ｍｇ，１０μＬ）を塩化メチレン／メタノール混合溶媒（９／１、０．８ｍＬ）に溶かし２時間撹拌して錯体を調整した。この溶液にｐ−ベンゾキノン（０．２７ｇ，４等量）と下記式（１０）で表されるアルケニルジオール（０．０１５ｇ，６０μＬ）を０℃で加え、出発物質がなくなるまで撹拌した。その後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルカラムクロマト精製により（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により下記式（９）で表される環状化合物を１２ｍｇ、収率８１％、光学純度７４％ｅｅで得た。尚、光学純度は
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００８２】
【化１５】
【００８３】
【化１６】
【００８４】
［実施例７］
光学活性ビシクロ化合物（１１）の合成
ビストリフルオロ酢酸パラジウム（２．６ｍｇ，９μＬ）と上記式（１−Ｅ）で表される（Ｓ＊，Ｒ＊）体の光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の（＋）体（３．５ｍｇ，１０μＬ）を塩化メチレン／メタノール混合溶媒（１／１、０．８ｍＬ）に溶かし２時間撹拌して錯体を調整した。この溶液にｐ−ベンゾキノン（０．２７ｇ，４等量）と下記式（１２）で表されるジアルケニルアルコール（０．０１５ｇ，４７μＬ）を０℃で加え、出発物質がなくなるまで撹拌した。その後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルカラムクロマト精製により（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により下記式（１１）で表されるビシクロ化合物を１２ｍｇ、下記式（１３）で表される化合物を４ｍｇ、合計収率９５％で得た。式（１１）で表される化合物と式（１３）で表される化合物の比は１Ｈ ＮＭＲによって決定した。式（１１）で表される化合物の光学純度はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ヘキサン／イソプロパノール＝１００／１、０．５ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定し、９５％ｅｅであった。
【００８５】
【化１７】
【００８６】
【化１８】
【００８７】
【化１９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を与える不斉触媒反応およびその触媒である光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、さらにはその触媒の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、不斉合成反応の触媒としてＣ２対称軸を持つものが盛んに用いられており、その中でも、Ｃｏｒｅｙら（非特許文献１）、Ｅｖａｎｓら（非特許文献２）によるビスオキサゾリン誘導体は、触媒能が高く、多くの不斉合成反応に用いられている。
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 113, 728 (1991)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 115, 5328 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところで、これら不斉触媒には反応目的に応じた、種々多様性が要求されるところ、本発明者らによる光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体に関しては、合成例もその触媒反応についても報告例がなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の遷移金属錯体が不斉合成反応の触媒として有効にはたらくことを見出し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明は、
下記式（１）で表されるスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体とその光学活性体である。
【化１】
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体である。
【０００５】
また、本発明は
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜６の飽和もしくは不飽和アルキル基、またはアラルキル基を表す。）
で表されるマロン酸ジエステルと、下記式（３）
【化３】
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上述に同じである。Ｘはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルケニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（４）
【化４】
（式中、ｍおよびＲ１、Ｒ２およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルマロン酸ジエステルと、下記式（５）
【化５】
（式中、ｎ、Ｒ３は上述に同じである。Ｙはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルキニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（６）
【化６】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを還元することにより下記式（７）
【化７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオールとし、
さらに、該アルケニルアルキニルジオールを酸化することによりジアルデヒドとした後、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記式（８）
【化８】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオキシムを得、
次いで、該ジオキシムを酸化条件下で環化することを特徴とする、
下記式（１）
【化９】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を得、
次いで、当該誘導体を光学分割してなる光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法に関する。
【０００６】
更に、本発明は、
不斉触媒反応において、下記式（１）で表される光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体に遷移金属が配位した錯体の触媒としての使用に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の成果である新規な光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体は、金属に配位することにより不斉配位子として機能することから不斉合成触媒の一端としての意義を有する。
また、本発明の当該誘導体の製造法によれば、比較的汎用な原料を用いることができ、それらの組み合わせを適宜選択することで多種多様な置換基を有する当該新規な不斉合成触媒に用いる配位子を容易に合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明を更に詳細に説明する。
式（１）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体およびその光学活性体のｍおよびｎは０〜３の整数であるが、この場合、１分子中のｍおよびｎは互いに同一でも異なってもよい。好ましくはｍ＝１かつｎ＝１の場合である。
【０００９】
