晶析方法および晶析装置
【課題】種晶なしの冷却晶析において、既存の晶析装置に対する改造や設備を追加することなく、任意の粒径で、任意の粒子数の単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供する。
【解決手段】本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする。
【解決手段】本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野やファインケミカル分野に好適であり、種晶なしの冷却晶析においてインターナルシーディングと呼ばれる手法を用いて、粒径分布の幅が狭く、所定の粒径の結晶粒子群を生成する晶析方法および晶析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化合物（結晶として取り出す物質）を溶解した溶液の温度を低下させ、これによって生じる溶液の過飽和状態と、化合物の飽和濃度との差を駆動力として、化合物を析出させて結晶を生成する冷却晶析が行われている。
なお、晶析とは、液相より結晶を析出させることにより、液相から特定の化合物を分離することを言う。
【０００３】
冷却晶析では、溶液を冷却する際の冷却温度プロファイルが重要であるとされており、異なる冷却温度プロファイルをそれぞれ有する冷却法として、制御冷却法、直線冷却法または自然冷却法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。これらの冷却法の中でも、制御冷却法は、結晶量が少ない初期には温度変化を小さく（冷却速度を遅く）し、結晶量が多くなる終期には温度変化を大きく（冷却速度を速く）することにより、飽和溶液の過飽和度が終始低く一定に保たれるので、二次核の発生が抑制されて、単分散粒子のみが得られるため、有効な方法とされている。
【０００４】
また、種晶を用いない冷却晶析において、線形冷却中に、ｉｎ−ｓｉｔｕ粒径分布測定装置であるＦＢＲＭ（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）により結晶の核化を検出した後、一度、加熱操作し、その後、再度、線形冷却を行う冷却晶析方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「新版・工業晶析操作」の第５頁、平成１８年１月３１日発行、編者：分離技術会、発行所：分離技術会
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｏｗ，Ｐ．Ｓ．；Ｔａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｈ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｉｎ−ｌｉｎｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｕｓｉｎｇ ＦＢＲＭ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｏｌｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ ２００７，７（８），１４１６−１４２２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところが、非特許文献１における制御冷却法は、種晶（シーディング）を用いない冷却晶析においても有効であるとされているが、この制御冷却法を実施しても、他の冷却温度プロファイルを有する冷却法（直線冷却法、自然冷却法）を実施した場合と比べて晶析終了後のプロダクトの重量基準粒径分布に関して大差なく、晶析終了後に単分散粒子が安定して得られることがなかった。
【０００７】
また、非特許文献２における冷却晶析方法は、ＦＢＲＭの設置が必須条件となり、その費用が嵩むため、小規模な晶析装置への導入は費用対効果の点から容易ではなかった。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、種晶なしの冷却晶析において、既存の晶析装置に対する改造や設備を追加することなく、任意の粒径で、任意の粒子数の単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、過飽和度が消費された後に、すなわち、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ後、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする。
なお、飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとは、晶析対象となる化合物を溶解した飽和溶液を急冷した後、飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度が消費されるまでの維持時間のことである。
【００１０】
本発明の晶析方法において、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、結晶の成長開始温度から成長終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却することが好ましい。
【００１１】
本発明の晶析装置は、種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、前記飽和溶液を収容する容器、および、前記飽和溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、過飽和度が消費された後に、すなわち、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ後、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１２】
本発明の晶析装置において、前記温度制御装置は、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の晶析方法によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却プロファイルに依存せず、シードチャートに従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
【００１４】
本発明の晶析装置によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、温度制御装置により、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却プロファイルに依存せず、シードチャートに従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
また、本発明の晶析装置によれば、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、本発明の晶析装置は、既存の晶析装置の改造や、既存の晶析装置への設備の追加なしに適用できるため、特別なハードウェアおよびソフトウェアを必要とせずに、温調器の設定温度のみで単分散粒子製造を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷する様子を示すグラフである。
【図２】急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係の一例を示すグラフである。
【図３】急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係の一例を示すグラフである。
【図４】急冷温度差ΔＴｓと過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄとの関係の一例を示すグラフである。
【図５】硫酸カリウムの溶解度曲線を示すグラフである。
【図６】本発明の晶析方法における冷却温度プロファイルの一例を示すグラフである。
【図７】本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図８】本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
【図９】本発明の実施例および比較例による種晶なしの冷却晶析によって得られた硫酸カリウムの結晶の粒径分布を示すグラフである。
【図１０】ＦＢＲＭの粒子数測定値から重量に変換した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の晶析方法および晶析装置の実施の形態について説明する。
なお、この実施の形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
【００１７】
「晶析方法」
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、その飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、その飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、飽和溶液を急冷し、温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、所望のプロダクトサイズＬｐとなるようにΔＴｃを設定し、飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却する方法である。
【００１８】
本発明の晶析方法では、目的の化合物を、所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。
【００１９】
本発明を適用可能な化合物は、溶媒に溶解可能である物質であれば特に限定されないが、例えば、硫酸カリウム、硫酸銅、チオ硫酸ソーダ、硫酸ニッケル、クエン酸、グルタミン酸ソーダなど、溶液温度の変化に対して溶解度が大きく変化する化合物が挙げられる。
【００２０】
上記の化合物を溶解する溶媒としては、特に限定されないが、化合物の種類に応じて適宜選択され、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジアセトンアルコール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコールなどのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（エチルセロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステルなどのケトン類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などから選択される１種または２種以上が用いられる。
