温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法
【課題】貯留物が貯留された容器の外部から簡単な構成で貯留物の温度を測定することができる温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法を提供する。
【解決手段】第１温度センサ１１により試験容器５の外周面の温度を測定する。試験容器５の外部における外周面から離れた位置で第２温度センサ１２により大気の温度を測定する。第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出する。これにより、試験液が貯留されている試験容器５内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、試験液と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、試験液が貯留された試験容器５の外部から簡単な構成で試験液の温度を測定することができる。
【解決手段】第１温度センサ１１により試験容器５の外周面の温度を測定する。試験容器５の外部における外周面から離れた位置で第２温度センサ１２により大気の温度を測定する。第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出する。これにより、試験液が貯留されている試験容器５内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、試験液と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、試験液が貯留された試験容器５の外部から簡単な構成で試験液の温度を測定することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口固形製剤や経皮吸収製剤などの薬剤の製造においては、その品質を一定水準に確保し、併せて著しい生物学的非同等性を防ぐことを目的として、溶出試験の実施が義務付けられている。この溶出試験とは、攪拌されることにより一定の液流を形成している試験液の中に、薬剤が溶出する過程を経時的に測定するものであり、その方法の詳細が日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方などに規定されている。
【０００３】
例えば、上記日本薬局方によれば、試験液の温度を３７．０℃±０．５℃に保ち、適度な間隔で試験液の温度を確認することが求められている。これは、試験液の温度が薬剤の溶出率に強い影響を与える要因になるからである。
【０００４】
試験液の温度調整には、恒温水槽が広く用いられている。すなわち、試験容器を水槽の中に配置し、水槽内の水の温度を制御することにより、試験容器内の試験液を所定の温度に維持するという方法が一般的である。この方法は、比較的簡便であり、水槽内の水の温度が安定すれば試験液の温度も大きく変動しないという利点があるが、定温加熱のため、試験液が所定の温度に到達するまでに相当の時間を要するという欠点もある。また、水槽内の水の給排水設備の確保や、防カビのための水抜き、水槽清浄といった取り扱い上の煩わしさが課題となっている。
【０００５】
前記のような課題を解決できる方法として、下記特許文献１には、試験容器の外周を取り巻くように配置された加熱素子により、試験容器を介して内部の試験液を加熱する方法が開示されている。この特許文献１に開示された方法では、試験容器内の試験液を攪拌するための攪拌素子の中空のシャフト内に、試験液の温度を測定するための温度センサが配置されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第２９５５３６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記特許文献１に開示されているような方法では、攪拌素子の中空のシャフト内に温度センサが配置されることにより、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができるという利点はあるものの、回転体であるシャフト内に配線を引き延ばす必要があるため、構成が複雑になるといった問題がある。
【０００８】
また、溶出試験器がシャフトの先端に攪拌翼、バスケット、シリンダなどが設けられる構造であるため、例えば、少量の試験液で攪拌翼などを高速で回転させるような試験の場合、シャフト中空に配置された温度センサが試験液面より高い位置になり、温度を正しく計測できなくなる。そのため、応用範囲が限定されるという課題がある。
【０００９】
さらに、試験容器内の試験液がシャフト内に漏れないように漏れ防止シールが形成された構成となっているが、このシールの不良により試験液がシャフト内に漏れた場合には、配線がショートするなどして装置が故障してしまうおそれがある。
【００１０】
このような問題は、溶出試験器における試験液の温度を測定する場合に限らず、容器内に貯留された各種貯留物の温度を測定する場合に生じうる問題である。
【００１１】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、貯留物が貯留された容器の外部から簡単な構成で貯留物の温度を測定することができる温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明に係る温度測定システムとしては、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システムであって、前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出手段とを備えた構成が挙げられる。
