新規抗菌剤
【課題】高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低い抗菌剤の提供。
【解決手段】ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記の構造を有する抗菌剤。
【化１】
［式中、Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；Wで表される芳香族化合物の残基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基等の置換基を有していてもよく：Ｙは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数1〜20のアルコキシ基等を示し；ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］
【解決手段】ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記の構造を有する抗菌剤。
【化１】
［式中、Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；Wで表される芳香族化合物の残基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基等の置換基を有していてもよく：Ｙは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数1〜20のアルコキシ基等を示し；ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は変異原性の低い抗菌剤に関する。より詳しくはヨードニウム塩を含む変異原性の低い抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌の増殖により、工業用材料や最終製品の劣化、生産性の低下、及び製品の品質低下等が引き起こされる場合があるため、現在、工業用に多くの抗菌剤が用いられている。工業用の繁用抗菌剤としては、例えば、プラスチックに使われるカルベンダジン、皮革に使われるオルトフェニルフェノール、及び環境衛生目的で使われるグルタルアルデヒド等を挙げることができる。
【０００３】
しかし、これらの抗菌剤を継続して用いると、微生物が抗菌剤に対する耐性を獲得することにより抗菌効果が低下することが多い。使用する抗菌剤を一定期間ごとに代えることにより耐性化を回避して抗菌効果を維持する対応策がとられているが、特に細菌汚染が激しい場合にはこの対応策にも限界がある。既存の抗菌剤は耐性化により抗菌性が低下していくと考えられているので、新規な化学構造を有する化合物を含む既存抗菌剤に耐性化した細菌に対しても効果を有する抗菌剤が常に求められている。
【０００４】
また、工業用の抗菌剤としては、人体、環境等への安全性よりもその抗菌効果に重点が置かれる傾向があり、繁用されている抗菌剤においても毒性が高い化合物を含む抗菌剤が少なくない。特に、人体において腫瘍及び遺伝性疾患等を発生させ、環境生物において生態系を変化させる懸念がある遺伝情報に変化を与える性質、すなわち変異原性を有する化合物が繁用抗菌剤のなかにも含まれている。従って、今後開発される抗菌剤としては、生体及び環境への安全性の確保のため変異原性の低い抗菌剤が望まれている。
【０００５】
抗菌効果を有する化合物のひとつとして分子中にヨードニウムイオンを有する化合物としてヨードニウム化合物が知られている。ヨードニウム化合物は、抗菌剤として繁用されている四級アンモニウム化合物と同様に化学構造上、陽イオン性の抗菌剤に分類される。
ヨードニウム化合物に関する抗菌効果については、例えば、Ellieらが口腔内の細菌に対してジフェニルヨードニウム塩等の種々のヨードニウム塩に抗菌性があることを報告しており（非特許文献１: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(7), 2766-2770, 2004）、また、Freedlanderらが、塩化ジフェニルヨードニウムに抗菌性があることを報告している（非特許文献２:Proceedings of the Society for Expermental Biology and Medicine, 63,319-322, 1946）。しかし、本発明において提示する限定された構造のヨードニウム化合物が、特に高い抗菌効果を有し、かつ変異原性が低いことについての報告例はこれまでなかった。
【非特許文献１】Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(7), 2766-2770, 2004
【非特許文献２】Proceedings of the Society for Expermental Biology and Medicine, 63,319-322, 1946
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低い抗菌剤を提供することを課題としており、より具体的には、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低いヨードニウム塩を含む抗菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題の解決のために鋭意努力し、多様なヨードニウム塩のうち特定の構造を有するカチオンを有するヨードニウム塩が充分な抗菌効果を有し、かつ変異原性が低いことを発見し、この知見を基にして本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、
ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記式（I）で表されるカチオンである抗菌剤。
【化１】
【０００９】
［式中、
Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；
Wで表される芳香族化合物の残基は、それぞれ独立に、下記の群から選ばれる1又は2個以上の同一又は異なる置換基を有していてもよく：置換基群＝ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基（１個又は２個以上の水酸基を置換基として有していてもよく、又は末端が該アルキル基の結合する芳香環に結合して架橋アルキレン基となっていてもよい）、炭素数1〜20のアルコキシ基、ニトロ基、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、-S-W2、-CO-W2、及び-O-W2（R1、R2、R5、及びR6は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子又は炭素数1〜20のアルキル基を表し、R3及びR8は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子、−OM3、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、又はアミノ基を表し、M1、M2、及びM3は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子を表し、R4、R7、及びR9は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に炭素数1〜20のアルキレン基を表し、及びW2は芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）を表す）；
【００１０】
ただし、Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2)（R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方にハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在し；
Ｙは、炭素数1〜20のアルキル基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、−COW3（W3は置換基を有していてもよく環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい芳香族化合物の残基）、及び-(OCH2CH2)j-CH3（jは1〜１０の整数）からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、水酸基、炭素数1〜20のアルコキシ基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、及び−N(R1)(R2)（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）を表し；
ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］を提供する。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、ｑが２であり、全てのWが置換基を有していてもよいフェニル基である上記の抗菌剤；Wの全てが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基である該抗菌剤；及びWの全てが炭素数4〜15の分岐型アルキル基を置換基として有するフェニル基である該抗菌剤が提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、ｑが１を表し、かつWが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基であり、かつＹが、置換基として１個の−COW3を有するメチル基である上記の抗菌剤；及びW3が無置換のフェニル基である該抗菌剤が提供される。
本発明のさらに好ましい態様によれば、工業用抗菌剤である上記いずれか一項に記載の抗菌剤が提供される。
【００１２】
本発明の別の観点からは、抗菌剤の製造のための上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩の使用；及び微生物の繁殖を阻止する方法であって上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩を工業用製品又は工業用原材料に添加する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低いヨードニウム塩を含む抗菌剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において、ヨードニウム塩又はヨードニウムイオンを有する化合物とは、２価のヨウ素原子上に陽電荷をもつヨードニウムイオンとアニオンとからなるヨードニウム化合物を意味する。
本明細書において、芳香族化合物とは、環内に4n+2個のπ電子をもつ環状共役化合物を意味し、例えば、ベンゼン、1,3,5,7,9-デカペンタエン、1,3,5,7,9,11,13-テトラデカペンタエン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インデン、テトラリン、アズレン、ペリナフチルなどが挙げられ、好ましくはベンゼン又はナフタレン、より好ましくはベンゼンが挙げられる。W、W2、又はW3で表される残基に含まれる芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよく、このような芳香族化合物としては、ピリジン、ピロール、インドリジン、チオフェン、フラン、シクロペンタジエニルイオン、トロポン、トロポロン、フェロセン、ボラゾール、ケイ素ベンゼンなどが挙げられる。Wで表される残基に含まれる芳香族化合物としてはベンゼンが好ましく、W2で表される残基に含まれる芳香族化合物としてはベンゼンが好ましい。
【００１５】
本明細書において、アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい（特に言及しない場合には、本明細書においてアルキル基及びアルキル部分を含む官能基のアルキル部分も同じ意味を有する）。例えば、炭素数1〜10のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、直鎖状又は分枝鎖状のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。本明細書において、アルキル基が１個又は２個以上の特定の置換基を有していてもよいという場合には、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。炭素数1〜20のアルキレン基としては、炭素数1〜20の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのアルカンの任意の２個の水素を除いて生じる二価の基が挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子としては、水素原子及びアルカリ金属原子（リチウム、ナトリウム、及びカリウム等）等が挙げられる。