【００２１】
また、本発明では、所定の晶析開始温度にて飽和溶液となるように、目的とする化合物を所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。すなわち、溶液を調製する際（化合物を溶媒に溶解する際）の温度は、その溶液が飽和溶液となる温度でなくてよく、溶液の温度が所定の晶析開始温度になった時に飽和溶液となるように、溶液を調製する。
【００２２】
また、本発明では、溶液の体積は特に限定されないが、攪拌器により、晶析槽内の溶液に結晶を均一に分散できる大きさであればよい。
【００２３】
本発明の晶析方法では、飽和溶液を急冷した場合、その急冷の温度幅（飽和溶液の急冷前後の温度差、急冷温度差）ΔＴｓとその際に発生する種晶の粒子数（総粒子数）Ｎｓとの関係、急冷温度差ΔＴｓとその際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係、および、急冷温度差ΔＴｓと飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとの関係を予め予備実験により求めておく。
【００２４】
本発明の晶析方法では、図１に示すように、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷することにより、予め以下に示す近似式（１）〜（３）を作成しておく。
ただし、これらの近似式の精度は、飽和溶液の急冷による各々の現象を再現できればよく、その関数形に限定はない。
なお、本発明において、飽和溶液の急冷は、図１に示すように、急冷前の温度から、目的とする温度まで一気に（極めて短時間に）温度を下げるようにする。具体的には、急冷前の温度から、目的とする温度まで、冷却装置の最大の能力で飽和溶液を急冷する。また、結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは冷却速度Ｒを一定としたが、任意の温度プロファイルでもよい。
【００２５】
まず、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷し、図２に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係を求める。
そして、図２に示す急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係から、下記の式（１）で表される近似式を作成する。
【００２６】
【数１】
【００２７】
ただし、上記の式（１）において、Ｎｓは飽和溶液の急冷後に発生する種晶の粒子数（総粒子数）［♯／ｋｇ−ｓｏｌｖｅｎｔ］、ΔＴｓは飽和溶液の急冷温度差［℃］、ａ０〜ａ２は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ａ２＝６４．０９４、ａ１＝６５３７．４、ａ０＝−２７４０４である。）
【００２８】
また、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷した際、図３に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係を求めておく。
そして、図３に示す急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係から、下記の式（２）で表される近似式を作成する。
【００２９】
【数２】
【００３０】
ただし、上記の式（２）において、Ｌｓは飽和溶液の急冷後に発生する種晶の平均粒径［μｍ］、ΔＴｓは急冷温度差［℃］、ｂ０〜ｂ３は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｂ３＝−０．００２５、ｂ２＝０．２６９９、ｂ１＝−１０．１８５、ｂ０＝５０１．１４である。）
【００３１】
さらに、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷した際、図４に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとの関係を求めておく。
そして、図４に示す急冷温度差ΔＴｓと、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄとの関係から、下記の式（３）で表される近似式を作成する。
【００３２】
【数３】
【００３３】
ただし、上記の式（３）において、ＴＩＭＥｉｎｄは過飽和度消費時間［ｍｉｎ］、ΔＴｓは急冷温度差［℃］、ｄ０〜ｄ３は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｄ３＝−０．００５３、ｄ２＝０．４９０９、ｄ１＝−１５．３４８、ｄ０＝１７８．７４である。）
【００３４】
晶析開始にあたり、まず、プロダクトサイズＬｐを決定するために、晶析開始温度Ｔ１、粒子数制御温度Ｔ２を決定する。
なお、晶析開始温度Ｔ１とは、晶析を開始する際の飽和溶液の温度である。
また、粒子数制御温度Ｔ２とは、急冷後の飽和溶液の温度である。
急冷温度差ΔＴｓは、Ｔ１−Ｔ２で与えられる。そして、急冷温度差ΔＴｓの低下によって生ずる種晶の粒子数Ｎｓは、上記の式（１）により算出される。
また、急冷温度差ΔＴｓの低下によって生ずる種晶の平均粒径Ｌｓは、上記の式（２）により算出される。
【００３５】
上記の式（１）、（２）から求められた粒子数Ｎｓと平均粒径Ｌｓ、種晶の形状係数ｋｖ、種晶の結晶密度ρ、および、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂに基づいて、インターナルシード量Ｗｓが、下記の式（４）により算出される。
【００３６】
【数４】
【００３７】
ただし、上記の式（４）において、Ｗｓはインターナルシード量（種晶の発生量）［ｋｇ］を表している。
【００３８】
次に、所望とする結晶のプロダクトサイズ（粒径）Ｌｐを決定し、上記の式（４）によりインターナルシード量Ｗｓを算出し、上記の式（２）により平均粒径Ｌｓを算出することにより、二次核が発生することなくインターナルシードが成長すると仮定した理論析出量Ｗｔｈは、下記の式（５）により算出される。
【００３９】
【数５】
【００４０】
一方、粒子数制御温度Ｔ２、晶析終了温度Ｔ３から計算される理論析出量Ｗ´ｔｈは、下記の式（６）より算出される。
なお、晶析終了温度Ｔ３とは、晶析を終了した際の飽和溶液の温度である。
【００４１】
【数６】
【００４２】
ただし、上記の式（６）において、Ｗ´ｔｈは理論析出量、Ｃ（Ｔ２）は粒子数制御温度Ｔ２における化合物の溶解度、Ｃ（Ｔ３）は晶析終了温度Ｔ３における化合物の溶解度である。
【００４３】
ここで、図５に示すような化合物（ここでは、硫酸カリウム）の溶解度曲線は、下記の式（７）で表される。
【００４４】
【数７】
【００４５】
ただし、上記の式（７）において、ｃは化合物の溶解度［ｋｇ−ｓｏｌｕｔｅ／ｋｇ−ｓｏｌｖｅｎｔ］、Ｔは溶解温度［℃］、ｃ０〜ｃ２は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｃ２＝−７．１４×１０−６、ｃ１＝２．４６×１０−３、ｃ０＝６．２９×１０−２である。）
【００４６】
また、晶析終了温度Ｔ３は、上記の式（５）と式（６）が等しくなるように、すなわち、下記の式（８）が最小となるように探索法により求められる。
【００４７】
【数８】
【００４８】
ただし、上記の式（８）において、Ｊは評価関数を表している。
また、探索法としては、山登り法、焼きなまし法などの一般的な手法が用いられる。
ここで、探索法を適用した理由は、晶析対象となる化合物ごとに溶解度曲線の関数形やその係数が異なるため、温度を溶解度（濃度）の陽関数として解析解を求めることが困難だからである。
なお、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄを、少なくとも過飽和度を消費する時間、上記の式（３）で設定される時間以上とする。
【００４９】
また、飽和溶液の急冷によって発生した種晶が成長して、所望のプロダクトサイズの結晶となるまでの時間（結晶成長時間）ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは、上記の式（８）で求めたＴ３を用いると、ΔＴｃ=Ｔ２−Ｔ３で求めることができるので、直線冷却では下記の式（９）で表される。
【００５０】
【数９】
【００５１】
ただし、上記の式（９）において、ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは結晶成長時間［ｍｉｎ］、ΔＴｃは上記の種晶を含む飽和溶液を冷却して、所望のプロダクトサイズの結晶となるまでの間（結晶の成長開始から成長終了までの間）の飽和溶液の温度差（結晶成長温度差）［℃］、Ｒは過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ終了後の一定の冷却速度［℃／ｍｉｎ］をそれぞれ表している。
【００５２】
予定した全晶析時間をＴＩＭＥａｌｌとすれば、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈが決定した時点で、これらの時間の関係は、下記の式（１０）〜（１２）で表されるいずれかの関係に該当する。
【００５３】
【数１０】
【００５４】
【数１１】
【００５５】
【数１２】
【００５６】
本発明では、上記の式（１０）で表されるように、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより小さい場合、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを短縮してもよい。
あるいは、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより小さい場合、冷却速度Ｒを調節し、上記の式（１１）を満たすように結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈを増加させてもよい。
【００５７】
また、上記の式（１２）で表されるように、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより大きい場合、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを延長し、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを長くする。
【００５８】
そして、飽和溶液の急冷により種晶を発生（インターナルシーディング）させた後、種晶（インターナルシード）が存在することから、その後の冷却晶析（結晶成長）において、二次核化が抑制され、冷却温度プロファイルを任意に設定することができる。
本発明に適用可能な冷却晶析の冷却温度プロファイルとしては、制御冷却法、直線冷却法、自然冷却法が挙げられる。
【００５９】