また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる基を表す。この場合、１分子中の二つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一でも異なってもよい。
【００１０】
具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。また、置換または無置換アラルキル基としては、ベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、置換または無置換アリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。
水素原子、アルキル基が好ましく、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい組み合わせは、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｒ３＝エチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝Ｈ、またはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合であり、特に好ましくはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基の組み合わせである。
【００１２】
次に、式（１）で表される光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法について更に詳細に述べる。
【００１３】
第１段階は、式（２）で表されるマロン酸ジエステルと式（３）で表されるアルケニル化合物とを塩基存在下で作用させ、アルケニルマロン酸ジエステルを得る反応である。
ここで用いられるマロン酸ジエステル（２）としては、特に制限されないが、一般に、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジルが好ましく挙げられ、特にマロン酸ジエチルが好ましい。
【００１４】
また、アルケニル化合物（３）については、ｍは、０〜３の整数であり、特に好ましくは１である。Ｒ１およびＲ２については、上述の式（１）中のＲ１およびＲ２に対応する。従ってＲ１およびＲ２は、特に水素原子、アルキル基が好ましく、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。Ｘは、ハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表し、特に好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である。
【００１５】
ここで用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。
【００１６】
溶媒が適宜使用可能であり、非プロトン性溶媒であれば何ら限定されず、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル系炭化水素溶媒が挙げられるが、特に好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランである。
【００１７】
反応温度は例えば０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。
【００１８】
反応の具体例としては、マロン酸ジエステル（１）に対して、塩基を例えば０．９〜１．５等量、好ましくは０．９〜１．１等量使用し、これにマロン酸ジエステル（１）を３０分間作用させ、さらにアルケニル化合物（３）を１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量加え、これを好ましくは８〜１２時間撹拌させることで進行しアルケニルマロン酸ジエステル（４）が得られる。
【００１９】
第２段階は、アルケニルマロン酸ジエステル（４）と式（５）で表されるアルキニル化合物とを塩基存在下で作用させ、アルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）を得る反応である。
【００２０】
ここで用いられるアルキニル化合物（５）としては、ｎは、０〜３の整数であり、特に好ましくは１である。Ｒ３については、上述の式（１）中のＲ３に対応する。従ってＲ３は、特に水素原子、アルキル基が好ましく、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、ｔ-ブチル基である。Ｙは、ハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表し、特に好ましくはヨウ素原子である。
【００２１】
ここで用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。
【００２２】
溶媒が適宜使用可能であり、非プロトン性溶媒であれば何ら限定されず、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル系炭化水素溶媒が挙げられるが、特に好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランである。
【００２３】
反応温度は例えば０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。
【００２４】
反応の具体例としては、アルケニルマロン酸ジエステル（４）に対して、塩基を例えば１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量使用し、これにアルケニルマロン酸ジエステルを３０分間作用させ、さらにアルキニル化合物（５）を１．０〜１．５等量、好ましくは１．０〜１．１等量加え、これを好ましくは８〜１２時間撹拌させることで進行しアルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）が得られる。
【００２５】
第３段階は、アルケニルアルキニルマロン酸ジエステル（６）を還元によりジオール（７）とする反応である。
【００２６】
用いられる還元剤は、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムである。
【００２７】
適宜使用可能な溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２８】
反応温度は例えば−１０〜３０℃、好ましくは０〜２０℃であり、溶媒中のアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルに対して還元剤を例えば１．０〜３．０等量、好ましくは１．５〜３．０等量加え、これを好ましくは５〜１２時間撹拌させることによりアルケニルアルキニルジオールが得られる。
【００２９】
第４段階は第３段階で得られたジオール（７）を一旦ジアルデヒドまで酸化し、その後ジオキシム（８）にする反応である。
【００３０】
酸化反応は、１級アルコールをアルデヒドに酸化する条件であればとくに方法は選ばないが、例えば、シュウ酸ジクロリドとヂメチルスルホキシドから調整される試薬と第３段階で得られたジオール（７）とを塩化メチレン中、低温で、トリエチルアミン存在下で反応させる方法が挙げられる。
【００３１】
具体例を挙げれば、ジオール（７）に対して、１．０〜５．０等量、好ましくは３．０〜４．０等量のシュウ酸ジクロリドの塩化メチレン溶液を−５０〜−７０℃まで冷却し、これに１．０〜８．０等量、好ましくは３．０〜５．０等量のジメチルスルホキシドの塩化メチレン溶液加え酸化試薬を調整し、これにジオールの塩化メチレン溶液を滴下し、４０分後、されに１．０〜１５等量、好ましくは８．０〜１０等量のトリエチルアミンの塩化メチレン溶液を加え、−１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃で１〜２時間撹拌することにより、アルデヒドへの酸化が進行する。
【００３２】