【００１３】
このような構成によれば、それぞれ容器の外部に設けられた第１温度測定手段及び第２温度測定手段を用いて、容器内の貯留物の温度を算出することができる。したがって、貯留物が貯留されている容器内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、貯留物と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、貯留物が貯留された容器の外部から簡単な構成で貯留物の温度を測定することができる。また、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができる。
【００１４】
本発明において、前記温度算出手段は、前記容器の厚み、前記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、前記容器内の貯留物の温度を算出することが好ましい。
【００１５】
このような構成によれば、容器の厚み、上記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。
【００１６】
本発明において、前記温度算出手段は、前記容器内の貯留物の温度をＴＷ、前記第１温度測定手段により測定される温度をＴＯ、前記第２温度測定手段により測定される温度をＴＡ、前記容器の厚みをＬ、前記容器の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
という計算式を用いて、前記容器内の貯留物の温度ＴＷを算出することが好ましい。
【００１７】
このような構成によれば、上記計算式を用いて、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。本願発明者が行った実験によれば、上記計算式を用いて容器内の貯留物の温度を測定した場合と、容器内の貯留物の温度を温度計で直接測定した場合とで、測定した温度の誤差は±０．１℃であり、上記計算式の精度が非常に高いことが分かる。
【００１８】
本発明において、前記容器の外周を覆うように配置された筒状部材を備え、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段が、前記容器と前記筒状部材との間に配置されていることが好ましい。
【００１９】
このような構成によれば、容器の外周を覆うように配置された筒状部材により、当該筒状部材内における大気の流れを安定させることができるので、第１温度測定手段及び第２温度測定手段による温度測定に対する大気の影響を抑制することができ、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。
【００２０】
本発明に係る温度測定方法としては、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定方法であって、前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出ステップとを備えた構成が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る溶出試験器の温度制御システムとしては、試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御システムであって、前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出手段と、前記温度算出手段による算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御手段とを備えた構成が挙げられる。
【００２２】
本発明に係る溶出試験器の温度制御方法としては、試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御方法であって、前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出ステップと、前記温度算出ステップによる算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御ステップとを備えた構成が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一実施形態に係る溶出試験器の構成を示した斜視図である。
【図２】図１に示した溶出試験器の要部断面図である。
【図３】図１に示した溶出試験器の電気的構成を示したブロック図である。
【図４】制御部による試験液の温度制御方法の一例を示したフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、本発明の一実施形態に係る溶出試験器１の構成を示した斜視図である。また、図２は、図１に示した溶出試験器１の要部断面図である。この溶出試験器１は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方などの規定に準拠した試験を行うことができる試験器であり、薬剤Ａの一例である経口製剤（錠剤）が試験液に溶出する過程を経時的に測定することができる。
【００２５】
溶出試験器１には、基台部２と、当該基台部２の上方に設けられた本体部３とが備えられている。基台部２には、水平方向に延びる保持板４が設けられており、この保持板４により複数の試験容器５が保持されている。試験容器５は、上端部に開口部５１を有するガラス製の丸底円筒状容器からなり、この例では６つの試験容器５が設けられている。
【００２６】