また、二次核化を抑制できるインターナルシード量Ｗｓは、粒子数Ｎｓから換算可能であり、理論析出量Ｗｔｈ、所望のプロダクトサイズＬｐ、平均粒径Ｌｓを用いれば、理論析出量Ｗｔｈを表す上記の式（５）により、インターナルシード量Ｗｓを算出することができる。
つまり、急冷温度差ΔＴｓによって、上記の式（５）により一意に定まるインターナルシード量Ｗｓと、上記の式（２）により一意に定まる平均粒径Ｌｓから、結晶の所望とするプロダクトサイズＬｐを得るために必要なインターナルシーディング後の結晶成長温度差ΔＴｃを求めることができる。なお、結晶成長温度差ΔＴｃの冷却温度プロファイルは、シード量が十分であればよいが、過大な過剰量は望ましくない。
また、急冷温度差ΔＴｓと結晶成長温度差ΔＴｃを求めるためには、晶析対象物質（化合物）の溶解度曲線を予め作成する。
【００６０】
上述した本発明の晶析方法における冷却温度プロファイルの一例を図６に示す。
【００６１】
本発明の晶析方法によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ経過させることにより、過飽和度が消費され、その後の冷却は冷却温度プロファイルに依存せず、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
【００６２】
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
【００６３】
「晶析装置」
図７は、本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。図８は、本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
この実施形態の晶析装置１０は、晶析槽１１と、温度制御装置１２とから概略構成されている。
【００６４】
晶析槽１１は、晶析の対象となる化合物を含む溶液を収容する反応容器１３と、この反応容器１３の外周を覆うように設けられたジャケット１４と、反応容器１３内に収容された溶液を攪拌するための攪拌器１５とから概略構成されている。
【００６５】
反応容器１３の容積は、流れの状態として完全混合が満たされていれば特に限定されず、ここに収容する溶液の量に応じて適宜攪拌器のサイズ、形状、回転数を調整するが、後述する冷却加熱装置１６による溶液の温度制御が容易であり、各計測器の検出部が晶析槽１１の上部から挿入できる大きさが望ましく、具体的には、１００ｍＬ以上であることが好ましい。
なお、反応容器１３の容積が、例えば、５０００Ｌを超えると、攪拌器１５による撹拌が不均一となるため、溶液内の粒径分布に場所的にばらつきを生じるから、大きい粒子は反応容器１３の底部に沈む傾向となり、結果として、目的とする粒径分布の結晶を生成し難くなることがある。
【００６６】
ジャケット１４は、反応容器１３との間に熱冷媒流体を保持するための空間を有し、ジャケット１４内の熱冷媒流体と反応容器１３内の温度差（温度勾配）を利用して、反応容器１３内の加熱・除熱を行い、反応容器１３内の温度（内温）を調整している。
【００６７】
冷却加熱装置１６は、ジャケット１４内の空間に、冷媒としての冷却水または熱媒としての水蒸気を供給するためのものであり、冷却水を供給する冷却水供給源１７と、水蒸気を供給する水蒸気供給源１８とを備えている。冷却水供給源１７に用いられる冷媒は水以外の媒体でもよく、また、水蒸気供給源１８に用いられる熱媒は気体である必要はなく、冷媒と同じ物質の熱媒であればよい。
冷却水供給源１７は、途中にバルブ１９を備えた冷却水供給管２０と、冷却水供給管２０に連接された供給管２３を介して、ジャケット１４に接続されている。
水蒸気供給源１８は、途中にバルブ２１を備えた水蒸気供給管２２と、水蒸気供給管２２に連接された供給管２３を介して、ジャケット１４に接続されている。
なお、供給管２３の途中には、ジャケット１４に供給する媒体の温度を測定する温度測定部２４が設けられている。
【００６８】
また、冷却水供給源１７からジャケット１４内への冷却水の供給、および、水蒸気供給源１８からジャケット１４内への水蒸気の供給は、温度制御装置１２の温度調節器３１によって選択される。すなわち、温度調節器３１によってバルブ１９の開度が制御され、これにより、ジャケット１４内への冷却水の供給量が調整される。また、温度調節器３１によってバルブ２１の開度が制御されて、ジャケット１４内への水蒸気の供給量が調節される。
【００６９】
なお、水蒸気は、水と混合されると一瞬にして凝縮し、液体となる。また、温度調節器３１は、ＰＩＤカスケード制御や晶析槽１１の熱移動プロセスを定式化したプロセスモデルを内包するモデル予測制御のカスケード制御で構成してもよい。モデル予測制御では、ジャケット１４から反応容器１３への一次遅れ時定数、無駄時間と、さらに、熱冷媒の混合プロセスも一次遅れ時定数と無駄時間を考慮し、モデル予測制御の内部モデルを構成し、予め設定した冷却温度プロファイルに遅れなしに反応容器１３内の温度を制御する。
そして、ジャケット１４内に供給された媒体と、反応容器１３内の溶液との間で熱移動が生じ、反応容器１３内の溶液の温度は、所定の温度に制御される。
【００７０】
なお、反応容器１３内の溶液の温度を、所定の温度に制御するためには、ジャケット１４内に、冷却水と水蒸気を個別に、すなわち、排他的に温度調節器３１によって、バルブ１９とバルブ２１を開閉し、媒体を供給する。
【００７１】
攪拌器１５は、反応容器１３内の溶液およびその温度分布を均一にするために設けられている。
攪拌器１５による溶液の攪拌速度は、特に限定されないが、析出した結晶を崩壊させることなく、結晶が反応容器１３内に均一に分散し、かつ、結晶の成長を阻害しない程度であることが好ましい。
【００７２】
温度制御装置１２は、温度調節器３１、冷却温度プロファイル設定器３２、表示／操作器３３、晶析設定演算器３４とから概略構成されている。
【００７３】
温度調節器３１は、反応容器１３内の内温制御とジャケット１４内のジャケット入口温度制御とのカスケードに接続されたＰＩＤ制御もしくはモデル予測制御による主調節器３５および従調節器３６から構成されている。
主調節器３５は、温度制御装置１２内に実装され、反応容器１３内の溶液の温度を測定する温度測定部（測温抵抗体）３７とその変換器３８が接続されている。また、主調節器３５には、冷却温度プロファイル設定器３２が接続されている。冷却温度プロファイル設定器３２は、原料の仕込み量や晶析終了後の処理を含む全晶析時間における予め設定された冷却温度プロファイル（例えば、図６）に従い温度調節器３１への内温設定値（反応容器１３内の温度）を出力する。
【００７４】
従調節器３６には、ジャケット１４内の空間に供給する冷却水または水蒸気の温度（ジャケット１４の入口温度）を測定する温度測定部２４を有する変換器３９が接続されている。
変換器３８、変換器３９から出力される温度は、温度調節器３１の入力となり、温度調節器３１の出力に基づいて冷却水供給バルブ１９、水蒸気供給バルブ２１のバルブ開度を算出する。
【００７５】
主調節器３５は、反応容器１３内の溶液の温度が、表示／操作器３３により入力された冷却温度プロファイル（上述の冷却温度プロファイル）を目標値とし、変換器３８から入力された反応容器１３内の溶液の温度との偏差に基づいて、ジャケット１４の入口温度の設定値を、従調節器３６に出力するようになっている。
【００７６】
従調節器３６は、主調節器３５とカスケード制御を構成し、主調節器３５から入力されたジャケットの入口温度の設定値、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度から、反応容器１３内の溶液の温度が、表示／操作器３３により入力された冷却温度プロファイルに従って低下するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御し、ジャケットの入口温度を調節するようになっている。
【００７７】
表示／操作器３３は、晶析開始時の飽和濃度（飽和溶液の初期濃度）Ｃ０、晶析開始温度Ｔ１、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂ、理論晶析量Ｗｔｈ、結晶の所望のプロダクトサイズＬｐ、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを予め設定するとともに、冷却温度プロファイル設定器３２に設定した冷却温度プロファイル、析出した結晶の粒子数（総粒子数）、反応容器１３の内温設定値などを表示することができるようになっている。このような表示／操作器３３としては、制御専用のコントローラや一般的なパーソナルコンピュータなどが用いられる。
【００７８】
晶析設定演算器３４は、表示／操作器３３から入力された晶析条件（結晶の所望のプロダクトサイズＬｐ、晶析開始温度Ｔ１、冷却速度Ｒ、晶析終了温度Ｔ３、結晶の形状係数ｋｖ、結晶の結晶密度ρ、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂ、晶析開始時の飽和濃度（飽和溶液の初期濃度）Ｃ０）、溶解度曲線に基づいて、図６に示す結晶成長温度差ΔＴｃ、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌ、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ、結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈを演算するようになっている。
【００７９】
この晶析装置１０を用いた晶析方法を説明することにより、この晶析装置１０の作用を説明する。
まず、任意の温度の飽和溶液を調製するために、所定量の溶媒と、その温度において溶媒に溶解する所定量の化合物とを、反応容器１３に入れる。
次いで、攪拌器１５により反応容器１３内の溶媒と化合物を攪拌、混合するとともに、主調節器３５から、反応容器１３内の溶液の内温が目標値となるようなジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の溶液の温度、検出器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の溶液を加熱するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御する。
これにより、溶媒と化合物を加熱して、溶媒に化合物を溶解し、この化合物を含む溶液を調製する。
【００８０】
この溶液の調製時において、溶媒および化合物を加熱するための内温の目標温度は、特に限定されないが、得られる溶液に化合物の結晶が残存しないように飽和溶液温度よりも５℃程度高く設定し、溶解時間を短縮するためには飽和溶液温度よりも１０℃以上の目標温度としてもよい。
なお、調製直後の溶液は、必ずしも飽和溶液である必要はなく、晶析を開始する際に飽和溶液となるように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給して、その溶液を所定の温度まで冷却する。
【００８１】
