抗甲状腺剤による肝障害の検出方法
【課題】
甲状腺中毒症による一過的な肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを、血液検査などにより、簡便にかつ特異的に区別して検出する方法を提供する。
【解決手段】
抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療において、患者由来のサンプルにおけるＯＣＴ濃度を観察すれば、甲状腺ホルモンによる一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別し、薬剤性肝障害を特異的に検出することができる。すなわち、サンプル中のＯＣＴの血中濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者のＯＣＴ血中濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断できる。一方、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度が上昇していても、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないと判断することができる。
甲状腺中毒症による一過的な肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを、血液検査などにより、簡便にかつ特異的に区別して検出する方法を提供する。
【解決手段】
抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療において、患者由来のサンプルにおけるＯＣＴ濃度を観察すれば、甲状腺ホルモンによる一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別し、薬剤性肝障害を特異的に検出することができる。すなわち、サンプル中のＯＣＴの血中濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者のＯＣＴ血中濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断できる。一方、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度が上昇していても、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないと判断することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者由来のサンプル液におけるオルニチンカルバミルトランスフェラーゼ（ＯＣＴ）濃度を測定することにより、甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
バセドウ病、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎などの甲状腺疾患に罹患した患者には、血中のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）濃度やアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）濃度が上昇するなどの肝機能検査異常が高頻度に観察される。その原因としては、従来、血中の甲状腺ホルモンの濃度が過剰に高くなることによる甲状腺ホルモン中毒症が考えられてきた。また一方で、バセドウ病の患者に対して投与される抗甲状腺剤は、副作用として肝障害を起こすことが知られており、これも甲状腺疾患における肝機能検査異常の原因との候補と考えられている（非特許文献１）。
【０００３】
このように、抗甲状腺剤を用いた治療を開始した患者に一過性の肝機能検査異常が観察されたとき、この異常は、抗甲状腺剤の副作用あるいは甲状腺ホルモンによる中毒のいずれかによって引き起こされるものと考えられてきた。また双方の原因うち、とくに抗甲状腺剤の副作用による薬剤性肝障害は比較的高頻度に生じ、最悪の場合には患者が死に至ることも有り得ることから、トランスアミナーゼの上昇の程度が高い場合には、副作用を避けるべく薬剤投与を中止するのが従来の常識であった。
【０００４】
近年、抗甲状腺剤治療後に起こる肝機能検査異常の一部は、代謝変動による一過性の現象であるとする報告がなされた（非特許文献２）。該報告では、抗甲状腺剤治療によって何らかの代謝変動が生ずることでＡＳＴ、ＡＬＴなどの酵素が誘導され、それに伴って血中の酵素濃度が上昇するものと推測している。しかしながら、この報告では、血中の甲状腺ホルモンの濃度上昇に伴って肝障害が起きているのか、またＡＳＴ、ＡＬＴなどの酵素が実際に肝臓で誘導されているかどうかについては全く確認されていない。
【０００５】
このため、従来の報告は、抗甲状腺剤を用いた治療中に血中ＡＬＴ濃度の上昇がみられたときでも、その濃度が１５０ＩＵ／Ｌ以下であれば、治療を継続して様子を注意深く観察するとしている（非特許文献３）だけであり、ＡＬＴの上昇などの肝機能検査異常の原因が、ホルモン中毒による一過性のものか、薬剤性肝障害によるものかを見分けることのできる有用な肝障害マーカーについては、具体的な根拠に基づいて説明していない。
【０００６】
また従来の報告では、肝機能検査異常が薬剤性肝障害に由来するものであるを検出するためには、ＡＬＴなどのトランスアミナーゼの動態に加えて、黄疸を確認すること、または血中のビリルビン濃度を測定することを推奨している（非特許文献３）。しかし、ＡＬＴと比較して、ビリルビンが薬剤性肝障害をより鋭敏に検出し得るかについては、具体的に評価されていない。
【０００７】
さらに、薬剤性肝障害には胆汁うっ滞型、肝細胞障害型、両者の混合型などのタイプが知られている。これらのうち、抗甲状腺剤プロピルチオウラシル（ＰＴＵ）の副作用として報告されている薬剤性肝障害には、肝細胞障害型もしくは両者の混合型が多い。しかしながら、ビリルビンの測定は、主に胆汁うっ滞型もしくは両者の混合型肝障害の検出に有用であるとされており、ＰＴＵの副作用としてよくみられる肝細胞障害型の検出には有用でない。したがって、ビリルビンを用いた検出法は、ＰＴＵの副作用による薬剤性肝障害を検出することが難しく、必ずしも臨床での抗甲状腺剤副作用による肝障害の診断に適切であるとは言えなかった。
【０００８】