各試験容器５内には、人工胃液等の試験液が貯留され、当該試験液内に薬剤Ａが投入されることにより、試験容器５の底部に薬剤Ａが沈められた状態で試験が行われるようになっている。各試験容器５内には、５００ｍＬ〜９００ｍＬの試験液が貯留され、開口部５１が蓋５２により塞がれた状態で試験が行われる。
【００２７】
本実施形態では、試験容器５内に貯留された試験液を加熱する加熱器として、恒温水槽ではなく、試験容器５の底部に当接するように取り付けられたヒータ６が用いられる。試験容器５内の試験液の温度は、このヒータ６を用いて所定の温度に保たれるようになっており、日本薬局方によれば、試験容器５内の試験液の温度が、人間の体温と同等の温度である３７．０℃±０．５℃に保たれることが求められている。このような条件のもとで、試験容器５内に貯留された試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤Ａを溶出させ、定められたタイミングで採取した所定量の試験液に溶出している薬剤Ａの量を紫外可視分光光度計、高速液体クロマトグラフなどで測定することにより、規定に準拠した試験を行うことができる。
【００２８】
ヒータ６は、発熱抵抗体としての紐状の金属線６１を試験容器５の底部の形状に沿うように巻回した状態で、シリコンなどの樹脂６２により成形したものであり、その外周が金属線６１に対する接触を防止するためのカバー６３で覆われている。ヒータ６を成形する樹脂６２は、シリコンに限らず、他の樹脂であってもよく、樹脂以外の材料でヒータ６を成形することも可能である。また、金属線６１を用いた構成に限らず、金属板その他の各種材料を用いてヒータ６を構成することができる。カバー６３は、例えばアルマイトなどにより形成することができるが、このカバー６３を省略することも可能である。
【００２９】
この例では、ヒータ６は椀状に成形されており、丸底円筒状容器からなる試験容器５における半球面状の底面に当接している。すなわち、試験容器５は、一定の径からなる円筒部と、当該円筒部の下方に連続して形成された半球状の底部とを備え、これらの境界線Ｌよりも下方にヒータ６が設けられている。ただし、試験容器５の底部は、半球状に形成されたものに限らず、楕円状などの他の湾曲面を有するような形状であってもよいし、屈曲面を有するような形状であってもよい。
【００３０】
上記のようなヒータ６により、試験容器５が下方から支持され、当該試験容器５を介して内部の試験液を加熱することができるようになっている。このように、試験容器５を下方からヒータ６で支持することにより、試験容器５及び試験液の荷重がヒータ６に加わるため、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより密着させることができ、試験液の加熱効率を向上することができる。
【００３１】
また、ヒータ６が試験容器５を下方から支持する構成となっているため、試験容器５を上方からヒータ６上に置くことにより容易に取り付けることができるとともに、試験容器５を上方へと引き出すことにより容易に取り外すことができる。
【００３２】
ヒータ６の最下部には、円形の開口部６４が形成されている。この開口部６４は、試験容器５の底部における最も低い位置に対向する部分に形成されており、当該開口部６４から試験容器５の底部の最下部が露出している。このような構成により、ヒータ６で熱せられ部分的に所定温度より高くなった試験液に薬剤Ａが直接曝されるのを防ぐことができるとともに、ヒータ６に形成された開口部６４を介して、下方から試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａを観察することができる。試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａを上方又は側方から観察する場合には、試験容器５の底部が半球状であるために、試験容器５内の試験液による光の屈折に起因して、薬剤Ａを観察しにくくなることがあるが、上記のように下方から薬剤Ａを観察することにより、光の屈折の影響を抑制して、薬剤Ａを良好に観察することができる。
【００３３】
また、本実施形態では、基台部２における各試験容器５の下方に対向する位置に反射部材２１が設けられている。この反射部材２１は、水平方向に延びる反射面を有しており、当該反射面が上方に向かって形成されることによりヒータ６の開口部６４側を向いている。これにより、開口部６４の下方に設けられた反射部材２１の反射面に、試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａの像を反射させて上方又は側方から観察することができるので、薬剤Ａを良好に観察することができる。
【００３４】
ただし、反射部材２１の反射面は、水平方向に延びるような構成に限らず、他の角度で延びるような構成であってもよいし、角度を任意に調整できるような構成であってもよい。反射部材２１の反射面の角度を適切に設定すれば、側方より姿勢を変えずに薬剤Ａを含めた試験容器５全体を観察することができる。
【００３５】
本体部３には、各試験容器５内の試験液を攪拌するための攪拌装置７が保持されている。攪拌装置７は、上下方向に延びる回転軸７１と、当該回転軸７１の下端部に設けられた攪拌翼７２とを備え、回転軸７１の上端部が本体部３に対して回転可能に取り付けられている。回転軸７１の上端部にはモータ（図示せず）が取り付けられており、当該モータを駆動させることにより、回転軸７１及び攪拌翼７２が回転するようになっている。
【００３６】
攪拌翼７２は、図２のように試験容器５内における上記境界線Ｌよりも下方に設けられ、ヒータ６の内側に位置していることが好ましいが、このような構成に限らず、攪拌翼７２が境界線Ｌ上、又は、境界線Ｌよりも上方に位置していてもよい。また、攪拌装置７は、攪拌翼７２を備えた構成に限らず、試験液を攪拌することができるような構成であれば、他の各種構成を採用することができる。