一方、ジオキシム化は、ジアルデヒドをヒドロキシルアミンによってジオキシム（８）に変える反応であり、一般的な方法をとることができ、具体例を挙げれば、ジアルデヒドのピリジン溶液を−１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃とし、これにヒドロキシルアミン塩酸塩をジアルデヒドに対して３〜３０等量、好ましくは５〜１５等量加え、６〜７日間撹拌することによってジオキシム（８）を得ることができる。
【００３３】
第５段階は、第４段階得られたジオキシム（８）を酸化条件下でニトリルオキシドを発生させ、２＋３環化付加反応により、スピロ環とイソオキサゾール環とイソオキサゾリン環の４つの環を同時に構築する反応である。ここで用いられる酸化剤は特に限定されないが、次亜塩素酸ナトリウムに代表される次亜塩素酸塩が好ましい。
【００３４】
使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒が好ましく、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００３５】
反応の具体例としては、−１０〜４０℃好ましくは０〜１０℃に冷却した溶媒中のジオキシムに対し有効塩素含量５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を１．０〜３．０等量、好ましくは１．５〜１．８等量加え、これを−１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で一晩撹拌させることによりオキシムのニトリルオキシドへの変換と、引き続き環化反応が生じスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール生成物（１）が得られる。
【００３６】
第６段階は、第５段階で得られたラセミ体混合物であるスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を光学分割する工程である。ラセミ体を光学分割する方法であれば特に限定されないが、例えばキラル固定相カラムを装着した液体クロマトグラフを用いる方法が挙げられる。
【００３７】
次に、本発明の化合物であるスピロ骨格を有する光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の金属錯体を用いる不斉触媒反応について説明する。
【００３８】
光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の金属錯体を用いると不斉触媒反応を用いることができる。不斉触媒反応は不斉求核付加反応および不斉求電子付加反応が好ましく、中でも不斉求核付加反応が更に好ましい。
また、不斉求核付加反応はアルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応（いわゆるタンデム環化反応）および不斉ワッカー型環化反応が好ましい。
【００３９】
金属錯体形成のために用いる金属としては、遷移金属が挙げられ、好ましくはＭｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｚｎからなる群から選ばれる金属であり、さらに好ましくはＰｄ、Ｃｕであり、最も好ましいのはＰｄである。
【００４０】
錯体調製の具体例としては、配位子である光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体に対して０．５〜１．５等量の遷移金属化合物と、光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体とを溶媒中、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で、好ましくは２〜３時間撹拌することにより、光学活性スピロイソオキサゾリン−スピロイソオキサゾール誘導体の金属錯体が得られる。
使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４１】
この不斉触媒反応で用いられる本発明の化合物である光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（１）の金属錯体の量であるが、基質に対して０．５〜５０ｍｏｌ％が好ましく、さらに好ましくは１０〜２５ｍｏｌ％である。
【００４２】
アルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応を行う際に好ましく用いられるアルケニルアルコールはアルケニルモノアルコールであって、より具体的には安息香酸２，２−ビス（３−メチルー２−ブテニル）−３−ヒドロキシプロピルである。
【００４３】
不斉二環化反応を行う際、使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４４】
反応温度は、例えば−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃であり、アルケニルアルコールに対し光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を例えば０．０５〜０．５等量、好ましくは０．２〜０．２５等量、そして、遷移金属化合物を例えば０．０５〜０．５０等量、好ましくは０．２〜０．２５等量加える。
【００４５】
これに通常使用される活性化剤を添加してよい。例えばｐ−ベンゾキノンを好ましく使用することができ、例えば１．０〜１０．０等量、好ましくは４．０〜５．０等量である。
【００４６】
これらの混合物を好ましくは２４〜３６時間撹拌させることで反応は進行し不斉二環化生成物が得られる。
【００４７】
一方、不斉ワッカー型環化反応を行う際に好ましく用いられるアルケニルアルコール化合物はアルケニルジオールであって、より具体的には２−ベンジル−２−（２−メチル−２−ブテニル）−１，３−プロパンジオールである。
【００４８】
不斉ワッカー型環化反応を行う際、使用可能な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはジクロロメタン、またはジクロロメタン−メタノール混合溶媒である。
【００４９】
反応温度は例えば−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃であり、アルケニルジオールに対し光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（１）を例えば０．０５〜０．５等量、好ましくは０．２〜０．２５等量、そして、遷移金属化合物を例えば０．０５〜０．５０等量、好ましくは０．２〜０．２５等量加える。
【００５０】
これに通常使用される活性化剤を添加してよい。例えばｐ−ベンゾキノンを好ましく使用することができ、例えば１．０〜１０．０等量、好ましくは４．０〜５．０等量である。
【００５１】
これらの混合物を好ましくは２４〜３６時間撹拌させることで反応は進行し不斉環化生成物が得られる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（１．５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（５．０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、４−ブロモ−１−ブテン（４．２ｇ，３２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして３．５ｇ、収率５３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.99-5.08 (2H, m), 4.20 (4H, q, 7.29 Hz),
3.35 (1H, t, 7.02 Hz), 1.98-2.12 (4H, m),
1.29 (3H, t, 7.29 Hz) 1.26 (3H, t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.2, 136.8, 115.8, 61.3, 51.2, 31.3, 27.9, 14.1.