これらの状況から、従来、抗甲状腺剤治療において血中のＡＬＴ濃度が１５０ＩＵ／Ｌを超えるような肝機能検査異常が観察された場合、その原因が、薬剤性肝障害によるものか、甲状腺ホルモン中毒に起因した代謝変動による一過性の現象かどうかを確認する手段がないまま、投薬を中止せざるを得なかった。また、従来の診断基準を適用した場合、仮に抗甲状腺剤の投与時にＡＬＴ濃度の上昇がみられたとしても、その上昇の程度が低いために、抗甲状腺剤による副作用としての肝障害と診断されず、薬剤投与の中止や適切な処置などがなされないまま患者を生命の危険にさらしてしまう可能性すらあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１２２７９９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １１８（６）：４２４−４２８，１９９３
【非特許文献２】Ｔｈｙｒｏｉｄ １８（３）：２８３−２８７，２００８
【非特許文献３】第５１回日本甲状腺学会専門医教育セミナーＩＩ
【非特許文献４】Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３７５：６３−６８，２００７
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３９１：３１−３５，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来の知見では、甲状腺ホルモン中毒によってＡＬＴ、ＡＳＴの血中濃度が上昇することは確認されているものの、そのとき実際に肝障害が生じているのかは明らかにされていない（非特許文献２、３）。
【００１２】
また、ＡＳＴやＡＬＴの血中濃度上昇が確認されたとき、仮にホルモン中毒によって障害が生じていたとしても、抗甲状腺剤の投与を継続し、血中ホルモンの値を下げることによって、当該障害は治癒すると考えられる。一方、抗甲状腺剤の副作用によって薬剤性肝障害が生じていた場合、抗甲状腺剤の投与を継続することによって患者に重篤な障害を与える可能性があるため、抗甲状腺剤を投与し続けることは危険を伴う。
【００１３】
したがって、抗甲状腺剤投与による治療において、患者に肝機能検査異常が観察されたとき、
１）肝機能検査異常が一過性の甲状腺ホルモン中毒であることを判定し、肝障害の有無にかかわらず、抗甲状腺剤を継続投与することで血中のホルモン値を低下させる、
または、
２）抗甲状腺剤の副作用によって薬剤性肝障害が生じていることを判定し、速やかに薬剤の投与を中止する、
のいずれの処置を採用すべきかを、的確に判定することが必要となる。
【００１４】
このように、抗甲状腺剤による治療を行う過程において、甲状腺中毒症に起因した一過的なトランスアミナーゼ等の上昇、すなわち一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを見分けることは、臨床上きわめて重要である。それにもかかわらず、従来、血液検査や尿検査などにより、抗甲状腺剤の副作用による肝障害を簡便にかつ特異的に区別して検出する方法は存在しなかった。
【００１５】
一方、これまで発明者らは、動物を用いた薬剤性肝障害モデルにおいて、ＯＣＴがＡＳＴ、ＡＬＴなどのトランスアミナーゼより早期に逸脱してくる現象を発見してきた。たとえば発明者らは、ラットにチオアセトアミドを投与して肝臓に障害を与えた場合（非特許文献４、特許文献１）や、四塩化炭素、アリルアルコール、Ｄ−ガラクトサミン、リポ多糖体、コンカナバリンＡなどの各種物質を投与して肝障害を誘導した場合（非特許文献５）、血中のＯＣＴがＡＬＴ、ＡＳＴに比べて早期に逸脱することを報告している。
【００１６】
甲状腺ホルモン中毒や、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害において、同様に血中ＯＣＴ値が上昇するのかどうかについては、従来知られていない。しかしながら、上記のように、ＯＣＴはきわめて多様な肝障害モデルにおいて血中に逸脱する、鋭敏な肝障害マーカーであることが知られてきたものである。したがって、本発明のような場合でも、肝障害の原因がホルモン中毒であるのか、抗甲状腺剤の副作用であるのかにかかわらず、肝障害患者における血中のＯＣＴ濃度は上昇するのであり、すなわちＯＣＴは肝障害の原因を判別するマーカーとはならないものと予測することが、当業者にとって常識であった。また、甲状腺ホルモン中毒によって肝障害が生じていなかったとしても、ホルモン中毒の患者における血中ＯＣＴ濃度の動態は明らかになっていないため、ＯＣＴが甲状腺ホルモン中毒と抗甲状腺剤の副作用による肝障害の判別マーカーとなり得るかは全く予想できなかった。
【００１７】
こののように、抗甲状腺剤による治療の過程で血中ＯＣＴの濃度を測定したとしても、甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを有効に判別することは困難であるものと予想され、従来ＯＣＴを薬剤性肝障害のマーカーとして使用することは全く検討されてこなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明者らは、上述の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ラット初代培養肝細胞に対して高濃度の抗甲状腺剤を与えたときは、従来と同様にＯＣＴの逸脱がトランスアミナーゼより優位になるにもかかわらず、ラット甲状腺ホルモン中毒症モデルにおいては、従来の知見による予想とは全く異なって、ＡＬＴの血中濃度上昇がみられる時点でＯＣＴの血中濃度は変動しないことを新たに発見し、本発明を完成させたものである。
【００１９】
したがって、抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療において、患者由来の血液等のサンプルにおけるＯＣＴ濃度を観察すれば、甲状腺ホルモンによる一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別し、薬剤性肝障害を特異的に検出することができる。すなわち、サンプル中のＯＣＴの血中濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者のＯＣＴ血中濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断することができる。一方、血中トランスアミナーゼ濃度の上昇がみられた場合でも、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないものと判断することができることから、薬剤投与を無意味に中止することなく、治療を継続することができる。