【００１７】
Wで表される芳香族化合物の残基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、又は炭素数1〜15のアルコキシ基が好ましい。ここで、炭素数4以上のアルキル基の場合は、分岐鎖であることが好ましい。Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2) （R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合は、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方に、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜15のアルキル基、炭素数1〜15のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在する。ここで「隣接する位置」との用語は、例えば芳香族化合物がベンゼン環である場合オルト位を意味する。
【００１８】
Wで表される芳香族化合物の残基の置換基の数及び置換位置は特に限定されないが、置換基の数が1個である場合には、該置換基は陽電荷をもつ硫黄原子の結合位置のパラ位（Wで表される芳香族化合物の残基がフェニル基の場合）に存在するのが好ましい。
【００１９】
Ｙとしては、無置換の炭素数1〜10のアルキル基、無置換の炭素数1〜10のアルコキシ基、又は−COW5を置換基として有する炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、無置換の炭素数1〜10のアルキル基、又は−COW3を置換基として有するメチル基がより好ましい。
W3で示される芳香環が置換基を有する場合には置換基の種類は特に限定されないが、置換基の種類としては、例えば、水酸基、炭素数1〜10のアルキル基、フェニル基等が挙げられる。置換基の個数及び置換位置も特に限定されないが、W3で表される芳香族化合物の残基がフェニル基である場合、1個の置換基がパラ位に存在するのが好ましい。W3としては、無置換の芳香族化合物の残基が好ましく、無置換のフェニル基がより好ましい。
【００２０】
本発明に用いられるヨードニウム塩のカチオンの具体例としは、例えば以下のイオンを挙げることができる。
【００２１】
【化２】
【００２２】
【化３】
【００２３】
【化４】
【００２４】
【化５】
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
【化１０】
【００３０】
【化１１】
【００３１】
【化１２】
【００３２】
【化１３】
【００３３】
【化１４】
【００３４】
本発明で用いられるヨードニウム塩において、上記のヨードニウムイオンの対イオンとなるアニオンとしては、1〜4価の、無機又は有機のアニオンを用いればよく、特に限定されない。該アニオンとして、例えば、下記の例を挙げることができる。
・無機アニオン例
F-,Cl-,Br-,I-,ClO4-,IO3-,IO4-,MnO4-,NO3-,NCS-,BrO3-,HCO3-,ReO4-,BrO4-,C(CN)3-,CN,ClO2-,ClO3-,[Co(NO2)4(NH3)2] -,H2AsO4-,HCO3-,H2PO4-,HS-,HSO3-,SCSN3-,HCOO-,OH-,PF6-
CrO42-,SO42-,SiF62-,CO32-,Cr2O72-,B4O72-,MnO42-,S2-,SO32-,S2O32-,WO42-,CO32-,C2O42-,CrO42-,
[Fe(CN)5NO] 2-,O2-,HPO42-,S2O42-,S2O62-,S2O82-,SeO42-
PO43-,[Fe(CN)6]3-,[Co(CN)6]3-, [Fe(CN)6]4-
【００３５】
・有機アニオン例
CH3COO-,CH3CH2COO-,CH3(CH2)2COO-, CH3(CH2)3COO-, CH3(CH2)4COO-, CH3(CH2)5COO-, CH3(CH2)6COO-, CH3(CH2)7COO-, CH3(CH2)8COO-, CH3(CH2)9COO-, CH3(CH2)10COO-, FCH2COO-, F(CH2)10COO-, ClCH2COO-, Cl(CH2)10COO-, BrCH2COO-, Br(CH2)10COO-, ICH2COO-, I(CH2)10COO-,
CH3SO3-,CH3CH2SO3-,CH3(CH2)2SO3-, CH3(CH2)3SO3-, CH3(CH2)4SO3-, CH3(CH2)5SO3-, CH3(CH2)6SO3-, CH3(CH2)7SO3-, CH3(CH2)8SO3-, CH3(CH2)9 SO3-, CH3(CH2)10SO3-, FCH2SO3-, F(CH2)10SO3-, ClCH2SO3-, Cl(CH2)10SO3-, BrCH2SO3-, Br(CH2)10SO3-, ICH2SO3-, I(CH2)10SO3-,
CF3COO-,CF3CF2COO-,CF3(CF2)2COO-, CF3(CF2)3COO-, CF3(CF2)4COO-, CF3(CF2)5COO-,
CF3(CF2)6COO-, CF3(CF2)7COO-, CF3(CF2)8COO-, CF3(CF2)9COO-, CF3(CF2)10COO-, FCF2COO-, F(CF2)10COO-, ClCF2COO-, Cl(CF2)10COO-, BrCF2COO-, Br(CF2)10COO-, ICF2COO-, I(CF2)10COO-,
CF3SO3-,CF3CF2SO3-,CF3(CF2)2SO3-, CF3(CF2)3SO3-, CF3(CF2)4SO3-, CF3(CF2)5SO3-, CF3(CF2)6SO3-, CF3(CF2)7SO3-, CF3(CF2)8 SO3-, CF3(CF2)9 SO3-, CF3(CF2)10SO3-, FCF2SO3-, F(CF2)10SO3-, ClCF2SO3-, Cl(CF2)10SO3-,BrCF2SO3-,Br(CF2)10SO3-,ICF2SO3-,I(CF2)10SO3-,
CH3OCOO-, CH3OCH2COO-, CH3O(CH2)2COO-, CH3O(CH2)3COO-, CH3O(CH2)4COO-, CH3O(CH2)5COO-, CH3O(CH2)6COO-, CH3O(CH2)7COO-, CH3O(CH2)8COO-, CH3O(CH2)9COO-, CH3O(CH2)10COO-,
CH3OSO3-, CH3OCH2SO3-, CH3O(CH2)2SO3-, CH3O(CH2)3SO3-, CH3O(CH2)4SO3-, CH3O(CH2)5SO3-, CH3O(CH2)6SO3-, CH3O(CH2)7SO3-, CH3O(CH2)8SO3-, CH3O(CH2)9SO3-, CH3O(CH2)10SO3-,
CH3OCH2OCOO-, CH3O(CH2O)2COO-, CH3O (CH2O)3COO-, CH3O(CH2O)4COO-, CH3O(CH2O)5COO-, CH3O (CH2O)6COO-, CH3O(CH2O)7COO-, CH3O(CH2O)8COO-, CH3O(CH2O)9COO-, CH3O(CH2O)10COO-,
CH3OCH2OSO3-, CH3O(CH2O)2SO3-, CH3O(CH2O)3SO3-, CH3O(CH2O)4SO3-, CH3O(CH2O)5SO3-, CH3O(CH2O)6 SO3-, CH3O(CH2O)7SO3-, CH3O(CH2O)8SO3-, CH3O(CH2O)9SO3-, CH3O(CH2O)10SO3-,
【００３６】
(CH3)2CHCOO-, (CH3)2CHCH2COO-, CH3CH2(CH3)CHCOO-,
(CH3O)2CHCOO-, (CH3O)2CHCH2COO-, CH3OCH2(CH3)CHCOO-,
(CH3O)2CHOCOO-, (CH3O)2CHOCH2OCOO-, CH3OCH2O(CH3O)CHOCOO-,
(CH3)2CHSO3-, (CH3)2CHCH2SO3-, CH3CH2(CH3)CHSO3-,
(CH3O)2CHSO3-, (CH3O)2CHCH2SO3-, CH3OCH2(CH3)CHSO3-,
(CH3O)2CH2OSO3-, (CH3O)2CH2OCH2OSO3-, CH3OCH2O(CH3O)CHOSO3-,
-OOCCH2COO-, -OOC(CH2)2COO-, -OOC(CH2)3COO-, -OOC(CH2)4COO-, -OOC(CH2)5COO-, -OOC(CH2)6COO-, -OOC(CH2)7COO-, -OOC(CH2)8COO-, -OOC(CH2)9COO-, -OOC(CH2)10COO-,
-OOCCF2COO-, -OOC(CF2)2COO-, -OOC(CF2)3COO-, -OOC(CF2)4COO-, -OOC(CF2)5COO-, -OOC(CF2)6COO-, -OOC(CF2)7COO-, -OOC(CF2)8COO-, -OOC(CF2)9COO-, -OOC(CF2)10COO-,
-3OSCH2SO3-, -3OS(CH2)2SO3-,-3OS(CH2)3SO3-, -3OS(CH2)4SO3-, -3OS(CH2)5SO3-, -3OS(CH2)6SO3-, -3OS (CH2)7SO3-, -3OS(CH2)8SO3-, -3OS(CH2)9SO3-, -3OS(CH2)10SO3-,
-3OS(CF2)CF2SO3-, -3OS(CF2)2SO3-, -3OS(CF2)3SO3-, -3OS(CF2)4SO3-, -3OS(CF2)5SO3-, -3OS(CF2)6SO3-, -3OS(CF2)7SO3-, -3OS(CF2)8SO3-, -3OS(CF2)9SO3-, -3OS(CF2)10SO3-,
【００３７】
CH3PO42-,CH3CH2PO42-, CH3(CH2)2PO42-, CH3(CH2)3PO42-, CH3(CH2)4PO42-, CH3(CH2)5PO42-, CH3(CH2)6 PO42-, CH3(CH2)7PO42-, CH3(CH2)8PO42-, CH3(CH2)9PO42-, CH3(CH2)10PO42-, FCH2 PO42-, F(CH2)10PO42-, ClCH2PO42-, Cl(CH2)10PO42-, BrCH2PO42-, Br(CH2)10PO42-, ICH2PO42-, I(CH2)10PO42-,
CF3PO42-,CF3CF2PO42-,CF3(CF2)2PO42-, CF3(CF2)3PO42-, CF3(CF2)4PO42-, CF3(CF2)5PO42-, CF3(CF2)6 PO42-, CF3(CF2)7PO42-, CF3(CF2)8PO42-, CF3(CF2)9PO42-, CF3(CF2)10PO42-, FCF2PO42-, F(CF2)10PO42-, ClCF2PO42-, Cl(CF2)10PO42-, BrCF2PO42-, Br(CF2)10PO42-, ICF2PO42-, I(CF2)10PO42-,
CH3OPO42-, CH3OCH2PO42-, CH3O(CH2)2PO42-, CH3O(CH2)3PO42-, CH3O(CH2)4PO42-, CH3O(CH2)5PO42-, CH3O(CH2)6PO42-, CH3O(CH2)7PO42-, CH3O(CH2)8PO42-, CH3O(CH2)9PO42-, CH3O(CH2)10PO42-
CH3OCH2OPO42-, CH3O(CH2O)2PO42-, CH3O(CH2O)3PO42-, CH3O(CH2O)4PO42-, CH3O(CH2O)5PO42-, CH3O (CH2O)6PO42-, CH3O (CH2O)7PO42-, CH3O(CH2O)8PO42-, CH3O(CH2O)9PO42-, CH3O(CH2O)10PO42-,
(CH3)2CHPO42-, (CH3)2CHCH2PO42-, CH3CH2(CH3)CHPO42-,
(CH3O)2CHPO42-, (CH3O)2CHCH2PO42-,CH3OCH2(CH3)CHPO42-,
(CH3O)2CH2OPO42-, (CH3O)2CH2OCH2OPO42-, CH3OCH2O(CH3O)CHO PO42-,
【００３８】