FAB-MS 215 [M++1]
【００５３】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチル（０．６５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ヨード−１−ペンチン（０．６５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして０．８０７ｇ、収率９５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.95-5.07 (2H, m), 4.19 (2H, q, 7.29 Hz),
4.18 (2H, q, 7.29 Hz), 1.95-2.24 (9H, m),
1.40-1.46 (2H, m), 1.27 (3H, t, 7.29 Hz) 1.25 (3H,
t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
171.3, 137.4, 114.9, 83.7, 68.7, 61.2, 57.0, 31.7, 31.6, 28.4,
23.4, 18.8, 14.2.
FAB-MS 281 [M++1]
【００５４】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチル（０．８５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．５１ｇ、収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.72-5.79 (1H, m), 4.95-5.07 (2H, m), 3.57 (4H, s), 2.81
(2H, bs), 1.97-2.23 (5H, m), 1.33-1.49 (4H,
m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
138.5, 114.8, 84.2, 69.3, 69.2, 36.0, 26.6, 26.4, 28.0, 22.5,
19.5.
FAB-MS 197 [M++1]
【００５５】
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオール（０．４１５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５６９ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．４１５ｇ、収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
7.42 (1H, s), 7.41 (1H, s), 5.72-5.79 (1H, m), 4.94-5.05 (2H,
m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m),
1.73-1.82 (5H, m), 1.50-1.56 (2H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
153.6, 137.6, 115.0, 83.7, 68.9, 45.5, 35.3, 35.0, 28.2, 23.0,
18.8.
FAB-MS 223 [M++1]
【００５６】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ａ）の合成
２−（３−ブテニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシム（０．３６４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０６ｇ、収率２２％、０．２１ｇ、収率７８％、総収率７７％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
8.12 (1H, t, 1.08 Hz), 4.62 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.95 (1H,
m), 1.60-1.88 (10 H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
174.0, 163.0, 153.4, 114.1, 75.3, 54.6, 44.9, 38.8, 33.7, 25.9,
20.6, 18.4.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
8.12 (1H, t, 1.35 Hz), 4.55 (1H, m), 3.95 (2H, m), 2.86 (2H,
m), 2.50 (1H, m), 1.60-2.45 (7H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
175.5, 163.8, 153.4, 114.0, 75.3, 54.6, 44.9, 39.0, 34.7, 27.7,
20.1, 18.3.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝７／３、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（３４ｍｉｎ）ピーク４８ｍｇ、２番目に現れる（４８ｍｉｎ）ピーク４９ｍｇを得た。
融点；１６７℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００５７】
【化１０】
【００５８】
［実施例２］
２−（３−ヘキセニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．４０３ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（１．７９７ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、１−ヨード−３−ヘキセン（２．３５７ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして１．８４９ｇ、収率６５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.45-5.26 (2H, m), 4.20 (4H, q, 7.29 Hz), 3.34 (1H, t, 7.29
Hz), 1.91-2.14 (6H, m), 1.27 (6H, t, 7.29
Hz), 0.95 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.3, 133.2, 126.9, 61.3, 51.4, 28.8, 24.9, 20.6, 14.3, 14.2.
【００５９】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．２３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．２７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、７−ヨード−３−ヘプチン（１．２９４ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして１．７３２ｇ、収率９８％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.24-5.33 (2H, m), 4.11 (4H, q, 7.29 Hz), 2.12-1.83 (12H,
m), 1.18-1.36 (2H, m), 1.18 (6H, t, 7.29
Hz), 1.04 (3H, t, 7.56 Hz), 0.88 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
171.4, 132.3, 127.6, 82.2, 78.6, 61.1, 57.2, 32.3, 31.6, 24.0,
21.9, 20.5, 19.1, 14.4, 14.4, 14.2, 12.5.