次いで、溶液の温度が晶析を開始する飽和温度に達した後、しばらくの間、溶液の温度を、その温度に保持する。
そして、温度調節器３１は、予め表示／操作器３３により入力された急冷温度差ΔＴｓに従って、溶液を冷却するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度を制御し、飽和溶液を所定の温度幅（急冷温度差ΔＴｓ）で急冷する。
【００８２】
なお、本発明において、飽和溶液の急冷は、図１に示すように、急冷前の温度（晶析開始温度Ｔ１）から、目的とする温度（粒子数制御温度Ｔ２）まで一気に（極めて短時間に）温度を下げるようにする。
そして、飽和溶液を粒子数制御温度Ｔ２まで急冷した後、その粒子数制御温度Ｔ２を維持するために、主調節器３５から、反応容器１３内の飽和溶液を加熱および／または冷却するように、ジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。
さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の飽和溶液の温度、および、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の飽和溶液を加熱するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御する。
【００８３】
次いで、粒子数制御温度Ｔ２を、上記の式（３）により設定された過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ時間以上の時間保持して、その後の結晶成長時間はＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは冷却速度Ｒとなるように、主調節器３５が、反応容器１３内の溶液を冷却するように、ジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。
さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の飽和溶液の温度、および、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の溶液を冷却するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御し、飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイル（例えば、制御冷却法、直線冷却法、自然冷却法）に従って冷却し、晶析を継続する。
【００８４】
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度Ｔ３に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、温度制御装置１２により、冷却温度プロファイルに従う温度制御を終了し、冷却温度プロファイルの最終温度を保持し、晶析を完了する。
【００８５】
本実施形態の晶析装置１０によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、温度制御装置１２により、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却温度プロファイルに依存せず、上記の式（５）に従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
【００８６】
また、晶析装置１０によれば、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、晶析装置１０は、既存の晶析装置の改造や、既存の晶析装置への設備の追加なしに適用できるため、特別なハードウェアおよびソフトウェアを必要とせずに、温調器の設定温度のみで単分散粒子製造を可能とする。
【実施例】
【００８７】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８８】
「実施例」
図７に示したような晶析装置を用いて、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）の冷却晶析を行った。
晶析槽の反応容器としては、容積が３Ｌのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の反応容器内にて、この溶媒に８０℃の飽和溶液となるような硫酸カリウムを秤量し、溶解しながら、容器の内温を８５℃に調節し、硫酸カリウムが全て溶解するのを待ち、８０℃における硫酸カリウム飽和溶液を調製した。
次いで、温度調節器の内温設定値を６０℃とし、この硫酸カリウム飽和溶液を、８０℃から６０℃に急冷した。
次いで、６０℃に急冷した飽和溶液の温度を、その温度に保持する時間（粒子数制御時間）が６０分経過した後、飽和溶液内に発生した種晶を用いた結晶成長（冷却晶析）における結晶成長時間を１２０分、晶析終了温度を３０℃と設定し、６０℃から３０℃まで１２０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、硫酸カリウムの結晶を生成した。
【００８９】
「比較例」
図７に示したような晶析装置を用いて、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）の冷却晶析を行った。
晶析槽の反応容器としては、容積が３Ｌのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の反応容器内にて、この溶媒に６０℃の飽和溶液となるような硫酸カリウムを秤量し、溶解しながら、容器の内温を６５℃に調節し、硫酸カリウムが全て溶解するのを待ち、６０℃における硫酸カリウム飽和溶液を調製した。
次いで、この硫酸カリウム飽和溶液を、６０℃から３０℃まで１２０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、硫酸カリウムの結晶を生成した。
【００９０】
「結果」
上記の実施例および比較例による種晶なしの冷却晶析によって得られた硫酸カリウムの結晶の粒径分布を図９に示す。
図９は、ＦＢＲＭ（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法）を適用した粒子数測定装置により測定された結果を示し、重み１／Ｌｅｎｇｔｈに設定し、縦軸は単位時間当たりのＦＢＲＭの総粒子数測定値、横軸は対数粒径分布を示す。
図９の結果から、実施例では、粒径１４８．５μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値は３３５［♯／ｓ］、総粒子数は２９１７［♯／ｓ］であった。
一方、比較例では、単に硫酸カリウムを線形冷却温度プロファイルに従って冷却したため、粒径１２３．８μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときの粒子の総粒子数測定値は５０１［♯／ｓ］、総粒子数は４４４０［♯／ｓ］であった。
本発明による効果として、インターナルシーディング効果による二次核化の影響が少なくなり、総粒子数は３４．３％少なくなった。このことは、結晶１つあたりの重量が増加する結果となる（図１０）。
【００９１】
図１０は、ＦＢＲＭの粒子数測定値から重量に変換した結果を示すグラフである。
実施例では、粒径３６８．５μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値からの重量変換値は１８．５［％］であった。
一方、比較例では、単に硫酸カリウムを線形冷却温度プロファイルに従って冷却したので、粒径３０７．２μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値からの重量変換値は１４．２［％］であった。
実施例と比較例を比較すると、本発明による効果として、二次核化が抑制されて、単分散粒子が得られ、粒径分布のピーク値が増大し、それによって平均プロダクト粒径が増加し、粒径分布幅が狭くなることが確認された。
以上の結果から明らかなように、冷却晶析開始時に飽和溶液を急冷することにより、二次核発生が抑制されて、単分散粒子が得られ、平均プロダクト粒径も増大することが確認された。
【符号の説明】
【００９２】
１０・・・晶析装置、１１・・・晶析槽、１２・・・温度制御装置、１３・・・反応容器、１４・・・ジャケット、１５・・・攪拌器、１６・・・冷却加熱装置、１７・・・冷却水供給源、１８・・・水蒸気供給源、１９・・・バルブ、２０・・・冷却水供給管、２１・・・バルブ、２２・・・水蒸気供給管、２３・・・供給管、２４・・・温度測定部、３１・・・温度調節器、３２・・・冷却温度プロファイル設定器、３３・・・表示／操作器、３４・・・晶析設定演算器、３５・・・主調節器、３６・・・従調節器、３７・・・温度測定部（測温抵抗体）、３８・・・変換器、３９・・・変換器。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野やファインケミカル分野に好適であり、種晶なしの冷却晶析においてインターナルシーディングと呼ばれる手法を用いて、粒径分布の幅が狭く、所定の粒径の結晶粒子群を生成する晶析方法および晶析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化合物（結晶として取り出す物質）を溶解した溶液の温度を低下させ、これによって生じる溶液の過飽和状態と、化合物の飽和濃度との差を駆動力として、化合物を析出させて結晶を生成する冷却晶析が行われている。
なお、晶析とは、液相より結晶を析出させることにより、液相から特定の化合物を分離することを言う。
【０００３】
冷却晶析では、溶液を冷却する際の冷却温度プロファイルが重要であるとされており、異なる冷却温度プロファイルをそれぞれ有する冷却法として、制御冷却法、直線冷却法または自然冷却法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。これらの冷却法の中でも、制御冷却法は、結晶量が少ない初期には温度変化を小さく（冷却速度を遅く）し、結晶量が多くなる終期には温度変化を大きく（冷却速度を速く）することにより、飽和溶液の過飽和度が終始低く一定に保たれるので、二次核の発生が抑制されて、単分散粒子のみが得られるため、有効な方法とされている。
【０００４】
また、種晶を用いない冷却晶析において、線形冷却中に、ｉｎ−ｓｉｔｕ粒径分布測定装置であるＦＢＲＭ（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）により結晶の核化を検出した後、一度、加熱操作し、その後、再度、線形冷却を行う冷却晶析方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「新版・工業晶析操作」の第５頁、平成１８年１月３１日発行、編者：分離技術会、発行所：分離技術会
