振動自在孔板
【課題】固体物質を保管するとともに、固体物質を液体と組み合わせて溶液を形成する方法を提供すること。また、溶液が形成された場合、この溶液を噴霧装置に素早く移して溶液を投与することができるようにエアゾール化すること。
【解決手段】前面５０と、後面４８と、前面から後面へ延びる複数のテーパのついた孔４６とを有し、主としてパラジウムから構成されたプレート本体を備えることを特徴とする振動自在の孔板である。溶液は、物質の分解速度が低下するように溶液の再構成後に直ちにエアゾール化される。
【解決手段】前面５０と、後面４８と、前面から後面へ延びる複数のテーパのついた孔４６とを有し、主としてパラジウムから構成されたプレート本体を備えることを特徴とする振動自在の孔板である。溶液は、物質の分解速度が低下するように溶液の再構成後に直ちにエアゾール化される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入薬剤治療の分野、特に、エアゾール化された(aerosolized)化学物質の吸入に関する。本発明の一の観点によれば、化学物質を乾燥状態で保管するカートリッジと、この物質に液体を導入して溶液を形成する液体ディスペンサとを有するポータブル吸入器が提供されている。溶液の形成直後に、吸入器は、溶液を患者に投与することができるように溶液をエアゾール化する。
【背景技術】
【０００２】
液体薬剤の噴霧は、患者に数多くの薬剤を有効に配給する有望な方法となっている。特に、タンパク質、ペプチドその他の生体構成要素(biological entity)の肺配給に重要となっている。これらの多くは、容易に分解し、液体の形態に保持される場合には不活性となる。タンパク質とペプチドは、固体状態においては、より大きな安定性を発揮することがしばしばある。これは、主として、２つの要因による。第１の要因として、幾つかのタンパク質分解経路における反応体である水の濃度が減少する。Pharm. Res.、第６巻、第９０３−９１８頁（１９８９年）に掲載のエム・シー・マニング(M.C. Manning)、ケイ・パテル(K. Patel)及びアール・ティー・ボーチャート(R.T. Borchardt)の論文である「タンパク質薬剤の安定（Stability of Protein Pharmaceuticals)」を参照されたい。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。第２の要因として、タンパク質及び他の賦形剤は固体状態において固定される。水は、ペプチドの変化及び開裂並びに脱アミド化を含む加水分解反応における反応体である。凍結乾燥または噴霧乾燥による水の濃度の低下により、この反応体の濃度、従って、分解経路の速度が低下する。
【０００３】
配合物におけるペプチドまたはタンパク質及び他の分子の易動度は、固体即ち乾燥状態では低下する。Pharm. Res.、第１２巻、第７９９−８０６頁（１９９５年）に掲載のビー・シー・ハンコック(B.C. Hancock)、エス・エル・シャンブリン(S.L. Shamblin)及びジー・ゾグラフィ(G. Zografi)の論文である「ガラス転移温度未満での非晶質薬剤固形物の分子易動度(Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below Their Glass Transition Temperatures)」を参照されたい。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。ペプチドまたはタンパク質に関しては、これにより、分子間相互作用及び分子内の形態変化または構造変動の速度が低下する。分子間相互作用が最小化すると、タンパク質またはペプチドの凝集／沈降が低下するとともに、タンパク質またはペプチドに対する化学反応体の拡散速度が低下し、化学分解経路の速度が緩慢になる。分子内構造変化が低下すると、重要な反応基が化学的相互作用または分子間相互作用に利用することができる速度が低下する。この反応の速度は、水の濃度及びタンパク質の易動度が低下すると、小さくなることがある。
【０００４】
固体または乾燥状態でタンパク質をつくる１つの方法として、液体を微細な粉末に変える方法がある。かかる粉末は、吸入配給に使用する場合には、密な粒度分布を有する１乃至５ミクロンの平均質量直径を有する小さな粒子からなる。しかしながら、このようなことが要件とされると、乾燥粉末の処理及びパッケージ形成に要するコストが増大する。発明の名称が「分散可能な微細粒子を処理する方法及び装置(Methods and System for Processing Dispersible Fine Powders)」の米国特許第５，６５４，００７号及び発明の名称が「エアゾール化された薬剤を配給する方法及び装置(Methods and Devices for Delivering Aerosolized Medicaments)」の米国特許第５，４５８，１３５号を参照されたい。本明細書においては、これらの特許を引用して、その説明に代える。
【０００５】
溶液を固体または乾燥した形態に変える一層簡単な方法として、凍結乾燥方法があるが、これは、溶液を、水のような液体で溶解することにより溶液を容易に再構成することができる固体物質に変えるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、固体物質を保管するとともに、固体物質を液体と組み合わせて溶液を形成する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、溶液が形成された場合、この溶液を噴霧装置に素早く移して溶液を投与することができるようにエアゾール化することにある。このように、溶液は、物質の分解速度が低下するように溶液の再構成後に直ちにエアゾール化される
【０００７】
溶液を噴霧するのに、種々の噴霧装置を利用することができる。例えば、噴霧装置の一例が、アイブリ(Ivri)に付与された米国特許第５，１６４，７４０号（「’７４０特許」）に記載されている。’７４０特許には、超音波変換器と該変換器に取着された孔板(aperture plate)とを備えた装置が記載されている。孔板は、小さな液滴を形成するのに使用されるテーパのついた孔を有している。変換器は、この板を比較的高い周波数で振動させることにより、液体が孔板の後面と接触状態に置かれ、かつ、板が振動されたときに、液滴が孔を介して噴射するようにしている。’７４０特許に記載の装置は、以前提案されていた構成のように流体室を孔板と接触状態に置くことを必要とせずに、小さな液滴を形成するように構成されている。そして、少量の液を孔板の後面に置くとともに、表面張力により後面に保持することができるようにしている。
【０００８】
’７４０特許の変更例が米国特許第５，５８６，５５０号（「’５５０特許」）及び第５，７５８，６３７号（「’６３７特許」）に記載されている。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。これら２つの引例には、高流動の液滴を狭いサイズ分布で形成するのに特に有効な液滴発生器が記載されている。’５５０特許に記載されているように、非平面の孔板を使用すると、より多くの孔が液滴を噴射することができるという利点が得られる。更にまた、液滴は、約１μｍ乃至約５μｍの範囲で形成することができるので、装置は、薬剤を肺に配給するのに有効となる。
【０００９】
従って、本発明の更に別の目的は、溶液（好ましくは、再構成されたばかりの溶液）のかかるエアゾール形成装置への移送を容易にして、溶液を吸入のために噴霧することができる装置及び方法を提供することにある。この場合、考慮されるべき重要な点は、適正な投与量の配給である。従って、本発明の更に別の目的は、適正な投与量が肺に配給することができるように適正な量の液体薬剤をエアゾール発生器に移送することを確保することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、固相物質、例えば、乾燥状態にある物質を液体と再構成させて溶液を形成するとともに、この溶液をその後の噴霧のためにエアゾール発生器に移送するシステム、装置及び方法が一例として提供されている。一の実施の形態においては、システムは、液体ディスペンサと、乾燥状態の物質を含むカートリッジと、エアゾール発生器とを備えている。使用の際には、カートリッジは、ディスペンサの出口に連結され、ディスペンサは液体を出口からカートリッジに分配される。次いで、液体は、物質を介して流れ、溶液としてカートリッジを出る。
【００１１】
一の実施の形態の観点においては、カートリッジは、各使用後に交換されて、処分される。カートリッジの取り外し後、使用者は、液体ディスペンサを任意に操作し、その後のクリーニングサイクルに備えて液体をエアゾール発生器に配給することができる。別の実施の形態の観点においては、カートリッジの液体出口がエアゾール発生器に近接して配置され、液体をエアゾール発生器に分配して噴霧に容易に利用することができるようにしている。
【００１２】
液体ディスペンサ
一の実施の形態においては、液体ディスペンサは、キャニスタに取着された機械ポンプを備えている。液体ディスペンサは、吸入器のハウジングに内設され、機械ポンプが操作されるたびに所定容量の液体を配給するように構成されている。配給された液体は次に、ポンプからカートリッジへ直接流れて溶液を形成し、この溶液は次に、エアゾール発生器に導入される。
【００１３】
一の特定の観点においては、液体は、生理的食塩水溶液または無菌の水であり、抗微生物添加剤を任意に含むことができる。上記したように、カートリッジの固体物質は、液体ディスペンサから液体が導入されたときに溶液に再構成される乾燥状態にある化学物質からなるのが好ましい。
【００１４】
一の特に好ましい観点においては、機械ポンプは、キャニスタに接続されたピストンポンプからなる。ピストンポンプは、計量室を画成する円筒部材内を摺動自在となっているばね押しピストン部材からなる。ピストン部材が充填位置まで動かされると、計量ポンプはキャニスタからの液体で満たされる。解放されると、ピストン部材は分配位置まで移動して、既知容量の液体を計量室から分配する。このようにして、ポンプが作動されるたびに、単位容量の液体がピストンポンプから分配される。
【００１５】
一の特に好ましい観点においては、ピストン部材が充填位置へ向けて移動すると、円筒部材の内部に真空が形成され、この真空は、通路がピストン部材と円筒部材との間に配設される位置にピストン部材が到達するまで徐々に増加する。この時点で、ピストン部材は充填位置に到達しており、キャニスタからの液体を真空により円筒体の計量室の中へ引き入れることができる。次いで、ピストン部材は解放され、ばねの力により分配位置へ戻される。ピストン部材の分配位置への復帰走行の際には、計量室内の液体は、ポンプの出口を介して排除される。
【００１６】
別の特定の観点においては、ピストンポンプは、ポンプが作動されるたびに約１０μｌ乃至約５０μｌの範囲の容量の液体を配給するように構成されている。別の観点においては、ピストンポンプは、使用者がピストンを充填位置まで完全に押し下げた場合にのみ、全単位容量を分配するように構成される。ピストン部材が一部だけ押し下げられた場合には、液体は分配されない。このようにして、
部分投与は阻止される。
【００１７】
更に別の観点においては、液体ディスペンサは、ピストンポンプの死容量をなくすことにより、液体ディスペンサへの微生物の流入をなくすように作用するバルブを更に有する。バルブは、ピストン部材の先端の周囲に摺動自在に配置された環状のバルブシートを備えるのが好ましい。かくして、計量室内の液体は、環状のバルブシートをピストン部材上の先端方向へ動かすことにより、計量室の液体は、ピストン部材が分配位置へ向けて動かされたときにピストン部材と環状バルブシートとの間を流れることにより分配される。環状バルブシートはまた、円筒部材内を摺動自在となっており、円筒部材は単位容量の液体が計量室から分配された後に環状バルブシートのピストン部材に対する先端への動きを止めるストッパを画成する。更に、ばねがピストン部材の先端を環状バルブシートの先端部内へ付勢するときに、シールがピストン部材と環状バルブシートとの間に設けられ、微生物がピストンポンプへ流入するのを防止する。従って、環状のバルブシートをピストン部材及び円筒部材と組み合わせて使用することにより、ピストンポンプ内の液体の単位容量を分配することができるとともに、ピストンポンプへの微生物の流入を防止するシールを提供する。
【００１８】
薬剤カートリッジ
本発明のカートリッジは、化学物質を乾燥状態で保管することができる。液体がカートリッジに導入されると、化学物質は液体に溶解して溶液を形成するが、この溶液の形成は、溶液のエアゾール化の直前に行われる。
【００１９】
一の実施の形態においては、カートリッジは、入口開口と出口開口とを有するハウジングを備えている。ハウジングには、乾燥状態にある化学物質が配置されている。液体がハウジングを介して流れると、物質は溶解し、溶液として出口開口を介して流れる。化学物質は、タンパク質、ペプチド、低分子の化学構成要素(chemical entity)、遺伝物質、並びに、薬剤として使用される高分子及び低分子のような種々の化学物質のいずれかとすることができる。一の特定の物質は、インターフェロンアルファまたはアルファ１プロラスチンのような凍結乾燥された(lyophilized)タンパク質である。凍結乾燥された物質は、支持構造体内に保持されて、液体と接触する表面積を大きくすることにより、物質が溶解する速度を高めるのが好ましい。支持構造体は、液体と接触する物質の表面積が大きくなるように３次元マトリックスの凍結乾燥物質を保持するように構成するのが好ましい。一例として、支持構造体は、出口端部から出る溶液が均質となるように混合を高める多くの曲がりくねった流路を有する連続気泡の多孔質材料を含む。あるいは、支持構造体は、合成織物、金属スクリーン、中実のガラスまたはプラスチックビーズの積み重ね体などから構成することができる。
【００２０】
本発明のエアゾール形成装置に関して使用する場合には、液体ディスペンサの作動により、液体は、支持構造体を介して入口開口に導入されて物質を溶解し、次いで、出口開口を出て溶液としてエアゾール発生器に配給される。次に、エアゾール発生器を操作して、溶液をエアゾール化する。かくして、物質は、使用に供されるまで固体状態で保管される。上記したように、液体ディスペンサからの液体の流れは、ピストン部材の復帰ストロークの際に、即ち、ピストン部材が配給位置へ走行する際に形成される。復帰ストロークはばねにより制御されるので、このストロークは使用者に依存しない。かくして、流量は、液体ディスペンサが作動されるたびに同じとなるので、溶液を一貫してかつ繰り返し再構成する方法を提供することができる。
【００２１】
一の特定の観点においては、カートリッジは、入口開口に結合機構を備え、カートリッジを液体ディスペンサに結合する。このように、カートリッジは、各使用後に取り外して廃棄することができるように、液体ディスペンサから取り外し自在であるように構成されている。更に別の観点においては、カートリッジには液体状態にある化学物質が充填される。次に、物質は凍結乾燥され、カートリッジに入れられたまま固体状態に変換される。
【００２２】
エアゾール発生器
一の実施の形態においては、カートリッジからの溶液をエアゾール化するのに使用されるエアゾール発生器は、上記した米国特許第５，５８６，５５０号及び第５，７５８，６３７号に記載の態様と同様に構成される。簡単に説明すると、エアゾール発生器は、前面と、後面と、これら両面間を延びる複数の孔とを有する振動自在の部材即ち振動部材(vibratable member)を備えている。孔は、上記した米国特許第５，１６４，７４０号に記載のようにテーパを形成するのが好ましい。一の特定の観点においては、振動部材は、好ましくは、半球状であり、テーパのついた孔は凹面から凸面へ延びるのが好ましい。使用に際しては、カートリッジからの溶液は、大きな開口を有する振動部材の後面に供給される。振動部材が振動されると、孔は前面の小さな開口から、溶液を、エアゾール化された噴霧体として放出する。次に、使用者即ち患者は、エアゾール化された噴霧体を単に吸引して化学物質を患者の肺に供給する。
【００２３】
別の実施の形態