【００６０】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．４６６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロン酸ジエチル（１．６５３ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として１．１５３ｇ、収率８８％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.23-5.30 (2H, m), 3.51 (4H, s), 2.26 (2H, bs), 1.88-2.26
(8H, m), 1.21-1.37 (6H, m), 1.04 (3H, t,
7.56 Hz), 0.90 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
131.7, 128.9, 82.1, 79.2, 68.9, 41.2, 30.9, 29.9, 22.8, 20.8,
20.6, 19.6, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 253 [M++1]
【００６１】
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．９８ｍＬ，１１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（１．０９ｍＬ，１７．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．８０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．７１３ｇ、収率８１％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.35 (2H, s), 5.17-5.32 (2H,
m), 1.89-2.12 (8H, m), 1.60-
1.73 (4H, m), 1.04 (3H, t, 7.56
Hz), 0.88 (3H, t, 7.56 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 132.3, 127.8, 82.3,
78.6, 45.7, 36.0, 35.1, 23.7, 21.9,
20.6, 19.1, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 279 [M++1]
【００６２】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｂ）の合成
２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体をそれぞれ０．０４ｇ、収率２２％、０．１４４ｇ、収率７８％、総収率６６％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, q), 2.62 (4H, m), 1.80-
2.45 (6H, m),
1.6-1.78 (4H, m), 1.22-1.58
(2H, m), 1.18 (3H, t, 7.56 Hz), 0.87 (3H, t, 7.56 Hz)
（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.38 (1H, m), 3.87 (1H, m),
2.60 (4H, m), 1.60- 2.45 (9H, m),
1.40 (1H, m), 1.20 (3H, t, 7.29
Hz), 0.87 (3H, t, 7.29 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 174.8, 167.8, 165.1, 108.7,
84.8, 56.9, 45.5, 39.2, 34.4, 23.7,
22.8, 20.2, 19.5, 18.6, 11.4,
10.3.
（Ｓ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（２１ｍｉｎ）ピーク４５ｍｇ、２番目に現れる（３３ｍｉｎ）ピーク４９ｍｇを得た。
融点；１０６℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００６３】
【化１１】
【００６４】
［実施例３］
２−（４−メチル−３−ペンテニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１５７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（０．７００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（０．７１２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして０．８７２ｇ、収率８２％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.08 (1H, m), 4.20 (4H, q,
7.29 Hz), 3.34 (1H, t, 7.29 Hz),
1.91-2.14 (4H, m), 1.58 (3H,
s), 1.64 (3H, s), 1.27 (6H, t, 7.29 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 169.3, 133.1, 122.6, 61.3,
51.4, 28.8, 25.7, 17.7, 14.2.
【００６５】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１８４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−メチル−３−ペンテニル）マロン酸ジエチル（０．９３１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ヨード−２−ヘキシン（０．８０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして０．７９１ｇ、収率６４％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.08 (1H, m), 4.19 (4H, q,
7.29 Hz), 1.92-2.20 (4H, m), 1.9
(3H, s), 1.77 (3H, m), 1.67
(3H, s), 1.58 (3H, s), 1.3-1.45 (2H, m), 1.25 (3H, t, 7.29 Hz).
FAB-MS 323 [M++1]
【００６６】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２２９ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロン酸ジエチル（０．７８１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．５４ｇ、収率９３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.07-5.13 (1H, m), 3.58 (4H,
s), 2.30 (2H, bs), 2.11-2.15
(2H, m), 1.89-1.98 (2H, m),
1.78 (3H, dd, 2.43, 1.22 Hz), 1.68 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.23-
1.49 (6H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 131.6, 124.4, 79.1, 69.0,
41.2, 30.9, 30.0, 25.7, 22.8, 21.7,
19.6, 17.7, 3.6.
FAB-MS 265 [M++1]
【００６７】
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７２ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．９１ｍＬ，１２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）−１，３−プロパンジオール（０．５２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．７３ｍＬ，１９．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８８ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９１ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．４５７ｇ、収率８１％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.82 (2H, s), 7.41 (2H, m),
5.03-5.08 (1H, m), 1.93-2.15
(4H, m), 1.77 (3H, s), 1.74
(3H, s), 1.69 (3H, s), 1.45-1.78 (6H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 132.3, 127.8, 82.3,
78.6, 45.7, 36.0, 35.1, 23.7, 21.9,
20.6, 19.1, 14.4, 14.4, 12.5.
FAB-MS 279 [M++1]
【００６８】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｃ）の合成
２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−（４−ヘキシニル）マロノジオキシム（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０３７ｇ、収率２９％、０．０９０ｇ、収率７１％、総収率６５％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.84 (1H, t, 9.45 Hz),
2.40-2.80 (2H, m), 2.25 (3H, s), 1.7-
2.4 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.23
(3H,s).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 174.5, 163.9, 163.4, 109.9,
87.5, 61.7, 44.3, 39.9, 33.5, 27.0,
22.3, 20.9, 20.5, 18.7, 11.1.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.60 (1H, m), 2.40-2.80 (2H,
m), 1.7-2.4 (11H, m), 1.53 (3H,
s), 1.26 (3H,s).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 176.2, 164.8, 163.1, 109.5,
87.7, 61.9, 45.2, 39.7, 34.1, 26.3,
22.9, 22.2, 20.1, 18.4, 10.9.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（１００ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（１４ｍｉｎ）鏡像体４８ｍｇ、後に現れる（２２ｍｉｎ）鏡像体５０ｍｇを得た。
融点；１０１℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
[α]D29 -202o
(c 0.095, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで１番目のピーク）
[α]D29
+203o (c 0.105, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで２番目のピーク）
【００６９】
【化１２】
【００７０】
［実施例４］
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチルの合成
ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１５７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、マロン酸ジエチル（０．７００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−３−ヘキセン（０．９５７ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により、表記化合物をオイルとして０．８２５ｇ、収率６５％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ
5.07 (1H, t, 7.02 Hz), 4.20 (4H, q, 7.02 Hz), 3.33 (1H, t,
7.56 Hz), 2.76-2.70 (1H, m), 2.28-2.25 (1H,
m), 2.05-2.13 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 1.27
(6H, t, 7.02 Hz), 0.99 (12H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ
169.4, 153.0, 119.1, 61.3, 51.5, 29.3, 28.7, 25.0, 24.6, 21.2,
14.2, 14.2.