【００３７】
ヒータ６の上方には、試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８が設けられている。この筒状部材８は、試験容器５の円筒部の外径よりも大きい内径を有しており、上記境界線Ｌの上方において試験容器５の円筒部の外側を覆っている。筒状部材８は、外部から試験容器５を視認することができるように、例えばアクリル樹脂などの透明又は半透明の材料により形成することが好ましいが、これに限らず、他の材料により形成されていてもよい。
【００３８】
前記のような試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８により、筒状部材８内における大気の流れを安定させることができるので、試験容器５内の試験液の温度制御に対する大気の影響を抑制することができる。ただし、筒状部材８が各試験容器５に対応付けて設けられた構成に限らず、複数の試験容器５が共通の筒状部材内に配置された構成であってもよい。
【００３９】
筒状部材８の内部には、ポリプロピレンなどの樹脂により形成された内装部材８３が複数設けられており、当該内装部材８３が試験容器５の外面に当接している。より具体的には、試験容器５側に向かって凸湾曲するように形成された円弧状で柔軟な内装部材８３が、筒状部材８の内部に間隔を空けて配置されており、それらの凸湾曲面の頂部で試験容器５の外面を押しつけることにより、当該試験容器５が保持されている。
【００４０】
この例では、筒状部材８の内周に沿って４か所（うち２か所は図示せず）、軸方向に２段で内装部材８３が配置されているが、このような構成に限らず、筒状部材８の内周及び軸方向に適度の間隔を空けて、少なくとも３つの内装部材８３が設けられた構成であればよい。内装部材８３の形状や材質は、上記のような態様に限らず、他の各種態様を採用することができる。また、内装部材８３を省略することも可能である。
【００４１】
筒状部材８の上端部は、基台部２の保持板４に対して、ねじ８１などの固定具により固定されている。筒状部材８の下端部は、連結ピン８２などの連結具によりヒータ６に連結されている。これにより、ヒータ６と筒状部材８とによって一体的に形成されたホルダ内に、試験容器５が保持されるような構成となっている。
【００４２】
連結ピン８２は、軸部８２ａと頭部８２ｂとを備えている。ヒータ６を形成している椀状の樹脂６２の上端縁には、径方向外側に向かって張り出した張出部６５が形成されており、当該張出部６５に形成された貫通孔６６内に下方から挿通された連結ピン８２の軸部８２ａが、筒状部材８の下端部に固定されている。連結ピン８２の軸部８２ａは筒体８４に挿通されており、当該筒体８４の外側に圧縮ばね８５が被せられている。連結ピン８２は、その軸部８２ａが筒体８４を介してヒータ６の張出部６５に接触している。したがって、例えばフッ素樹脂などの熱伝導率が低い材料で筒体８４を形成すれば、ヒータ６の熱が連結ピン８２を介して筒状部材８に伝達されるのを防止することができる。
【００４３】
圧縮ばね８５は、その一端部が連結ピン８２の頭部８２ｂに上方から当接し、他端部がヒータ６の張出部６５に下方から当接しており、連結ピン８２が筒状部材８に固定された状態では、圧縮ばね８５が軸線方向に圧縮された状態となっている。すなわち、連結ピン８２は、圧縮ばね８５に挿通され、圧縮ばね８５を軸線方向に圧縮するようにして筒状部材８に固定される固定部材であり、圧縮ばね８５とともに、ヒータ６を上方に向かって付勢する付勢部材８６を構成している。
【００４４】
図１には図示していないが、各試験容器５は、その上端が蓋５２を介して上方から押圧部材９により押さえられている（図２参照）。したがって、押圧部材９で試験容器５を上方から押さえるとともに、付勢部材８６でヒータ６を上方に向かって付勢することにより、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより密着させることができるので、試験液の加熱効率をさらに向上することができる。特に、軸線方向に圧縮するようにして筒状部材８に固定された圧縮ばね８５により、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより良好に密着させることができる。
【００４５】
本実施形態における溶出試験器１には、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２を用いて各試験容器５内の試験液の温度を測定する温度測定システムが適用されている。第１温度センサ１１は、試験容器５の外周面に当接しており、当該試験容器５の外周面の温度を測定する第１温度測定手段を構成している。第２温度センサ１２は、試験容器５の外部における当該試験容器５の外周面から離れた位置に設けられており、その位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段を構成している。
【００４６】
この例では、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、筒状部材８の内側、すなわち試験容器５と筒状部材８との間に配置されている。より具体的には、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、筒状部材８の内周に沿って設けられた内装部材８３に取り付けられており、第１温度センサ１１は内装部材８３の頂部に取り付けられることにより試験容器５の外周面に当接しており、第２温度センサ１２は内装部材８３の頂部以外の位置に取り付けられている。
【００４７】