本発明によればまた、溶液をエアゾール化する方法と装置が一例として提供されている。一の実施の形態においては、装置は、第１の室と、第２の室と、第１の室と第２の室との間に配設された可動の分割体(divider)とを備えている。出口開口がカートリッジに設けられ、第２の室と連通している。液体が第１の室に配置され、乾燥状態にある物質が第２の室にある。装置は更に、カートリッジ内を並進し(translatable)、液体を第１の室から第２の室へ移送して溶液を形成するピストンを有している。エアゾール発生器が更に設けられており、該発生器は出口開口付近に配置され、溶液をカートリッジから受けるとともにエアゾール化された溶液を形成する。このようにして、物質は、エアゾール化に供されるまで、他の実施の形態と同様に乾燥状態に保持することができる。溶液を形成するために、ピストンは、カートリッジ内を動かされ、液体を第１の室から第２の室へ付勢する。ピストンを更に並進させると、直前に形成された溶液は第２の室からエアゾール発生器へ付勢され、溶液は発生器においてエアゾール化される。
【００２４】
一の特定の観点においては、分割体は、分割体とカートリッジとの間にシールが形成されるホーム位置(home position)を有している。かくして、液体は、ピストンが並進されるまで、第１の室内に保持される。好ましくは、カートリッジは、第１の室と第２の室との間の少なくとも一部に配置されている少なくとも１つの溝を有する。かくして、ピストンが第１の室の内で動かされると、（実質上非圧縮性の）液体は、分割体を第２の室へ向けて動かすことにより、液体は分割体の周りを通って第２の室へ導かれる。溝は、ピストンが分割体を第２の室内へ動かしたときに、カートリッジと分割体との間にシールが形成されて溶液を第２の室から出口開口へ付勢するように、第２の室で終端するのが好ましい。
【００２５】
液体を第１の室へ引き戻すことにより混合を容易にするのが望ましい場合がある。これは、第１の室を介してピストンを引き戻し、第１の室に真空を形成することにより行うことができる。溶液を分配するために、ピストンは上記したように第１の室及び第２の室を介して後方へ並進される。
【００２６】
一の特定の観点においては、フィルタが出口開口を介して配置され、大きな粒子が室を出てエアゾール発生器を閉塞するのを防止している。別の観点においては、装置は、ピストンを並進させるモータを備えている。かくして、エアゾール化された溶液は、モータを作動させるだけで、患者に供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明によれば、乾燥状態にある固体物質を水のような液体と再構成して溶液を形成するとともに、この溶液をその後の噴霧のためにエアゾール発生器に移送するシステム、装置及び方法が一例として提供されている。一の実施の形態においては、システムは、液体ディスペンサと、乾燥状態にある物質を含むカートリッジと、エアゾール発生器とを備えている。使用の際には、カートリッジはディスペンサの出口に連結される。次いで、使用者は、液体ディスペンサを作動させることにより、液体はディスペンサから分配されてカートリッジに入る。液体がカートリッジを介して流れるにつれて、乾燥物質は液体に溶解し、溶液としてカートリッジを出る。好ましくは、カートリッジは各使用後に取り替えて処分される。好ましい実施の形態においては、カートリッジの出口端部は、エアゾール発生器に配置された溶液が噴霧に容易に利用することができるように、エアゾール発生器付近に配置される。
【００２８】
変更例においては、２工程からなる方法が、溶液を再構成しかつ溶液をエアゾール発生器に配給するのに使用される。先ず、単位容量の半分のような、単位容量の液体の一部が、液体ディスペンサが操作されるときにカートリッジに供給される。次いで、使用者は、約１０秒のような所定の時間待機し、再び液体ディスペンサを操作して十分な液体をカートリッジに配給し、単位容量の溶液をカートリッジからエアゾール発生器に付勢する。かくして、より多くの物質が液体に溶解することを許容する時間が提供される。
【００２９】
本発明の別の観点においては、比較的小容量の液体を容器から直接計量しかつ計量された容量を噴霧器に配給するシステム及び方法が一例として提供されている。このシステムと方法は、典型的には、約１０μｌ乃至約１００μｌの範囲の比較的小容量の液体を配給するように構成されている。約１０μｌ乃至５０μｌの範囲の容量を配給する場合には、本発明は、以下において詳細に説明するように、キャニスタに連結されたピストンポンプを使用するのが好ましい。約５０μｌ乃至約１００μｌの範囲の容量に関しては、イタリア国、ミラノに所在するSomova S.p.A.から商業的に入手することができる計量投与Ｓ４ポンプのような薬剤ポンプを使用するのが好ましい。所望により、かかる薬剤ポンプは、エアゾール発生器に直接配給することができる薬剤を含むことができる。一例として、薬剤は、喘息治療用のコリカ(colica)ステロイドの懸濁体からなることができる。
【００３０】
本発明の液体ディスペンサの別の特徴は、このディスペンサが汚染を防止しあるいは汚染の可能性を実質上低下させるように構成されていることにある。かくして、液体ディスペンサにより配給される各投与は、噴霧器に供給される場合に汚染されることがない。図１について説明すると、液体を噴霧する装置１０の一例が説明されている。装置１０は、装置１０の種々の構成要素を保持するように構成されたハウジングを備えている。ハウジング１２は、軽量であるとともにポケットサイズに構成されるのが好ましく、典型的には、プラスチック材料から成形される。ハウジング１２は、２つの分離自在の部分に分割されている。第１の部分１４は、エレクトロニクス区画室を含み、第２の部分１６はキャニスタ１８，エアゾール発生器２２及び噴霧された液体が患者に分配されるマウスピース２０を保持する液体保持区画室を含む。第２の部分は、ノブ２３を摺動させることにより第１の部分１４から分離することができるようにするのが好都合である。所望の場合には、液体保持要素を有する第２の部分は、第１の部分１４からの分離後に配置することができる。第２の部分１６は、キャニスタ１８とともに配置することができ、あるいはキャニスタ１８は別に配置することができる。
【００３１】
装置１０は更に、患者がマウスピース２２から吸入を行ったときに患者が形成する吸入流を検出する吸入流センサ２４を有する。吸入を検出すると、センサ２４は電気信号を電子回路（図示せず）に送り、電子回路は電圧を送ってエアゾール発生器２２の圧電部材２６を振動させることにより、液体をエアゾール化する。センサ２４は、可撓性フォイルと光電センサとを備えるのが好ましい。可撓性フォイルは、患者がマウスピース２０から吸入を行ったときに生ずる吸入空気流に応答して撓む。光センサは、可撓性フォイルのたわみを検出することにより、信号が発生されて圧電部材２６を振動させることができるように構成されている。
【００３２】
次に図２について説明すると、吸入流センサ２４が概略線図として示されている。フローセンサ２４は、延長部３０を有する可撓性フォイル２８を備えている。吸入流センサ２４は更に、発光ダイオード（ＬＥＤ）３４と、ＬＥＤ３４が光線３８をトランジスタ３６に連続して送るようにＬＥＤ３４と並置された光感トランジスタ３６とを有する光センサ３２を備えている。患者が吸入を行うと、吸入空気流により、可撓性フォイル２８は撓み、延長部３０が光線３８と交差するまで延長部３０を動かすとともに、トランジスタ３６により検出される光遮断が行われる。トランジスタ３６は、次いで、信号を送り、エアゾール発生器の起動をトリガしてエアゾールを発生させる。
【００３３】
吸入流センサ２４をこのように構成することにより、エアゾール発生器２２は、患者により生ずる吸入空気流の検出に応答したときにだけ作動される。かくして、患者は、一回の吸入または複数回の吸入により一回分の投与量を投与することができる。好ましくは、吸入流センサ２４は、１分当たり少なくとも１５リットルの吸入流速でトリガされる。しかしながら、センサ２４はより低流速またはより高流速でトリガするように構成することができるのは当然である。作動位置の調整は、フォイル２８を構成するのに異なる材料を選択しあるいはフォイル２８の厚さを変えて、フォイル２８の曲げ剛性(flexible stiffness)を変えることにより行うことができる。
【００３４】
あるいは、吸入流センサは、圧電フィルム素子から構成することができる。圧電フィルム素子は、撓むと電気信号を発生する。電気信号の大きさは、撓みの大きさに比例する。かくして、圧電フィルム素子が発生する電気信号は、吸入流の大きさを検出するのに使用することができる。このようにして、エアゾール発生器の出力は、吸入空気流に比例して調整することができる。エアゾール発生器からのこのような比例した出力は、粒子の凝集を防止しかつ吸入流によるエアゾールの形成を制御することができるという点で特に有利である。エアゾールの出力の制御は、エアゾール発生器のオンオフを逐次行うことにより調整することができる。デューティサイクルとして一般に定義されるオンの時間とオフの時間との比は、正味の流れに影響を及ぼす。このような特性を有する圧電フィルム素子は、例えば、ペンシルバニア州、バリー・フォージ(Valley Forge)に所在するエイティーオウ・オートケム・センサーズ・インコーポレイテッド(ATO Autochem Sensors, Inc.)から商業的に入手することができる。
【００３５】
図１について再び説明すると、第１の部分１４にある電子回路（図示せず）は、エアゾール発生器２２の液体の存在を検出するとともに、液体の全てがエアゾール化されたことを示す信号を使用者に送る電気素子を有している。このようにして、使用者は、所定量の薬剤を受けるのに更なる吸入が必要であるかどうかを知る。感知回路は、圧電素子部材２６の電圧を検出する電圧感知回路（図示せず）を備えるのが好ましい。圧電部材２６の電圧は、エアゾール発生器２２の孔板４０（図３参照）と表面張力接触する液体の量と比例するので、液体が残っているかどうかは、電圧に基づいて定めることができる。例えば、エアゾール化が開始すると、電圧は高くなる。エアゾール化の最後には、電圧は下がるので、エアゾールか工程が終了に近づいたことがわかる。好ましくは、感知回路は、液体の約９５％がエアゾール化されたときにトリガされるように構成される。感知回路は、トリガされると、発光ダイオード（ＬＥＤ）４２をオンして所定の投与量が配給されたことを示す。
【００３６】
図３について説明すると、エアゾール発生器２２の構成が詳細に示されている。上記したように、エアゾール発生器２２は、振動することができる孔板４０と、環状の圧電部材２６とを有している。エアゾール発生器２２は更に、圧電部材２６と孔板４０が図示のように取着されているカップ状の部材４４を備えている。カップ状部材４４は、孔板４０が配置されている円形の孔を有している。ワイヤ（図示せず）により、圧電部材２６は部分１４（図１参照）内の電気回路に接続され、電気回路は、圧電部材２６を振動させるように作用する。
【００３７】
カップ状部材４４は、アルミニウムのような低制動金属から構成するのが好ましい。孔板４０は、孔板４０の後面４８がキャニスタ１８（図１参照）から液体を受けるように配置されるように孔４６に配置される。図示はしていないが、孔板４０は、後面４８から前面５０へかけてテーパが形成されている複数のテーパ孔を有している。本発明に関して使用することができる孔板には、例えば、上記した’７４０特許、’５５０特許及び’６３７特許に記載されている孔板がある。
【００３８】
孔板４０は、金属電鋳処理によりつくることができる材料から構成するのが好ましい。例えば、孔板４０は、パラジウム、あるいはパラジウム−コバルトまたはパラジウム−ニッケルのようなパラジウム合金から電鋳により形成することができる。孔板４０はまた、耐食性を高めるように金を電気メッキすることができ、あるいは中実の金または金合金から構成することもできる。あるいは、孔板４０は、ニッケル、ニッケル−金合金またはニッケルとニッケル−金合金との組み合わせから構成するとともに、ニッケル−金合金が孔板の外面を覆うように配設することができる。ニッケル−金合金は、金の電気メッキ処理を使用し、次いで行われる、Thin Solid Film、第１０９巻（１９８３年）、第１−１０頁に掲載のヴァン・デン・ベルト(Van Den BelT)、ティージーエム(TGM)の「ラザーフォード・ファクト散乱分光測定により測定されたニッケルにおける白金及び金の拡散(The diffusion of platinum and gold in nickel measured by Rutherford Fact Scattering Spectrometry)」に広く記載されているような高温での拡散により形成することができる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。孔板を構成するのに使用することができる一の特定の材料は、約８０％のパラジウムと約２０％のニッケルからなるが、Plating and Surface Finishing、１９９６年８月号に掲載のジェイ・エイ・アビス(J.A. Abys)等の「パラジウム−ニッケル合金電着体のアニーリング挙動(Annealing Behavior of Palladium-Nickel Alloy Electro Deposits)」に広く記載されている他のパラジウム−ニッケル合金から構成することもできる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。ニッケルが米国特許第４，１０８，７４０号に記載されているような高温で熱処理することができるように、少量のマンガンを、電鋳処理の際にニッケルに導入することができる。金−ニッケル合金は、ニッケル成分、特に電鋳されたニッケル成分を、メッキ巣(plating porosity)により引き起こされる腐食から保護するうえで特に有効である。拡散処理は、例えば、インクジェット孔板、他の噴霧ノズルプレートなどのような、ニッケル成分、特に、ニッケル電鋳成分の防食を必要とする他の用途に有効とすることができる。
【００３９】
あるいは、孔板の耐食性は、ニッケルからなる第１の電鋳層と金からなる第２の電鋳層との２つの層を有する複合電鋳構造の孔板を構成することにより高めることができる。この複合体における金の厚さは、好ましくは少なくとも２ミクロンであり、より好ましくは少なくとも５ミクロンである。あるいは、第２の層は、パラジウムまたは他の耐食性金属から電鋳させることができる。孔板の外面は、ポリミキシンのようなバクテリアの成長を妨げる材料または銀でコーティングすることができる。所望の場合には、湿潤性を高める別のコーティングを孔板に被着することができる。
【００４０】
一の実施の形態においては、孔板は、化学結合成分を介して固体表面と共有結合を形成する試薬を孔板にコーティングすることにより、腐食性液体から保護される。かかる試薬は多くの場合、酸性の薬剤液と生体適合性を有するので好ましい。この試薬は、光反応性とすることができ、即ち、露光されたときに活性化させることができ、あるいは水分または他のエネルギ手段に曝されたときに活性化させることができる。更に、試薬は、種々の表面特性を有することができ、例えば、疎水性、親水性、導電性または非導電性とすることができる。更にまた、２つ以上の試薬を互いの上面に形成することができる。孔板に含ませることができるコーティングのタイプが、米国特許第４，９７９，９５９号、第４，７２２，９０６号、第４，８２６，７５９号、第４，９７３，４９３号、第５，００２,５８２号、第５，０７３，４８４号、第５，２１７，４９２号、第５，２５８，０４１号、第５，２６３，９９２号、第５，４１４，０７５号、第５，５１２，３２９号、第５，７１４，３６０号、第５，５１２，４７４号、第５，５６３，０５６号、第５，６３７，４６０号、第５，６５４，４６０号、第５，６５４，１６２号、第５，７０７，８１８号、第５，７１４，５５１号及び第５，７４４，５１５号に記載されている。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。
【００４１】
カップ状部材４４は、液体が圧電部材２６及びカップ状部材４４と接触するのを防止するハウジング５２内に配置される。カップ状部材４４は、２つの弾性リング５４及び５６によりハウジング５２内に吊下される。リング５４は、ハウジング５２とカップ状部材４４の周辺との間に位置決めされる。リング５６は、圧電部材２６の内周とシールド部材５８との間に配置される。かかる配置により、カップ状部材４４の振動を抑圧することなく液体が圧電部材２６と接触するのを防止する密封シールが提供される。
【００４２】