【００２０】
したがって、本発明は以下のようなものである。
（１）ＯＣＴ濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して投与後に高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
（２）抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中ＯＣＴ濃度が、健常者のサンプル中ＯＣＴ濃度と比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
（３）抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のトランスアミナーゼ濃度とＯＣＴ濃度を測定し、両者の濃度が抗甲状腺剤による治療前の値と比較して上昇している場合には薬剤性肝障害と判定し、トランスアミナーゼ濃度は上昇しているのに対し、ＯＣＴ濃度は変化していない場合には、甲状腺ホルモン中毒症と判定する方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法を用いることで、抗甲状腺剤治療中の血中トランスアミナーゼ濃度の上昇等の肝機能検査異常が、甲状腺ホルモン中毒による一過性のものか、抗甲状腺剤の副作用による薬剤性肝障害によるものかを容易に判別することができる。すなわち、患者由来サンプル液中のＯＣＴ濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者サンプルのＯＣＴ濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断することができる。一方、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度上昇がみられた場合でも、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないものと判断することができることから、薬剤投与を無意味に中止することなく、治療を継続することができる。
【００２２】
このように、抗甲状腺剤治療中の患者由来のサンプル中ＯＣＴ濃度を経時的に測定することで、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害を早期に、かつ特異的に診断することができ、また、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度を測定しなくとも、ＯＣＴ濃度を測定するだけで薬剤性肝障害を検出できることから、本発明は臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、初代培養肝細胞にＰＴＵ処理を行ったときの、ＯＣＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴそれぞれの、細胞からの逸脱の割合を示したものである。横軸はＰＴＵ処理後の時間、縦軸はそれぞれの物質の逸脱割合を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書における「抗甲状腺剤」としては、一般的に用いられているものであればとくに限定されず、たとえば、チアマゾール（メルカゾール（ＭＭＩ））、プロパジール（プロピルチオウラシル（ＰＴＵ））などを挙げることができる。
【００２５】
測定対象の被検サンプルとしては、血液、血清、血漿などの血液由来サンプルであれば特に限定されない。これらのサンプルは、抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療を受けている患者から採取したものである。
【００２６】
サンプル中のＯＣＴ濃度の測定は公知の方法を用いることができ、たとえば酵素法、ＥＬＩＳＡ法、ＲＩＡ法、化学発光法、ラテックス凝集法などが一般的であるが、その他の測定法であってもよい。それぞれの測定法については、公知の方法・条件を採用すればよい。
【００２７】
甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と抗甲状腺剤による薬剤性肝障害との判別は、以下のように行う。すなわち、抗甲状腺剤投与前と投与後のサンプル中のＯＣＴ濃度を比較し、投与後においてＯＣＴ濃度が上昇していれば、薬剤性肝障害が生じている可能性が高いと判定するか、被検サンプル中のＯＣＴ濃度と健常者サンプル中のＯＣＴ濃度を比較し、健常者サンプルのＯＣＴ濃度よりも被検サンプル中のＯＣＴ濃度の方が高ければ、抗甲状腺剤による肝障害が起こっている可能性が高いと判定する、いずれかの方法を採用すればよい。
【００２８】
上記判断により薬剤性肝障害の発生が疑われる場合には、抗甲状腺剤の投与を中止することを検討することが好ましい。
【００２９】
さらに判定の際には、ＡＬＴやＡＳＴなどの他の肝障害マーカーの数値も参照することも可能である。すなわち、抗甲状腺剤投与前と比較して、サンプル中ＡＬＴ濃度が上昇していたとしても、ＯＣＴ濃度に変化が生じていなければ、肝機能検査異常は甲状腺ホルモン中毒による一過性のものであると判断でき、抗甲状腺剤の投与を引き続き行うことが可能である。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（実施例１）ラット甲状腺ホルモン中毒症モデルによる検討
雄性Ｗｉｓｔａｒラット１０匹を、「Ｔ３投与群」と「コントロール群」の２群に分けた。Ｔ３投与群には０．１ｍｇ／ｋｇの甲状腺ホルモン（Ｔ３）を、コントロール群には生理食塩水を１０日間皮下投与し、投与前と１０日間投与後の血中ＯＣＴ、ＡＳＴ及びＡＬＴの濃度を測定した。また、肝臓を摘出し、リン酸緩衝液によりホモジネートしたサンプルを用いて、肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法（非特許文献４）、ＡＬＴとＡＳＴ濃度は市販のキット（トランスアミナーゼＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬工業）を用いて測定した。
【００３１】
ラットの体重はコントロール群で増加していたが、Ｔ３投与群では減少しており、投与開始１０日間後の体重はＴ３投与群で有意に低かった（Ｔ３投与群・・・２６６．７±５．８ｇに対し、コントロール群・・・３０３．３±１５．９ｇ）。甲状腺ホルモンが過剰である場合、代謝が亢進されて体重が減少することが知られていることから、Ｔ３投与群において投与した甲状腺ホルモンＴ３が機能していることが確認された。