-24OPCH2COO-, -24OP(CH2)2COO-, -24OP(CH2)3COO-, -24OP(CH2)4COO-, -24OP(CH2)5COO-, -24OP(CH2)6 COO-, -24OP(CH2)7COO-, -24OP(CH2)8COO-, -24OP(CH2)9COO-, -24OP(CH2)10COO-,
-24OPCF2COO-, -24OP(CF2)2COO-, -24OP(CF2)3COO-, -24OP(CF2)4COO-, -24OP(CF2)5COO-, -24OP(CF2)6 COO-, -24OP(CF2)7COO-, -24OP(CF2)8COO-, -24OP(CF2)9COO-, -24OP(CF2)10COO-,
-24OPCH2SO3-, -24OP(CH2)2SO3-, -24OP(CH2)3 SO3-, -24OP(CH2)4SO3-, -24OP(CH2)5SO3-, -24OP(CH2)6SO3-, -24OP(CH2)7SO3-, -24OP(CH2)8SO3-, -24OP(CH2)9SO3-, -24OP(CH2)10SO3-,
-24OP CF2SO3-, -24OP(CF2)2SO3-, -24OP(CF2)3SO3-,-24OP(CF2)4SO3-, -24OP(CF2)5SO3-, -24OP(CF2)6SO3-, -24OP(CF2)7SO3-, -24OP(CF2)8SO3-, -24OP(CF2)9SO3-, -24OP(CF2)10SO3-,
-24OPCH2PO42-, -24OP(CH2)2PO42-, -24OP(CH2)3PO42-, -24OP(CH2)4PO42-, -24OP(CH2)5PO42-, -24OP(CH2)6 PO42-, -24OP(CH2)7PO42-, -24OP(CH2)8PO42-, -24OP(CH2)9PO42-,-24OP(CH2)10PO42-,
-24OPCF2PO42-, -24OP(CF2)2PO42-, -24OP(CF2)3PO42-, -24OP(CF2)4PO42-, -24OP(CF2)5PO42-, -24OP(CF2)6 PO42-, -24OP(CF2)7PO42-, -24OP(CF2)8PO42-, -24OP(CF2)9PO42-, -24OP(CF2)10PO42-
【００３９】
該アニオンとしては、ハロゲンイオン、カルボン酸イオン、及びスルホン酸イオンが好ましく、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ラウリン酸イオン、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸イオン、３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸イオン、２,４,６-イソプロピルベンゼンスルホン酸イオン、 ヘプタフルオロ酪酸イオン、及び酢酸イオン等がより好ましい。
【００４０】
本発明で用いられるヨードニウムイオンを有する化合物は、置換基の種類により1個以上の不斉炭素を有する場合がある。１個以上の不斉中心に基づく光学的に純粋な形態の任意の光学異性体、上記の光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、上記のジアステレオ異性体の任意の混合物等を有効成分として含有する抗菌剤は、いずれも本発明の範囲に包含される。上記式（I）で表されるカチオンを有する化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００４１】
好ましいヨードニウム塩の具体例として、以下のヨードニウム塩を挙げることができるが、本発明の抗菌剤に用いられる化合物は下記の特定のヨードニウム塩に限定されることはない。
【００４２】
【化１５】
【００４３】
上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩は、市販品としてSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から入手するか、又はSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から等から入手した化合物を所望のアニオンに塩交換する方法により合成することにより入手可能である。
【００４４】
上記のヨードニウム塩はそのまま抗菌剤として用いてもよいが、適当な担体及び補助剤、例えば界面活性剤、結合剤、安定剤等を配合して、常法によって、粉剤、水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤（ゾル剤）、粒剤、エアゾル剤、固形剤、塗布剤等の形態で抗菌剤として提供してもよい。本発明の抗菌剤は好ましくはヒトへの投与以外の用途、より好ましくはヒト又は哺乳類動物への投与以外の用途に用いられ、さらに好ましくは工業用に用いられる。
【００４５】
本明細書において、工業用とは、ヒト又は哺乳類動物への投与を除く用途を示し、好ましくは、さらに食用や観賞用に供される魚類や植物等の生物への投与を除く用途を示し、さらに好ましくは、さらにヒト又は哺乳類動物による摂食・摂取を目的とした食品（工場等で生産される加工食品を含む）への添加を除く用途を示す。本発明の抗菌剤は好ましくは、工業用原材料又は製品等に添加、塗布、噴霧する等の方法により使用される。また、本発明の抗菌剤は消毒用に用いてもよく、例えばヒトの手の消毒用に用いてもよい。本発明の抗菌剤が適用される工業用原材料又は製品としては、天然及び合成の有機物を含む材料又は製品が好ましく、天然及び合成の高分子化合物を含む材料又は製品が特に好ましい。例えば塗料、インク、接着剤、糊料、布、紙、繊維、パルプ、チップ、木材、プラスチック、ゴム、皮革、金属加工油等が挙げられる。工業製品に塗布、噴霧されるときの抗菌剤中の有効成分である化合物濃度は、０．００００１〜１０％(重量％、以下同じ)の範囲が好ましく、より好ましくは、０．００１〜１０％の範囲である。また、工業製品に添加されるときは、有効成分である化合物濃度が０．００００１〜１０％、好ましくは、０．００１〜１０％の範囲となるように添加することが好ましい。
【００４６】
本発明の抗菌剤に用いることができる担体としては、抗菌剤に含まれる担体として常用されるものであれば、固体又は液体のいずれでもよく、特定の担体に限定されない。例えば、固体担体としては、鉱物性粉末（カオリン、ベントナイト、クレー、モンモリロナイト、珪藻土、雲母、バーミキュライト、石膏、炭酸カルシウム、リン、石灰、ホワイトカーボン、消石灰、珪砂、硫安、尿素等）、植物性粉末（大豆粉、小麦粉、木粉、澱粉、結晶セルロース等）、アルミナ、珪酸塩、糖重合体、高分散性珪酸、ワックス類等が挙げられる。また、液体担体としては、水、アルコール類（メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコール等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、クメン、メチルナフタレン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロエチレン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン等）、エーテル類（エチルエーテル、エチレンオキサイド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、エチレングリコールアセテート、ジオクチルフタレート、酢酸アミル等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、アクリロニトリル等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、アルコールエーテル類（エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、１−メトキシ−２−プロパノール等）、アミン類（エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、イソブチルアミン等）、脂肪族又は脂環族炭化水素類（ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等）、工業用ガソリン（石油エーテル、ソルベントナフサ等）、及び石油留分（パラフィン類、灯油、軽油等）等が挙げられる。
【００４７】
また、本発明の抗菌剤が粉剤、乳剤、水和剤、ゾル（フロアブル剤）、粒剤、エアゾル剤、固形剤、塗布剤等に製剤化される場合には、乳化、分散、可溶化、湿潤、発泡、拡展等の目的のため、界面活性剤を使用するのが好ましい。このような界面活性剤としては、例えば、非イオン型（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル等）、陰イオン型（アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルホサクシネート、アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンアルキルサルフェート、アリールスルホネート等）、陽イオン型［アルキルアミン塩（ラウリルアミン、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド）等］、両性型［カルボン酸（ベタイン型）、硫酸エステル等］が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本発明の抗菌剤にはその他、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アラビアゴム、ポリビニルアセテート、ゼラチン、カゼイン、アルギン酸ソーダ等の補助剤を添加することができる。さらに必要に応じて、酸化防止剤、紫外線吸収剤等の安定化剤を適量加えることができる。また、本発明の抗菌剤は、他の抗菌剤と混合して用いてもよい。
【００４９】
本発明の抗菌剤中の有効成分であるヨードニウム塩の含有量は、単独のヨードニウム塩あるいは２種以上の化合物を用いる場合はその合計含量として、粉剤、水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤、粒剤の場合は、０．００００１〜１００％（重量％、以下同じ）、好ましくは、０．００１〜１００％である。ただし、１００％の場合とは、有効成分であるヨードニウム塩をそのまま用いることを意味する。本発明の抗菌剤においては、有効成分であるヨードニウム塩を単独又は２種類以上組み合わせて用いることができる。
【００５０】
本発明の抗菌剤は抗菌効果が高く、かつ、変異原性が低いため、次のような用途に使用することができるが、その用途は下記に例示された用途に限定されない。
（１） 水性又は油性塗料の製造工程中、貯蔵中及び使用時における細菌の生育による腐敗問題及び塗装後の塗装面における細菌の汚染障害の防止。
（２） カゼイン、ポリビニルアルコール、でんぷん等の接着剤又は糊料等の細菌の生育による腐敗問題及び塗工接着面における細菌の汚染障害の防止。
（３） 湿潤パルプ及びチップ等の製紙用原料の保存中における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（４） 木材、合板、竹材、皮革、たたみ、目地、タイル等の加工品及び材料等への細菌の生育による汚染及び品質劣化障害の防止。
（５） 天然繊維、合成繊維及びこれらの混紡製品、材料等への細菌の生育による汚染及び品質劣化障害の防止。
（６） 合成エマルジョン又はエマルジョンワックス等への細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（７） 界面活性剤使用製剤等における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（８） 作動油剤等における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（９） プラスチック、ゴム等における細菌の生育による品質劣化障害の防止又は抗菌。
（１０） 抄紙工程中の細菌によるスライム障害のコントロール。
【００５１】
本明細書において抗菌という用語は、微生物の殺滅又は微生物の増殖阻害を意味する。本発明の抗菌剤の対象となる微生物は特に限定されず、細菌（グラム陽性又はグラム陰性細菌、好気性又は嫌気性細菌等にかかわらず全て）、真菌（酵母、糸状菌）等、及びこれら微生物の変異株について、任意の１又は２以上の微生物の殺菌又は静菌に使用できる。