【００７１】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．１９３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、５−ヨード−１−ペンチン（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして１．０８ｇ、収率８２％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.05-5.07 (1H, m), 4.19 (4H,
q, 7.29 Hz), 3.32 (1H, t, 6.75
Hz), 2.68-2.74 (1H, m),
2.17-2.37 (4H, m), 1.89-2.05 (5H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.25 (6H,
t, 7.29 Hz), 0.98 (12H, d, 7.02
Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.4, 152.1, 119.6, 79.3,
71.7, 68.7, 61.1, 57.3, 32.9, 31.6,
29.3, 28.9, 24.5, 23.4, 22.1,
21.3, 18.8, 14.2.
【００７２】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２８０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロン酸ジエチル（１．０８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．６１ｇ、収率７３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.07 (1H, t, 7.02 Hz), 3.61
(4H, s), 2.75-2.80 (1H, m), 2.17-
2.32 (6H, m), 1.95-2.05 (4H,
m), 1.51-1.60 (4H, m), 1.32-1.69 (2H, m), 1.00 (6H, d, 7.02
Hz), 0.99 (6H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 151.6, 120.7, 84.4, 69.1,
68.5, 41.3, 31.6, 29.9, 29.4, 28.7,
24.6, 22.3, 21.3, 20.9, 19.3.
【００７３】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７０ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．８８ｍＬ，１２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（３−ヘキセニル）−２−（４−ヘプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．５９５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．６６ｍＬ，１９．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８９ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９４ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．５６ｇ、収率８６％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.11 (2H, bs), 7.42 (2H, s),
5.02 (1H, t, 7.02 Hz), 2.70-2.75
(1H, m), 2.28-2.17 (3H, m),
1.96-2.08 (3H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 1.51-
1.60 (2H, m), 0.98 (6H, d, 7.02
Hz), 0.98 (6H, d, 7.02 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.8, 152.1, 119.8, 83.7,
68.8, 45.7, 36.9, 34.9, 29.4, 28.7,
24.6, 23.1, 21.9, 21.3, 18.8.
【００７４】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｄ）の合成
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（４−ペンチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｒ＊）体、（Ｓ＊，Ｓ＊）体をそれぞれ０．０６５ｇ、収率３２％、０．１５０ｇ、収率６８％、総収率６８％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 8.10 (1H, t, 1.08 Hz), 4.20
(1H, t, 9.72 Hz), 2.60-2.90 (2H,
m), 1.70-2.50 (10H, m),
0.91-1.06 (12H, m).
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 8.10 (1H, t, 1.35 Hz), 3.70
(1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 1.70-
2.50 (10H, m), 0.91-1.06 (12H,
m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.7, 163.8, 153.3, 114.1,
95.7, 55.6, 44.9, 39.1, 35.2, 31.8,
31.3, 23.9, 20.1, 18.8, 18.6,
18.3, 18.2, 17.7.
（Ｓ＊，Ｓ＊）体（８０ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（１０ｍｉｎ）ピーク３９ｍｇ、２番目に現れる（１６ｍｉｎ）ピーク３８ｍｇを得た。
融点；１１６℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
【００７５】
【化１３】
【００７６】
［実施例５］
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロン酸ジエチルの合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムオイルディスパージョン（０．２５０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）マロン酸ジエチル（１．５６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間かけて室温に戻す。溶液を室温にて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、６−ヨード−２，２−ジメチル−２−ヘプチン（１．６０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。室温にて１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／２）により、表記化合物をオイルとして２．０４ｇ、収率９３％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.1 (1H, m), 4.18 (4H, q, 7.02
Hz), 2.65 (1H, m), 1.80-2.4
(8H, m), 1.25 (6H, t), 1.15
(9H, s), 0.98 (12 H, d, 7.02 Hz).