図１について更に説明すると、エアゾール発生器２２は、圧電部材２６が振動されると、液滴がマウスピース２０を介して噴出されて患者による吸入に使用されるように、マウスピース２０と軸線方向に整合されている。上記したように、第２の部分１６内には、エアゾール発生器２２により噴霧されるべき液体薬剤を保持するキャニスタ１８が配置されている。キャニスタ１８は、単位容量の液体をノズル６２を介してエアゾール発生器２２へ分配するように構成された機械ポンプ６０に一体的に取着されている。ポンプ６０は、キャニスタ１８を下方へ押すノブ６４を押圧して、以下に詳細に説明するようにポンプ作用を発生させることにより作動される。ノブ６４を押圧すると、更に、第２の部分１６内の電気マイクロスイッチ６６に圧力が加えられる。マイクロスイッチ６６がこのように作動されると、マイクロスイッチは、信号を第１の部分１４内の電気回路に送り、発光ダイオード（ＬＥＤ）（図示せず）が明滅して、装置が使用に供される状態にあることが示される。患者が吸入を開始すると、吸入が感知されてエアゾール発生器が作動される。
【００４３】
図３に示すように、ポンプ６０は、単位容量の液体６８（仮想線で図示）を孔板４０の後面４８に配給する。配給された液体６８は、患者の吸入が感知されるまで、固／液面相互作用と表面張力とにより孔板４０に付着する。この時点で、圧電部材２６が作動されて前面５０から液滴を噴射し、液滴は患者により吸入される。単位容量の液体を提供することにより、正確な投与量の液体薬剤が噴霧され、患者の肺に送られる。図１のキャニスタ１８は、分配された液体を孔板に直接配給する構成として図示されているが、ポンプ６０は以下において一層詳細に説明するように、乾燥状態の化学物質を含むカートリッジを受けるように構成することもできる。
【００４４】
次に、図４−１０について説明すると、装置１０の孔板４０（図１及び３参照）のような孔板に単位容量の液体の薬剤を配給する方法を説明するために、キャニスタ１３８とピストンポンプ１４０が概略示されている。キャニスタ１３８は、キャップ１４６が周囲に配置されている開放端部１４４を有するハウジング１４２を備えている。開放端部１４４に対向して、液体がハウジング１４２から逃げるのを防止するシールを提供するワッシャ１４８が配置されている。ワッシャの頂部には、円筒部材１５０が配置されている。キャップ１４６は、円筒部材１５０とワッシャ１４８をハウジング１４２に固定保持している。円筒状部材１５０は、液体がキャニスタ１３８から入ることができる円筒状の開口１５１を有している。円筒部材１５０は、ワッシャ１４８と協働して、圧縮ばね１５４が周囲に配置されている保持部材１５２を固定して位置決めする機能を行う。
【００４５】
ピストンポンプ１４０は、ピストン部材１５６と、円筒部材１５０と、バルブシート１５８と、圧縮ばね１５４とを備えている。ピストン部材１５６は、基端部１５６Ａと、先端部１５６Ｂとを有していて、基端部１５６Ａはピストン作用を行い、先端部はバルブ作用を行う。
【００４６】
ピストンポンプ１４０は、バルブシート１５８がキャニスタ１３８へ向けて押し下げられ、次いで解放されるたびに、単位容量の液体がテーパのついた開口１６１を介してバルブシート１５８に分配されるように構成されている。バルブシート１５８は、バルブシートを内方へ動かすように押圧されて、バルブシート１５８を先端部１５６Ｂと係合させることによりテーパのついた開口１６１を閉じるように動作を行うバルブシートショルダ１５８Ａを有している。
【００４７】
図５に示すように、ピストン部材１５６が円筒部材１５０の中へ更に押し下げられると、ばね１５４は押し下げられ、計量室１６８が基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間に形成され始める。基端部１５６Ａと先端部１５６Ｂは、それぞれ、円筒部材１５０及びバルブシート１５８とともに密封シールを提供する軟質の弾性材料から構成するのが好ましい。基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間のシールにより、ピストン部材１５６を押し下げる真空が計量室１６８内に形成される。
【００４８】
ピストン部材１５６が円筒部材１５０の中へ更に動かされる（図６参照）と、ばね１５４は更に圧縮され、基端部１５６Ａが円筒開口１５１を通過することにより、ギャップが基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間に画成される。基端部１５６Ａが円筒部材１５０の縁部を通ると、キャニスタ１３８からの液体が、計量室１６８内に形成された真空により円筒部材１５０に引き入れられる。図６においては、ピストン部材１５６は充填位置にある。
【００４９】
内方への走行の終了時に、使用者がバルブシート１５８の圧力を解放することにより、ばね１５４は開始位置へ向けてピストン部材を押し戻すことができる。図７に示すように、ピストン部材１５６が開始位置へ復帰走行を行うと、基端部１５６Ａは、再び円筒部材１５０と係合し、２つの面間にシールを形成して、計量室１６８内の液体がキャニスタ１３８へ逆流するのを防止する。
【００５０】
計量室１６８内の液体は概ね非圧縮性であるので、ばね１５４がピストン部材
１５６を押すと、計量室１６８内の液体はバルブシート１５８を付勢してピスト
ン部材１５６上を先端部へ向けて摺動させる。これにより、計量室１６８内の液
体は、図８に示すように、バルブシート１５８のテーパのついた開口１６１を介
して計量室から逃げることができる。
【００５１】
図７−９に示すように、計量室からの液体は、基端部１５６Ａが長さＬを走行するとテーパのついた開口１６１から分配される。基端部１５６Ａは、長さＬを動くと、円筒部材１５０と接触する。かくして、計量室１６８の液体は、この長さの移動の際にテーパのついた開口１６１から押し出される。長さＬを移動した後は、基端部１５６Ａは円筒部材１５０とのシール関係から離脱し、液体がテーパ開口１６１から更に分配されることはない。従って、分配される液体の量は、長さＬにおける円筒部材の直径に比例する。かくして、ピストンポンプ１４０は、ピストン部材１５６が開始位置から充填位置まで走行し、次いで開始位置へ戻るたびに既知容量の液体を分配するように構成されている。ピストン部材１５６は、基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間にギャップを形成するように充填位置まで完全に押し下げられなければならないので、容量の一部を分配することができないようにする方法が提供されている。
【００５２】
図９に示すように、バルブシート１５８は、円筒部材１５０のストッパ１７２と係合して、円筒部材１５０に対するバルブシート１５８の先端方向への動きを停止させるショルダ１７０を有している。この状態においては、ピストンポンプ１４０は、図４に最初に示すような開始位置に対応する最終分配位置にある。この位置においては、ばね１５４は、ピストン部材１５６の先端部１５６Ｂをテーパ開口１６１に付勢し、シールを提供するとともに、汚染物がピストン１４０に入るのを防止する。
【００５３】
バルブシート１５８には、バクテリアの増殖を抑制する材料をコーティングするのが好ましい。かかるコーティングには、例えば、ポリミキシン、ポリエチリニミン、銀などのような正の電荷を有するコーティングが含まれる。
【００５４】
本発明によれば、化学物質を固体または乾燥状態で保管し、次いで、化学物質をキャニスタからの液体で溶解して溶液を形成する好都合な方法が提供されている。このようにして、分解を受けやすい化学物質を乾燥状態で保管することができるので、製品の保存時間を延ばすことができる。乾燥状態にあるこのような化学物質を保管するカートリッジ１８０の実施の形態が図１０に示されている。図示を簡潔にするために、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０とキャニスタ１３８に関して記載されており、装置１０のようなエアゾール形成装置に結合して、薬剤を上記したようにエアゾール化することができる。カートリッジ１８０は、入口開口１８４と出口開口１８６とを有する円筒容器１８２を備えている。入口開口１８２は、図示のようにピストンポンプ１４０に結合されるようなサイズに形成されている。容器１８２内には、第１のフィルタ１８８と第２のフィルタ１９０が配設されている。フィルタ１８８は、入口開口１８４付近に配置され、第２のフィルタ１９０は出口開口１８６の付近に配置されている。乾燥状態にある化学物質１９２が、フィルタ１８８と１９０との間に配置されている。化学物質１９２は、支持構造体の内部に保持されて、化学物質が溶解する速度を高めるのが好ましい。
【００５５】
支持構造体は、化学物質が溶解する速度を大きくするように配設される種々の材料から構成することができる。例えば、支持構造体は、ジョージア州、ファーバーン(Farburn)に所在するポレックス・テクノロジーズ(Porex Technologies)から商業的に入手することができるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような連続気泡(open cell)材料からなることができる。好ましくは、かかる連続気泡材料は、約７μｍ乃至約５００μｍの範囲、より好ましくは約２５０μｍの孔サイズを有する。あるいは、ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ナイロン６（Ｎ６）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）などをはじめとする他の種々のプラスチック材料を、連続気泡マトリックスを構成するのに使用することができる。あるいは、支持構造体は、合成織物、金属スクリーン、中実のガラスまたはプラスチックビーズなどから構成することができる。
【００５６】
化学物質１９２は、例えば、化学物質が液体状態にあるときに、容器１８２に充填し、物質がカートリッジにある状態で物質を凍結乾燥して乾燥状態にすることにより、容器１８２に充填することができる。このようにした化学物質によるカートリッジの充填は、精確にかつ繰り返して制御することができる。しかしながら、化学物質は、固体状態にあるときにカートリッジ１８０に配置することができるのは当然である。
【００５７】
凍結乾燥は、種々の物理的及び化学的分解工程の速度を低減させる傾向があるので、処理の一例となる。物質がタンパク質またはペプチドからなる場合には、凍結乾燥サイクル（及び得られる水分含量）と生成物の配合が生成物の形成の際に最適となり、凍結、乾燥の前及び長期間に亘る保管の際にタンパク質を安定化させることができる。BioPharm、第３巻、第１８−２６頁（１９９０年）に掲載のエム・ジェイ・ピカル(M.J. Pikal)の「タンパク質の凍結乾燥(Freeze Drying of Proteins)」と題する論文、Biotech. Bioeng.、第３７巻、第１７７−１８４頁（１９９１年）に掲載のダブリュ・アール・リユ(W.R. Liu)、アール・ランガ(R. Langer)及びエイ・エム・クリバノフ(A.M. Klibanov)の「固体状態にある凍結乾燥タンパク質の水分誘起凝集(Moisture Induced Aggregation of Lyophilized Proteins in the Solid State)」と題する論文、BioPharm、第３巻、第２６−３０頁（１９９０年）に掲載のエム・ジェイ・ピカルの「タンパク質の凍結乾燥ＩＩ(Freeze drying of Proteins. II)」と題する論文、Biophys. J. 、第６５巻、第６６１−６７１頁（１９９３年）に掲載のエス・ジェイ・プレストレルスキー(S.J. Prestrelski)、エヌ・テデッシ(N. Tedeschi)、エス・アラカワ(S. Arakawa)及びジェイ・エフ・カーペンター(J.F. Carpenter)の「タンパク質の脱水誘起形態転移及び安定剤によるその抑制(Dehydration Induced Confornational Transitions in Proteins and Their Inhibition by Stabilizers)」と題する論文、Arch. Biochem. Biphys.、第３０３巻、第４５６−４６４頁（１９９３年）に掲載のジェイ・エフ・カーペンター 、エス・ジェイ・プレストレルスキー及びティー・アラカワ(T. Arakawa)の「応力を使用した凍結乾燥タンパク質の凍結及び乾燥誘起編成の分離−特異安定化タンパク質(Separation of Freezing and Drying Induced Denaturation of Lyophikized Proteins Using Stress-Specific Stabilization)」と題する論文を参照されたい。本明細書においては、これらの文献を引用してその説明に代える。配合物ｐＨの調整及び／または糖、多糖類ポリオール、アミノ酸、メチルアミン、ある種の塩、その他の添加剤をはじめとする種々の添加剤の添加は、凍結乾燥に対してタンパク質を安定にすることが示されている。
【００５８】
本発明を限定するものではないが、一例として説明すると、カートリッジに、約０．５ｍｍの直径を有する小さなガラスビーズを装填した。カートリッジに１０ｍｇ／ｍｌの濃度のリゾチーム溶液を充填した。安定性を高めるために、溶液をある形態の糖及び緩衝溶液と混合した。緩衝溶液はクエン酸ナトリウムであり、糖はマンニトールであった。ツイン２０界面活性剤(twin 20 surfactant)も溶液に加えた。次に、カートリッジにおいて溶液の凍結乾燥を行った。
【００５９】
凍結乾燥物質は、J. Pharmsei. TechnologyであるJournal of Pharmaceutical Science Technology、第４８巻、第３０−３７頁（１９９４年）に記載の界面活性剤のような溶解高進剤を任意に含むことができる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。乾燥状態にある化学物質を破壊反応から保護し易くするために、種々の糖類を、Bichem. J. 第２４２巻、第１−１０頁（１９８７年）に掲載のクロウエ(Crowe)等の「糖類による乾燥リン脂質２層及びタンパク質の安定化(Stabilization of Dry Phospholipid Bilayer and Proteins by Sugars)」と題する論文及びBiochemica. et Biophysica Act、第９２３巻、第１０９−１１５頁（１９８７年）に掲載のカーペンター(Carpenter)等の「乾燥凍結−乾燥糖類を用いたホスホフルクトキナーゼの安定化(Stabilization of Phosphofructokinase with Sugas Drying Freeze-Drying)」と題する論文に記載のように加えることができる。本明細書においては、これらの論文を引用してその説明に変える。
【００６０】
使用に際しては、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０に連結され、ピストンポンプ１４０は上記したように操作されて既知の容量の液体をカートリッジ１８０に分配する。この供給された液体は、化学物質を介して流れ、化学物質１９２は液体に溶解して溶液１９４として出口開口１８６から流出する。出口開口１８６は、エアゾール発生器１９８の孔板１９６から離隔して配置されているので、溶液１９８は図示のように孔板１９６に被着される。エアゾール発生器１９８は更に、カップ状の部材２００と圧電部材２０２を含み、上記したエアゾール発生器２２と同様の動作を行う。従って、エアゾール発生器が操作されると、溶液１９４は図示のように液滴として孔板１９６から噴出される。
【００６１】
本発明の一の重要な特徴は、カートリッジ１８０が各使用後に廃棄することができるように、ピストンポンプ１４０から取り外し自在となっている構成にある。図１１に示すように、カートリッジ１８０が取り外された後は、使用者は、所望により、ピストンポンプ１４０を作動させて所定容量の液体２０４を再び孔板９６に直接配給することができる。次に、エアゾール発生器を作動させ、超音波クリーナと同様に、振動により残留溶液を孔板１９６から除去することができる。キャニスタ１３８内に保持されて溶液を形成するとともに、孔板１９６を清浄にすることができる液体には、無菌水、水とエタノールまたは他の消毒剤との混合物などがある。
【００６２】
本発明によれば、化学物質を乾燥状態で保管し、この化学物質を投与直前に液体で再構成して溶液を形成するポータブルエアゾール形成装置が提供されている。本発明によれば更に、溶液をエアゾール化するとともにエアゾール発生器を清浄にする技術が提供されている。更にまた、本明細書に記載のエアゾール形成装置を使用して、液体薬剤をピストンポンプから直接孔板に導いてエアゾール化するように、カートリッジに保管されていない液体薬剤をエアゾール化することができる。