本発明の抗菌剤の対象となる細菌としては、Bergey's Manual of Bacteriology（R.G.E.Murrayら著,Williams & Wilkins,1984）に収載されている細菌を挙げることができ、真菌としては菌類図鑑 上・下（宇田川俊一ら著、講談社、1986）に収載されている真菌を挙げることができる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例において用いられているヨードニウム塩は市販品としてSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から入手するか、又はSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から等から入手した化合物を所望のアニオンに塩交換する方法により合成した。
（例１）
10mlの培養液(NUTRIENT BROTH No.2,Lot/Ch.-B.:276098,OXOID)をL字管(容量23 ml)に分注し、凍結保存(-80℃以下)しておいた10 ％ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)菌懸濁液(菌濃度：約108 CFU/ml)を20μl接種した。試験菌として、Salmonella typhimurium TA100、同TA 98、同TA 1535、同TA 1537 (以上、Prof. Bruce N. Ames, University of California -Berkeley, Div. Biochem. & Molecular Biologyより分譲)及びEscherichia coli WP2 uvrA（国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部より分譲）の5菌株を用いた。
【００５３】
菌を接種した培養液を37℃で10時間振とう培養 (100 spm)後、菌液の吸光度(660 nm)を測定し、あらかじめ求めた菌濃度と吸光度（660 nm）の関係式より、菌濃度が1×109 CFU/mlであることを確認し、菌懸濁液を試験に供した。菌懸濁液は作成後、1時間以内に試験に供した。
被験物質濃度は50 mg/mlを最高用量とし、希釈倍率4倍ずつで最高用量を含め5段階となるようにDMSOで溶解し、被験物質溶液を調製した。この被験物質溶液0.1mlに代謝活性化法による場合は0.5 mlのS9mix（S9（キッコーマン）0.1 ml、MgCl2 8μmol、KCl 33μmol、グルコース-6-リン酸5μmol 、NADPH 4μmol、NADH 4μmol、ナトリウム-リン酸緩衝液100μmol、滅菌蒸留水で計1 mlに調製）を、代謝活性化法によらない場合は0.5 mlの1M ナトリウム-リン酸緩衝液を入れた後、菌懸濁液 0.1 mlを加えた。その後、加温溶解後、50℃に保った寒天溶液（Bacto Agar、BECTONDICKINSON）2 mlを加え、攪拌後、最少グルコース寒天平板培地（クリメディア、オリエンタル酵母工業）に重層し、37℃で 48時間培養した。
被験物質による試験と同時に被験物質溶液の代わりに溶媒(DMSO)のみを加えて陰性対照とし、また、被験物質の代わりに表1に記載した化合物を加えて陽性対照とした。
【００５４】
【表１】
上記の陽性対照物質であるAF-2（和光特級、純度９９.１％）、NaN3（化学用、純度９９.８％）、B[a]P（和光特級、純度１００％）及び2-AA（グレード設定なし、純度９６.６％）は、いずれも和光純薬工業(株)より購入した。9-AA（グレード設定なし、純度９８％）は、Aldrich Chemical Co.,Inc.より購入した。
【００５５】
被験物質の抗菌効果の評価は、培養後の平板培地を鏡検し（倍率：100倍）、観察される培地上の微小コロニーが陰性対照に比べて、明らかに少ないと判断した場合の被験物質濃度を最小発育阻止濃度(以下、MIC)として算出することで行った。MICに用いる被験物質濃度は、添加した被験物質重量を重層した寒天量（2 ml）で除した値とした。
【００５６】
被験物質の変異原性の評価は、エイムス試験（細菌を用いる突然変異試験）に従って、被験物質の濃度別に培養後の平板培地上に観察される復帰変異コロニー数を計測することで行った。計測した復帰変異コロニー数が用量依存的に増加し、かつ、復帰変異コロニー数が陰性対照における復帰変異コロニー（自然復帰変異コロニー）の2倍以上である場合に、変異原性 陽性とし、一方、復帰変異コロニー数が陰性対照における復帰変異コロニー（自然復帰変異コロニー）の2倍未満の場合を陰性として判定した。復帰変異コロニー数の増加を認めても、用量依存性が認められない場合は、再試験を行い結果の再現性を明らかにして変異原性の判定を行った。
【００５７】
上記方法を用いて、繁用抗菌剤と本発明の抗菌剤について、抗菌性と変異原性を比較するため、繁用抗菌剤であるクレオソート油、オルトフェニルフェノール、及びグルタルアルデヒドと、本発明の抗菌剤として上記の式（II）、（III）、（IV）、及び（V）で示されるヨードニウム塩について評価を行った。結果を表２に示す。
【００５８】
表２からわかるように、抗菌性についてはクレオソート油、オルトフェニルフェノール、及びグルタルアルデヒドのMICは、それぞれ2500、157、及び9.8 ppmだった。これに対し、本発明の抗菌剤である上記の式（II）、（III）、（IV）、及び（V）で示されるヨードニウム塩のMICはいずれも39 ppmで、本発明の化合物はいずれもクレオソート油およびオルトフェニルフェノールよりもMICが低い、すなわち抗菌性が優れていた。
変異原性については、繁用抗菌剤の中でオルトフェニルフェノール及びグルタルアルデヒドが陽性を示したが、本発明の抗菌剤はいずれも陰性だった。
【００５９】
【表２】
【００６０】
(例２)
100ml三角フラスコ中の20 ml 感受性測定用ブイヨン（製造番号026307、日水製薬(株)）に、室温保存しておいた試験菌を一白金耳接種した。試験菌はStaphylococcus aureus subsp. Aureus(NRBC No. 15035)(以下、S.sureusという), Bacillus subtilis subsp. subtilis(NRBC No. 13719) )(以下,B.subtilisという), Escherichia coli(NRBC No. 15934)( 以下,E.coliという), 及びPseudomonas aeruginosa(NRBC No. 13275)(以下、P.aeruginosaという)の4菌株を用いた。以上の4菌株はいずれも、独立行政法人 製品評価技術基盤機構より入手した。
菌を接種した培養液を30℃で24時間、振とう培養 (80ストローク/分)し、培養後の菌懸濁液をミューラヒントンブロス（ロット4026912、Becton, Dickinson and Company）で希釈し、約106個/mlの菌懸濁液を調製した。
【００６１】
下記に列挙する式（１）〜（３）で示される各被験物質について、それぞれ500 ppmを最高濃度とし、希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階となるようにミューラヒントンブロスで希釈し、被験物質溶液を調製した。該被験物質溶液50μlを96穴マイクロプレートに分注し、上記で調製した約106個/mlの菌懸濁液50μlを、被験物質溶液を分注した96穴マイクロプレートに分注し、マイクロプレート振とう器（B.E.Marubisi製）で攪拌し試験液とした。菌懸濁液は調製後、20分以内に試験に供した。（被験物質の最終濃度は250ppmを最高濃度に希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階となり、菌の最終濃度は、約105個/mlとなる）。
被験物質および菌を加えない系を溶媒対照とし、被験物質の代わりにゲンタマイシン硫酸塩（純度82％以上、和光純薬工業(株)）を加えて陽性対照として、マイクロプレートごとに溶媒対照および陽性対照を加えて試験を行った。ただし、陽性対照のゲンタマイシン硫酸塩の最終濃度は12.5ppmを最高濃度に、希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階とした。
【００６２】
調製した試験液を30℃、24時間静置培養した。その後、マイクロプレートリーダー（Microplate Bio-kinetics Reader, BIO-TEK Instruments）で吸光度(630 nm)を測定し、溶媒対照に比べ吸光度が2倍以下の場合に菌の発育が抑制されていると判定し、各被験物質について試験菌ごとに最小発育抑制濃度を求めた。それぞれの被験物質について2回以上試験を行い、各試験中で最も高い最小発育濃度を、その被験物質の最小発育阻止濃度（MIC）とした。結果を表３に示す。
【００６３】
表３からわかるように、（1）〜(３)で表される本発明に係るヨードニウム塩は、試験に供した4種類の細菌の少なくとも1種について、MICが250 ppm以下であり抗菌作用を示した。
【００６４】
【表３】
【００６５】
【化１６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は変異原性の低い抗菌剤に関する。より詳しくはヨードニウム塩を含む変異原性の低い抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌の増殖により、工業用材料や最終製品の劣化、生産性の低下、及び製品の品質低下等が引き起こされる場合があるため、現在、工業用に多くの抗菌剤が用いられている。工業用の繁用抗菌剤としては、例えば、プラスチックに使われるカルベンダジン、皮革に使われるオルトフェニルフェノール、及び環境衛生目的で使われるグルタルアルデヒド等を挙げることができる。
【０００３】
しかし、これらの抗菌剤を継続して用いると、微生物が抗菌剤に対する耐性を獲得することにより抗菌効果が低下することが多い。使用する抗菌剤を一定期間ごとに代えることにより耐性化を回避して抗菌効果を維持する対応策がとられているが、特に細菌汚染が激しい場合にはこの対応策にも限界がある。既存の抗菌剤は耐性化により抗菌性が低下していくと考えられているので、新規な化学構造を有する化合物を含む既存抗菌剤に耐性化した細菌に対しても効果を有する抗菌剤が常に求められている。
【０００４】
また、工業用の抗菌剤としては、人体、環境等への安全性よりもその抗菌効果に重点が置かれる傾向があり、繁用されている抗菌剤においても毒性が高い化合物を含む抗菌剤が少なくない。特に、人体において腫瘍及び遺伝性疾患等を発生させ、環境生物において生態系を変化させる懸念がある遺伝情報に変化を与える性質、すなわち変異原性を有する化合物が繁用抗菌剤のなかにも含まれている。従って、今後開発される抗菌剤としては、生体及び環境への安全性の確保のため変異原性の低い抗菌剤が望まれている。
【０００５】
抗菌効果を有する化合物のひとつとして分子中にヨードニウムイオンを有する化合物としてヨードニウム化合物が知られている。ヨードニウム化合物は、抗菌剤として繁用されている四級アンモニウム化合物と同様に化学構造上、陽イオン性の抗菌剤に分類される。
ヨードニウム化合物に関する抗菌効果については、例えば、Ellieらが口腔内の細菌に対してジフェニルヨードニウム塩等の種々のヨードニウム塩に抗菌性があることを報告しており（非特許文献１: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(7), 2766-2770, 2004）、また、Freedlanderらが、塩化ジフェニルヨードニウムに抗菌性があることを報告している（非特許文献２:Proceedings of the Society for Expermental Biology and Medicine, 63,319-322, 1946）。しかし、本発明において提示する限定された構造のヨードニウム化合物が、特に高い抗菌効果を有し、かつ変異原性が低いことについての報告例はこれまでなかった。
【非特許文献１】Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(7), 2766-2770, 2004
【非特許文献２】Proceedings of the Society for Expermental Biology and Medicine, 63,319-322, 1946
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低い抗菌剤を提供することを課題としており、より具体的には、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低いヨードニウム塩を含む抗菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題の解決のために鋭意努力し、多様なヨードニウム塩のうち特定の構造を有するカチオンを有するヨードニウム塩が充分な抗菌効果を有し、かつ変異原性が低いことを発見し、この知見を基にして本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、
ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記式（I）で表されるカチオンである抗菌剤。
【化１】
【０００９】
［式中、
Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；
Wで表される芳香族化合物の残基は、それぞれ独立に、下記の群から選ばれる1又は2個以上の同一又は異なる置換基を有していてもよく：置換基群＝ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基（１個又は２個以上の水酸基を置換基として有していてもよく、又は末端が該アルキル基の結合する芳香環に結合して架橋アルキレン基となっていてもよい）、炭素数1〜20のアルコキシ基、ニトロ基、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、-S-W2、-CO-W2、及び-O-W2（R1、R2、R5、及びR6は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子又は炭素数1〜20のアルキル基を表し、R3及びR8は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子、−OM3、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、又はアミノ基を表し、M1、M2、及びM3は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子を表し、R4、R7、及びR9は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に炭素数1〜20のアルキレン基を表し、及びW2は芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）を表す）；
【００１０】
ただし、Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2)（R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方にハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在し；
Ｙは、炭素数1〜20のアルキル基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、−COW3（W3は置換基を有していてもよく環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい芳香族化合物の残基）、及び-(OCH2CH2)j-CH3（jは1〜１０の整数）からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、水酸基、炭素数1〜20のアルコキシ基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、及び−N(R1)(R2)（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）を表し；
ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］を提供する。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、ｑが２であり、全てのWが置換基を有していてもよいフェニル基である上記の抗菌剤；Wの全てが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基である該抗菌剤；及びWの全てが炭素数4〜15の分岐型アルキル基を置換基として有するフェニル基である該抗菌剤が提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、ｑが１を表し、かつWが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基であり、かつＹが、置換基として１個の−COW3を有するメチル基である上記の抗菌剤；及びW3が無置換のフェニル基である該抗菌剤が提供される。
本発明のさらに好ましい態様によれば、工業用抗菌剤である上記いずれか一項に記載の抗菌剤が提供される。
【００１２】
本発明の別の観点からは、抗菌剤の製造のための上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩の使用；及び微生物の繁殖を阻止する方法であって上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩を工業用製品又は工業用原材料に添加する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、高い抗菌効果を有しかつ変異原性が低いヨードニウム塩を含む抗菌剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において、ヨードニウム塩又はヨードニウムイオンを有する化合物とは、２価のヨウ素原子上に陽電荷をもつヨードニウムイオンとアニオンとからなるヨードニウム化合物を意味する。
本明細書において、芳香族化合物とは、環内に4n+2個のπ電子をもつ環状共役化合物を意味し、例えば、ベンゼン、1,3,5,7,9-デカペンタエン、1,3,5,7,9,11,13-テトラデカペンタエン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インデン、テトラリン、アズレン、ペリナフチルなどが挙げられ、好ましくはベンゼン又はナフタレン、より好ましくはベンゼンが挙げられる。W、W2、又はW3で表される残基に含まれる芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよく、このような芳香族化合物としては、ピリジン、ピロール、インドリジン、チオフェン、フラン、シクロペンタジエニルイオン、トロポン、トロポロン、フェロセン、ボラゾール、ケイ素ベンゼンなどが挙げられる。Wで表される残基に含まれる芳香族化合物としてはベンゼンが好ましく、W2で表される残基に含まれる芳香族化合物としてはベンゼンが好ましい。
【００１５】
本明細書において、アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい（特に言及しない場合には、本明細書においてアルキル基及びアルキル部分を含む官能基のアルキル部分も同じ意味を有する）。例えば、炭素数1〜10のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、直鎖状又は分枝鎖状のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。本明細書において、アルキル基が１個又は２個以上の特定の置換基を有していてもよいという場合には、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。炭素数1〜20のアルキレン基としては、炭素数1〜20の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのアルカンの任意の２個の水素を除いて生じる二価の基が挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子としては、水素原子及びアルカリ金属原子（リチウム、ナトリウム、及びカリウム等）等が挙げられる。
【００１７】
Wで表される芳香族化合物の残基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、又は炭素数1〜15のアルコキシ基が好ましい。ここで、炭素数4以上のアルキル基の場合は、分岐鎖であることが好ましい。Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2) （R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合は、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方に、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜15のアルキル基、炭素数1〜15のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在する。ここで「隣接する位置」との用語は、例えば芳香族化合物がベンゼン環である場合オルト位を意味する。
【００１８】
Wで表される芳香族化合物の残基の置換基の数及び置換位置は特に限定されないが、置換基の数が1個である場合には、該置換基は陽電荷をもつ硫黄原子の結合位置のパラ位（Wで表される芳香族化合物の残基がフェニル基の場合）に存在するのが好ましい。
【００１９】
Ｙとしては、無置換の炭素数1〜10のアルキル基、無置換の炭素数1〜10のアルコキシ基、又は−COW5を置換基として有する炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、無置換の炭素数1〜10のアルキル基、又は−COW3を置換基として有するメチル基がより好ましい。
W3で示される芳香環が置換基を有する場合には置換基の種類は特に限定されないが、置換基の種類としては、例えば、水酸基、炭素数1〜10のアルキル基、フェニル基等が挙げられる。置換基の個数及び置換位置も特に限定されないが、W3で表される芳香族化合物の残基がフェニル基である場合、1個の置換基がパラ位に存在するのが好ましい。W3としては、無置換の芳香族化合物の残基が好ましく、無置換のフェニル基がより好ましい。
【００２０】
本発明に用いられるヨードニウム塩のカチオンの具体例としは、例えば以下のイオンを挙げることができる。
【００２１】
【化２】
【００２２】
【化３】
【００２３】
【化４】
【００２４】
【化５】
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
【化１０】
【００３０】
【化１１】
【００３１】
【化１２】
【００３２】
【化１３】
【００３３】
【化１４】
【００３４】
本発明で用いられるヨードニウム塩において、上記のヨードニウムイオンの対イオンとなるアニオンとしては、1〜4価の、無機又は有機のアニオンを用いればよく、特に限定されない。該アニオンとして、例えば、下記の例を挙げることができる。
・無機アニオン例
F-,Cl-,Br-,I-,ClO4-,IO3-,IO4-,MnO4-,NO3-,NCS-,BrO3-,HCO3-,ReO4-,BrO4-,C(CN)3-,CN,ClO2-,ClO3-,[Co(NO2)4(NH3)2] -,H2AsO4-,HCO3-,H2PO4-,HS-,HSO3-,SCSN3-,HCOO-,OH-,PF6-
CrO42-,SO42-,SiF62-,CO32-,Cr2O72-,B4O72-,MnO42-,S2-,SO32-,S2O32-,WO42-,CO32-,C2O42-,CrO42-,
[Fe(CN)5NO] 2-,O2-,HPO42-,S2O42-,S2O62-,S2O82-,SeO42-
PO43-,[Fe(CN)6]3-,[Co(CN)6]3-, [Fe(CN)6]4-
【００３５】
・有機アニオン例
CH3COO-,CH3CH2COO-,CH3(CH2)2COO-, CH3(CH2)3COO-, CH3(CH2)4COO-, CH3(CH2)5COO-, CH3(CH2)6COO-, CH3(CH2)7COO-, CH3(CH2)8COO-, CH3(CH2)9COO-, CH3(CH2)10COO-, FCH2COO-, F(CH2)10COO-, ClCH2COO-, Cl(CH2)10COO-, BrCH2COO-, Br(CH2)10COO-, ICH2COO-, I(CH2)10COO-,
CH3SO3-,CH3CH2SO3-,CH3(CH2)2SO3-, CH3(CH2)3SO3-, CH3(CH2)4SO3-, CH3(CH2)5SO3-, CH3(CH2)6SO3-, CH3(CH2)7SO3-, CH3(CH2)8SO3-, CH3(CH2)9 SO3-, CH3(CH2)10SO3-, FCH2SO3-, F(CH2)10SO3-, ClCH2SO3-, Cl(CH2)10SO3-, BrCH2SO3-, Br(CH2)10SO3-, ICH2SO3-, I(CH2)10SO3-,
CF3COO-,CF3CF2COO-,CF3(CF2)2COO-, CF3(CF2)3COO-, CF3(CF2)4COO-, CF3(CF2)5COO-,