【００７７】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）−１，３−プロパンジオールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．２６５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロン酸ジエチル（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。混合液を室温で６時間撹拌後、０℃にて飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。白色沈殿を濾過後、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により、表記化合物を白色固体として０．９５６ｇ、収率９９％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 5.1 (1H, t, 7.29 Hz), 3.61
(4H, s), 2.8 (1H, m), 1.98-2.38 (9
H, m), 1.23-1.58 (4H, m), 1.1
(9H, s), 0.98 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 151.6, 120.7, 84.4, 69.1,
68.5, 41.3, 31.6, 29.9, 29.4, 28.7,
24.6, 22.3, 21.3, 20.9, 19.3.
【００７８】
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロノジオキシムの合成
塩化オキサリル（０．７３ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（０．９２ｍＬ，１２．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと添加し、そのまま４０分間撹拌した。２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）−１，３−プロパンジオール（０．７３８ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにそのままの温度で４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．７５ｍＬ，１９．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６０８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに室温で６日間、一日毎にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３０４ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、表記化合物を白色結晶として０．７１７ｇ、収率９０％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.19 (2H, Bs), 5.02 (1H, t,
7.29 Hz), 2.72 (1H, m), 1.99-2.28
(5H, m), 1.64-1.1.80 (4H, m),
1.47-1.50 (2H, m), 1.19 (9H, s), 0.99 (12H, m)
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 153.9, 152.1, 119.9, 89.6,
77.6, 45.6, 36.6, 34.9, 31.4, 29.4,
28.7, 27.38, 24.6, 23.8, 21.9,
21.3, 19.1.
【００７９】
スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体（下記式１−Ｅ）の合成
２−（４−イソプロピル−５−メチル−３−ヘキセニル）−２−（６，６−ジメチル−４−へプチニル）マロノジオキシム（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％以上、４．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルクロマト精製（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）により二つのジアステレオマーである（Ｓ＊，Ｓ＊）体、（Ｓ＊，Ｒ＊）体をそれぞれ０．０３５ｇ、収率２０％、０．１４０ｇ、収率８０％、総収率６０％で白色固体として得た。
（Ｓ＊，Ｓ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 4.2 (1H, t, 9.72 Hz), 2.6 (2H,
m), 1.71-2.60 (10H, m), 1.38
(9H, s), 0.80-1.11 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.7, 172.1, 164.6, 107.3,
96.0, 54.9, 44.2, 39.6, 33.8, 33.2,
31.7, 31.4, 28.6, 21.1, 20.9, 20.6,
18.8, 18.3, 17.9, 17.4.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ 3.76 (1H, m), 2.79 (2H, m),
1.71-2.60 (10H, m), 1.2 (9H, s),
0.90-1.11 (12H, m).
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz) δ 172.8, 172.5, 164.7, 107.5,
95.5, 55.6, 45.2, 39.4, 34.8, 33.8,
31.7, 31.2, 28.6, 23.9, 20.5,
20.4, 18.8, 18.7, 18.4, 17.8.
（Ｓ＊，Ｒ＊）体（８０ｍｇ）のそれぞれの鏡像体はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、２．５ｍＬ／ｍｉｎ）で分割され、１番目に現れる（８ｍｉｎ）ピーク４０ｍｇ、２番目に現れる（１４ｍｉｎ）ピーク３８ｍｇを得た。
融点；１３１℃（ヘキサン／エーテルで再結晶後）
[α]D29 -114o
(c 0.105, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで１番目のピーク）
[α]D29
+118o (c 0.12, CHCl3) （液体クロマトグラフィーで２番目のピーク）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
［実施例６］
光学活性環状アルコール（９）の合成
ビストリフルオロ酢酸パラジウム（２．９ｍｇ，９μＬ）と上記式（１−Ｅ）で表される（Ｓ＊，Ｒ＊）体の光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の（＋）体（３．８ｍｇ，１０μＬ）を塩化メチレン／メタノール混合溶媒（９／１、０．８ｍＬ）に溶かし２時間撹拌して錯体を調整した。この溶液にｐ−ベンゾキノン（０．２７ｇ，４等量）と下記式（１０）で表されるアルケニルジオール（０．０１５ｇ，６０μＬ）を０℃で加え、出発物質がなくなるまで撹拌した。その後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルカラムクロマト精製により（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により下記式（９）で表される環状化合物を１２ｍｇ、収率８１％、光学純度７４％ｅｅで得た。尚、光学純度は
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００８２】
【化１５】
【００８３】
【化１６】
【００８４】
［実施例７］
光学活性ビシクロ化合物（１１）の合成
ビストリフルオロ酢酸パラジウム（２．６ｍｇ，９μＬ）と上記式（１−Ｅ）で表される（Ｓ＊，Ｒ＊）体の光学活性スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の（＋）体（３．５ｍｇ，１０μＬ）を塩化メチレン／メタノール混合溶媒（１／１、０．８ｍＬ）に溶かし２時間撹拌して錯体を調整した。この溶液にｐ−ベンゾキノン（０．２７ｇ，４等量）と下記式（１２）で表されるジアルケニルアルコール（０．０１５ｇ，４７μＬ）を０℃で加え、出発物質がなくなるまで撹拌した。その後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮液のシリカゲルカラムクロマト精製により（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により下記式（１１）で表されるビシクロ化合物を１２ｍｇ、下記式（１３）で表される化合物を４ｍｇ、合計収率９５％で得た。式（１１）で表される化合物と式（１３）で表される化合物の比は１Ｈ ＮＭＲによって決定した。式（１１）で表される化合物の光学純度はＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ヘキサン／イソプロパノール＝１００／１、０．５ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定し、９５％ｅｅであった。
【００８５】
【化１７】
【００８６】
【化１８】
【００８７】
【化１９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項２】