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｏｗ，Ｐ．Ｓ．；Ｔａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｈ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｉｎ−ｌｉｎｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｕｓｉｎｇ ＦＢＲＭ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｏｌｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ ２００７，７（８），１４１６−１４２２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところが、非特許文献１における制御冷却法は、種晶（シーディング）を用いない冷却晶析においても有効であるとされているが、この制御冷却法を実施しても、他の冷却温度プロファイルを有する冷却法（直線冷却法、自然冷却法）を実施した場合と比べて晶析終了後のプロダクトの重量基準粒径分布に関して大差なく、晶析終了後に単分散粒子が安定して得られることがなかった。
【０００７】
また、非特許文献２における冷却晶析方法は、ＦＢＲＭの設置が必須条件となり、その費用が嵩むため、小規模な晶析装置への導入は費用対効果の点から容易ではなかった。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、種晶なしの冷却晶析において、既存の晶析装置に対する改造や設備を追加することなく、任意の粒径で、任意の粒子数の単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、過飽和度が消費された後に、すなわち、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ後、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする。
なお、飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとは、晶析対象となる化合物を溶解した飽和溶液を急冷した後、飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度が消費されるまでの維持時間のことである。
【００１０】
本発明の晶析方法において、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、結晶の成長開始温度から成長終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却することが好ましい。
【００１１】
本発明の晶析装置は、種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、前記飽和溶液を収容する容器、および、前記飽和溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、過飽和度が消費された後に、すなわち、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ後、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１２】
本発明の晶析装置において、前記温度制御装置は、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の晶析方法によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却プロファイルに依存せず、シードチャートに従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
【００１４】
本発明の晶析装置によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、温度制御装置により、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却プロファイルに依存せず、シードチャートに従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
また、本発明の晶析装置によれば、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、本発明の晶析装置は、既存の晶析装置の改造や、既存の晶析装置への設備の追加なしに適用できるため、特別なハードウェアおよびソフトウェアを必要とせずに、温調器の設定温度のみで単分散粒子製造を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷する様子を示すグラフである。
【図２】急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係の一例を示すグラフである。
【図３】急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係の一例を示すグラフである。
【図４】急冷温度差ΔＴｓと過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄとの関係の一例を示すグラフである。
【図５】硫酸カリウムの溶解度曲線を示すグラフである。
【図６】本発明の晶析方法における冷却温度プロファイルの一例を示すグラフである。
【図７】本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図８】本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
【図９】本発明の実施例および比較例による種晶なしの冷却晶析によって得られた硫酸カリウムの結晶の粒径分布を示すグラフである。
【図１０】ＦＢＲＭの粒子数測定値から重量に変換した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の晶析方法および晶析装置の実施の形態について説明する。
なお、この実施の形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
【００１７】
「晶析方法」
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、その飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、予め求められた飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、その飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、飽和溶液を急冷し、温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ維持して、所望のプロダクトサイズＬｐとなるようにΔＴｃを設定し、飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却する方法である。
【００１８】
本発明の晶析方法では、目的の化合物を、所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。
【００１９】
本発明を適用可能な化合物は、溶媒に溶解可能である物質であれば特に限定されないが、例えば、硫酸カリウム、硫酸銅、チオ硫酸ソーダ、硫酸ニッケル、クエン酸、グルタミン酸ソーダなど、溶液温度の変化に対して溶解度が大きく変化する化合物が挙げられる。
【００２０】
上記の化合物を溶解する溶媒としては、特に限定されないが、化合物の種類に応じて適宜選択され、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジアセトンアルコール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコールなどのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（エチルセロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステルなどのケトン類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などから選択される１種または２種以上が用いられる。
【００２１】
また、本発明では、所定の晶析開始温度にて飽和溶液となるように、目的とする化合物を所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。すなわち、溶液を調製する際（化合物を溶媒に溶解する際）の温度は、その溶液が飽和溶液となる温度でなくてよく、溶液の温度が所定の晶析開始温度になった時に飽和溶液となるように、溶液を調製する。
【００２２】
また、本発明では、溶液の体積は特に限定されないが、攪拌器により、晶析槽内の溶液に結晶を均一に分散できる大きさであればよい。
【００２３】
本発明の晶析方法では、飽和溶液を急冷した場合、その急冷の温度幅（飽和溶液の急冷前後の温度差、急冷温度差）ΔＴｓとその際に発生する種晶の粒子数（総粒子数）Ｎｓとの関係、急冷温度差ΔＴｓとその際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係、および、急冷温度差ΔＴｓと飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとの関係を予め予備実験により求めておく。
【００２４】
本発明の晶析方法では、図１に示すように、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷することにより、予め以下に示す近似式（１）〜（３）を作成しておく。
ただし、これらの近似式の精度は、飽和溶液の急冷による各々の現象を再現できればよく、その関数形に限定はない。
なお、本発明において、飽和溶液の急冷は、図１に示すように、急冷前の温度から、目的とする温度まで一気に（極めて短時間に）温度を下げるようにする。具体的には、急冷前の温度から、目的とする温度まで、冷却装置の最大の能力で飽和溶液を急冷する。また、結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは冷却速度Ｒを一定としたが、任意の温度プロファイルでもよい。
【００２５】
まず、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷し、図２に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係を求める。
そして、図２に示す急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の粒子数Ｎｓとの関係から、下記の式（１）で表される近似式を作成する。