第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、それぞれサーミスタにより構成することができるが、これに限らず、熱電対、測温抵抗体などの他の温度測定手段により構成することも可能である。第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、内装部材８３に取り付けられた構成に限らず、筒状部材８の内側における内装部材８３以外の部分に設けられていてもよい。また、第２温度センサ１２は、筒状部材８の内側に限らず、大気の温度を測定できるような位置であれば、筒状部材８の外側などのあらゆる位置に設けることができる。
【００４８】
本体部３内には、この溶出試験器１の動作を制御するための制御部１０が備えられている。本体部３の前面には、複数のキー（図示せず）を備えた操作部１３が設けられており、当該操作部１３を操作することにより、溶出試験器１の動作設定を行うことができる。また、本体部３の前面には、各試験容器５に対応付けられた表示部１４が設けられており、当該表示部１４に各試験容器５内の状態を表示することができる。
【００４９】
図３は、図１に示した溶出試験器１の電気的構成を示したブロック図である。制御部１０には、上述のヒータ６、第１温度センサ１１、第２温度センサ１２、操作部１３及び表示部１４の他に、攪拌装置７の回転軸７１を回転駆動するためのモータ１５や、ＲＡＭ(Random Access Memory)又はＲＯＭ(Read-Only Memory)などからなるメモリ１６が電気的に接続されている。制御部１０は、例えばＣＰＵ(Central Processing Unit)を備え、当該ＣＰＵがコンピュータプログラムを実行することにより、温度算出部１０ａ及び加熱制御部１０ｂなどの機能ブロックとして機能する。
【００５０】
温度算出部１０ａは、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出する温度算出手段である。この温度算出部１０ａは、メモリ１６に予め記憶されている計算式を用いて試験容器５内の試験液の温度を算出する。本願発明者は、試験容器５の厚み、試験容器５の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いた計算式により、試験容器５の外部において第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２により測定される温度に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出することができることを発見した。
【００５１】
具体的には、試験容器５内の試験液の温度をＴＷ、第１温度センサ１１により測定される温度をＴＯ、第２温度センサにより測定される温度をＴＡ、試験容器５の厚みをＬ、試験容器５の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、下記計算式を用いて、試験容器５内の試験液の温度ＴＷを正確に算出することができる。
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
【００５２】
上記定数αは、第１温度センサ１１の状態定数であり、第１温度センサ１１の取付状態などに依存する固有の数値からなる。同様に、上記定数βは、第２温度センサ１２の状態定数であり、第２温度センサ１２の取付状態などに依存する固有の数値からなる。本実施形態において、上記定数α及びβは、温度センサ１１，１２を適切に加工し組み立てれば、ほぼ１であるが、いずれも０．９９８〜１．００２であることが好ましい。
【００５３】
本願発明者が行った実験によれば、上記計算式を用いて試験容器５内の試験液の温度を測定した場合と、試験容器５内の試験液の温度を温度計で直接測定した場合とで、測定した温度の誤差は±０．１℃であり、上記計算式の精度が非常に高いことが分かる。
【００５４】
加熱制御部１０ｂは、温度算出部１０ａによる算出結果に基づいて、ヒータ６による加熱を制御する加熱制御手段である。この加熱制御部１０ｂは、温度算出部１０ａにより算出される試験容器５内の試験液の温度が３７．０℃に近付くように、ヒータ６に対する通電をＰＩＤ制御(Proportional Integral Derivative Control)により制御する。
【００５５】
図４は、制御部１０による試験液の温度制御方法の一例を示したフローチャートである。試験液の温度制御は所定時間経過ごとに行われるようになっており、所定時間が経過すると（ステップＳ１０１でＹｅｓ）、第１温度センサ１１により試験容器５の外周面の温度が測定されるとともに（ステップＳ１０２：第１温度測定ステップ）、第２温度センサ１２により大気の温度が測定される（ステップＳ１０３：第２温度測定ステップ）。
【００５６】
そして、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果と、メモリ１６に予め記憶されている計算式とに基づいて、試験容器５内の試験液の温度が算出され（ステップＳ１０４：温度算出ステップ）、その算出結果に基づいてヒータ６による加熱が制御される（ステップＳ１０５：加熱制御ステップ）。具体的には、算出された試験液の温度が３７．０℃である場合には、そのときのヒータ６に対する通電状態が維持されるが、３７．０℃よりも高い場合にはヒータ６に対する通電が弱められ、３７．０℃よりも低い場合にはヒータ６に対する通電が強められる。
【００５７】
上記ステップＳ１０２〜ステップＳ１０５の制御は、予め定められた時間で試験が終了するまで（ステップＳ１０６でＹｅｓとなるまで）、所定時間経過ごとに繰り返し実行され、これにより、試験容器５内の試験液の温度が３７．０℃±０．５℃に保たれる。
【００５８】