【００３２】
また、Ｔ３投与群ではコントロール群と比較して血中ＡＬＴ濃度（Ｔ３投与群・・・１１．２±０．６ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・８．２±０．８ＩＵ／Ｌ）及びＡＳＴ濃度（Ｔ３投与群・・・４０．０±６．５ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・２９．０±５．１ＩＵ／Ｌ）の有意な上昇が見られた。一方で、ＯＣＴ濃度には有意な変動は見られなかった（Ｔ３投与群・・・１１．９±２．５ｎｇ／ｍＬに対し、コントロール群・・・１４．０±１．６ｎｇ／ｍＬ）。
【００３３】
血中濃度と同様にして、肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。Ｔ３投与群ではＡＬＴ、ＡＳＴの肝臓組織中含量が有意に上昇していたが、肝臓組織中ＯＣＴ含量には変動がみられなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴの肝臓組織中含量と血清中濃度には相関がみられ、肝臓組織中含量が高いほど血清中濃度が高くなっていた。一方、肝臓組織中ＯＣＴ含量と血清中ＯＣＴ濃度の間にはこのような関係はみられなかった。すなわち、Ｔ３投与による代謝変動によりＡＳＴ、ＡＬＴの肝臓組織中含量が影響を受け、これに伴って血中濃度が変動していることが示唆された。
【００３４】
（実施例２）ラット抗甲状腺剤（ＰＴＵまたはＭＭＩ）投与モデルによる検討
雄性Ｗｉｓｔａｒラット１８匹を、「ＰＴＵ投与群」「ＭＭＩ投与群」と「コントロール群」の３群に分けた。ＰＴＵ投与群には２５０ｍｇ／ｋｇのＰＴＵを、ＭＭＩ群には２００ｍｇ／ｋｇのＭＭＩを、コントロール群には生理食塩水を７日間経口投与し、７日間投与後の血中ＯＣＴ、ＡＳＴ及びＡＬＴの濃度を測定した。また、肝臓を摘出し、リン酸緩衝液によりホモジネートしたサンプルを用いて肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法（非特許文献４）、ＡＬＴとＡＳＴ濃度は市販のキット（トランスアミナーゼＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬工業）を用いて測定した。
【００３５】
ＰＴＵ投与群ではコントロール群と比較して血中ＡＬＴ濃度の有意な上昇が見られたが、一方でＭＭＩ群では逆に低下していた（ＰＴＵ投与群・・・９．５±０．５ＩＵ／Ｌ、ＭＭＩ投与群・・・６．２±１．７ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・７．２±０．６ＩＵ／Ｌ）。ＡＳＴの濃度も、ＰＴＵ投与群ではコントロール群に比べて有意な上昇がみられたが、ＭＭＩ投与群では有意に低下した（ＰＴＵ投与群・・・３１．９±６．０ＩＵ／Ｌ、ＭＭＩ投与群・・・９．８±２．４ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・２４．７±０．８ＩＵ／Ｌ）。一方、ＯＣＴ濃度はＰＴＵ投与群、ＭＭＩ投与群の双方において、コントロール群と比較して有意な上昇がみられ（ＰＴＵ投与群・・・３７．５±４．４ｎｇ／ｍＬ、ＭＭＩ群・・・４０．０±１４．２ｎｇ／ｍＬ、コントロール群・・・１６．２±１．４ｎｇ／ｍＬ）、その上昇の程度は２．３〜２．５倍であり、ＰＴＵ群におけるＡＬＴ、ＡＳＴの上昇の程度（約１．３倍）と比較して上昇の程度は大きかった。
【００３６】
以上のように、ＭＭＩ投与群の肝臓組織中ＡＬＴ含量は、コントロール群と比べ有意に減少していた。また、ＰＴＵ、ＭＭＩ投与群の肝臓組織中ＡＳＴ含量は、コントロール群と比べ有意に減少していた。肝臓組織中ＯＣＴ含量にはいずれの群においても変動はみられなかった。
【００３７】
実際に抗甲状腺剤の投与によって肝障害が誘発されているかを確認するため、各群のラットの肝臓を摘出し、病理組織検査を行った。その結果、ＰＴＵ投与群では、９０％以上の細胞で軽度から中等度の脂肪滴変性がみられた。ＭＭＩ投与群においては、脂肪滴変性に加えて軽度から中等度の混濁腫脹及び一部に細胞壊死を起こしている部分が確認された。病理検査の結果から、抗甲状腺剤の投与により肝細胞に少なくとも何らかのダメージがあったことは明らかであり、抗甲状腺剤投与モデルが薬剤誘発肝障害モデルとして妥当であると考えられた。
【００３８】
以上のことから、抗甲状腺剤による肝障害においては、ＯＣＴの濃度は大きく上昇するのに対し、ＡＬＴあるいはＡＳＴの上昇の程度は少ないか、全く上昇しない、あるいは逆に減少することが明らかとなった。
【００３９】
（実施例３）初代培養肝細胞を用いた障害モデルにおける培養液中へのＯＣＴの逸脱
コラゲナーゼ環流法により調製したラット肝細胞を、コラーゲンコートした２４穴プレートに１０万細胞／ウェルとなるように置き、４時間培養した。接着しなかった細胞を除いた後、ＰＴＵを１０ｍＭとなるように添加し、ＰＴＵ添加直前、および添加１時間後、３時間後の培養液をそれぞれサンプリングした。また、培養終了時に０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を添加して細胞を破壊し、その懸濁液を得た。
【００４０】
サンプリングした培養液、および細胞破壊後の懸濁液について、ＯＣＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴの濃度をそれぞれ測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法を、ＡＬＴ、ＡＳＴ濃度は市販のキットを用いて測定を行った。懸濁液の活性を１００%として、それぞれのサンプリングした培養液中におけるＯＣＴ及びＡＳＴ、ＡＬＴの逸脱割合を算出した。
【００４１】
その結果、肝臓中の蛋白質であるＡＳＴ、ＡＬＴ、ＯＣＴの濃度はいずれもＰＴＵを添加することによって上昇していた（図１）。一方、薬剤添加１時間後、及び３時間後におけるＯＣＴの逸脱割合はＡＬＴより高くなっていることから、ＰＴＵによる細胞障害の早期の検出に、ＡＳＴやＡＬＴなどのトランスアミナーゼと比較して、ＯＣＴが有用であることが示された。
【００４２】