【００６３】
装置１０は、所望により、清浄にすることが必要とされる場合に使用者に警告を与えるように構成することができる。かかる特徴は、キャニスタ１８から受ける投与量をエアゾール化するのに必要な所定時間を含むようにプログラム化されたプロセッサを第２の部分１４に設けることにより、最も良好に達成することができる。投与量の全体がエアゾール化される前にこの所定の時間が過ぎた場合には、孔板の孔が閉塞されて孔を清浄にするためのクリーニングが必要であると考えることができる。このような場合には、プロセッサは、クリーニングが必要であることを示す信号をＬＥＤに送る。
【００６４】
液体の全てが所定の時間にエアゾール化されたかどうかを確かめるために、プロセッサは、エアゾール発生器が作動された時間の長さを記録する。エアゾール発生器が所定の時間作動されたときには、電圧感知回路が作動して、上記のようにして液体が孔板に残っているかどうかを検出する。
【００６５】
次に、図１２について説明すると、溶液を噴霧する装置３００の別の実施の形態が示されている。装置３００は、図１の実施の形態と同様に、２つの部分に分割されたハウジング３０２を有している。第１の部分３０４は、種々のエレクトロニクスを含んでおり、第２の部分３０６は液体保持区画室を有している。エアゾール発生器３０８は、図１のエアゾール発生器と同様に構成されている、第２の部分３０６に配置され、溶液がマウスピースを介して行われる吸入に利用される場合に、溶液をエアゾール化する。エアゾール発生器３０８は、溶液を細くし、これをエアゾール化されるまでエアゾール発生器３０８と接触状態に保持するリップ３１２を有するのが好都合である。エアゾール発生器３０８の上方には、薬剤カートリッジが配設されている。以下においてより詳細に説明するように、カートリッジ３１４は、エアゾール化のためにエアゾール発生器３０８へ配給される溶液をつくるのに使用される。
【００６６】
カートリッジ３１４には、親ネジ３１６が連結されている。そして、親ネジ３１６は、マイクロ−コアレスＤＣモータ３１８に連結されている。モータ３１８が作動されると、モータはシャフト３２０を回転させる。この回転運動は、親ネジ３１６により直線運動に変換され、以下においてより詳細に説明するようにピストン３２２を並進させる。モータ３１８は、第１の部分に保持されている適宜のエレクトロニクスにより作動される。更に、電池のような電源も第１の部分３０４に保持され、電力をモータ３１８に供給する。エアゾール発生器３０８は、図１の装置に関して上記した態様と実質上同じ態様で作動される。
【００６７】
次に、図１３について説明すると、カートリッジの構造が詳細に記載されている。ピストン３２２は、親ネジ３１６のコネクタ３２６と連携するドッキングノブ(docking knob)３２４とコネクタ３２６は、結合と解放を容易に行うことができるように構成されている。典型的には、モータ３１８と親ネジ３１６はハウジング３０２に固着連結され（図１２参照）、カートリッジ３１４はハウジング３０２から取り外し自在に構成されている。かくして、新しい薬剤カートリッジが必要とされるたびに、装置３００への挿入と親ネジ３１６との結合を容易に行うことができる。
【００６８】
親ネジ３１６は、モータ３１８がシャフト３２０を時計回り方向へ回転させると、下方へ動かされるように構成されている。あるいは、モータ３１８が逆転されると、親ネジ３１６は上方へ動かされる。かくして、ピストン３２２はカートリッジ３１４内を前後に並進される。モータ３１８は、ピストン３２２を、以下において詳細に説明するようにカートリッジ３１４内で所定の位置へ動かすことができるように較正されるのが好ましい。
【００６９】
カートリッジ３１４は、第１の室３２８と第２の室３３０とを有する。図示を簡潔にするため図示していないが、第１の室３２８には、液体が充填され、第２の室３３０は乾燥状態にある物質を含む。かかる物質は、凍結乾燥された薬剤であるのが好ましいが、図１の実施の形態と同様に他の物質を使用することもできる。第１の室３２８と第２の室３３０とを分離しているのは、分割体３３２である。図１３に示すように、分割体３３２は、図１３に示すように、分割体３３２とカートリッジ３１４との間にシールを形成するホーム位置にあり、液体は、分割体３３２が以下に説明するようにホーム位置から動かされるまで、第１の室３２８内に保持される。
【００７０】
カートリッジ３１４は、エアゾール発生器３０８に著しく近接して配置された出口開口３３３を有している。溶液がカートリッジ３１４内に形成されると、出口開口３３３を介してエアゾール発生器３０８に分配され、エアゾール化されて患者に配給される。出口開口にはフィルタ３３４が配置され、大きな薬剤粒子がエアゾール発生器３０８に流れ出てエアゾール発生器において孔を閉塞することがないようにしている。
【００７１】
図１４−１７について説明すると、エアゾール発生器３０８に配給される溶液を形成するカートリッジの動作が示されている。カートリッジ３１４は、米国特許第４，２２６，２３６号に記載の薬剤カートリッジと同様の態様で構成されている。本明細書においては、この特許を引用してその説明に代える。カートリッジ３１４は、図１４に示すように、分割体３３２が液体を第１の室３２８内に保持するホーム位置にある。カートリッジ３１４がホーム位置にあるときには、カートリッジを装置３００に挿入して親ねじ３１６と結合することができる（図１３参照）。患者に対してエアゾール化された溶液を配給する用意ができているときには、モータ３１８（図１３参照）が作動され、親ねじ３１６は図１５に示すようにカートリッジ３１４内でピストン３２２を並進させる。ピストン３２２がカートリッジ３１４内で並進されると、ピストンは第１の室３２８を介して動き始める。液体は実質上非圧縮性であるので、分割体３３２を第２の室３３０の方向へ動かす。カートリッジ３１４の壁内には、１つ以上の溝３３６が形成され、この溝は、分割体がホーム位置から離れて動くにつれて第１の室３２８と連通する。かくして、第１の室３２８内の液体は、矢印で示すように室３３０内に付勢される。液体が分割体３３２の周囲を流れることが可能になると、分割体に作用する圧力が解除され、分割体は実質上図１５に示すように位置する。液体が第２の室３３０に入ると、凍結乾燥された薬剤は液体に溶解し、溶液を形成する。
【００７２】
図１６に示すように、ピストン３２２は、分割体３３２と係合するまで並進を行う。この時点で、第２の室３３０内に形成されたばかりの溶液を混合することを所望することができる。これは、図１５に示す位置へ向けてピストン３２２を後方へ並進させることにより行うことができる。これにより、真空が第１の室３２８に形成され、溶液を第２の室３３０から第１の室３２８に引き入れる。溶液が溝３３６を通るときに、溶液は撹拌され、混合される。ピストン３２２は、次に、図１６に示す位置へ後方に並進して、液体を第２の室３３０へ後方へ動かすことができる。この動作は、十分な混合が行われるまで、必要な回数繰り返すことができる。
【００７３】
適宜混合が行われてから、溶液は、エアゾール発生器への分配に供することができる。そのために、ピストン３３２は、図１７に示すように第２の室３３０を介して動かされる。次いで、分割体３３２は、フィルタ３４に対して押圧され、第２の室３３０を完全に閉じ、液体の全てを出口開口３３３から追い出す。
【００７４】
カートリッジ３１４の一の特に有利な点は、精確な容量の薬剤をエアゾール発生器３０８に分配して、患者が適正な投与量を受けることができることを確保することにある。更に、薬剤を乾燥状態に保持することにより、保存寿命を上記のように長くすることができる。
【００７５】
溶液の分配後に、カートリッジ３１４を取り外して別の取り替え用の薬剤カートリッジと交換することができる。所望の場合には、クリーニング溶液を含むクリーニングカートリッジを装置３００に挿入することができる。このクリーニング溶液は、モータ３１８の操作によりエアゾール発生器３０８に分配される。次に、エアゾール発生器３０８を作動させて、その孔をクリーニング溶液で清浄にすることができる。
【００７６】
次に、図１８について説明すると、液体を噴霧する別の装置４００が示されている。装置４００は、キャニスタ１８の代わりに連続供給カートリッジ４０２が配設されている構成を除き、装置１０と実質上同じ態様で構成されている。カートリッジ４０２は、エアゾール発生器２２が作動されるたびに十分な液体が常に利用することができるように、所望により液体をエアゾール発生器２２に連続して供給するように構成されている。カートリッジ４０２はまた、過剰の液体が供給されることがないようにしている。即ち、カートリッジ４０２は、同時に係属する米国特許出願第０８／４７１，３１１号に記載されているカートリッジと同様に構成されている。本明細書においては、この出願を引用してその説明に代える。
【００７７】
図１９−２１図に示すように、カートリッジ４０２は、液体溜め４０４と、液体を液体溜め４０４からエアゾール発生器２２の孔板へ供給するように孔板に隣接して配置されているフェース４０６とを備えている。毛管通路４０８が溜め４０４とフェース４０６との間を延びるように配設され、毛管作用によりフェース４０６に液体を供給するようにしている。溜め４０４に形成される真空に打ち勝つように、通気溝４１０が通路４０８と連通している。かくして、空気は溜め４０４に入って真空を減じることができるとともに、追加の液体を溜め４０４から移送することができる。
【００７８】
別の実施の形態においては、薬剤カートリッジをピストンポンプに結合して、配合物をエアゾール発生器に供給するのに使用される配給システムを形成することができる。例えば、図２２に示すように、分配システム４３０は、カートリッジ４３２とピストンポンプ４３４とを備えている。カートリッジ４３２は、図１４のカートリッジにならってパターン化され、第１の室４３６と第２の室４３８とを有している。室４３６には、液体（図示せず）が収容され、第２の室４３８には乾燥物質４４０が収容されている。分割体４４２がこれらの室を分離している。使用の際には、プランジャ４４４は室４３６を介して動かされ、分割体４４２を前方へ付勢するとともに液体を室４３８に入れて溶液を形成する。
【００７９】
ピストンポンプ４３４は、図４のポンプ１３８と同様に構成することができる。ポンプ４３４は、所定容量の溶液を室４３８から分配するように操作される。ポンプ４３４は、所定容量の溶液が噴霧に利用されるようにエアゾール発生器に近接して配置することができる。かくして、直接物質から形成された溶液の既知容量を、簡単かつ好都合な態様で提供することができる。
【００８０】
本発明を詳細に説明したが、変更と修正を行うことができるものである。例えば、液体を孔板に配給する構成について例示したが、本発明の方法及び装置を、既知量の液体を他のタイプの噴霧装置に配給するように構成することができる。従って、本発明の範囲と構成は、上記説明に限定されるものではない。範囲と内容は、特許請求の範囲により定められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】本発明に係る液体をエアゾール化するエアゾール発生器を備えた装置を例示する一部切欠図である。
【図２】本発明に係るエアゾール形成装置から患者が吸入を開始する時期を検出する吸入流センサを示す概略線図である。
【図３】図１のエアゾール形成装置のエアゾール発生器を示す横断側面図である。
【図４】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの一の状態を示す。
【図５】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの別の状態を示す。
【図６】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの別の状態を示す。
【図７】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図８】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図９】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図１０】本発明に係る、固体状態にある物質を保持する取り外し自在のカートリッジを有するエアゾール形成システムを示す概略図である。
【図１１】本発明に係る、エアゾール発生器のクリーニングのためにカートリッジが取り外されている図１０のエアゾール形成システムを示す図である。
【図１２】本発明に係る、溶液をエアゾール化する別の装置を示す横断側面図である。
【図１３】図１２の装置のエアゾール発生器と２室薬剤カートリッジを示す図である。
【図１４】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する一の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１５】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１６】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する更に別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１７】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する更に別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１８】本発明に従ってエアゾール発生器に薬剤を配給する別のカートリッジを備えた図１の装置を示す図である。
【図１９】図１８のカートリッジとエアゾール発生器を示す図である。
【図２０】図１９のカートリッジの横断面図である。
【図２１】図１９のカートリッジのより詳細な図である。
【図２２】本発明に係る、薬剤カートリッジとピストンポンプとを有する分配システムの横断側面図である。
【符号の説明】
【００８２】
１０ 液体噴霧装置
１２ ハウジング
１４ 第１の部分
１６ 第２の部分
１８ キャニスタ
２０ マウスピース
２２ エアゾール発生器
２４ 吸入流センサ
２６ 圧電部材
２８ 可撓性フォイル
３２ 光センサ
３４ ＬＥＤ
３６ 光感トランジスタ
３８ 光線
４０ 孔板
４４ カップ状部材
４６ 円形孔
４８ 後面
５０ 前面
５２ ハウジング
５４ 弾性リング
５６ 弾性リング
５８ シールド部材
６０ 機械ポンプ
６２ ノズル
６６ マイクロスイッチ
６８ 液体
１３８ キャニスタ
１４０ ピストンポンプ
１４２ ハウジング
１４４ 開放端部
１５０ 円筒部材
１５１ 円筒孔
１５２ 保持部材
１５４ 圧縮ばね
１５６ ピストン部材
１５６Ａ 基端部
１５６Ｂ 先端部
１５８ バルブシート
１６１ テーパ付き開口
１６８ 計量室
１７０ ショルダ
１７２ ストッパ
１８０ カートリッジ
１８２ 円筒容器
１８４ 入口開口
１８６ 出口開口
１８８ 第１のフィルタ
１９０ 第２のフィルタ
１９２ 化学物質
１９４ 溶液
１９６ 孔板
１９８ エアゾール発生器
２００ カップ状部材
２０２ 圧電部材
２０４ 液体
３００ 液体噴霧装置
３０２ ハウジング
３０４ 第１の部分
３０６ 第２の部分
３０８ エアゾール発生器
３１０ マウスピース
３１４ カートリッジ
３１６ 親ネジ
３１８ モータ
３２０ シャフト
３２２ ピストン
３２６ コネクタ
３２８ 第１の室
３３０ 第２の室
３３２ 分割体
３３３ 出口開口
３３４ フィルタ
４００ 液体噴霧装置
４０２ 連続供給カートリッジ
４０４ 液体溜め
４０６ フェース
４０８ 毛管通路
４１０ 通気溝
４３０ 分配システム
４３２ カートリッジ
４３４ ピストンポンプ
４３６ 第１の室
４３８ 第２の室
４４０ 乾燥物質
４４２ 分割体
４４４ プランジャ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入薬剤治療の分野、特に、エアゾール化された(aerosolized)化学物質の吸入に関する。本発明の一の観点によれば、化学物質を乾燥状態で保管するカートリッジと、この物質に液体を導入して溶液を形成する液体ディスペンサとを有するポータブル吸入器が提供されている。溶液の形成直後に、吸入器は、溶液を患者に投与することができるように溶液をエアゾール化する。
【背景技術】
【０００２】