【００２６】
【数１】
【００２７】
ただし、上記の式（１）において、Ｎｓは飽和溶液の急冷後に発生する種晶の粒子数（総粒子数）［♯／ｋｇ−ｓｏｌｖｅｎｔ］、ΔＴｓは飽和溶液の急冷温度差［℃］、ａ０〜ａ２は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ａ２＝６４．０９４、ａ１＝６５３７．４、ａ０＝−２７４０４である。）
【００２８】
また、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷した際、図３に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係を求めておく。
そして、図３に示す急冷温度差ΔＴｓと、その際に発生する種晶の平均粒径Ｌｓとの関係から、下記の式（２）で表される近似式を作成する。
【００２９】
【数２】
【００３０】
ただし、上記の式（２）において、Ｌｓは飽和溶液の急冷後に発生する種晶の平均粒径［μｍ］、ΔＴｓは急冷温度差［℃］、ｂ０〜ｂ３は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｂ３＝−０．００２５、ｂ２＝０．２６９９、ｂ１＝−１０．１８５、ｂ０＝５０１．１４である。）
【００３１】
さらに、急冷温度差ΔＴｓを変えて、飽和溶液を急冷した際、図４に示すような、急冷温度差ΔＴｓと、飽和溶液の過飽和度を消費するまでの時間（過飽和度消費時間）ＴＩＭＥｉｎｄとの関係を求めておく。
そして、図４に示す急冷温度差ΔＴｓと、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄとの関係から、下記の式（３）で表される近似式を作成する。
【００３２】
【数３】
【００３３】
ただし、上記の式（３）において、ＴＩＭＥｉｎｄは過飽和度消費時間［ｍｉｎ］、ΔＴｓは急冷温度差［℃］、ｄ０〜ｄ３は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｄ３＝−０．００５３、ｄ２＝０．４９０９、ｄ１＝−１５．３４８、ｄ０＝１７８．７４である。）
【００３４】
晶析開始にあたり、まず、プロダクトサイズＬｐを決定するために、晶析開始温度Ｔ１、粒子数制御温度Ｔ２を決定する。
なお、晶析開始温度Ｔ１とは、晶析を開始する際の飽和溶液の温度である。
また、粒子数制御温度Ｔ２とは、急冷後の飽和溶液の温度である。
急冷温度差ΔＴｓは、Ｔ１−Ｔ２で与えられる。そして、急冷温度差ΔＴｓの低下によって生ずる種晶の粒子数Ｎｓは、上記の式（１）により算出される。
また、急冷温度差ΔＴｓの低下によって生ずる種晶の平均粒径Ｌｓは、上記の式（２）により算出される。
【００３５】
上記の式（１）、（２）から求められた粒子数Ｎｓと平均粒径Ｌｓ、種晶の形状係数ｋｖ、種晶の結晶密度ρ、および、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂに基づいて、インターナルシード量Ｗｓが、下記の式（４）により算出される。
【００３６】
【数４】
【００３７】
ただし、上記の式（４）において、Ｗｓはインターナルシード量（種晶の発生量）［ｋｇ］を表している。
【００３８】
次に、所望とする結晶のプロダクトサイズ（粒径）Ｌｐを決定し、上記の式（４）によりインターナルシード量Ｗｓを算出し、上記の式（２）により平均粒径Ｌｓを算出することにより、二次核が発生することなくインターナルシードが成長すると仮定した理論析出量Ｗｔｈは、下記の式（５）により算出される。
【００３９】
【数５】
【００４０】
一方、粒子数制御温度Ｔ２、晶析終了温度Ｔ３から計算される理論析出量Ｗ´ｔｈは、下記の式（６）より算出される。
なお、晶析終了温度Ｔ３とは、晶析を終了した際の飽和溶液の温度である。
【００４１】
【数６】
【００４２】
ただし、上記の式（６）において、Ｗ´ｔｈは理論析出量、Ｃ（Ｔ２）は粒子数制御温度Ｔ２における化合物の溶解度、Ｃ（Ｔ３）は晶析終了温度Ｔ３における化合物の溶解度である。
【００４３】
ここで、図５に示すような化合物（ここでは、硫酸カリウム）の溶解度曲線は、下記の式（７）で表される。
【００４４】
【数７】
【００４５】
ただし、上記の式（７）において、ｃは化合物の溶解度［ｋｇ−ｓｏｌｕｔｅ／ｋｇ−ｓｏｌｖｅｎｔ］、Ｔは溶解温度［℃］、ｃ０〜ｃ２は係数をそれぞれ表している。（例えば、化合物が硫酸カリウムの場合、ｃ２＝−７．１４×１０−６、ｃ１＝２．４６×１０−３、ｃ０＝６．２９×１０−２である。）
【００４６】
また、晶析終了温度Ｔ３は、上記の式（５）と式（６）が等しくなるように、すなわち、下記の式（８）が最小となるように探索法により求められる。
【００４７】
【数８】
【００４８】
ただし、上記の式（８）において、Ｊは評価関数を表している。
また、探索法としては、山登り法、焼きなまし法などの一般的な手法が用いられる。
ここで、探索法を適用した理由は、晶析対象となる化合物ごとに溶解度曲線の関数形やその係数が異なるため、温度を溶解度（濃度）の陽関数として解析解を求めることが困難だからである。
なお、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄを、少なくとも過飽和度を消費する時間、上記の式（３）で設定される時間以上とする。
【００４９】
また、飽和溶液の急冷によって発生した種晶が成長して、所望のプロダクトサイズの結晶となるまでの時間（結晶成長時間）ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは、上記の式（８）で求めたＴ３を用いると、ΔＴｃ=Ｔ２−Ｔ３で求めることができるので、直線冷却では下記の式（９）で表される。
【００５０】
【数９】
【００５１】
ただし、上記の式（９）において、ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは結晶成長時間［ｍｉｎ］、ΔＴｃは上記の種晶を含む飽和溶液を冷却して、所望のプロダクトサイズの結晶となるまでの間（結晶の成長開始から成長終了までの間）の飽和溶液の温度差（結晶成長温度差）［℃］、Ｒは過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ終了後の一定の冷却速度［℃／ｍｉｎ］をそれぞれ表している。
【００５２】
予定した全晶析時間をＴＩＭＥａｌｌとすれば、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈが決定した時点で、これらの時間の関係は、下記の式（１０）〜（１２）で表されるいずれかの関係に該当する。
【００５３】
【数１０】
【００５４】
【数１１】
【００５５】
【数１２】
【００５６】
本発明では、上記の式（１０）で表されるように、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより小さい場合、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを短縮してもよい。
あるいは、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより小さい場合、冷却速度Ｒを調節し、上記の式（１１）を満たすように結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈを増加させてもよい。
【００５７】
また、上記の式（１２）で表されるように、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄと結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈの合計時間が、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌより大きい場合、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを延長し、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを長くする。
【００５８】
そして、飽和溶液の急冷により種晶を発生（インターナルシーディング）させた後、種晶（インターナルシード）が存在することから、その後の冷却晶析（結晶成長）において、二次核化が抑制され、冷却温度プロファイルを任意に設定することができる。
本発明に適用可能な冷却晶析の冷却温度プロファイルとしては、制御冷却法、直線冷却法、自然冷却法が挙げられる。
【００５９】
また、二次核化を抑制できるインターナルシード量Ｗｓは、粒子数Ｎｓから換算可能であり、理論析出量Ｗｔｈ、所望のプロダクトサイズＬｐ、平均粒径Ｌｓを用いれば、理論析出量Ｗｔｈを表す上記の式（５）により、インターナルシード量Ｗｓを算出することができる。
つまり、急冷温度差ΔＴｓによって、上記の式（５）により一意に定まるインターナルシード量Ｗｓと、上記の式（２）により一意に定まる平均粒径Ｌｓから、結晶の所望とするプロダクトサイズＬｐを得るために必要なインターナルシーディング後の結晶成長温度差ΔＴｃを求めることができる。なお、結晶成長温度差ΔＴｃの冷却温度プロファイルは、シード量が十分であればよいが、過大な過剰量は望ましくない。
また、急冷温度差ΔＴｓと結晶成長温度差ΔＴｃを求めるためには、晶析対象物質（化合物）の溶解度曲線を予め作成する。
【００６０】
上述した本発明の晶析方法における冷却温度プロファイルの一例を図６に示す。
【００６１】
本発明の晶析方法によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）に過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ経過させることにより、過飽和度が消費され、その後の冷却は冷却温度プロファイルに依存せず、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
【００６２】
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
【００６３】
「晶析装置」
図７は、本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。図８は、本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
この実施形態の晶析装置１０は、晶析槽１１と、温度制御装置１２とから概略構成されている。
【００６４】
晶析槽１１は、晶析の対象となる化合物を含む溶液を収容する反応容器１３と、この反応容器１３の外周を覆うように設けられたジャケット１４と、反応容器１３内に収容された溶液を攪拌するための攪拌器１５とから概略構成されている。
【００６５】