上記実施例１ないし３より、肝臓組織中のＡＳＴ、ＡＬＴ含量は甲状腺ホルモンあるいは抗甲状腺剤の影響を受けて変動し、血中濃度は肝臓組織中濃度の変動の影響を受けることが明らかとなった。一方で、肝臓組織中ＯＣＴ含量は甲状腺ホルモンあるいは抗甲状腺剤による影響を全く受けなかった。これらの結果から、抗甲状腺剤による肝障害を検出するには血中ＯＣＴ濃度が優れており、血中ＡＳＴ、ＡＬＴ濃度を用いるのは適切ではないことが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者由来のサンプル液におけるオルニチンカルバミルトランスフェラーゼ（ＯＣＴ）濃度を測定することにより、甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
バセドウ病、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎などの甲状腺疾患に罹患した患者には、血中のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）濃度やアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）濃度が上昇するなどの肝機能検査異常が高頻度に観察される。その原因としては、従来、血中の甲状腺ホルモンの濃度が過剰に高くなることによる甲状腺ホルモン中毒症が考えられてきた。また一方で、バセドウ病の患者に対して投与される抗甲状腺剤は、副作用として肝障害を起こすことが知られており、これも甲状腺疾患における肝機能検査異常の原因との候補と考えられている（非特許文献１）。
【０００３】
このように、抗甲状腺剤を用いた治療を開始した患者に一過性の肝機能検査異常が観察されたとき、この異常は、抗甲状腺剤の副作用あるいは甲状腺ホルモンによる中毒のいずれかによって引き起こされるものと考えられてきた。また双方の原因うち、とくに抗甲状腺剤の副作用による薬剤性肝障害は比較的高頻度に生じ、最悪の場合には患者が死に至ることも有り得ることから、トランスアミナーゼの上昇の程度が高い場合には、副作用を避けるべく薬剤投与を中止するのが従来の常識であった。
【０００４】
近年、抗甲状腺剤治療後に起こる肝機能検査異常の一部は、代謝変動による一過性の現象であるとする報告がなされた（非特許文献２）。該報告では、抗甲状腺剤治療によって何らかの代謝変動が生ずることでＡＳＴ、ＡＬＴなどの酵素が誘導され、それに伴って血中の酵素濃度が上昇するものと推測している。しかしながら、この報告では、血中の甲状腺ホルモンの濃度上昇に伴って肝障害が起きているのか、またＡＳＴ、ＡＬＴなどの酵素が実際に肝臓で誘導されているかどうかについては全く確認されていない。
【０００５】
このため、従来の報告は、抗甲状腺剤を用いた治療中に血中ＡＬＴ濃度の上昇がみられたときでも、その濃度が１５０ＩＵ／Ｌ以下であれば、治療を継続して様子を注意深く観察するとしている（非特許文献３）だけであり、ＡＬＴの上昇などの肝機能検査異常の原因が、ホルモン中毒による一過性のものか、薬剤性肝障害によるものかを見分けることのできる有用な肝障害マーカーについては、具体的な根拠に基づいて説明していない。
【０００６】
また従来の報告では、肝機能検査異常が薬剤性肝障害に由来するものであるを検出するためには、ＡＬＴなどのトランスアミナーゼの動態に加えて、黄疸を確認すること、または血中のビリルビン濃度を測定することを推奨している（非特許文献３）。しかし、ＡＬＴと比較して、ビリルビンが薬剤性肝障害をより鋭敏に検出し得るかについては、具体的に評価されていない。
【０００７】
さらに、薬剤性肝障害には胆汁うっ滞型、肝細胞障害型、両者の混合型などのタイプが知られている。これらのうち、抗甲状腺剤プロピルチオウラシル（ＰＴＵ）の副作用として報告されている薬剤性肝障害には、肝細胞障害型もしくは両者の混合型が多い。しかしながら、ビリルビンの測定は、主に胆汁うっ滞型もしくは両者の混合型肝障害の検出に有用であるとされており、ＰＴＵの副作用としてよくみられる肝細胞障害型の検出には有用でない。したがって、ビリルビンを用いた検出法は、ＰＴＵの副作用による薬剤性肝障害を検出することが難しく、必ずしも臨床での抗甲状腺剤副作用による肝障害の診断に適切であるとは言えなかった。
【０００８】
これらの状況から、従来、抗甲状腺剤治療において血中のＡＬＴ濃度が１５０ＩＵ／Ｌを超えるような肝機能検査異常が観察された場合、その原因が、薬剤性肝障害によるものか、甲状腺ホルモン中毒に起因した代謝変動による一過性の現象かどうかを確認する手段がないまま、投薬を中止せざるを得なかった。また、従来の診断基準を適用した場合、仮に抗甲状腺剤の投与時にＡＬＴ濃度の上昇がみられたとしても、その上昇の程度が低いために、抗甲状腺剤による副作用としての肝障害と診断されず、薬剤投与の中止や適切な処置などがなされないまま患者を生命の危険にさらしてしまう可能性すらあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１２２７９９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １１８（６）：４２４−４２８，１９９３
【非特許文献２】Ｔｈｙｒｏｉｄ １８（３）：２８３−２８７，２００８
【非特許文献３】第５１回日本甲状腺学会専門医教育セミナーＩＩ
【非特許文献４】Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３７５：６３−６８，２００７
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３９１：３１−３５，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来の知見では、甲状腺ホルモン中毒によってＡＬＴ、ＡＳＴの血中濃度が上昇することは確認されているものの、そのとき実際に肝障害が生じているのかは明らかにされていない（非特許文献２、３）。
【００１２】
また、ＡＳＴやＡＬＴの血中濃度上昇が確認されたとき、仮にホルモン中毒によって障害が生じていたとしても、抗甲状腺剤の投与を継続し、血中ホルモンの値を下げることによって、当該障害は治癒すると考えられる。一方、抗甲状腺剤の副作用によって薬剤性肝障害が生じていた場合、抗甲状腺剤の投与を継続することによって患者に重篤な障害を与える可能性があるため、抗甲状腺剤を投与し続けることは危険を伴う。
【００１３】
したがって、抗甲状腺剤投与による治療において、患者に肝機能検査異常が観察されたとき、
１）肝機能検査異常が一過性の甲状腺ホルモン中毒であることを判定し、肝障害の有無にかかわらず、抗甲状腺剤を継続投与することで血中のホルモン値を低下させる、
または、
２）抗甲状腺剤の副作用によって薬剤性肝障害が生じていることを判定し、速やかに薬剤の投与を中止する、
のいずれの処置を採用すべきかを、的確に判定することが必要となる。