液体薬剤の噴霧は、患者に数多くの薬剤を有効に配給する有望な方法となっている。特に、タンパク質、ペプチドその他の生体構成要素(biological entity)の肺配給に重要となっている。これらの多くは、容易に分解し、液体の形態に保持される場合には不活性となる。タンパク質とペプチドは、固体状態においては、より大きな安定性を発揮することがしばしばある。これは、主として、２つの要因による。第１の要因として、幾つかのタンパク質分解経路における反応体である水の濃度が減少する。Pharm. Res.、第６巻、第９０３−９１８頁（１９８９年）に掲載のエム・シー・マニング(M.C. Manning)、ケイ・パテル(K. Patel)及びアール・ティー・ボーチャート(R.T. Borchardt)の論文である「タンパク質薬剤の安定（Stability of Protein Pharmaceuticals)」を参照されたい。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。第２の要因として、タンパク質及び他の賦形剤は固体状態において固定される。水は、ペプチドの変化及び開裂並びに脱アミド化を含む加水分解反応における反応体である。凍結乾燥または噴霧乾燥による水の濃度の低下により、この反応体の濃度、従って、分解経路の速度が低下する。
【０００３】
配合物におけるペプチドまたはタンパク質及び他の分子の易動度は、固体即ち乾燥状態では低下する。Pharm. Res.、第１２巻、第７９９−８０６頁（１９９５年）に掲載のビー・シー・ハンコック(B.C. Hancock)、エス・エル・シャンブリン(S.L. Shamblin)及びジー・ゾグラフィ(G. Zografi)の論文である「ガラス転移温度未満での非晶質薬剤固形物の分子易動度(Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below Their Glass Transition Temperatures)」を参照されたい。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。ペプチドまたはタンパク質に関しては、これにより、分子間相互作用及び分子内の形態変化または構造変動の速度が低下する。分子間相互作用が最小化すると、タンパク質またはペプチドの凝集／沈降が低下するとともに、タンパク質またはペプチドに対する化学反応体の拡散速度が低下し、化学分解経路の速度が緩慢になる。分子内構造変化が低下すると、重要な反応基が化学的相互作用または分子間相互作用に利用することができる速度が低下する。この反応の速度は、水の濃度及びタンパク質の易動度が低下すると、小さくなることがある。
【０００４】
固体または乾燥状態でタンパク質をつくる１つの方法として、液体を微細な粉末に変える方法がある。かかる粉末は、吸入配給に使用する場合には、密な粒度分布を有する１乃至５ミクロンの平均質量直径を有する小さな粒子からなる。しかしながら、このようなことが要件とされると、乾燥粉末の処理及びパッケージ形成に要するコストが増大する。発明の名称が「分散可能な微細粒子を処理する方法及び装置(Methods and System for Processing Dispersible Fine Powders)」の米国特許第５，６５４，００７号及び発明の名称が「エアゾール化された薬剤を配給する方法及び装置(Methods and Devices for Delivering Aerosolized Medicaments)」の米国特許第５，４５８，１３５号を参照されたい。本明細書においては、これらの特許を引用して、その説明に代える。
【０００５】
溶液を固体または乾燥した形態に変える一層簡単な方法として、凍結乾燥方法があるが、これは、溶液を、水のような液体で溶解することにより溶液を容易に再構成することができる固体物質に変えるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、固体物質を保管するとともに、固体物質を液体と組み合わせて溶液を形成する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、溶液が形成された場合、この溶液を噴霧装置に素早く移して溶液を投与することができるようにエアゾール化することにある。このように、溶液は、物質の分解速度が低下するように溶液の再構成後に直ちにエアゾール化される
【０００７】
溶液を噴霧するのに、種々の噴霧装置を利用することができる。例えば、噴霧装置の一例が、アイブリ(Ivri)に付与された米国特許第５，１６４，７４０号（「’７４０特許」）に記載されている。’７４０特許には、超音波変換器と該変換器に取着された孔板(aperture plate)とを備えた装置が記載されている。孔板は、小さな液滴を形成するのに使用されるテーパのついた孔を有している。変換器は、この板を比較的高い周波数で振動させることにより、液体が孔板の後面と接触状態に置かれ、かつ、板が振動されたときに、液滴が孔を介して噴射するようにしている。’７４０特許に記載の装置は、以前提案されていた構成のように流体室を孔板と接触状態に置くことを必要とせずに、小さな液滴を形成するように構成されている。そして、少量の液を孔板の後面に置くとともに、表面張力により後面に保持することができるようにしている。
【０００８】
’７４０特許の変更例が米国特許第５，５８６，５５０号（「’５５０特許」）及び第５，７５８，６３７号（「’６３７特許」）に記載されている。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。これら２つの引例には、高流動の液滴を狭いサイズ分布で形成するのに特に有効な液滴発生器が記載されている。’５５０特許に記載されているように、非平面の孔板を使用すると、より多くの孔が液滴を噴射することができるという利点が得られる。更にまた、液滴は、約１μｍ乃至約５μｍの範囲で形成することができるので、装置は、薬剤を肺に配給するのに有効となる。
【０００９】
従って、本発明の更に別の目的は、溶液（好ましくは、再構成されたばかりの溶液）のかかるエアゾール形成装置への移送を容易にして、溶液を吸入のために噴霧することができる装置及び方法を提供することにある。この場合、考慮されるべき重要な点は、適正な投与量の配給である。従って、本発明の更に別の目的は、適正な投与量が肺に配給することができるように適正な量の液体薬剤をエアゾール発生器に移送することを確保することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、固相物質、例えば、乾燥状態にある物質を液体と再構成させて溶液を形成するとともに、この溶液をその後の噴霧のためにエアゾール発生器に移送するシステム、装置及び方法が一例として提供されている。一の実施の形態においては、システムは、液体ディスペンサと、乾燥状態の物質を含むカートリッジと、エアゾール発生器とを備えている。使用の際には、カートリッジは、ディスペンサの出口に連結され、ディスペンサは液体を出口からカートリッジに分配される。次いで、液体は、物質を介して流れ、溶液としてカートリッジを出る。
【００１１】
一の実施の形態の観点においては、カートリッジは、各使用後に交換されて、処分される。カートリッジの取り外し後、使用者は、液体ディスペンサを任意に操作し、その後のクリーニングサイクルに備えて液体をエアゾール発生器に配給することができる。別の実施の形態の観点においては、カートリッジの液体出口がエアゾール発生器に近接して配置され、液体をエアゾール発生器に分配して噴霧に容易に利用することができるようにしている。
【００１２】
液体ディスペンサ
一の実施の形態においては、液体ディスペンサは、キャニスタに取着された機械ポンプを備えている。液体ディスペンサは、吸入器のハウジングに内設され、機械ポンプが操作されるたびに所定容量の液体を配給するように構成されている。配給された液体は次に、ポンプからカートリッジへ直接流れて溶液を形成し、この溶液は次に、エアゾール発生器に導入される。
【００１３】
一の特定の観点においては、液体は、生理的食塩水溶液または無菌の水であり、抗微生物添加剤を任意に含むことができる。上記したように、カートリッジの固体物質は、液体ディスペンサから液体が導入されたときに溶液に再構成される乾燥状態にある化学物質からなるのが好ましい。
【００１４】
一の特に好ましい観点においては、機械ポンプは、キャニスタに接続されたピストンポンプからなる。ピストンポンプは、計量室を画成する円筒部材内を摺動自在となっているばね押しピストン部材からなる。ピストン部材が充填位置まで動かされると、計量ポンプはキャニスタからの液体で満たされる。解放されると、ピストン部材は分配位置まで移動して、既知容量の液体を計量室から分配する。このようにして、ポンプが作動されるたびに、単位容量の液体がピストンポンプから分配される。
【００１５】
一の特に好ましい観点においては、ピストン部材が充填位置へ向けて移動すると、円筒部材の内部に真空が形成され、この真空は、通路がピストン部材と円筒部材との間に配設される位置にピストン部材が到達するまで徐々に増加する。この時点で、ピストン部材は充填位置に到達しており、キャニスタからの液体を真空により円筒体の計量室の中へ引き入れることができる。次いで、ピストン部材は解放され、ばねの力により分配位置へ戻される。ピストン部材の分配位置への復帰走行の際には、計量室内の液体は、ポンプの出口を介して排除される。
【００１６】
別の特定の観点においては、ピストンポンプは、ポンプが作動されるたびに約１０μｌ乃至約５０μｌの範囲の容量の液体を配給するように構成されている。別の観点においては、ピストンポンプは、使用者がピストンを充填位置まで完全に押し下げた場合にのみ、全単位容量を分配するように構成される。ピストン部材が一部だけ押し下げられた場合には、液体は分配されない。このようにして、
部分投与は阻止される。
【００１７】
更に別の観点においては、液体ディスペンサは、ピストンポンプの死容量をなくすことにより、液体ディスペンサへの微生物の流入をなくすように作用するバルブを更に有する。バルブは、ピストン部材の先端の周囲に摺動自在に配置された環状のバルブシートを備えるのが好ましい。かくして、計量室内の液体は、環状のバルブシートをピストン部材上の先端方向へ動かすことにより、計量室の液体は、ピストン部材が分配位置へ向けて動かされたときにピストン部材と環状バルブシートとの間を流れることにより分配される。環状バルブシートはまた、円筒部材内を摺動自在となっており、円筒部材は単位容量の液体が計量室から分配された後に環状バルブシートのピストン部材に対する先端への動きを止めるストッパを画成する。更に、ばねがピストン部材の先端を環状バルブシートの先端部内へ付勢するときに、シールがピストン部材と環状バルブシートとの間に設けられ、微生物がピストンポンプへ流入するのを防止する。従って、環状のバルブシートをピストン部材及び円筒部材と組み合わせて使用することにより、ピストンポンプ内の液体の単位容量を分配することができるとともに、ピストンポンプへの微生物の流入を防止するシールを提供する。
【００１８】
薬剤カートリッジ
本発明のカートリッジは、化学物質を乾燥状態で保管することができる。液体がカートリッジに導入されると、化学物質は液体に溶解して溶液を形成するが、この溶液の形成は、溶液のエアゾール化の直前に行われる。
【００１９】
一の実施の形態においては、カートリッジは、入口開口と出口開口とを有するハウジングを備えている。ハウジングには、乾燥状態にある化学物質が配置されている。液体がハウジングを介して流れると、物質は溶解し、溶液として出口開口を介して流れる。化学物質は、タンパク質、ペプチド、低分子の化学構成要素(chemical entity)、遺伝物質、並びに、薬剤として使用される高分子及び低分子のような種々の化学物質のいずれかとすることができる。一の特定の物質は、インターフェロンアルファまたはアルファ１プロラスチンのような凍結乾燥された(lyophilized)タンパク質である。凍結乾燥された物質は、支持構造体内に保持されて、液体と接触する表面積を大きくすることにより、物質が溶解する速度を高めるのが好ましい。支持構造体は、液体と接触する物質の表面積が大きくなるように３次元マトリックスの凍結乾燥物質を保持するように構成するのが好ましい。一例として、支持構造体は、出口端部から出る溶液が均質となるように混合を高める多くの曲がりくねった流路を有する連続気泡の多孔質材料を含む。あるいは、支持構造体は、合成織物、金属スクリーン、中実のガラスまたはプラスチックビーズの積み重ね体などから構成することができる。
【００２０】
本発明のエアゾール形成装置に関して使用する場合には、液体ディスペンサの作動により、液体は、支持構造体を介して入口開口に導入されて物質を溶解し、次いで、出口開口を出て溶液としてエアゾール発生器に配給される。次に、エアゾール発生器を操作して、溶液をエアゾール化する。かくして、物質は、使用に供されるまで固体状態で保管される。上記したように、液体ディスペンサからの液体の流れは、ピストン部材の復帰ストロークの際に、即ち、ピストン部材が配給位置へ走行する際に形成される。復帰ストロークはばねにより制御されるので、このストロークは使用者に依存しない。かくして、流量は、液体ディスペンサが作動されるたびに同じとなるので、溶液を一貫してかつ繰り返し再構成する方法を提供することができる。
【００２１】
一の特定の観点においては、カートリッジは、入口開口に結合機構を備え、カートリッジを液体ディスペンサに結合する。このように、カートリッジは、各使用後に取り外して廃棄することができるように、液体ディスペンサから取り外し自在であるように構成されている。更に別の観点においては、カートリッジには液体状態にある化学物質が充填される。次に、物質は凍結乾燥され、カートリッジに入れられたまま固体状態に変換される。
【００２２】
エアゾール発生器
一の実施の形態においては、カートリッジからの溶液をエアゾール化するのに使用されるエアゾール発生器は、上記した米国特許第５，５８６，５５０号及び第５，７５８，６３７号に記載の態様と同様に構成される。簡単に説明すると、エアゾール発生器は、前面と、後面と、これら両面間を延びる複数の孔とを有する振動自在の部材即ち振動部材(vibratable member)を備えている。孔は、上記した米国特許第５，１６４，７４０号に記載のようにテーパを形成するのが好ましい。一の特定の観点においては、振動部材は、好ましくは、半球状であり、テーパのついた孔は凹面から凸面へ延びるのが好ましい。使用に際しては、カートリッジからの溶液は、大きな開口を有する振動部材の後面に供給される。振動部材が振動されると、孔は前面の小さな開口から、溶液を、エアゾール化された噴霧体として放出する。次に、使用者即ち患者は、エアゾール化された噴霧体を単に吸引して化学物質を患者の肺に供給する。
【００２３】
別の実施の形態
本発明によればまた、溶液をエアゾール化する方法と装置が一例として提供されている。一の実施の形態においては、装置は、第１の室と、第２の室と、第１の室と第２の室との間に配設された可動の分割体(divider)とを備えている。出口開口がカートリッジに設けられ、第２の室と連通している。液体が第１の室に配置され、乾燥状態にある物質が第２の室にある。装置は更に、カートリッジ内を並進し(translatable)、液体を第１の室から第２の室へ移送して溶液を形成するピストンを有している。エアゾール発生器が更に設けられており、該発生器は出口開口付近に配置され、溶液をカートリッジから受けるとともにエアゾール化された溶液を形成する。このようにして、物質は、エアゾール化に供されるまで、他の実施の形態と同様に乾燥状態に保持することができる。溶液を形成するために、ピストンは、カートリッジ内を動かされ、液体を第１の室から第２の室へ付勢する。ピストンを更に並進させると、直前に形成された溶液は第２の室からエアゾール発生器へ付勢され、溶液は発生器においてエアゾール化される。
【００２４】
一の特定の観点においては、分割体は、分割体とカートリッジとの間にシールが形成されるホーム位置(home position)を有している。かくして、液体は、ピストンが並進されるまで、第１の室内に保持される。好ましくは、カートリッジは、第１の室と第２の室との間の少なくとも一部に配置されている少なくとも１つの溝を有する。かくして、ピストンが第１の室の内で動かされると、（実質上非圧縮性の）液体は、分割体を第２の室へ向けて動かすことにより、液体は分割体の周りを通って第２の室へ導かれる。溝は、ピストンが分割体を第２の室内へ動かしたときに、カートリッジと分割体との間にシールが形成されて溶液を第２の室から出口開口へ付勢するように、第２の室で終端するのが好ましい。
【００２５】