本実施形態では、それぞれ試験容器５の外部に設けられた第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２を用いて、試験容器５内の試験液の温度を算出することができる。したがって、試験液が貯留されている試験容器５内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、試験液と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、試験液が貯留された試験容器５の外部から簡単な構成で試験液の温度を測定することができる。また、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができる。
【００５９】
また、本実施形態では、試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８により、当該筒状部材８内における大気の流れを安定させることができるので、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による温度測定に対する大気の影響を抑制することができ、試験容器５内の試験液の温度をより正確に算出することができる。
【００６０】
以上の実施形態では、薬剤Ａの一例である経口製剤が試験液に溶出する過程を経時的に測定する溶出試験器１について説明したが、本発明は、経口製剤に限らず、他の各種薬剤Ａの試験を行うための溶出試験器に適用可能である。
【００６１】
また、以上の実施形態では、溶出試験器１の試験容器５内に貯留された試験液の温度を測定する場合について説明したが、本発明に係る温度測定システム及び温度測定方法は、試験液に限らず、容器内に貯留された他の各種貯留物の温度を測定する場合に適用することができる。この場合、上記貯留物は、液体に限らず、例えば気体などであってもよい。
【符号の説明】
【００６２】
１ 溶出試験器
５ 試験容器
６ ヒータ
８ 筒状部材
９ 押圧部材
１０ 制御部
１０ａ 温度算出部
１０ｂ 加熱制御部
１１ 第１温度センサ
１２ 第２温度センサ
１６ メモリ
２１ 反射部材
６１ 金属線
６２ 樹脂
６３ カバー
６４ 開口部
８２ 連結ピン
８３ 内装部材
８５ 圧縮ばね
８６ 付勢部材
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口固形製剤や経皮吸収製剤などの薬剤の製造においては、その品質を一定水準に確保し、併せて著しい生物学的非同等性を防ぐことを目的として、溶出試験の実施が義務付けられている。この溶出試験とは、攪拌されることにより一定の液流を形成している試験液の中に、薬剤が溶出する過程を経時的に測定するものであり、その方法の詳細が日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方などに規定されている。
【０００３】
例えば、上記日本薬局方によれば、試験液の温度を３７．０℃±０．５℃に保ち、適度な間隔で試験液の温度を確認することが求められている。これは、試験液の温度が薬剤の溶出率に強い影響を与える要因になるからである。
【０００４】
試験液の温度調整には、恒温水槽が広く用いられている。すなわち、試験容器を水槽の中に配置し、水槽内の水の温度を制御することにより、試験容器内の試験液を所定の温度に維持するという方法が一般的である。この方法は、比較的簡便であり、水槽内の水の温度が安定すれば試験液の温度も大きく変動しないという利点があるが、定温加熱のため、試験液が所定の温度に到達するまでに相当の時間を要するという欠点もある。また、水槽内の水の給排水設備の確保や、防カビのための水抜き、水槽清浄といった取り扱い上の煩わしさが課題となっている。
【０００５】
前記のような課題を解決できる方法として、下記特許文献１には、試験容器の外周を取り巻くように配置された加熱素子により、試験容器を介して内部の試験液を加熱する方法が開示されている。この特許文献１に開示された方法では、試験容器内の試験液を攪拌するための攪拌素子の中空のシャフト内に、試験液の温度を測定するための温度センサが配置されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第２９５５３６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記特許文献１に開示されているような方法では、攪拌素子の中空のシャフト内に温度センサが配置されることにより、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができるという利点はあるものの、回転体であるシャフト内に配線を引き延ばす必要があるため、構成が複雑になるといった問題がある。
【０００８】
また、溶出試験器がシャフトの先端に攪拌翼、バスケット、シリンダなどが設けられる構造であるため、例えば、少量の試験液で攪拌翼などを高速で回転させるような試験の場合、シャフト中空に配置された温度センサが試験液面より高い位置になり、温度を正しく計測できなくなる。そのため、応用範囲が限定されるという課題がある。
【０００９】
さらに、試験容器内の試験液がシャフト内に漏れないように漏れ防止シールが形成された構成となっているが、このシールの不良により試験液がシャフト内に漏れた場合には、配線がショートするなどして装置が故障してしまうおそれがある。
【００１０】
このような問題は、溶出試験器における試験液の温度を測定する場合に限らず、容器内に貯留された各種貯留物の温度を測定する場合に生じうる問題である。