【００１４】
このように、抗甲状腺剤による治療を行う過程において、甲状腺中毒症に起因した一過的なトランスアミナーゼ等の上昇、すなわち一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを見分けることは、臨床上きわめて重要である。それにもかかわらず、従来、血液検査や尿検査などにより、抗甲状腺剤の副作用による肝障害を簡便にかつ特異的に区別して検出する方法は存在しなかった。
【００１５】
一方、これまで発明者らは、動物を用いた薬剤性肝障害モデルにおいて、ＯＣＴがＡＳＴ、ＡＬＴなどのトランスアミナーゼより早期に逸脱してくる現象を発見してきた。たとえば発明者らは、ラットにチオアセトアミドを投与して肝臓に障害を与えた場合（非特許文献４、特許文献１）や、四塩化炭素、アリルアルコール、Ｄ−ガラクトサミン、リポ多糖体、コンカナバリンＡなどの各種物質を投与して肝障害を誘導した場合（非特許文献５）、血中のＯＣＴがＡＬＴ、ＡＳＴに比べて早期に逸脱することを報告している。
【００１６】
甲状腺ホルモン中毒や、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害において、同様に血中ＯＣＴ値が上昇するのかどうかについては、従来知られていない。しかしながら、上記のように、ＯＣＴはきわめて多様な肝障害モデルにおいて血中に逸脱する、鋭敏な肝障害マーカーであることが知られてきたものである。したがって、本発明のような場合でも、肝障害の原因がホルモン中毒であるのか、抗甲状腺剤の副作用であるのかにかかわらず、肝障害患者における血中のＯＣＴ濃度は上昇するのであり、すなわちＯＣＴは肝障害の原因を判別するマーカーとはならないものと予測することが、当業者にとって常識であった。また、甲状腺ホルモン中毒によって肝障害が生じていなかったとしても、ホルモン中毒の患者における血中ＯＣＴ濃度の動態は明らかになっていないため、ＯＣＴが甲状腺ホルモン中毒と抗甲状腺剤の副作用による肝障害の判別マーカーとなり得るかは全く予想できなかった。
【００１７】
こののように、抗甲状腺剤による治療の過程で血中ＯＣＴの濃度を測定したとしても、甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを有効に判別することは困難であるものと予想され、従来ＯＣＴを薬剤性肝障害のマーカーとして使用することは全く検討されてこなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明者らは、上述の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ラット初代培養肝細胞に対して高濃度の抗甲状腺剤を与えたときは、従来と同様にＯＣＴの逸脱がトランスアミナーゼより優位になるにもかかわらず、ラット甲状腺ホルモン中毒症モデルにおいては、従来の知見による予想とは全く異なって、ＡＬＴの血中濃度上昇がみられる時点でＯＣＴの血中濃度は変動しないことを新たに発見し、本発明を完成させたものである。
【００１９】
したがって、抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療において、患者由来の血液等のサンプルにおけるＯＣＴ濃度を観察すれば、甲状腺ホルモンによる一過性の肝機能検査異常と、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害とを判別し、薬剤性肝障害を特異的に検出することができる。すなわち、サンプル中のＯＣＴの血中濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者のＯＣＴ血中濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断することができる。一方、血中トランスアミナーゼ濃度の上昇がみられた場合でも、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないものと判断することができることから、薬剤投与を無意味に中止することなく、治療を継続することができる。
【００２０】
したがって、本発明は以下のようなものである。
（１）ＯＣＴ濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して投与後に高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
（２）抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中ＯＣＴ濃度が、健常者のサンプル中ＯＣＴ濃度と比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
（３）抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のトランスアミナーゼ濃度とＯＣＴ濃度を測定し、両者の濃度が抗甲状腺剤による治療前の値と比較して上昇している場合には薬剤性肝障害と判定し、トランスアミナーゼ濃度は上昇しているのに対し、ＯＣＴ濃度は変化していない場合には、甲状腺ホルモン中毒症と判定する方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法を用いることで、抗甲状腺剤治療中の血中トランスアミナーゼ濃度の上昇等の肝機能検査異常が、甲状腺ホルモン中毒による一過性のものか、抗甲状腺剤の副作用による薬剤性肝障害によるものかを容易に判別することができる。すなわち、患者由来サンプル液中のＯＣＴ濃度が、抗甲状腺剤投与前と比較して、または健常者サンプルのＯＣＴ濃度と比較して高くなっていれば、薬剤性肝障害が生じているものと判断することができる。一方、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度上昇がみられた場合でも、ＯＣＴ濃度に変動がなければ、肝機能検査異常は代謝による一過性のものであり、薬剤性の肝障害ではないものと判断することができることから、薬剤投与を無意味に中止することなく、治療を継続することができる。
【００２２】