CF3(CF2)6COO-, CF3(CF2)7COO-, CF3(CF2)8COO-, CF3(CF2)9COO-, CF3(CF2)10COO-, FCF2COO-, F(CF2)10COO-, ClCF2COO-, Cl(CF2)10COO-, BrCF2COO-, Br(CF2)10COO-, ICF2COO-, I(CF2)10COO-,
CF3SO3-,CF3CF2SO3-,CF3(CF2)2SO3-, CF3(CF2)3SO3-, CF3(CF2)4SO3-, CF3(CF2)5SO3-, CF3(CF2)6SO3-, CF3(CF2)7SO3-, CF3(CF2)8 SO3-, CF3(CF2)9 SO3-, CF3(CF2)10SO3-, FCF2SO3-, F(CF2)10SO3-, ClCF2SO3-, Cl(CF2)10SO3-,BrCF2SO3-,Br(CF2)10SO3-,ICF2SO3-,I(CF2)10SO3-,
CH3OCOO-, CH3OCH2COO-, CH3O(CH2)2COO-, CH3O(CH2)3COO-, CH3O(CH2)4COO-, CH3O(CH2)5COO-, CH3O(CH2)6COO-, CH3O(CH2)7COO-, CH3O(CH2)8COO-, CH3O(CH2)9COO-, CH3O(CH2)10COO-,
CH3OSO3-, CH3OCH2SO3-, CH3O(CH2)2SO3-, CH3O(CH2)3SO3-, CH3O(CH2)4SO3-, CH3O(CH2)5SO3-, CH3O(CH2)6SO3-, CH3O(CH2)7SO3-, CH3O(CH2)8SO3-, CH3O(CH2)9SO3-, CH3O(CH2)10SO3-,
CH3OCH2OCOO-, CH3O(CH2O)2COO-, CH3O (CH2O)3COO-, CH3O(CH2O)4COO-, CH3O(CH2O)5COO-, CH3O (CH2O)6COO-, CH3O(CH2O)7COO-, CH3O(CH2O)8COO-, CH3O(CH2O)9COO-, CH3O(CH2O)10COO-,
CH3OCH2OSO3-, CH3O(CH2O)2SO3-, CH3O(CH2O)3SO3-, CH3O(CH2O)4SO3-, CH3O(CH2O)5SO3-, CH3O(CH2O)6 SO3-, CH3O(CH2O)7SO3-, CH3O(CH2O)8SO3-, CH3O(CH2O)9SO3-, CH3O(CH2O)10SO3-,
【００３６】
(CH3)2CHCOO-, (CH3)2CHCH2COO-, CH3CH2(CH3)CHCOO-,
(CH3O)2CHCOO-, (CH3O)2CHCH2COO-, CH3OCH2(CH3)CHCOO-,
(CH3O)2CHOCOO-, (CH3O)2CHOCH2OCOO-, CH3OCH2O(CH3O)CHOCOO-,
(CH3)2CHSO3-, (CH3)2CHCH2SO3-, CH3CH2(CH3)CHSO3-,
(CH3O)2CHSO3-, (CH3O)2CHCH2SO3-, CH3OCH2(CH3)CHSO3-,
(CH3O)2CH2OSO3-, (CH3O)2CH2OCH2OSO3-, CH3OCH2O(CH3O)CHOSO3-,
-OOCCH2COO-, -OOC(CH2)2COO-, -OOC(CH2)3COO-, -OOC(CH2)4COO-, -OOC(CH2)5COO-, -OOC(CH2)6COO-, -OOC(CH2)7COO-, -OOC(CH2)8COO-, -OOC(CH2)9COO-, -OOC(CH2)10COO-,
-OOCCF2COO-, -OOC(CF2)2COO-, -OOC(CF2)3COO-, -OOC(CF2)4COO-, -OOC(CF2)5COO-, -OOC(CF2)6COO-, -OOC(CF2)7COO-, -OOC(CF2)8COO-, -OOC(CF2)9COO-, -OOC(CF2)10COO-,
-3OSCH2SO3-, -3OS(CH2)2SO3-,-3OS(CH2)3SO3-, -3OS(CH2)4SO3-, -3OS(CH2)5SO3-, -3OS(CH2)6SO3-, -3OS (CH2)7SO3-, -3OS(CH2)8SO3-, -3OS(CH2)9SO3-, -3OS(CH2)10SO3-,
-3OS(CF2)CF2SO3-, -3OS(CF2)2SO3-, -3OS(CF2)3SO3-, -3OS(CF2)4SO3-, -3OS(CF2)5SO3-, -3OS(CF2)6SO3-, -3OS(CF2)7SO3-, -3OS(CF2)8SO3-, -3OS(CF2)9SO3-, -3OS(CF2)10SO3-,
【００３７】
CH3PO42-,CH3CH2PO42-, CH3(CH2)2PO42-, CH3(CH2)3PO42-, CH3(CH2)4PO42-, CH3(CH2)5PO42-, CH3(CH2)6 PO42-, CH3(CH2)7PO42-, CH3(CH2)8PO42-, CH3(CH2)9PO42-, CH3(CH2)10PO42-, FCH2 PO42-, F(CH2)10PO42-, ClCH2PO42-, Cl(CH2)10PO42-, BrCH2PO42-, Br(CH2)10PO42-, ICH2PO42-, I(CH2)10PO42-,
CF3PO42-,CF3CF2PO42-,CF3(CF2)2PO42-, CF3(CF2)3PO42-, CF3(CF2)4PO42-, CF3(CF2)5PO42-, CF3(CF2)6 PO42-, CF3(CF2)7PO42-, CF3(CF2)8PO42-, CF3(CF2)9PO42-, CF3(CF2)10PO42-, FCF2PO42-, F(CF2)10PO42-, ClCF2PO42-, Cl(CF2)10PO42-, BrCF2PO42-, Br(CF2)10PO42-, ICF2PO42-, I(CF2)10PO42-,
CH3OPO42-, CH3OCH2PO42-, CH3O(CH2)2PO42-, CH3O(CH2)3PO42-, CH3O(CH2)4PO42-, CH3O(CH2)5PO42-, CH3O(CH2)6PO42-, CH3O(CH2)7PO42-, CH3O(CH2)8PO42-, CH3O(CH2)9PO42-, CH3O(CH2)10PO42-
CH3OCH2OPO42-, CH3O(CH2O)2PO42-, CH3O(CH2O)3PO42-, CH3O(CH2O)4PO42-, CH3O(CH2O)5PO42-, CH3O (CH2O)6PO42-, CH3O (CH2O)7PO42-, CH3O(CH2O)8PO42-, CH3O(CH2O)9PO42-, CH3O(CH2O)10PO42-,
(CH3)2CHPO42-, (CH3)2CHCH2PO42-, CH3CH2(CH3)CHPO42-,
(CH3O)2CHPO42-, (CH3O)2CHCH2PO42-,CH3OCH2(CH3)CHPO42-,
(CH3O)2CH2OPO42-, (CH3O)2CH2OCH2OPO42-, CH3OCH2O(CH3O)CHO PO42-,
【００３８】
-24OPCH2COO-, -24OP(CH2)2COO-, -24OP(CH2)3COO-, -24OP(CH2)4COO-, -24OP(CH2)5COO-, -24OP(CH2)6 COO-, -24OP(CH2)7COO-, -24OP(CH2)8COO-, -24OP(CH2)9COO-, -24OP(CH2)10COO-,
-24OPCF2COO-, -24OP(CF2)2COO-, -24OP(CF2)3COO-, -24OP(CF2)4COO-, -24OP(CF2)5COO-, -24OP(CF2)6 COO-, -24OP(CF2)7COO-, -24OP(CF2)8COO-, -24OP(CF2)9COO-, -24OP(CF2)10COO-,
-24OPCH2SO3-, -24OP(CH2)2SO3-, -24OP(CH2)3 SO3-, -24OP(CH2)4SO3-, -24OP(CH2)5SO3-, -24OP(CH2)6SO3-, -24OP(CH2)7SO3-, -24OP(CH2)8SO3-, -24OP(CH2)9SO3-, -24OP(CH2)10SO3-,
-24OP CF2SO3-, -24OP(CF2)2SO3-, -24OP(CF2)3SO3-,-24OP(CF2)4SO3-, -24OP(CF2)5SO3-, -24OP(CF2)6SO3-, -24OP(CF2)7SO3-, -24OP(CF2)8SO3-, -24OP(CF2)9SO3-, -24OP(CF2)10SO3-,
-24OPCH2PO42-, -24OP(CH2)2PO42-, -24OP(CH2)3PO42-, -24OP(CH2)4PO42-, -24OP(CH2)5PO42-, -24OP(CH2)6 PO42-, -24OP(CH2)7PO42-, -24OP(CH2)8PO42-, -24OP(CH2)9PO42-,-24OP(CH2)10PO42-,
-24OPCF2PO42-, -24OP(CF2)2PO42-, -24OP(CF2)3PO42-, -24OP(CF2)4PO42-, -24OP(CF2)5PO42-, -24OP(CF2)6 PO42-, -24OP(CF2)7PO42-, -24OP(CF2)8PO42-, -24OP(CF2)9PO42-, -24OP(CF2)10PO42-
【００３９】
該アニオンとしては、ハロゲンイオン、カルボン酸イオン、及びスルホン酸イオンが好ましく、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ラウリン酸イオン、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸イオン、３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸イオン、２,４,６-イソプロピルベンゼンスルホン酸イオン、 ヘプタフルオロ酪酸イオン、及び酢酸イオン等がより好ましい。
【００４０】
本発明で用いられるヨードニウムイオンを有する化合物は、置換基の種類により1個以上の不斉炭素を有する場合がある。１個以上の不斉中心に基づく光学的に純粋な形態の任意の光学異性体、上記の光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、上記のジアステレオ異性体の任意の混合物等を有効成分として含有する抗菌剤は、いずれも本発明の範囲に包含される。上記式（I）で表されるカチオンを有する化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００４１】
好ましいヨードニウム塩の具体例として、以下のヨードニウム塩を挙げることができるが、本発明の抗菌剤に用いられる化合物は下記の特定のヨードニウム塩に限定されることはない。
【００４２】
【化１５】
【００４３】
上記式（I）で表されるカチオンを有するヨードニウム塩は、市販品としてSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から入手するか、又はSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から等から入手した化合物を所望のアニオンに塩交換する方法により合成することにより入手可能である。
【００４４】
上記のヨードニウム塩はそのまま抗菌剤として用いてもよいが、適当な担体及び補助剤、例えば界面活性剤、結合剤、安定剤等を配合して、常法によって、粉剤、水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤（ゾル剤）、粒剤、エアゾル剤、固形剤、塗布剤等の形態で抗菌剤として提供してもよい。本発明の抗菌剤は好ましくはヒトへの投与以外の用途、より好ましくはヒト又は哺乳類動物への投与以外の用途に用いられ、さらに好ましくは工業用に用いられる。
【００４５】
本明細書において、工業用とは、ヒト又は哺乳類動物への投与を除く用途を示し、好ましくは、さらに食用や観賞用に供される魚類や植物等の生物への投与を除く用途を示し、さらに好ましくは、さらにヒト又は哺乳類動物による摂食・摂取を目的とした食品（工場等で生産される加工食品を含む）への添加を除く用途を示す。本発明の抗菌剤は好ましくは、工業用原材料又は製品等に添加、塗布、噴霧する等の方法により使用される。また、本発明の抗菌剤は消毒用に用いてもよく、例えばヒトの手の消毒用に用いてもよい。本発明の抗菌剤が適用される工業用原材料又は製品としては、天然及び合成の有機物を含む材料又は製品が好ましく、天然及び合成の高分子化合物を含む材料又は製品が特に好ましい。例えば塗料、インク、接着剤、糊料、布、紙、繊維、パルプ、チップ、木材、プラスチック、ゴム、皮革、金属加工油等が挙げられる。工業製品に塗布、噴霧されるときの抗菌剤中の有効成分である化合物濃度は、０．００００１〜１０％(重量％、以下同じ)の範囲が好ましく、より好ましくは、０．００１〜１０％の範囲である。また、工業製品に添加されるときは、有効成分である化合物濃度が０．００００１〜１０％、好ましくは、０．００１〜１０％の範囲となるように添加することが好ましい。