【００１１】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、貯留物が貯留された容器の外部から簡単な構成で貯留物の温度を測定することができる温度測定システム及び温度測定方法、並びに、これらを用いた溶出試験器の温度制御システム及び温度制御方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明に係る温度測定システムとしては、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システムであって、前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出手段とを備えた構成が挙げられる。
【００１３】
このような構成によれば、それぞれ容器の外部に設けられた第１温度測定手段及び第２温度測定手段を用いて、容器内の貯留物の温度を算出することができる。したがって、貯留物が貯留されている容器内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、貯留物と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、貯留物が貯留された容器の外部から簡単な構成で貯留物の温度を測定することができる。また、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができる。
【００１４】
本発明において、前記温度算出手段は、前記容器の厚み、前記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、前記容器内の貯留物の温度を算出することが好ましい。
【００１５】
このような構成によれば、容器の厚み、上記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。
【００１６】
本発明において、前記温度算出手段は、前記容器内の貯留物の温度をＴＷ、前記第１温度測定手段により測定される温度をＴＯ、前記第２温度測定手段により測定される温度をＴＡ、前記容器の厚みをＬ、前記容器の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
という計算式を用いて、前記容器内の貯留物の温度ＴＷを算出することが好ましい。
【００１７】
このような構成によれば、上記計算式を用いて、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。本願発明者が行った実験によれば、上記計算式を用いて容器内の貯留物の温度を測定した場合と、容器内の貯留物の温度を温度計で直接測定した場合とで、測定した温度の誤差は±０．１℃であり、上記計算式の精度が非常に高いことが分かる。
【００１８】
本発明において、前記容器の外周を覆うように配置された筒状部材を備え、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段が、前記容器と前記筒状部材との間に配置されていることが好ましい。
【００１９】
このような構成によれば、容器の外周を覆うように配置された筒状部材により、当該筒状部材内における大気の流れを安定させることができるので、第１温度測定手段及び第２温度測定手段による温度測定に対する大気の影響を抑制することができ、容器内の貯留物の温度をより正確に算出することができる。
【００２０】
本発明に係る温度測定方法としては、容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定方法であって、前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出ステップとを備えた構成が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る溶出試験器の温度制御システムとしては、試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御システムであって、前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出手段と、前記温度算出手段による算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御手段とを備えた構成が挙げられる。
【００２２】
本発明に係る溶出試験器の温度制御方法としては、試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御方法であって、前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出ステップと、前記温度算出ステップによる算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御ステップとを備えた構成が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一実施形態に係る溶出試験器の構成を示した斜視図である。
【図２】図１に示した溶出試験器の要部断面図である。
【図３】図１に示した溶出試験器の電気的構成を示したブロック図である。
【図４】制御部による試験液の温度制御方法の一例を示したフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、本発明の一実施形態に係る溶出試験器１の構成を示した斜視図である。また、図２は、図１に示した溶出試験器１の要部断面図である。この溶出試験器１は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方などの規定に準拠した試験を行うことができる試験器であり、薬剤Ａの一例である経口製剤（錠剤）が試験液に溶出する過程を経時的に測定することができる。