このように、抗甲状腺剤治療中の患者由来のサンプル中ＯＣＴ濃度を経時的に測定することで、抗甲状腺剤による薬剤性肝障害を早期に、かつ特異的に診断することができ、また、サンプル中のトランスアミナーゼ濃度を測定しなくとも、ＯＣＴ濃度を測定するだけで薬剤性肝障害を検出できることから、本発明は臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、初代培養肝細胞にＰＴＵ処理を行ったときの、ＯＣＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴそれぞれの、細胞からの逸脱の割合を示したものである。横軸はＰＴＵ処理後の時間、縦軸はそれぞれの物質の逸脱割合を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書における「抗甲状腺剤」としては、一般的に用いられているものであればとくに限定されず、たとえば、チアマゾール（メルカゾール（ＭＭＩ））、プロパジール（プロピルチオウラシル（ＰＴＵ））などを挙げることができる。
【００２５】
測定対象の被検サンプルとしては、血液、血清、血漿などの血液由来サンプルであれば特に限定されない。これらのサンプルは、抗甲状腺剤によるバセドウ病の治療を受けている患者から採取したものである。
【００２６】
サンプル中のＯＣＴ濃度の測定は公知の方法を用いることができ、たとえば酵素法、ＥＬＩＳＡ法、ＲＩＡ法、化学発光法、ラテックス凝集法などが一般的であるが、その他の測定法であってもよい。それぞれの測定法については、公知の方法・条件を採用すればよい。
【００２７】
甲状腺ホルモン中毒による一過性の肝機能検査異常と抗甲状腺剤による薬剤性肝障害との判別は、以下のように行う。すなわち、抗甲状腺剤投与前と投与後のサンプル中のＯＣＴ濃度を比較し、投与後においてＯＣＴ濃度が上昇していれば、薬剤性肝障害が生じている可能性が高いと判定するか、被検サンプル中のＯＣＴ濃度と健常者サンプル中のＯＣＴ濃度を比較し、健常者サンプルのＯＣＴ濃度よりも被検サンプル中のＯＣＴ濃度の方が高ければ、抗甲状腺剤による肝障害が起こっている可能性が高いと判定する、いずれかの方法を採用すればよい。
【００２８】
上記判断により薬剤性肝障害の発生が疑われる場合には、抗甲状腺剤の投与を中止することを検討することが好ましい。
【００２９】
さらに判定の際には、ＡＬＴやＡＳＴなどの他の肝障害マーカーの数値も参照することも可能である。すなわち、抗甲状腺剤投与前と比較して、サンプル中ＡＬＴ濃度が上昇していたとしても、ＯＣＴ濃度に変化が生じていなければ、肝機能検査異常は甲状腺ホルモン中毒による一過性のものであると判断でき、抗甲状腺剤の投与を引き続き行うことが可能である。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（実施例１）ラット甲状腺ホルモン中毒症モデルによる検討
雄性Ｗｉｓｔａｒラット１０匹を、「Ｔ３投与群」と「コントロール群」の２群に分けた。Ｔ３投与群には０．１ｍｇ／ｋｇの甲状腺ホルモン（Ｔ３）を、コントロール群には生理食塩水を１０日間皮下投与し、投与前と１０日間投与後の血中ＯＣＴ、ＡＳＴ及びＡＬＴの濃度を測定した。また、肝臓を摘出し、リン酸緩衝液によりホモジネートしたサンプルを用いて、肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法（非特許文献４）、ＡＬＴとＡＳＴ濃度は市販のキット（トランスアミナーゼＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬工業）を用いて測定した。
【００３１】
ラットの体重はコントロール群で増加していたが、Ｔ３投与群では減少しており、投与開始１０日間後の体重はＴ３投与群で有意に低かった（Ｔ３投与群・・・２６６．７±５．８ｇに対し、コントロール群・・・３０３．３±１５．９ｇ）。甲状腺ホルモンが過剰である場合、代謝が亢進されて体重が減少することが知られていることから、Ｔ３投与群において投与した甲状腺ホルモンＴ３が機能していることが確認された。
【００３２】
また、Ｔ３投与群ではコントロール群と比較して血中ＡＬＴ濃度（Ｔ３投与群・・・１１．２±０．６ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・８．２±０．８ＩＵ／Ｌ）及びＡＳＴ濃度（Ｔ３投与群・・・４０．０±６．５ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・２９．０±５．１ＩＵ／Ｌ）の有意な上昇が見られた。一方で、ＯＣＴ濃度には有意な変動は見られなかった（Ｔ３投与群・・・１１．９±２．５ｎｇ／ｍＬに対し、コントロール群・・・１４．０±１．６ｎｇ／ｍＬ）。
【００３３】
血中濃度と同様にして、肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。Ｔ３投与群ではＡＬＴ、ＡＳＴの肝臓組織中含量が有意に上昇していたが、肝臓組織中ＯＣＴ含量には変動がみられなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴの肝臓組織中含量と血清中濃度には相関がみられ、肝臓組織中含量が高いほど血清中濃度が高くなっていた。一方、肝臓組織中ＯＣＴ含量と血清中ＯＣＴ濃度の間にはこのような関係はみられなかった。すなわち、Ｔ３投与による代謝変動によりＡＳＴ、ＡＬＴの肝臓組織中含量が影響を受け、これに伴って血中濃度が変動していることが示唆された。
【００３４】
（実施例２）ラット抗甲状腺剤（ＰＴＵまたはＭＭＩ）投与モデルによる検討
雄性Ｗｉｓｔａｒラット１８匹を、「ＰＴＵ投与群」「ＭＭＩ投与群」と「コントロール群」の３群に分けた。ＰＴＵ投与群には２５０ｍｇ／ｋｇのＰＴＵを、ＭＭＩ群には２００ｍｇ／ｋｇのＭＭＩを、コントロール群には生理食塩水を７日間経口投与し、７日間投与後の血中ＯＣＴ、ＡＳＴ及びＡＬＴの濃度を測定した。また、肝臓を摘出し、リン酸緩衝液によりホモジネートしたサンプルを用いて肝臓組織中の各酵素濃度を測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法（非特許文献４）、ＡＬＴとＡＳＴ濃度は市販のキット（トランスアミナーゼＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬工業）を用いて測定した。
【００３５】