【００４６】
本発明の抗菌剤に用いることができる担体としては、抗菌剤に含まれる担体として常用されるものであれば、固体又は液体のいずれでもよく、特定の担体に限定されない。例えば、固体担体としては、鉱物性粉末（カオリン、ベントナイト、クレー、モンモリロナイト、珪藻土、雲母、バーミキュライト、石膏、炭酸カルシウム、リン、石灰、ホワイトカーボン、消石灰、珪砂、硫安、尿素等）、植物性粉末（大豆粉、小麦粉、木粉、澱粉、結晶セルロース等）、アルミナ、珪酸塩、糖重合体、高分散性珪酸、ワックス類等が挙げられる。また、液体担体としては、水、アルコール類（メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコール等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、クメン、メチルナフタレン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロエチレン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン等）、エーテル類（エチルエーテル、エチレンオキサイド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、エチレングリコールアセテート、ジオクチルフタレート、酢酸アミル等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、アクリロニトリル等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、アルコールエーテル類（エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、１−メトキシ−２−プロパノール等）、アミン類（エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、イソブチルアミン等）、脂肪族又は脂環族炭化水素類（ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等）、工業用ガソリン（石油エーテル、ソルベントナフサ等）、及び石油留分（パラフィン類、灯油、軽油等）等が挙げられる。
【００４７】
また、本発明の抗菌剤が粉剤、乳剤、水和剤、ゾル（フロアブル剤）、粒剤、エアゾル剤、固形剤、塗布剤等に製剤化される場合には、乳化、分散、可溶化、湿潤、発泡、拡展等の目的のため、界面活性剤を使用するのが好ましい。このような界面活性剤としては、例えば、非イオン型（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル等）、陰イオン型（アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルホサクシネート、アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンアルキルサルフェート、アリールスルホネート等）、陽イオン型［アルキルアミン塩（ラウリルアミン、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド）等］、両性型［カルボン酸（ベタイン型）、硫酸エステル等］が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本発明の抗菌剤にはその他、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アラビアゴム、ポリビニルアセテート、ゼラチン、カゼイン、アルギン酸ソーダ等の補助剤を添加することができる。さらに必要に応じて、酸化防止剤、紫外線吸収剤等の安定化剤を適量加えることができる。また、本発明の抗菌剤は、他の抗菌剤と混合して用いてもよい。
【００４９】
本発明の抗菌剤中の有効成分であるヨードニウム塩の含有量は、単独のヨードニウム塩あるいは２種以上の化合物を用いる場合はその合計含量として、粉剤、水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤、粒剤の場合は、０．００００１〜１００％（重量％、以下同じ）、好ましくは、０．００１〜１００％である。ただし、１００％の場合とは、有効成分であるヨードニウム塩をそのまま用いることを意味する。本発明の抗菌剤においては、有効成分であるヨードニウム塩を単独又は２種類以上組み合わせて用いることができる。
【００５０】
本発明の抗菌剤は抗菌効果が高く、かつ、変異原性が低いため、次のような用途に使用することができるが、その用途は下記に例示された用途に限定されない。
（１） 水性又は油性塗料の製造工程中、貯蔵中及び使用時における細菌の生育による腐敗問題及び塗装後の塗装面における細菌の汚染障害の防止。
（２） カゼイン、ポリビニルアルコール、でんぷん等の接着剤又は糊料等の細菌の生育による腐敗問題及び塗工接着面における細菌の汚染障害の防止。
（３） 湿潤パルプ及びチップ等の製紙用原料の保存中における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（４） 木材、合板、竹材、皮革、たたみ、目地、タイル等の加工品及び材料等への細菌の生育による汚染及び品質劣化障害の防止。
（５） 天然繊維、合成繊維及びこれらの混紡製品、材料等への細菌の生育による汚染及び品質劣化障害の防止。
（６） 合成エマルジョン又はエマルジョンワックス等への細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（７） 界面活性剤使用製剤等における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（８） 作動油剤等における細菌の生育による品質劣化障害の防止。
（９） プラスチック、ゴム等における細菌の生育による品質劣化障害の防止又は抗菌。
（１０） 抄紙工程中の細菌によるスライム障害のコントロール。
【００５１】
本明細書において抗菌という用語は、微生物の殺滅又は微生物の増殖阻害を意味する。本発明の抗菌剤の対象となる微生物は特に限定されず、細菌（グラム陽性又はグラム陰性細菌、好気性又は嫌気性細菌等にかかわらず全て）、真菌（酵母、糸状菌）等、及びこれら微生物の変異株について、任意の１又は２以上の微生物の殺菌又は静菌に使用できる。
本発明の抗菌剤の対象となる細菌としては、Bergey's Manual of Bacteriology（R.G.E.Murrayら著,Williams & Wilkins,1984）に収載されている細菌を挙げることができ、真菌としては菌類図鑑 上・下（宇田川俊一ら著、講談社、1986）に収載されている真菌を挙げることができる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例において用いられているヨードニウム塩は市販品としてSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から入手するか、又はSigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO USA)から等から入手した化合物を所望のアニオンに塩交換する方法により合成した。
（例１）
10mlの培養液(NUTRIENT BROTH No.2,Lot/Ch.-B.:276098,OXOID)をL字管(容量23 ml)に分注し、凍結保存(-80℃以下)しておいた10 ％ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)菌懸濁液(菌濃度：約108 CFU/ml)を20μl接種した。試験菌として、Salmonella typhimurium TA100、同TA 98、同TA 1535、同TA 1537 (以上、Prof. Bruce N. Ames, University of California -Berkeley, Div. Biochem. & Molecular Biologyより分譲)及びEscherichia coli WP2 uvrA（国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部より分譲）の5菌株を用いた。
【００５３】
菌を接種した培養液を37℃で10時間振とう培養 (100 spm)後、菌液の吸光度(660 nm)を測定し、あらかじめ求めた菌濃度と吸光度（660 nm）の関係式より、菌濃度が1×109 CFU/mlであることを確認し、菌懸濁液を試験に供した。菌懸濁液は作成後、1時間以内に試験に供した。
被験物質濃度は50 mg/mlを最高用量とし、希釈倍率4倍ずつで最高用量を含め5段階となるようにDMSOで溶解し、被験物質溶液を調製した。この被験物質溶液0.1mlに代謝活性化法による場合は0.5 mlのS9mix（S9（キッコーマン）0.1 ml、MgCl2 8μmol、KCl 33μmol、グルコース-6-リン酸5μmol 、NADPH 4μmol、NADH 4μmol、ナトリウム-リン酸緩衝液100μmol、滅菌蒸留水で計1 mlに調製）を、代謝活性化法によらない場合は0.5 mlの1M ナトリウム-リン酸緩衝液を入れた後、菌懸濁液 0.1 mlを加えた。その後、加温溶解後、50℃に保った寒天溶液（Bacto Agar、BECTONDICKINSON）2 mlを加え、攪拌後、最少グルコース寒天平板培地（クリメディア、オリエンタル酵母工業）に重層し、37℃で 48時間培養した。
被験物質による試験と同時に被験物質溶液の代わりに溶媒(DMSO)のみを加えて陰性対照とし、また、被験物質の代わりに表1に記載した化合物を加えて陽性対照とした。
【００５４】
【表１】
上記の陽性対照物質であるAF-2（和光特級、純度９９.１％）、NaN3（化学用、純度９９.８％）、B[a]P（和光特級、純度１００％）及び2-AA（グレード設定なし、純度９６.６％）は、いずれも和光純薬工業(株)より購入した。9-AA（グレード設定なし、純度９８％）は、Aldrich Chemical Co.,Inc.より購入した。
【００５５】
被験物質の抗菌効果の評価は、培養後の平板培地を鏡検し（倍率：100倍）、観察される培地上の微小コロニーが陰性対照に比べて、明らかに少ないと判断した場合の被験物質濃度を最小発育阻止濃度(以下、MIC)として算出することで行った。MICに用いる被験物質濃度は、添加した被験物質重量を重層した寒天量（2 ml）で除した値とした。
【００５６】
被験物質の変異原性の評価は、エイムス試験（細菌を用いる突然変異試験）に従って、被験物質の濃度別に培養後の平板培地上に観察される復帰変異コロニー数を計測することで行った。計測した復帰変異コロニー数が用量依存的に増加し、かつ、復帰変異コロニー数が陰性対照における復帰変異コロニー（自然復帰変異コロニー）の2倍以上である場合に、変異原性 陽性とし、一方、復帰変異コロニー数が陰性対照における復帰変異コロニー（自然復帰変異コロニー）の2倍未満の場合を陰性として判定した。復帰変異コロニー数の増加を認めても、用量依存性が認められない場合は、再試験を行い結果の再現性を明らかにして変異原性の判定を行った。
【００５７】
上記方法を用いて、繁用抗菌剤と本発明の抗菌剤について、抗菌性と変異原性を比較するため、繁用抗菌剤であるクレオソート油、オルトフェニルフェノール、及びグルタルアルデヒドと、本発明の抗菌剤として上記の式（II）、（III）、（IV）、及び（V）で示されるヨードニウム塩について評価を行った。結果を表２に示す。
【００５８】
表２からわかるように、抗菌性についてはクレオソート油、オルトフェニルフェノール、及びグルタルアルデヒドのMICは、それぞれ2500、157、及び9.8 ppmだった。これに対し、本発明の抗菌剤である上記の式（II）、（III）、（IV）、及び（V）で示されるヨードニウム塩のMICはいずれも39 ppmで、本発明の化合物はいずれもクレオソート油およびオルトフェニルフェノールよりもMICが低い、すなわち抗菌性が優れていた。
変異原性については、繁用抗菌剤の中でオルトフェニルフェノール及びグルタルアルデヒドが陽性を示したが、本発明の抗菌剤はいずれも陰性だった。
【００５９】
【表２】
【００６０】
(例２)
100ml三角フラスコ中の20 ml 感受性測定用ブイヨン（製造番号026307、日水製薬(株)）に、室温保存しておいた試験菌を一白金耳接種した。試験菌はStaphylococcus aureus subsp. Aureus(NRBC No. 15035)(以下、S.sureusという), Bacillus subtilis subsp. subtilis(NRBC No. 13719) )(以下,B.subtilisという), Escherichia coli(NRBC No. 15934)( 以下,E.coliという), 及びPseudomonas aeruginosa(NRBC No. 13275)(以下、P.aeruginosaという)の4菌株を用いた。以上の4菌株はいずれも、独立行政法人 製品評価技術基盤機構より入手した。