反応容器１３の容積は、流れの状態として完全混合が満たされていれば特に限定されず、ここに収容する溶液の量に応じて適宜攪拌器のサイズ、形状、回転数を調整するが、後述する冷却加熱装置１６による溶液の温度制御が容易であり、各計測器の検出部が晶析槽１１の上部から挿入できる大きさが望ましく、具体的には、１００ｍＬ以上であることが好ましい。
なお、反応容器１３の容積が、例えば、５０００Ｌを超えると、攪拌器１５による撹拌が不均一となるため、溶液内の粒径分布に場所的にばらつきを生じるから、大きい粒子は反応容器１３の底部に沈む傾向となり、結果として、目的とする粒径分布の結晶を生成し難くなることがある。
【００６６】
ジャケット１４は、反応容器１３との間に熱冷媒流体を保持するための空間を有し、ジャケット１４内の熱冷媒流体と反応容器１３内の温度差（温度勾配）を利用して、反応容器１３内の加熱・除熱を行い、反応容器１３内の温度（内温）を調整している。
【００６７】
冷却加熱装置１６は、ジャケット１４内の空間に、冷媒としての冷却水または熱媒としての水蒸気を供給するためのものであり、冷却水を供給する冷却水供給源１７と、水蒸気を供給する水蒸気供給源１８とを備えている。冷却水供給源１７に用いられる冷媒は水以外の媒体でもよく、また、水蒸気供給源１８に用いられる熱媒は気体である必要はなく、冷媒と同じ物質の熱媒であればよい。
冷却水供給源１７は、途中にバルブ１９を備えた冷却水供給管２０と、冷却水供給管２０に連接された供給管２３を介して、ジャケット１４に接続されている。
水蒸気供給源１８は、途中にバルブ２１を備えた水蒸気供給管２２と、水蒸気供給管２２に連接された供給管２３を介して、ジャケット１４に接続されている。
なお、供給管２３の途中には、ジャケット１４に供給する媒体の温度を測定する温度測定部２４が設けられている。
【００６８】
また、冷却水供給源１７からジャケット１４内への冷却水の供給、および、水蒸気供給源１８からジャケット１４内への水蒸気の供給は、温度制御装置１２の温度調節器３１によって選択される。すなわち、温度調節器３１によってバルブ１９の開度が制御され、これにより、ジャケット１４内への冷却水の供給量が調整される。また、温度調節器３１によってバルブ２１の開度が制御されて、ジャケット１４内への水蒸気の供給量が調節される。
【００６９】
なお、水蒸気は、水と混合されると一瞬にして凝縮し、液体となる。また、温度調節器３１は、ＰＩＤカスケード制御や晶析槽１１の熱移動プロセスを定式化したプロセスモデルを内包するモデル予測制御のカスケード制御で構成してもよい。モデル予測制御では、ジャケット１４から反応容器１３への一次遅れ時定数、無駄時間と、さらに、熱冷媒の混合プロセスも一次遅れ時定数と無駄時間を考慮し、モデル予測制御の内部モデルを構成し、予め設定した冷却温度プロファイルに遅れなしに反応容器１３内の温度を制御する。
そして、ジャケット１４内に供給された媒体と、反応容器１３内の溶液との間で熱移動が生じ、反応容器１３内の溶液の温度は、所定の温度に制御される。
【００７０】
なお、反応容器１３内の溶液の温度を、所定の温度に制御するためには、ジャケット１４内に、冷却水と水蒸気を個別に、すなわち、排他的に温度調節器３１によって、バルブ１９とバルブ２１を開閉し、媒体を供給する。
【００７１】
攪拌器１５は、反応容器１３内の溶液およびその温度分布を均一にするために設けられている。
攪拌器１５による溶液の攪拌速度は、特に限定されないが、析出した結晶を崩壊させることなく、結晶が反応容器１３内に均一に分散し、かつ、結晶の成長を阻害しない程度であることが好ましい。
【００７２】
温度制御装置１２は、温度調節器３１、冷却温度プロファイル設定器３２、表示／操作器３３、晶析設定演算器３４とから概略構成されている。
【００７３】
温度調節器３１は、反応容器１３内の内温制御とジャケット１４内のジャケット入口温度制御とのカスケードに接続されたＰＩＤ制御もしくはモデル予測制御による主調節器３５および従調節器３６から構成されている。
主調節器３５は、温度制御装置１２内に実装され、反応容器１３内の溶液の温度を測定する温度測定部（測温抵抗体）３７とその変換器３８が接続されている。また、主調節器３５には、冷却温度プロファイル設定器３２が接続されている。冷却温度プロファイル設定器３２は、原料の仕込み量や晶析終了後の処理を含む全晶析時間における予め設定された冷却温度プロファイル（例えば、図６）に従い温度調節器３１への内温設定値（反応容器１３内の温度）を出力する。
【００７４】
従調節器３６には、ジャケット１４内の空間に供給する冷却水または水蒸気の温度（ジャケット１４の入口温度）を測定する温度測定部２４を有する変換器３９が接続されている。
変換器３８、変換器３９から出力される温度は、温度調節器３１の入力となり、温度調節器３１の出力に基づいて冷却水供給バルブ１９、水蒸気供給バルブ２１のバルブ開度を算出する。
【００７５】
主調節器３５は、反応容器１３内の溶液の温度が、表示／操作器３３により入力された冷却温度プロファイル（上述の冷却温度プロファイル）を目標値とし、変換器３８から入力された反応容器１３内の溶液の温度との偏差に基づいて、ジャケット１４の入口温度の設定値を、従調節器３６に出力するようになっている。
【００７６】
従調節器３６は、主調節器３５とカスケード制御を構成し、主調節器３５から入力されたジャケットの入口温度の設定値、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度から、反応容器１３内の溶液の温度が、表示／操作器３３により入力された冷却温度プロファイルに従って低下するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御し、ジャケットの入口温度を調節するようになっている。
【００７７】
表示／操作器３３は、晶析開始時の飽和濃度（飽和溶液の初期濃度）Ｃ０、晶析開始温度Ｔ１、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂ、理論晶析量Ｗｔｈ、結晶の所望のプロダクトサイズＬｐ、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌを予め設定するとともに、冷却温度プロファイル設定器３２に設定した冷却温度プロファイル、析出した結晶の粒子数（総粒子数）、反応容器１３の内温設定値などを表示することができるようになっている。このような表示／操作器３３としては、制御専用のコントローラや一般的なパーソナルコンピュータなどが用いられる。
【００７８】
晶析設定演算器３４は、表示／操作器３３から入力された晶析条件（結晶の所望のプロダクトサイズＬｐ、晶析開始温度Ｔ１、冷却速度Ｒ、晶析終了温度Ｔ３、結晶の形状係数ｋｖ、結晶の結晶密度ρ、反応容積（飽和溶液量）Ｖｂ、晶析開始時の飽和濃度（飽和溶液の初期濃度）Ｃ０）、溶解度曲線に基づいて、図６に示す結晶成長温度差ΔＴｃ、全晶析時間ＴＩＭＥａｌｌ、過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ、結晶成長時間ＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈを演算するようになっている。
【００７９】
この晶析装置１０を用いた晶析方法を説明することにより、この晶析装置１０の作用を説明する。
まず、任意の温度の飽和溶液を調製するために、所定量の溶媒と、その温度において溶媒に溶解する所定量の化合物とを、反応容器１３に入れる。
次いで、攪拌器１５により反応容器１３内の溶媒と化合物を攪拌、混合するとともに、主調節器３５から、反応容器１３内の溶液の内温が目標値となるようなジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の溶液の温度、検出器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の溶液を加熱するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御する。
これにより、溶媒と化合物を加熱して、溶媒に化合物を溶解し、この化合物を含む溶液を調製する。
【００８０】
この溶液の調製時において、溶媒および化合物を加熱するための内温の目標温度は、特に限定されないが、得られる溶液に化合物の結晶が残存しないように飽和溶液温度よりも５℃程度高く設定し、溶解時間を短縮するためには飽和溶液温度よりも１０℃以上の目標温度としてもよい。
なお、調製直後の溶液は、必ずしも飽和溶液である必要はなく、晶析を開始する際に飽和溶液となるように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給して、その溶液を所定の温度まで冷却する。
【００８１】
次いで、溶液の温度が晶析を開始する飽和温度に達した後、しばらくの間、溶液の温度を、その温度に保持する。
そして、温度調節器３１は、予め表示／操作器３３により入力された急冷温度差ΔＴｓに従って、溶液を冷却するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度を制御し、飽和溶液を所定の温度幅（急冷温度差ΔＴｓ）で急冷する。
【００８２】
なお、本発明において、飽和溶液の急冷は、図１に示すように、急冷前の温度（晶析開始温度Ｔ１）から、目的とする温度（粒子数制御温度Ｔ２）まで一気に（極めて短時間に）温度を下げるようにする。
そして、飽和溶液を粒子数制御温度Ｔ２まで急冷した後、その粒子数制御温度Ｔ２を維持するために、主調節器３５から、反応容器１３内の飽和溶液を加熱および／または冷却するように、ジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。
さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の飽和溶液の温度、および、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の飽和溶液を加熱するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御する。
【００８３】
次いで、粒子数制御温度Ｔ２を、上記の式（３）により設定された過飽和度消費時間ＴＩＭＥｉｎｄ時間以上の時間保持して、その後の結晶成長時間はＴＩＭＥｇｒｏｗｔｈは冷却速度Ｒとなるように、主調節器３５が、反応容器１３内の溶液を冷却するように、ジャケット１４の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。
さらに、そのジャケット１４の入口温度の設定値、変換器３８から入力された反応容器１３内の飽和溶液の温度、および、変換器３９から入力されたジャケット１４の入口温度に従って、従調節器３６により、反応容器１３内の溶液を冷却するように、冷却水供給源１７からジャケット１４内へ冷却水を供給するためのバルブ１９の開度、および／または、水蒸気供給源１８からジャケット１４内へ水蒸気を供給するためのバルブ２１の開度を制御し、飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイル（例えば、制御冷却法、直線冷却法、自然冷却法）に従って冷却し、晶析を継続する。