液体を第１の室へ引き戻すことにより混合を容易にするのが望ましい場合がある。これは、第１の室を介してピストンを引き戻し、第１の室に真空を形成することにより行うことができる。溶液を分配するために、ピストンは上記したように第１の室及び第２の室を介して後方へ並進される。
【００２６】
一の特定の観点においては、フィルタが出口開口を介して配置され、大きな粒子が室を出てエアゾール発生器を閉塞するのを防止している。別の観点においては、装置は、ピストンを並進させるモータを備えている。かくして、エアゾール化された溶液は、モータを作動させるだけで、患者に供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明によれば、乾燥状態にある固体物質を水のような液体と再構成して溶液を形成するとともに、この溶液をその後の噴霧のためにエアゾール発生器に移送するシステム、装置及び方法が一例として提供されている。一の実施の形態においては、システムは、液体ディスペンサと、乾燥状態にある物質を含むカートリッジと、エアゾール発生器とを備えている。使用の際には、カートリッジはディスペンサの出口に連結される。次いで、使用者は、液体ディスペンサを作動させることにより、液体はディスペンサから分配されてカートリッジに入る。液体がカートリッジを介して流れるにつれて、乾燥物質は液体に溶解し、溶液としてカートリッジを出る。好ましくは、カートリッジは各使用後に取り替えて処分される。好ましい実施の形態においては、カートリッジの出口端部は、エアゾール発生器に配置された溶液が噴霧に容易に利用することができるように、エアゾール発生器付近に配置される。
【００２８】
変更例においては、２工程からなる方法が、溶液を再構成しかつ溶液をエアゾール発生器に配給するのに使用される。先ず、単位容量の半分のような、単位容量の液体の一部が、液体ディスペンサが操作されるときにカートリッジに供給される。次いで、使用者は、約１０秒のような所定の時間待機し、再び液体ディスペンサを操作して十分な液体をカートリッジに配給し、単位容量の溶液をカートリッジからエアゾール発生器に付勢する。かくして、より多くの物質が液体に溶解することを許容する時間が提供される。
【００２９】
本発明の別の観点においては、比較的小容量の液体を容器から直接計量しかつ計量された容量を噴霧器に配給するシステム及び方法が一例として提供されている。このシステムと方法は、典型的には、約１０μｌ乃至約１００μｌの範囲の比較的小容量の液体を配給するように構成されている。約１０μｌ乃至５０μｌの範囲の容量を配給する場合には、本発明は、以下において詳細に説明するように、キャニスタに連結されたピストンポンプを使用するのが好ましい。約５０μｌ乃至約１００μｌの範囲の容量に関しては、イタリア国、ミラノに所在するSomova S.p.A.から商業的に入手することができる計量投与Ｓ４ポンプのような薬剤ポンプを使用するのが好ましい。所望により、かかる薬剤ポンプは、エアゾール発生器に直接配給することができる薬剤を含むことができる。一例として、薬剤は、喘息治療用のコリカ(colica)ステロイドの懸濁体からなることができる。
【００３０】
本発明の液体ディスペンサの別の特徴は、このディスペンサが汚染を防止しあるいは汚染の可能性を実質上低下させるように構成されていることにある。かくして、液体ディスペンサにより配給される各投与は、噴霧器に供給される場合に汚染されることがない。図１について説明すると、液体を噴霧する装置１０の一例が説明されている。装置１０は、装置１０の種々の構成要素を保持するように構成されたハウジングを備えている。ハウジング１２は、軽量であるとともにポケットサイズに構成されるのが好ましく、典型的には、プラスチック材料から成形される。ハウジング１２は、２つの分離自在の部分に分割されている。第１の部分１４は、エレクトロニクス区画室を含み、第２の部分１６はキャニスタ１８，エアゾール発生器２２及び噴霧された液体が患者に分配されるマウスピース２０を保持する液体保持区画室を含む。第２の部分は、ノブ２３を摺動させることにより第１の部分１４から分離することができるようにするのが好都合である。所望の場合には、液体保持要素を有する第２の部分は、第１の部分１４からの分離後に配置することができる。第２の部分１６は、キャニスタ１８とともに配置することができ、あるいはキャニスタ１８は別に配置することができる。
【００３１】
装置１０は更に、患者がマウスピース２２から吸入を行ったときに患者が形成する吸入流を検出する吸入流センサ２４を有する。吸入を検出すると、センサ２４は電気信号を電子回路（図示せず）に送り、電子回路は電圧を送ってエアゾール発生器２２の圧電部材２６を振動させることにより、液体をエアゾール化する。センサ２４は、可撓性フォイルと光電センサとを備えるのが好ましい。可撓性フォイルは、患者がマウスピース２０から吸入を行ったときに生ずる吸入空気流に応答して撓む。光センサは、可撓性フォイルのたわみを検出することにより、信号が発生されて圧電部材２６を振動させることができるように構成されている。
【００３２】
次に図２について説明すると、吸入流センサ２４が概略線図として示されている。フローセンサ２４は、延長部３０を有する可撓性フォイル２８を備えている。吸入流センサ２４は更に、発光ダイオード（ＬＥＤ）３４と、ＬＥＤ３４が光線３８をトランジスタ３６に連続して送るようにＬＥＤ３４と並置された光感トランジスタ３６とを有する光センサ３２を備えている。患者が吸入を行うと、吸入空気流により、可撓性フォイル２８は撓み、延長部３０が光線３８と交差するまで延長部３０を動かすとともに、トランジスタ３６により検出される光遮断が行われる。トランジスタ３６は、次いで、信号を送り、エアゾール発生器の起動をトリガしてエアゾールを発生させる。
【００３３】
吸入流センサ２４をこのように構成することにより、エアゾール発生器２２は、患者により生ずる吸入空気流の検出に応答したときにだけ作動される。かくして、患者は、一回の吸入または複数回の吸入により一回分の投与量を投与することができる。好ましくは、吸入流センサ２４は、１分当たり少なくとも１５リットルの吸入流速でトリガされる。しかしながら、センサ２４はより低流速またはより高流速でトリガするように構成することができるのは当然である。作動位置の調整は、フォイル２８を構成するのに異なる材料を選択しあるいはフォイル２８の厚さを変えて、フォイル２８の曲げ剛性(flexible stiffness)を変えることにより行うことができる。
【００３４】
あるいは、吸入流センサは、圧電フィルム素子から構成することができる。圧電フィルム素子は、撓むと電気信号を発生する。電気信号の大きさは、撓みの大きさに比例する。かくして、圧電フィルム素子が発生する電気信号は、吸入流の大きさを検出するのに使用することができる。このようにして、エアゾール発生器の出力は、吸入空気流に比例して調整することができる。エアゾール発生器からのこのような比例した出力は、粒子の凝集を防止しかつ吸入流によるエアゾールの形成を制御することができるという点で特に有利である。エアゾールの出力の制御は、エアゾール発生器のオンオフを逐次行うことにより調整することができる。デューティサイクルとして一般に定義されるオンの時間とオフの時間との比は、正味の流れに影響を及ぼす。このような特性を有する圧電フィルム素子は、例えば、ペンシルバニア州、バリー・フォージ(Valley Forge)に所在するエイティーオウ・オートケム・センサーズ・インコーポレイテッド(ATO Autochem Sensors, Inc.)から商業的に入手することができる。
【００３５】
図１について再び説明すると、第１の部分１４にある電子回路（図示せず）は、エアゾール発生器２２の液体の存在を検出するとともに、液体の全てがエアゾール化されたことを示す信号を使用者に送る電気素子を有している。このようにして、使用者は、所定量の薬剤を受けるのに更なる吸入が必要であるかどうかを知る。感知回路は、圧電素子部材２６の電圧を検出する電圧感知回路（図示せず）を備えるのが好ましい。圧電部材２６の電圧は、エアゾール発生器２２の孔板４０（図３参照）と表面張力接触する液体の量と比例するので、液体が残っているかどうかは、電圧に基づいて定めることができる。例えば、エアゾール化が開始すると、電圧は高くなる。エアゾール化の最後には、電圧は下がるので、エアゾールか工程が終了に近づいたことがわかる。好ましくは、感知回路は、液体の約９５％がエアゾール化されたときにトリガされるように構成される。感知回路は、トリガされると、発光ダイオード（ＬＥＤ）４２をオンして所定の投与量が配給されたことを示す。
【００３６】
図３について説明すると、エアゾール発生器２２の構成が詳細に示されている。上記したように、エアゾール発生器２２は、振動することができる孔板４０と、環状の圧電部材２６とを有している。エアゾール発生器２２は更に、圧電部材２６と孔板４０が図示のように取着されているカップ状の部材４４を備えている。カップ状部材４４は、孔板４０が配置されている円形の孔を有している。ワイヤ（図示せず）により、圧電部材２６は部分１４（図１参照）内の電気回路に接続され、電気回路は、圧電部材２６を振動させるように作用する。
【００３７】
カップ状部材４４は、アルミニウムのような低制動金属から構成するのが好ましい。孔板４０は、孔板４０の後面４８がキャニスタ１８（図１参照）から液体を受けるように配置されるように孔４６に配置される。図示はしていないが、孔板４０は、後面４８から前面５０へかけてテーパが形成されている複数のテーパ孔を有している。本発明に関して使用することができる孔板には、例えば、上記した’７４０特許、’５５０特許及び’６３７特許に記載されている孔板がある。
【００３８】
孔板４０は、金属電鋳処理によりつくることができる材料から構成するのが好ましい。例えば、孔板４０は、パラジウム、あるいはパラジウム−コバルトまたはパラジウム−ニッケルのようなパラジウム合金から電鋳により形成することができる。孔板４０はまた、耐食性を高めるように金を電気メッキすることができ、あるいは中実の金または金合金から構成することもできる。あるいは、孔板４０は、ニッケル、ニッケル−金合金またはニッケルとニッケル−金合金との組み合わせから構成するとともに、ニッケル−金合金が孔板の外面を覆うように配設することができる。ニッケル−金合金は、金の電気メッキ処理を使用し、次いで行われる、Thin Solid Film、第１０９巻（１９８３年）、第１−１０頁に掲載のヴァン・デン・ベルト(Van Den BelT)、ティージーエム(TGM)の「ラザーフォード・ファクト散乱分光測定により測定されたニッケルにおける白金及び金の拡散(The diffusion of platinum and gold in nickel measured by Rutherford Fact Scattering Spectrometry)」に広く記載されているような高温での拡散により形成することができる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。孔板を構成するのに使用することができる一の特定の材料は、約８０％のパラジウムと約２０％のニッケルからなるが、Plating and Surface Finishing、１９９６年８月号に掲載のジェイ・エイ・アビス(J.A. Abys)等の「パラジウム−ニッケル合金電着体のアニーリング挙動(Annealing Behavior of Palladium-Nickel Alloy Electro Deposits)」に広く記載されている他のパラジウム−ニッケル合金から構成することもできる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。ニッケルが米国特許第４，１０８，７４０号に記載されているような高温で熱処理することができるように、少量のマンガンを、電鋳処理の際にニッケルに導入することができる。金−ニッケル合金は、ニッケル成分、特に電鋳されたニッケル成分を、メッキ巣(plating porosity)により引き起こされる腐食から保護するうえで特に有効である。拡散処理は、例えば、インクジェット孔板、他の噴霧ノズルプレートなどのような、ニッケル成分、特に、ニッケル電鋳成分の防食を必要とする他の用途に有効とすることができる。
【００３９】
あるいは、孔板の耐食性は、ニッケルからなる第１の電鋳層と金からなる第２の電鋳層との２つの層を有する複合電鋳構造の孔板を構成することにより高めることができる。この複合体における金の厚さは、好ましくは少なくとも２ミクロンであり、より好ましくは少なくとも５ミクロンである。あるいは、第２の層は、パラジウムまたは他の耐食性金属から電鋳させることができる。孔板の外面は、ポリミキシンのようなバクテリアの成長を妨げる材料または銀でコーティングすることができる。所望の場合には、湿潤性を高める別のコーティングを孔板に被着することができる。
【００４０】
一の実施の形態においては、孔板は、化学結合成分を介して固体表面と共有結合を形成する試薬を孔板にコーティングすることにより、腐食性液体から保護される。かかる試薬は多くの場合、酸性の薬剤液と生体適合性を有するので好ましい。この試薬は、光反応性とすることができ、即ち、露光されたときに活性化させることができ、あるいは水分または他のエネルギ手段に曝されたときに活性化させることができる。更に、試薬は、種々の表面特性を有することができ、例えば、疎水性、親水性、導電性または非導電性とすることができる。更にまた、２つ以上の試薬を互いの上面に形成することができる。孔板に含ませることができるコーティングのタイプが、米国特許第４，９７９，９５９号、第４，７２２，９０６号、第４，８２６，７５９号、第４，９７３，４９３号、第５，００２,５８２号、第５，０７３，４８４号、第５，２１７，４９２号、第５，２５８，０４１号、第５，２６３，９９２号、第５，４１４，０７５号、第５，５１２，３２９号、第５，７１４，３６０号、第５，５１２，４７４号、第５，５６３，０５６号、第５，６３７，４６０号、第５，６５４，４６０号、第５，６５４，１６２号、第５，７０７，８１８号、第５，７１４，５５１号及び第５，７４４，５１５号に記載されている。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。
【００４１】
カップ状部材４４は、液体が圧電部材２６及びカップ状部材４４と接触するのを防止するハウジング５２内に配置される。カップ状部材４４は、２つの弾性リング５４及び５６によりハウジング５２内に吊下される。リング５４は、ハウジング５２とカップ状部材４４の周辺との間に位置決めされる。リング５６は、圧電部材２６の内周とシールド部材５８との間に配置される。かかる配置により、カップ状部材４４の振動を抑圧することなく液体が圧電部材２６と接触するのを防止する密封シールが提供される。
【００４２】
図１について更に説明すると、エアゾール発生器２２は、圧電部材２６が振動されると、液滴がマウスピース２０を介して噴出されて患者による吸入に使用されるように、マウスピース２０と軸線方向に整合されている。上記したように、第２の部分１６内には、エアゾール発生器２２により噴霧されるべき液体薬剤を保持するキャニスタ１８が配置されている。キャニスタ１８は、単位容量の液体をノズル６２を介してエアゾール発生器２２へ分配するように構成された機械ポンプ６０に一体的に取着されている。ポンプ６０は、キャニスタ１８を下方へ押すノブ６４を押圧して、以下に詳細に説明するようにポンプ作用を発生させることにより作動される。ノブ６４を押圧すると、更に、第２の部分１６内の電気マイクロスイッチ６６に圧力が加えられる。マイクロスイッチ６６がこのように作動されると、マイクロスイッチは、信号を第１の部分１４内の電気回路に送り、発光ダイオード（ＬＥＤ）（図示せず）が明滅して、装置が使用に供される状態にあることが示される。患者が吸入を開始すると、吸入が感知されてエアゾール発生器が作動される。
【００４３】
図３に示すように、ポンプ６０は、単位容量の液体６８（仮想線で図示）を孔板４０の後面４８に配給する。配給された液体６８は、患者の吸入が感知されるまで、固／液面相互作用と表面張力とにより孔板４０に付着する。この時点で、圧電部材２６が作動されて前面５０から液滴を噴射し、液滴は患者により吸入される。単位容量の液体を提供することにより、正確な投与量の液体薬剤が噴霧され、患者の肺に送られる。図１のキャニスタ１８は、分配された液体を孔板に直接配給する構成として図示されているが、ポンプ６０は以下において一層詳細に説明するように、乾燥状態の化学物質を含むカートリッジを受けるように構成することもできる。
【００４４】