上記式（１）において、ｍおよびｎが共に１である請求項１記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｒ３＝エチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝Ｈ、またはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１または２記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１または２記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項５】
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜６の飽和もしくは不飽和アルキル基、またはアラルキル基を表す。）
で表されるマロン酸ジエステルと、下記式（３）
【化３】
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上述に同じである。Ｘはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルケニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（４）
【化４】
（式中、ｍおよびＲ１、Ｒ２およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルマロン酸ジエステルと、下記式（５）
【化５】
（式中、ｎ、Ｒ３は上述に同じである。Ｙはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルキニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（６）
【化６】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを還元することにより下記式（７）
【化７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオールとし、
さらに、該アルケニルアルキニルジオールを酸化することによりジアルデヒドとした後、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記式（８）
【化８】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオキシムを得、
次いで、該ジオキシムを酸化条件下で環化することを特徴とする、下記式（１）
【化９】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項６】
上記式（３）におけるＸが臭素原子であり、かつ、上記式（５）におけるＹがヨウ素原子である、請求項５記載のスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項７】
請求項５または６記載の製法により得られる式（１）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を光学分割してなるその光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項８】
不斉触媒反応において、請求項１〜４のいずれかに記載のスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の光学活性体に遷移金属が配位した錯体の触媒としての使用。
【請求項９】
不斉触媒反応が、不斉求核付加反応であることを特徴とする請求項８記載の使用。
【請求項１０】
不斉求核付加反応が、アルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
不斉求核付加反応が、アルケニルアルコール化合物の不斉ワッカー型環化反応である請求項９記載の使用。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、ｍ、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換または無置換アラルキル基、置換または無置換アリール基から選ばれる。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項２】
上記式（１）において、ｍおよびｎが共に１である請求項１記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｒ３＝エチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基、Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝Ｈ、またはＲ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１または２記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｒ２＝イソプロピル基かつＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１または２記載のスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項５】
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜６の飽和もしくは不飽和アルキル基、またはアラルキル基を表す。）
で表されるマロン酸ジエステルと、下記式（３）
【化３】
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上述に同じである。Ｘはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルケニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（４）
【化４】
（式中、ｍおよびＲ１、Ｒ２およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルマロン酸ジエステルと、下記式（５）
【化５】
（式中、ｎ、Ｒ３は上述に同じである。Ｙはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換アリールスルホニル基を表す。）
で表されるアルキニル化合物を塩基存在下で作用させ、下記式（６）
【化６】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを得、
次いで、該アルケニルアルキニルマロン酸ジエステルを還元することにより下記式（７）
【化７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオールとし、
さらに、該アルケニルアルキニルジオールを酸化することによりジアルデヒドとした後、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記式（８）
【化８】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるアルケニルアルキニルジオキシムを得、
次いで、該ジオキシムを酸化条件下で環化することを特徴とする、下記式（１）
【化９】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述に同じである。）
で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項６】
上記式（３）におけるＸが臭素原子であり、かつ、上記式（５）におけるＹがヨウ素原子である、請求項５記載のスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項７】
請求項５または６記載の製法により得られる式（１）で表されるスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体を光学分割してなるその光学活性な不斉スピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の製造法。
【請求項８】
不斉触媒反応において、請求項１〜４のいずれかに記載のスピロ環骨格を有するスピロイソオキサゾリン−イソオキサゾール誘導体の光学活性体に遷移金属が配位した錯体の触媒としての使用。
【請求項９】
不斉触媒反応が、不斉求核付加反応であることを特徴とする請求項８記載の使用。
【請求項１０】
不斉求核付加反応が、アルケニルアルコール化合物の不斉二環化反応である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
不斉求核付加反応が、アルケニルアルコール化合物の不斉ワッカー型環化反応である請求項９記載の使用。
【公開番号】特開２００７−７０２８３（Ｐ２００７−７０２８３Ａ）
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２５８６１４（Ｐ２００５−２５８６１４）
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１７年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８５春季年会 講演予稿集 ２」に発表
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１７年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８５春季年会 講演予稿集 ２」に発表
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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