菌を接種した培養液を30℃で24時間、振とう培養 (80ストローク/分)し、培養後の菌懸濁液をミューラヒントンブロス（ロット4026912、Becton, Dickinson and Company）で希釈し、約106個/mlの菌懸濁液を調製した。
【００６１】
下記に列挙する式（１）〜（３）で示される各被験物質について、それぞれ500 ppmを最高濃度とし、希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階となるようにミューラヒントンブロスで希釈し、被験物質溶液を調製した。該被験物質溶液50μlを96穴マイクロプレートに分注し、上記で調製した約106個/mlの菌懸濁液50μlを、被験物質溶液を分注した96穴マイクロプレートに分注し、マイクロプレート振とう器（B.E.Marubisi製）で攪拌し試験液とした。菌懸濁液は調製後、20分以内に試験に供した。（被験物質の最終濃度は250ppmを最高濃度に希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階となり、菌の最終濃度は、約105個/mlとなる）。
被験物質および菌を加えない系を溶媒対照とし、被験物質の代わりにゲンタマイシン硫酸塩（純度82％以上、和光純薬工業(株)）を加えて陽性対照として、マイクロプレートごとに溶媒対照および陽性対照を加えて試験を行った。ただし、陽性対照のゲンタマイシン硫酸塩の最終濃度は12.5ppmを最高濃度に、希釈倍率2倍ずつで最高濃度を含め10段階とした。
【００６２】
調製した試験液を30℃、24時間静置培養した。その後、マイクロプレートリーダー（Microplate Bio-kinetics Reader, BIO-TEK Instruments）で吸光度(630 nm)を測定し、溶媒対照に比べ吸光度が2倍以下の場合に菌の発育が抑制されていると判定し、各被験物質について試験菌ごとに最小発育抑制濃度を求めた。それぞれの被験物質について2回以上試験を行い、各試験中で最も高い最小発育濃度を、その被験物質の最小発育阻止濃度（MIC）とした。結果を表３に示す。
【００６３】
表３からわかるように、（1）〜(３)で表される本発明に係るヨードニウム塩は、試験に供した4種類の細菌の少なくとも1種について、MICが250 ppm以下であり抗菌作用を示した。
【００６４】
【表３】
【００６５】
【化１６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記式（I）で表されるカチオンである抗菌剤。
【化１】
［式中、
Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；
Wで表される芳香族化合物の残基は、それぞれ独立に、下記の群から選ばれる1又は2個以上の同一又は異なる置換基を有していてもよく：置換基群＝ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基（１個又は２個以上の水酸基を置換基として有していてもよく、又は末端が該アルキル基の結合する芳香環に結合して架橋アルキレン基となっていてもよい）、炭素数1〜20のアルコキシ基、ニトロ基、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、-S-W2、-CO-W2、及び-O-W2（R1、R2、R5、及びR6は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子又は炭素数1〜20のアルキル基を表し、R3及びR8は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子、−OM3、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、又はアミノ基を表し、M1、M2、及びM3は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子を表し、R4、R7、及びR9は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に炭素数1〜20のアルキレン基を表し、及びW2は芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）を表す）；
ただし、Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2) （R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方にハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在し；
Ｙは、炭素数1〜20のアルキル基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、−COW3（W3は置換基を有していてもよく環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい芳香族化合物の残基）、及び-(OCH2CH2)j-CH3（jは1〜１０の整数）からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、水酸基、炭素数1〜20のアルコキシ基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、及び−N(R1)(R2)（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）を表し；
ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］
【請求項２】
ｑが２であり、全てのWが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】
Wの全てが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基である請求項２に記載の抗菌剤。
【請求項４】
Wの全てが炭素数4〜15の分岐型アルキル基を置換基として有するフェニル基である請求項２に記載の抗菌剤。
【請求項５】
ｑが１で、かつWが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基であり、かつＹが、置換基として１個の−COW3を有するメチル基である請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項６】
W3が無置換のフェニル基である請求項５又に記載の抗菌剤。
【請求項７】
工業用抗菌剤である請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗菌剤。
【請求項１】
ヨードニウム塩を有効成分として含有する抗菌剤であって、該ヨードニウム塩のカチオンが、下記式（I）で表されるカチオンである抗菌剤。
【化１】
［式中、
Wは芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）の残基を表し、ｑが２のときそれぞれのWは互いに同じであっても異なっていてもよく；
Wで表される芳香族化合物の残基は、それぞれ独立に、下記の群から選ばれる1又は2個以上の同一又は異なる置換基を有していてもよく：置換基群＝ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基（１個又は２個以上の水酸基を置換基として有していてもよく、又は末端が該アルキル基の結合する芳香環に結合して架橋アルキレン基となっていてもよい）、炭素数1〜20のアルコキシ基、ニトロ基、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、-S-W2、-CO-W2、及び-O-W2（R1、R2、R5、及びR6は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子又は炭素数1〜20のアルキル基を表し、R3及びR8は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、水素原子、−OM3、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、又はアミノ基を表し、M1、M2、及びM3は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に、一価のカチオンを形成するのに必要な原子又は分子を表し、R4、R7、及びR9は、互いに同じであっても異なっていてもよく各々独立に炭素数1〜20のアルキレン基を表し、及びW2は芳香族化合物（該芳香族化合物は環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい）を表す）；
ただし、Wで表される芳香族化合物の残基がニトロ基、−NH2、又は−N(R1')(R2) （R1'は炭素数1〜2のアルキル基を表す）のいずれかの置換基を有する場合、該置換基が置換する位置に隣接する２つの位置のいずれか又は両方にハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のアルコキシ基、−N(R1)(R2)（ただし、−NH2及び−N(R1')(R2)を除く）、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2が存在し；
Ｙは、炭素数1〜20のアルキル基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、−R9-SO3M2、−COW3（W3は置換基を有していてもよく環構成原子としてヘテロ原子を１又は２個以上含んでいてもよい芳香族化合物の残基）、及び-(OCH2CH2)j-CH3（jは1〜１０の整数）からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、水酸基、炭素数1〜20のアルコキシ基（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）、及び−N(R1)(R2)（水酸基、ハロゲン原子、−N(R1)(R2)、−COR3、−SO3M1、−R4-N(R5)(R6)、−R7-COR8、又は−R9-SO3M2、−COW3、及び-(OCH2CH2)j-CH3からなる群から選ばれる置換基を１個又は２個以上有していてもよい）を表し；
ｑは1又は２の整数を表し、ｒは０又は１の整数を表すが、ただし、ｑ＋ｒ＝２である。］
【請求項２】
ｑが２であり、全てのWが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】
Wの全てが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基である請求項２に記載の抗菌剤。
【請求項４】
Wの全てが炭素数4〜15の分岐型アルキル基を置換基として有するフェニル基である請求項２に記載の抗菌剤。
【請求項５】
ｑが１で、かつWが、無置換の炭素数1〜15のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜15のアルコキシ基を置換基として有するフェニル基であり、かつＹが、置換基として１個の−COW3を有するメチル基である請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項６】
W3が無置換のフェニル基である請求項５又に記載の抗菌剤。
【請求項７】
工業用抗菌剤である請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗菌剤。
【公開番号】特開２００６−２３２８０１（Ｐ２００６−２３２８０１Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１４２５５６（Ｐ２００５−１４２５５６）
【出願日】平成１７年５月１６日（２００５．５．１６）
【出願人】（０００００５２０１）富士写真フイルム株式会社 (7,609)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１６日（２００５．５．１６）
【出願人】（０００００５２０１）富士写真フイルム株式会社 (7,609)
【Ｆターム（参考）】
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