ＰＴＵ投与群ではコントロール群と比較して血中ＡＬＴ濃度の有意な上昇が見られたが、一方でＭＭＩ群では逆に低下していた（ＰＴＵ投与群・・・９．５±０．５ＩＵ／Ｌ、ＭＭＩ投与群・・・６．２±１．７ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・７．２±０．６ＩＵ／Ｌ）。ＡＳＴの濃度も、ＰＴＵ投与群ではコントロール群に比べて有意な上昇がみられたが、ＭＭＩ投与群では有意に低下した（ＰＴＵ投与群・・・３１．９±６．０ＩＵ／Ｌ、ＭＭＩ投与群・・・９．８±２．４ＩＵ／Ｌに対し、コントロール群・・・２４．７±０．８ＩＵ／Ｌ）。一方、ＯＣＴ濃度はＰＴＵ投与群、ＭＭＩ投与群の双方において、コントロール群と比較して有意な上昇がみられ（ＰＴＵ投与群・・・３７．５±４．４ｎｇ／ｍＬ、ＭＭＩ群・・・４０．０±１４．２ｎｇ／ｍＬ、コントロール群・・・１６．２±１．４ｎｇ／ｍＬ）、その上昇の程度は２．３〜２．５倍であり、ＰＴＵ群におけるＡＬＴ、ＡＳＴの上昇の程度（約１．３倍）と比較して上昇の程度は大きかった。
【００３６】
以上のように、ＭＭＩ投与群の肝臓組織中ＡＬＴ含量は、コントロール群と比べ有意に減少していた。また、ＰＴＵ、ＭＭＩ投与群の肝臓組織中ＡＳＴ含量は、コントロール群と比べ有意に減少していた。肝臓組織中ＯＣＴ含量にはいずれの群においても変動はみられなかった。
【００３７】
実際に抗甲状腺剤の投与によって肝障害が誘発されているかを確認するため、各群のラットの肝臓を摘出し、病理組織検査を行った。その結果、ＰＴＵ投与群では、９０％以上の細胞で軽度から中等度の脂肪滴変性がみられた。ＭＭＩ投与群においては、脂肪滴変性に加えて軽度から中等度の混濁腫脹及び一部に細胞壊死を起こしている部分が確認された。病理検査の結果から、抗甲状腺剤の投与により肝細胞に少なくとも何らかのダメージがあったことは明らかであり、抗甲状腺剤投与モデルが薬剤誘発肝障害モデルとして妥当であると考えられた。
【００３８】
以上のことから、抗甲状腺剤による肝障害においては、ＯＣＴの濃度は大きく上昇するのに対し、ＡＬＴあるいはＡＳＴの上昇の程度は少ないか、全く上昇しない、あるいは逆に減少することが明らかとなった。
【００３９】
（実施例３）初代培養肝細胞を用いた障害モデルにおける培養液中へのＯＣＴの逸脱
コラゲナーゼ環流法により調製したラット肝細胞を、コラーゲンコートした２４穴プレートに１０万細胞／ウェルとなるように置き、４時間培養した。接着しなかった細胞を除いた後、ＰＴＵを１０ｍＭとなるように添加し、ＰＴＵ添加直前、および添加１時間後、３時間後の培養液をそれぞれサンプリングした。また、培養終了時に０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を添加して細胞を破壊し、その懸濁液を得た。
【００４０】
サンプリングした培養液、および細胞破壊後の懸濁液について、ＯＣＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴの濃度をそれぞれ測定した。ＯＣＴ濃度はＥＬＩＳＡ法を、ＡＬＴ、ＡＳＴ濃度は市販のキットを用いて測定を行った。懸濁液の活性を１００%として、それぞれのサンプリングした培養液中におけるＯＣＴ及びＡＳＴ、ＡＬＴの逸脱割合を算出した。
【００４１】
その結果、肝臓中の蛋白質であるＡＳＴ、ＡＬＴ、ＯＣＴの濃度はいずれもＰＴＵを添加することによって上昇していた（図１）。一方、薬剤添加１時間後、及び３時間後におけるＯＣＴの逸脱割合はＡＬＴより高くなっていることから、ＰＴＵによる細胞障害の早期の検出に、ＡＳＴやＡＬＴなどのトランスアミナーゼと比較して、ＯＣＴが有用であることが示された。
【００４２】
上記実施例１ないし３より、肝臓組織中のＡＳＴ、ＡＬＴ含量は甲状腺ホルモンあるいは抗甲状腺剤の影響を受けて変動し、血中濃度は肝臓組織中濃度の変動の影響を受けることが明らかとなった。一方で、肝臓組織中ＯＣＴ含量は甲状腺ホルモンあるいは抗甲状腺剤による影響を全く受けなかった。これらの結果から、抗甲状腺剤による肝障害を検出するには血中ＯＣＴ濃度が優れており、血中ＡＳＴ、ＡＬＴ濃度を用いるのは適切ではないことが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のＯＣＴ濃度を測定し、抗甲状腺剤投与後のサンプル中ＯＣＴ濃度が、投与前のサンプル中ＯＣＴ濃度に比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
【請求項２】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中ＯＣＴ濃度が、健常者のサンプル中ＯＣＴ濃度と比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
【請求項３】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のトランスアミナーゼ濃度とＯＣＴ濃度を測定し、両者の濃度が抗甲状腺剤による治療前の値と比較して上昇している場合には薬剤性肝障害と判定し、トランスアミナーゼ濃度は上昇しているのに対し、ＯＣＴ濃度は変化していない場合には、甲状腺ホルモン中毒症と判定する方法。
【請求項１】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のＯＣＴ濃度を測定し、抗甲状腺剤投与後のサンプル中ＯＣＴ濃度が、投与前のサンプル中ＯＣＴ濃度に比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
【請求項２】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中ＯＣＴ濃度が、健常者のサンプル中ＯＣＴ濃度と比較して高くなっていることを以って、抗甲状腺剤による肝障害を診断する方法。
【請求項３】
抗甲状腺剤による治療中の患者から採取したサンプル中のトランスアミナーゼ濃度とＯＣＴ濃度を測定し、両者の濃度が抗甲状腺剤による治療前の値と比較して上昇している場合には薬剤性肝障害と判定し、トランスアミナーゼ濃度は上昇しているのに対し、ＯＣＴ濃度は変化していない場合には、甲状腺ホルモン中毒症と判定する方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１８０１１９（Ｐ２０１１−１８０１１９Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２６０７３０（Ｐ２０１０−２６０７３０）
【出願日】平成２２年１１月２４日（２０１０．１１．２４）
【出願人】（０００００６７７０）ヤマサ醤油株式会社 (56)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２４日（２０１０．１１．２４）
【出願人】（０００００６７７０）ヤマサ醤油株式会社 (56)
【Ｆターム（参考）】
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