【００８４】
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度Ｔ３に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、温度制御装置１２により、冷却温度プロファイルに従う温度制御を終了し、冷却温度プロファイルの最終温度を保持し、晶析を完了する。
【００８５】
本実施形態の晶析装置１０によれば、種晶なしの冷却晶析において、直線冷却プロファイルによる冷却晶析のみを実施した場合に比べて、温度制御装置１２により、晶析開始時に飽和溶液を急冷する操作を一度行うことによって、任意の粒子数の種晶を発生（インターナルシーディング効果）させることができるので、インターナルシーディングによって生成した粒子は、それ以降の結晶成長過程において、二次核化に、飽和溶液に含まれる溶質を奪われることなく、結晶を成長することが可能となる。すなわち、インターナルシーディング効果により、飽和溶液の急冷後（種晶発生後）の冷却は冷却温度プロファイルに依存せず、上記の式（５）に従った冷却晶析を実現できるので、所望とするプロダクトサイズ（粒径）の単分散粒子の結晶を製造することが実現可能となる。
【００８６】
また、晶析装置１０によれば、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、晶析装置１０は、既存の晶析装置の改造や、既存の晶析装置への設備の追加なしに適用できるため、特別なハードウェアおよびソフトウェアを必要とせずに、温調器の設定温度のみで単分散粒子製造を可能とする。
【実施例】
【００８７】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８８】
「実施例」
図７に示したような晶析装置を用いて、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）の冷却晶析を行った。
晶析槽の反応容器としては、容積が３Ｌのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の反応容器内にて、この溶媒に８０℃の飽和溶液となるような硫酸カリウムを秤量し、溶解しながら、容器の内温を８５℃に調節し、硫酸カリウムが全て溶解するのを待ち、８０℃における硫酸カリウム飽和溶液を調製した。
次いで、温度調節器の内温設定値を６０℃とし、この硫酸カリウム飽和溶液を、８０℃から６０℃に急冷した。
次いで、６０℃に急冷した飽和溶液の温度を、その温度に保持する時間（粒子数制御時間）が６０分経過した後、飽和溶液内に発生した種晶を用いた結晶成長（冷却晶析）における結晶成長時間を１２０分、晶析終了温度を３０℃と設定し、６０℃から３０℃まで１２０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、硫酸カリウムの結晶を生成した。
【００８９】
「比較例」
図７に示したような晶析装置を用いて、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）の冷却晶析を行った。
晶析槽の反応容器としては、容積が３Ｌのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の反応容器内にて、この溶媒に６０℃の飽和溶液となるような硫酸カリウムを秤量し、溶解しながら、容器の内温を６５℃に調節し、硫酸カリウムが全て溶解するのを待ち、６０℃における硫酸カリウム飽和溶液を調製した。
次いで、この硫酸カリウム飽和溶液を、６０℃から３０℃まで１２０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、硫酸カリウムの結晶を生成した。
【００９０】
「結果」
上記の実施例および比較例による種晶なしの冷却晶析によって得られた硫酸カリウムの結晶の粒径分布を図９に示す。
図９は、ＦＢＲＭ（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法）を適用した粒子数測定装置により測定された結果を示し、重み１／Ｌｅｎｇｔｈに設定し、縦軸は単位時間当たりのＦＢＲＭの総粒子数測定値、横軸は対数粒径分布を示す。
図９の結果から、実施例では、粒径１４８．５μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値は３３５［♯／ｓ］、総粒子数は２９１７［♯／ｓ］であった。
一方、比較例では、単に硫酸カリウムを線形冷却温度プロファイルに従って冷却したため、粒径１２３．８μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときの粒子の総粒子数測定値は５０１［♯／ｓ］、総粒子数は４４４０［♯／ｓ］であった。
本発明による効果として、インターナルシーディング効果による二次核化の影響が少なくなり、総粒子数は３４．３％少なくなった。このことは、結晶１つあたりの重量が増加する結果となる（図１０）。
【００９１】
図１０は、ＦＢＲＭの粒子数測定値から重量に変換した結果を示すグラフである。
実施例では、粒径３６８．５μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値からの重量変換値は１８．５［％］であった。
一方、比較例では、単に硫酸カリウムを線形冷却温度プロファイルに従って冷却したので、粒径３０７．２μｍにピーク値（極大値）を有し、そのときのＦＢＲＭの粒子数測定値からの重量変換値は１４．２［％］であった。
実施例と比較例を比較すると、本発明による効果として、二次核化が抑制されて、単分散粒子が得られ、粒径分布のピーク値が増大し、それによって平均プロダクト粒径が増加し、粒径分布幅が狭くなることが確認された。
以上の結果から明らかなように、冷却晶析開始時に飽和溶液を急冷することにより、二次核発生が抑制されて、単分散粒子が得られ、平均プロダクト粒径も増大することが確認された。
【符号の説明】
【００９２】
１０・・・晶析装置、１１・・・晶析槽、１２・・・温度制御装置、１３・・・反応容器、１４・・・ジャケット、１５・・・攪拌器、１６・・・冷却加熱装置、１７・・・冷却水供給源、１８・・・水蒸気供給源、１９・・・バルブ、２０・・・冷却水供給管、２１・・・バルブ、２２・・・水蒸気供給管、２３・・・供給管、２４・・・温度測定部、３１・・・温度調節器、３２・・・冷却温度プロファイル設定器、３３・・・表示／操作器、３４・・・晶析設定演算器、３５・・・主調節器、３６・・・従調節器、３７・・・温度測定部（測温抵抗体）、３８・・・変換器、３９・・・変換器。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、
予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする晶析方法。
【請求項２】
前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、結晶の成長開始温度から成長終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却することを特徴とする請求項１に記載の晶析方法。
【請求項３】
種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、
前記飽和溶液を収容する容器、および、前記飽和溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、
予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする晶析装置。
【請求項４】
前記温度制御装置は、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行うことを特徴とする請求項３に記載の晶析装置。
【請求項１】
種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、
予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却することを特徴とする晶析方法。
【請求項２】
前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、結晶の成長開始温度から成長終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却することを特徴とする請求項１に記載の晶析方法。
【請求項３】
種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した飽和溶液を冷却して、前記飽和溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、
前記飽和溶液を収容する容器、および、前記飽和溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、
予め求められた前記飽和溶液の急冷前後の温度差ΔＴｓと、前記飽和溶液の急冷によって生じる種晶の粒子数および平均粒径との関係に基づいて、前記飽和溶液を急冷し、前記温度差ΔＴｓに応じた粒子数および平均粒径の種晶を生成し、前記飽和溶液の温度を急冷後の温度に過飽和度消費時間維持して、過飽和度が消費された後に、前記飽和溶液を、任意の冷却温度プロファイルに従って冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする晶析装置。
【請求項４】
前記温度制御装置は、前記種晶の粒子数および平均粒径と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出され、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差ΔＴｃによって前記飽和溶液から析出する結晶の理論晶析量が全て前記種晶の成長となるように、前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行うことを特徴とする請求項３に記載の晶析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１２−１２５７０３（Ｐ２０１２−１２５７０３Ａ）
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７９６５４（Ｐ２０１０−２７９６５４）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【出願人】（０００００４４１１）日揮株式会社 (94)
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【出願人】（０００００４４１１）日揮株式会社 (94)
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