次に、図４−１０について説明すると、装置１０の孔板４０（図１及び３参照）のような孔板に単位容量の液体の薬剤を配給する方法を説明するために、キャニスタ１３８とピストンポンプ１４０が概略示されている。キャニスタ１３８は、キャップ１４６が周囲に配置されている開放端部１４４を有するハウジング１４２を備えている。開放端部１４４に対向して、液体がハウジング１４２から逃げるのを防止するシールを提供するワッシャ１４８が配置されている。ワッシャの頂部には、円筒部材１５０が配置されている。キャップ１４６は、円筒部材１５０とワッシャ１４８をハウジング１４２に固定保持している。円筒状部材１５０は、液体がキャニスタ１３８から入ることができる円筒状の開口１５１を有している。円筒部材１５０は、ワッシャ１４８と協働して、圧縮ばね１５４が周囲に配置されている保持部材１５２を固定して位置決めする機能を行う。
【００４５】
ピストンポンプ１４０は、ピストン部材１５６と、円筒部材１５０と、バルブシート１５８と、圧縮ばね１５４とを備えている。ピストン部材１５６は、基端部１５６Ａと、先端部１５６Ｂとを有していて、基端部１５６Ａはピストン作用を行い、先端部はバルブ作用を行う。
【００４６】
ピストンポンプ１４０は、バルブシート１５８がキャニスタ１３８へ向けて押し下げられ、次いで解放されるたびに、単位容量の液体がテーパのついた開口１６１を介してバルブシート１５８に分配されるように構成されている。バルブシート１５８は、バルブシートを内方へ動かすように押圧されて、バルブシート１５８を先端部１５６Ｂと係合させることによりテーパのついた開口１６１を閉じるように動作を行うバルブシートショルダ１５８Ａを有している。
【００４７】
図５に示すように、ピストン部材１５６が円筒部材１５０の中へ更に押し下げられると、ばね１５４は押し下げられ、計量室１６８が基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間に形成され始める。基端部１５６Ａと先端部１５６Ｂは、それぞれ、円筒部材１５０及びバルブシート１５８とともに密封シールを提供する軟質の弾性材料から構成するのが好ましい。基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間のシールにより、ピストン部材１５６を押し下げる真空が計量室１６８内に形成される。
【００４８】
ピストン部材１５６が円筒部材１５０の中へ更に動かされる（図６参照）と、ばね１５４は更に圧縮され、基端部１５６Ａが円筒開口１５１を通過することにより、ギャップが基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間に画成される。基端部１５６Ａが円筒部材１５０の縁部を通ると、キャニスタ１３８からの液体が、計量室１６８内に形成された真空により円筒部材１５０に引き入れられる。図６においては、ピストン部材１５６は充填位置にある。
【００４９】
内方への走行の終了時に、使用者がバルブシート１５８の圧力を解放することにより、ばね１５４は開始位置へ向けてピストン部材を押し戻すことができる。図７に示すように、ピストン部材１５６が開始位置へ復帰走行を行うと、基端部１５６Ａは、再び円筒部材１５０と係合し、２つの面間にシールを形成して、計量室１６８内の液体がキャニスタ１３８へ逆流するのを防止する。
【００５０】
計量室１６８内の液体は概ね非圧縮性であるので、ばね１５４がピストン部材
１５６を押すと、計量室１６８内の液体はバルブシート１５８を付勢してピスト
ン部材１５６上を先端部へ向けて摺動させる。これにより、計量室１６８内の液
体は、図８に示すように、バルブシート１５８のテーパのついた開口１６１を介
して計量室から逃げることができる。
【００５１】
図７−９に示すように、計量室からの液体は、基端部１５６Ａが長さＬを走行するとテーパのついた開口１６１から分配される。基端部１５６Ａは、長さＬを動くと、円筒部材１５０と接触する。かくして、計量室１６８の液体は、この長さの移動の際にテーパのついた開口１６１から押し出される。長さＬを移動した後は、基端部１５６Ａは円筒部材１５０とのシール関係から離脱し、液体がテーパ開口１６１から更に分配されることはない。従って、分配される液体の量は、長さＬにおける円筒部材の直径に比例する。かくして、ピストンポンプ１４０は、ピストン部材１５６が開始位置から充填位置まで走行し、次いで開始位置へ戻るたびに既知容量の液体を分配するように構成されている。ピストン部材１５６は、基端部１５６Ａと円筒部材１５０との間にギャップを形成するように充填位置まで完全に押し下げられなければならないので、容量の一部を分配することができないようにする方法が提供されている。
【００５２】
図９に示すように、バルブシート１５８は、円筒部材１５０のストッパ１７２と係合して、円筒部材１５０に対するバルブシート１５８の先端方向への動きを停止させるショルダ１７０を有している。この状態においては、ピストンポンプ１４０は、図４に最初に示すような開始位置に対応する最終分配位置にある。この位置においては、ばね１５４は、ピストン部材１５６の先端部１５６Ｂをテーパ開口１６１に付勢し、シールを提供するとともに、汚染物がピストン１４０に入るのを防止する。
【００５３】
バルブシート１５８には、バクテリアの増殖を抑制する材料をコーティングするのが好ましい。かかるコーティングには、例えば、ポリミキシン、ポリエチリニミン、銀などのような正の電荷を有するコーティングが含まれる。
【００５４】
本発明によれば、化学物質を固体または乾燥状態で保管し、次いで、化学物質をキャニスタからの液体で溶解して溶液を形成する好都合な方法が提供されている。このようにして、分解を受けやすい化学物質を乾燥状態で保管することができるので、製品の保存時間を延ばすことができる。乾燥状態にあるこのような化学物質を保管するカートリッジ１８０の実施の形態が図１０に示されている。図示を簡潔にするために、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０とキャニスタ１３８に関して記載されており、装置１０のようなエアゾール形成装置に結合して、薬剤を上記したようにエアゾール化することができる。カートリッジ１８０は、入口開口１８４と出口開口１８６とを有する円筒容器１８２を備えている。入口開口１８２は、図示のようにピストンポンプ１４０に結合されるようなサイズに形成されている。容器１８２内には、第１のフィルタ１８８と第２のフィルタ１９０が配設されている。フィルタ１８８は、入口開口１８４付近に配置され、第２のフィルタ１９０は出口開口１８６の付近に配置されている。乾燥状態にある化学物質１９２が、フィルタ１８８と１９０との間に配置されている。化学物質１９２は、支持構造体の内部に保持されて、化学物質が溶解する速度を高めるのが好ましい。
【００５５】
支持構造体は、化学物質が溶解する速度を大きくするように配設される種々の材料から構成することができる。例えば、支持構造体は、ジョージア州、ファーバーン(Farburn)に所在するポレックス・テクノロジーズ(Porex Technologies)から商業的に入手することができるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような連続気泡(open cell)材料からなることができる。好ましくは、かかる連続気泡材料は、約７μｍ乃至約５００μｍの範囲、より好ましくは約２５０μｍの孔サイズを有する。あるいは、ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ナイロン６（Ｎ６）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）などをはじめとする他の種々のプラスチック材料を、連続気泡マトリックスを構成するのに使用することができる。あるいは、支持構造体は、合成織物、金属スクリーン、中実のガラスまたはプラスチックビーズなどから構成することができる。
【００５６】
化学物質１９２は、例えば、化学物質が液体状態にあるときに、容器１８２に充填し、物質がカートリッジにある状態で物質を凍結乾燥して乾燥状態にすることにより、容器１８２に充填することができる。このようにした化学物質によるカートリッジの充填は、精確にかつ繰り返して制御することができる。しかしながら、化学物質は、固体状態にあるときにカートリッジ１８０に配置することができるのは当然である。
【００５７】
凍結乾燥は、種々の物理的及び化学的分解工程の速度を低減させる傾向があるので、処理の一例となる。物質がタンパク質またはペプチドからなる場合には、凍結乾燥サイクル（及び得られる水分含量）と生成物の配合が生成物の形成の際に最適となり、凍結、乾燥の前及び長期間に亘る保管の際にタンパク質を安定化させることができる。BioPharm、第３巻、第１８−２６頁（１９９０年）に掲載のエム・ジェイ・ピカル(M.J. Pikal)の「タンパク質の凍結乾燥(Freeze Drying of Proteins)」と題する論文、Biotech. Bioeng.、第３７巻、第１７７−１８４頁（１９９１年）に掲載のダブリュ・アール・リユ(W.R. Liu)、アール・ランガ(R. Langer)及びエイ・エム・クリバノフ(A.M. Klibanov)の「固体状態にある凍結乾燥タンパク質の水分誘起凝集(Moisture Induced Aggregation of Lyophilized Proteins in the Solid State)」と題する論文、BioPharm、第３巻、第２６−３０頁（１９９０年）に掲載のエム・ジェイ・ピカルの「タンパク質の凍結乾燥ＩＩ(Freeze drying of Proteins. II)」と題する論文、Biophys. J. 、第６５巻、第６６１−６７１頁（１９９３年）に掲載のエス・ジェイ・プレストレルスキー(S.J. Prestrelski)、エヌ・テデッシ(N. Tedeschi)、エス・アラカワ(S. Arakawa)及びジェイ・エフ・カーペンター(J.F. Carpenter)の「タンパク質の脱水誘起形態転移及び安定剤によるその抑制(Dehydration Induced Confornational Transitions in Proteins and Their Inhibition by Stabilizers)」と題する論文、Arch. Biochem. Biphys.、第３０３巻、第４５６−４６４頁（１９９３年）に掲載のジェイ・エフ・カーペンター 、エス・ジェイ・プレストレルスキー及びティー・アラカワ(T. Arakawa)の「応力を使用した凍結乾燥タンパク質の凍結及び乾燥誘起編成の分離−特異安定化タンパク質(Separation of Freezing and Drying Induced Denaturation of Lyophikized Proteins Using Stress-Specific Stabilization)」と題する論文を参照されたい。本明細書においては、これらの文献を引用してその説明に代える。配合物ｐＨの調整及び／または糖、多糖類ポリオール、アミノ酸、メチルアミン、ある種の塩、その他の添加剤をはじめとする種々の添加剤の添加は、凍結乾燥に対してタンパク質を安定にすることが示されている。
【００５８】
本発明を限定するものではないが、一例として説明すると、カートリッジに、約０．５ｍｍの直径を有する小さなガラスビーズを装填した。カートリッジに１０ｍｇ／ｍｌの濃度のリゾチーム溶液を充填した。安定性を高めるために、溶液をある形態の糖及び緩衝溶液と混合した。緩衝溶液はクエン酸ナトリウムであり、糖はマンニトールであった。ツイン２０界面活性剤(twin 20 surfactant)も溶液に加えた。次に、カートリッジにおいて溶液の凍結乾燥を行った。
【００５９】
凍結乾燥物質は、J. Pharmsei. TechnologyであるJournal of Pharmaceutical Science Technology、第４８巻、第３０−３７頁（１９９４年）に記載の界面活性剤のような溶解高進剤を任意に含むことができる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。乾燥状態にある化学物質を破壊反応から保護し易くするために、種々の糖類を、Bichem. J. 第２４２巻、第１−１０頁（１９８７年）に掲載のクロウエ(Crowe)等の「糖類による乾燥リン脂質２層及びタンパク質の安定化(Stabilization of Dry Phospholipid Bilayer and Proteins by Sugars)」と題する論文及びBiochemica. et Biophysica Act、第９２３巻、第１０９−１１５頁（１９８７年）に掲載のカーペンター(Carpenter)等の「乾燥凍結−乾燥糖類を用いたホスホフルクトキナーゼの安定化(Stabilization of Phosphofructokinase with Sugas Drying Freeze-Drying)」と題する論文に記載のように加えることができる。本明細書においては、これらの論文を引用してその説明に変える。
【００６０】
使用に際しては、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０に連結され、ピストンポンプ１４０は上記したように操作されて既知の容量の液体をカートリッジ１８０に分配する。この供給された液体は、化学物質を介して流れ、化学物質１９２は液体に溶解して溶液１９４として出口開口１８６から流出する。出口開口１８６は、エアゾール発生器１９８の孔板１９６から離隔して配置されているので、溶液１９８は図示のように孔板１９６に被着される。エアゾール発生器１９８は更に、カップ状の部材２００と圧電部材２０２を含み、上記したエアゾール発生器２２と同様の動作を行う。従って、エアゾール発生器が操作されると、溶液１９４は図示のように液滴として孔板１９６から噴出される。
【００６１】
本発明の一の重要な特徴は、カートリッジ１８０が各使用後に廃棄することができるように、ピストンポンプ１４０から取り外し自在となっている構成にある。図１１に示すように、カートリッジ１８０が取り外された後は、使用者は、所望により、ピストンポンプ１４０を作動させて所定容量の液体２０４を再び孔板９６に直接配給することができる。次に、エアゾール発生器を作動させ、超音波クリーナと同様に、振動により残留溶液を孔板１９６から除去することができる。キャニスタ１３８内に保持されて溶液を形成するとともに、孔板１９６を清浄にすることができる液体には、無菌水、水とエタノールまたは他の消毒剤との混合物などがある。
【００６２】
本発明によれば、化学物質を乾燥状態で保管し、この化学物質を投与直前に液体で再構成して溶液を形成するポータブルエアゾール形成装置が提供されている。本発明によれば更に、溶液をエアゾール化するとともにエアゾール発生器を清浄にする技術が提供されている。更にまた、本明細書に記載のエアゾール形成装置を使用して、液体薬剤をピストンポンプから直接孔板に導いてエアゾール化するように、カートリッジに保管されていない液体薬剤をエアゾール化することができる。
【００６３】
装置１０は、所望により、清浄にすることが必要とされる場合に使用者に警告を与えるように構成することができる。かかる特徴は、キャニスタ１８から受ける投与量をエアゾール化するのに必要な所定時間を含むようにプログラム化されたプロセッサを第２の部分１４に設けることにより、最も良好に達成することができる。投与量の全体がエアゾール化される前にこの所定の時間が過ぎた場合には、孔板の孔が閉塞されて孔を清浄にするためのクリーニングが必要であると考えることができる。このような場合には、プロセッサは、クリーニングが必要であることを示す信号をＬＥＤに送る。
【００６４】
液体の全てが所定の時間にエアゾール化されたかどうかを確かめるために、プロセッサは、エアゾール発生器が作動された時間の長さを記録する。エアゾール発生器が所定の時間作動されたときには、電圧感知回路が作動して、上記のようにして液体が孔板に残っているかどうかを検出する。
【００６５】
次に、図１２について説明すると、溶液を噴霧する装置３００の別の実施の形態が示されている。装置３００は、図１の実施の形態と同様に、２つの部分に分割されたハウジング３０２を有している。第１の部分３０４は、種々のエレクトロニクスを含んでおり、第２の部分３０６は液体保持区画室を有している。エアゾール発生器３０８は、図１のエアゾール発生器と同様に構成されている、第２の部分３０６に配置され、溶液がマウスピースを介して行われる吸入に利用される場合に、溶液をエアゾール化する。エアゾール発生器３０８は、溶液を細くし、これをエアゾール化されるまでエアゾール発生器３０８と接触状態に保持するリップ３１２を有するのが好都合である。エアゾール発生器３０８の上方には、薬剤カートリッジが配設されている。以下においてより詳細に説明するように、カートリッジ３１４は、エアゾール化のためにエアゾール発生器３０８へ配給される溶液をつくるのに使用される。
【００６６】
カートリッジ３１４には、親ネジ３１６が連結されている。そして、親ネジ３１６は、マイクロ−コアレスＤＣモータ３１８に連結されている。モータ３１８が作動されると、モータはシャフト３２０を回転させる。この回転運動は、親ネジ３１６により直線運動に変換され、以下においてより詳細に説明するようにピストン３２２を並進させる。モータ３１８は、第１の部分に保持されている適宜のエレクトロニクスにより作動される。更に、電池のような電源も第１の部分３０４に保持され、電力をモータ３１８に供給する。エアゾール発生器３０８は、図１の装置に関して上記した態様と実質上同じ態様で作動される。
【００６７】
次に、図１３について説明すると、カートリッジの構造が詳細に記載されている。ピストン３２２は、親ネジ３１６のコネクタ３２６と連携するドッキングノブ(docking knob)３２４とコネクタ３２６は、結合と解放を容易に行うことができるように構成されている。典型的には、モータ３１８と親ネジ３１６はハウジング３０２に固着連結され（図１２参照）、カートリッジ３１４はハウジング３０２から取り外し自在に構成されている。かくして、新しい薬剤カートリッジが必要とされるたびに、装置３００への挿入と親ネジ３１６との結合を容易に行うことができる。
【００６８】
親ネジ３１６は、モータ３１８がシャフト３２０を時計回り方向へ回転させると、下方へ動かされるように構成されている。あるいは、モータ３１８が逆転されると、親ネジ３１６は上方へ動かされる。かくして、ピストン３２２はカートリッジ３１４内を前後に並進される。モータ３１８は、ピストン３２２を、以下において詳細に説明するようにカートリッジ３１４内で所定の位置へ動かすことができるように較正されるのが好ましい。
【００６９】
カートリッジ３１４は、第１の室３２８と第２の室３３０とを有する。図示を簡潔にするため図示していないが、第１の室３２８には、液体が充填され、第２の室３３０は乾燥状態にある物質を含む。かかる物質は、凍結乾燥された薬剤であるのが好ましいが、図１の実施の形態と同様に他の物質を使用することもできる。第１の室３２８と第２の室３３０とを分離しているのは、分割体３３２である。図１３に示すように、分割体３３２は、図１３に示すように、分割体３３２とカートリッジ３１４との間にシールを形成するホーム位置にあり、液体は、分割体３３２が以下に説明するようにホーム位置から動かされるまで、第１の室３２８内に保持される。
【００７０】
カートリッジ３１４は、エアゾール発生器３０８に著しく近接して配置された出口開口３３３を有している。溶液がカートリッジ３１４内に形成されると、出口開口３３３を介してエアゾール発生器３０８に分配され、エアゾール化されて患者に配給される。出口開口にはフィルタ３３４が配置され、大きな薬剤粒子がエアゾール発生器３０８に流れ出てエアゾール発生器において孔を閉塞することがないようにしている。
【００７１】
図１４−１７について説明すると、エアゾール発生器３０８に配給される溶液を形成するカートリッジの動作が示されている。カートリッジ３１４は、米国特許第４，２２６，２３６号に記載の薬剤カートリッジと同様の態様で構成されている。本明細書においては、この特許を引用してその説明に代える。カートリッジ３１４は、図１４に示すように、分割体３３２が液体を第１の室３２８内に保持するホーム位置にある。カートリッジ３１４がホーム位置にあるときには、カートリッジを装置３００に挿入して親ねじ３１６と結合することができる（図１３参照）。患者に対してエアゾール化された溶液を配給する用意ができているときには、モータ３１８（図１３参照）が作動され、親ねじ３１６は図１５に示すようにカートリッジ３１４内でピストン３２２を並進させる。ピストン３２２がカートリッジ３１４内で並進されると、ピストンは第１の室３２８を介して動き始める。液体は実質上非圧縮性であるので、分割体３３２を第２の室３３０の方向へ動かす。カートリッジ３１４の壁内には、１つ以上の溝３３６が形成され、この溝は、分割体がホーム位置から離れて動くにつれて第１の室３２８と連通する。かくして、第１の室３２８内の液体は、矢印で示すように室３３０内に付勢される。液体が分割体３３２の周囲を流れることが可能になると、分割体に作用する圧力が解除され、分割体は実質上図１５に示すように位置する。液体が第２の室３３０に入ると、凍結乾燥された薬剤は液体に溶解し、溶液を形成する。
【００７２】
図１６に示すように、ピストン３２２は、分割体３３２と係合するまで並進を行う。この時点で、第２の室３３０内に形成されたばかりの溶液を混合することを所望することができる。これは、図１５に示す位置へ向けてピストン３２２を後方へ並進させることにより行うことができる。これにより、真空が第１の室３２８に形成され、溶液を第２の室３３０から第１の室３２８に引き入れる。溶液が溝３３６を通るときに、溶液は撹拌され、混合される。ピストン３２２は、次に、図１６に示す位置へ後方に並進して、液体を第２の室３３０へ後方へ動かすことができる。この動作は、十分な混合が行われるまで、必要な回数繰り返すことができる。
【００７３】
適宜混合が行われてから、溶液は、エアゾール発生器への分配に供することができる。そのために、ピストン３３２は、図１７に示すように第２の室３３０を介して動かされる。次いで、分割体３３２は、フィルタ３４に対して押圧され、第２の室３３０を完全に閉じ、液体の全てを出口開口３３３から追い出す。
【００７４】
カートリッジ３１４の一の特に有利な点は、精確な容量の薬剤をエアゾール発生器３０８に分配して、患者が適正な投与量を受けることができることを確保することにある。更に、薬剤を乾燥状態に保持することにより、保存寿命を上記のように長くすることができる。
【００７５】
溶液の分配後に、カートリッジ３１４を取り外して別の取り替え用の薬剤カートリッジと交換することができる。所望の場合には、クリーニング溶液を含むクリーニングカートリッジを装置３００に挿入することができる。このクリーニング溶液は、モータ３１８の操作によりエアゾール発生器３０８に分配される。次に、エアゾール発生器３０８を作動させて、その孔をクリーニング溶液で清浄にすることができる。
【００７６】
次に、図１８について説明すると、液体を噴霧する別の装置４００が示されている。装置４００は、キャニスタ１８の代わりに連続供給カートリッジ４０２が配設されている構成を除き、装置１０と実質上同じ態様で構成されている。カートリッジ４０２は、エアゾール発生器２２が作動されるたびに十分な液体が常に利用することができるように、所望により液体をエアゾール発生器２２に連続して供給するように構成されている。カートリッジ４０２はまた、過剰の液体が供給されることがないようにしている。即ち、カートリッジ４０２は、同時に係属する米国特許出願第０８／４７１，３１１号に記載されているカートリッジと同様に構成されている。本明細書においては、この出願を引用してその説明に代える。
【００７７】
図１９−２１図に示すように、カートリッジ４０２は、液体溜め４０４と、液体を液体溜め４０４からエアゾール発生器２２の孔板へ供給するように孔板に隣接して配置されているフェース４０６とを備えている。毛管通路４０８が溜め４０４とフェース４０６との間を延びるように配設され、毛管作用によりフェース４０６に液体を供給するようにしている。溜め４０４に形成される真空に打ち勝つように、通気溝４１０が通路４０８と連通している。かくして、空気は溜め４０４に入って真空を減じることができるとともに、追加の液体を溜め４０４から移送することができる。
【００７８】
別の実施の形態においては、薬剤カートリッジをピストンポンプに結合して、配合物をエアゾール発生器に供給するのに使用される配給システムを形成することができる。例えば、図２２に示すように、分配システム４３０は、カートリッジ４３２とピストンポンプ４３４とを備えている。カートリッジ４３２は、図１４のカートリッジにならってパターン化され、第１の室４３６と第２の室４３８とを有している。室４３６には、液体（図示せず）が収容され、第２の室４３８には乾燥物質４４０が収容されている。分割体４４２がこれらの室を分離している。使用の際には、プランジャ４４４は室４３６を介して動かされ、分割体４４２を前方へ付勢するとともに液体を室４３８に入れて溶液を形成する。
【００７９】
ピストンポンプ４３４は、図４のポンプ１３８と同様に構成することができる。ポンプ４３４は、所定容量の溶液を室４３８から分配するように操作される。ポンプ４３４は、所定容量の溶液が噴霧に利用されるようにエアゾール発生器に近接して配置することができる。かくして、直接物質から形成された溶液の既知容量を、簡単かつ好都合な態様で提供することができる。
【００８０】
本発明を詳細に説明したが、変更と修正を行うことができるものである。例えば、液体を孔板に配給する構成について例示したが、本発明の方法及び装置を、既知量の液体を他のタイプの噴霧装置に配給するように構成することができる。従って、本発明の範囲と構成は、上記説明に限定されるものではない。範囲と内容は、特許請求の範囲により定められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】本発明に係る液体をエアゾール化するエアゾール発生器を備えた装置を例示する一部切欠図である。
【図２】本発明に係るエアゾール形成装置から患者が吸入を開始する時期を検出する吸入流センサを示す概略線図である。
【図３】図１のエアゾール形成装置のエアゾール発生器を示す横断側面図である。
【図４】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの一の状態を示す。
【図５】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの別の状態を示す。
【図６】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの別の状態を示す。
【図７】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図８】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図９】所定容量の液体をエアゾール発生器に配給するように図１の装置に使用される容器とピストンポンプを示す横断側面図であり、液体を計量しかつ容器からエアゾール発生器へ液体を移送するときのピストンポンプの更に別の状態を示す。
【図１０】本発明に係る、固体状態にある物質を保持する取り外し自在のカートリッジを有するエアゾール形成システムを示す概略図である。
【図１１】本発明に係る、エアゾール発生器のクリーニングのためにカートリッジが取り外されている図１０のエアゾール形成システムを示す図である。
【図１２】本発明に係る、溶液をエアゾール化する別の装置を示す横断側面図である。
【図１３】図１２の装置のエアゾール発生器と２室薬剤カートリッジを示す図である。
【図１４】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する一の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１５】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１６】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する更に別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１７】本発明に従ってエアゾール発生器に溶液を分配する更に別の作動状態にある図１３の薬剤カートリッジを示す図である。
【図１８】本発明に従ってエアゾール発生器に薬剤を配給する別のカートリッジを備えた図１の装置を示す図である。
【図１９】図１８のカートリッジとエアゾール発生器を示す図である。
【図２０】図１９のカートリッジの横断面図である。
【図２１】図１９のカートリッジのより詳細な図である。
【図２２】本発明に係る、薬剤カートリッジとピストンポンプとを有する分配システムの横断側面図である。
【符号の説明】
【００８２】
１０ 液体噴霧装置
１２ ハウジング
１４ 第１の部分
１６ 第２の部分
１８ キャニスタ
２０ マウスピース
２２ エアゾール発生器
２４ 吸入流センサ
２６ 圧電部材
２８ 可撓性フォイル
３２ 光センサ
３４ ＬＥＤ
３６ 光感トランジスタ
３８ 光線
４０ 孔板
４４ カップ状部材
４６ 円形孔
４８ 後面
５０ 前面
５２ ハウジング
５４ 弾性リング
５６ 弾性リング
５８ シールド部材
６０ 機械ポンプ
６２ ノズル
６６ マイクロスイッチ
６８ 液体
１３８ キャニスタ
１４０ ピストンポンプ
１４２ ハウジング
１４４ 開放端部
１５０ 円筒部材
１５１ 円筒孔
１５２ 保持部材
１５４ 圧縮ばね
１５６ ピストン部材
１５６Ａ 基端部
１５６Ｂ 先端部
１５８ バルブシート
１６１ テーパ付き開口
１６８ 計量室
１７０ ショルダ
１７２ ストッパ
１８０ カートリッジ
１８２ 円筒容器
１８４ 入口開口
１８６ 出口開口
１８８ 第１のフィルタ
１９０ 第２のフィルタ
１９２ 化学物質
１９４ 溶液
１９６ 孔板
１９８ エアゾール発生器
２００ カップ状部材
２０２ 圧電部材
２０４ 液体
３００ 液体噴霧装置
３０２ ハウジング
３０４ 第１の部分
３０６ 第２の部分
３０８ エアゾール発生器
３１０ マウスピース
３１４ カートリッジ
３１６ 親ネジ
３１８ モータ
３２０ シャフト
３２２ ピストン
３２６ コネクタ
３２８ 第１の室
３３０ 第２の室
３３２ 分割体
３３３ 出口開口
３３４ フィルタ
４００ 液体噴霧装置
４０２ 連続供給カートリッジ
４０４ 液体溜め
４０６ フェース
４０８ 毛管通路
４１０ 通気溝
４３０ 分配システム
４３２ カートリッジ
４３４ ピストンポンプ
４３６ 第１の室
４３８ 第２の室
４４０ 乾燥物質
４４２ 分割体
４４４ プランジャ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前面と、後面と、前面から後面へ延びる複数のテーパのついた孔とを有し、主としてパラジウムから構成されたプレート本体を備えることを特徴とする振動自在の孔板。
【請求項２】
プレート本体はパラジウム−ニッケルから構成されていることを特徴とする請求項１に記載の孔板。
【請求項３】
プレート本体は約８０％のパラジウムと約２０％のニッケルとから構成されていることを特徴とする請求項２に記載の孔板。
【請求項４】
プレート本体はパラジウム−コバルトから構成されていることを特徴とする請求項１に記載の孔板。
【請求項１】
前面と、後面と、前面から後面へ延びる複数のテーパのついた孔とを有し、主としてパラジウムから構成されたプレート本体を備えることを特徴とする振動自在の孔板。
【請求項２】
プレート本体はパラジウム−ニッケルから構成されていることを特徴とする請求項１に記載の孔板。
【請求項３】
プレート本体は約８０％のパラジウムと約２０％のニッケルとから構成されていることを特徴とする請求項２に記載の孔板。
【請求項４】
プレート本体はパラジウム−コバルトから構成されていることを特徴とする請求項１に記載の孔板。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公開番号】特開２００８−２８９９０３（Ｐ２００８−２８９９０３Ａ）
【公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７９５７０（Ｐ２００８−１７９５７０）
【出願日】平成２０年７月９日（２００８．７．９）
【分割の表示】特願２０００−５５３０１９（Ｐ２０００−５５３０１９）の分割
【原出願日】平成１１年６月１０日（１９９９．６．１０）
【出願人】（５９４１０３６７７）エアロジェン，インコーポレイテッド (6)
【公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月９日（２００８．７．９）
【分割の表示】特願２０００−５５３０１９（Ｐ２０００−５５３０１９）の分割
【原出願日】平成１１年６月１０日（１９９９．６．１０）
【出願人】（５９４１０３６７７）エアロジェン，インコーポレイテッド (6)
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