【００２５】
溶出試験器１には、基台部２と、当該基台部２の上方に設けられた本体部３とが備えられている。基台部２には、水平方向に延びる保持板４が設けられており、この保持板４により複数の試験容器５が保持されている。試験容器５は、上端部に開口部５１を有するガラス製の丸底円筒状容器からなり、この例では６つの試験容器５が設けられている。
【００２６】
各試験容器５内には、人工胃液等の試験液が貯留され、当該試験液内に薬剤Ａが投入されることにより、試験容器５の底部に薬剤Ａが沈められた状態で試験が行われるようになっている。各試験容器５内には、５００ｍＬ〜９００ｍＬの試験液が貯留され、開口部５１が蓋５２により塞がれた状態で試験が行われる。
【００２７】
本実施形態では、試験容器５内に貯留された試験液を加熱する加熱器として、恒温水槽ではなく、試験容器５の底部に当接するように取り付けられたヒータ６が用いられる。試験容器５内の試験液の温度は、このヒータ６を用いて所定の温度に保たれるようになっており、日本薬局方によれば、試験容器５内の試験液の温度が、人間の体温と同等の温度である３７．０℃±０．５℃に保たれることが求められている。このような条件のもとで、試験容器５内に貯留された試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤Ａを溶出させ、定められたタイミングで採取した所定量の試験液に溶出している薬剤Ａの量を紫外可視分光光度計、高速液体クロマトグラフなどで測定することにより、規定に準拠した試験を行うことができる。
【００２８】
ヒータ６は、発熱抵抗体としての紐状の金属線６１を試験容器５の底部の形状に沿うように巻回した状態で、シリコンなどの樹脂６２により成形したものであり、その外周が金属線６１に対する接触を防止するためのカバー６３で覆われている。ヒータ６を成形する樹脂６２は、シリコンに限らず、他の樹脂であってもよく、樹脂以外の材料でヒータ６を成形することも可能である。また、金属線６１を用いた構成に限らず、金属板その他の各種材料を用いてヒータ６を構成することができる。カバー６３は、例えばアルマイトなどにより形成することができるが、このカバー６３を省略することも可能である。
【００２９】
この例では、ヒータ６は椀状に成形されており、丸底円筒状容器からなる試験容器５における半球面状の底面に当接している。すなわち、試験容器５は、一定の径からなる円筒部と、当該円筒部の下方に連続して形成された半球状の底部とを備え、これらの境界線Ｌよりも下方にヒータ６が設けられている。ただし、試験容器５の底部は、半球状に形成されたものに限らず、楕円状などの他の湾曲面を有するような形状であってもよいし、屈曲面を有するような形状であってもよい。
【００３０】
上記のようなヒータ６により、試験容器５が下方から支持され、当該試験容器５を介して内部の試験液を加熱することができるようになっている。このように、試験容器５を下方からヒータ６で支持することにより、試験容器５及び試験液の荷重がヒータ６に加わるため、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより密着させることができ、試験液の加熱効率を向上することができる。
【００３１】
また、ヒータ６が試験容器５を下方から支持する構成となっているため、試験容器５を上方からヒータ６上に置くことにより容易に取り付けることができるとともに、試験容器５を上方へと引き出すことにより容易に取り外すことができる。
【００３２】
ヒータ６の最下部には、円形の開口部６４が形成されている。この開口部６４は、試験容器５の底部における最も低い位置に対向する部分に形成されており、当該開口部６４から試験容器５の底部の最下部が露出している。このような構成により、ヒータ６で熱せられ部分的に所定温度より高くなった試験液に薬剤Ａが直接曝されるのを防ぐことができるとともに、ヒータ６に形成された開口部６４を介して、下方から試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａを観察することができる。試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａを上方又は側方から観察する場合には、試験容器５の底部が半球状であるために、試験容器５内の試験液による光の屈折に起因して、薬剤Ａを観察しにくくなることがあるが、上記のように下方から薬剤Ａを観察することにより、光の屈折の影響を抑制して、薬剤Ａを良好に観察することができる。
【００３３】
また、本実施形態では、基台部２における各試験容器５の下方に対向する位置に反射部材２１が設けられている。この反射部材２１は、水平方向に延びる反射面を有しており、当該反射面が上方に向かって形成されることによりヒータ６の開口部６４側を向いている。これにより、開口部６４の下方に設けられた反射部材２１の反射面に、試験容器５内の底部に沈んでいる薬剤Ａの像を反射させて上方又は側方から観察することができるので、薬剤Ａを良好に観察することができる。
【００３４】
ただし、反射部材２１の反射面は、水平方向に延びるような構成に限らず、他の角度で延びるような構成であってもよいし、角度を任意に調整できるような構成であってもよい。反射部材２１の反射面の角度を適切に設定すれば、側方より姿勢を変えずに薬剤Ａを含めた試験容器５全体を観察することができる。
【００３５】
本体部３には、各試験容器５内の試験液を攪拌するための攪拌装置７が保持されている。攪拌装置７は、上下方向に延びる回転軸７１と、当該回転軸７１の下端部に設けられた攪拌翼７２とを備え、回転軸７１の上端部が本体部３に対して回転可能に取り付けられている。回転軸７１の上端部にはモータ（図示せず）が取り付けられており、当該モータを駆動させることにより、回転軸７１及び攪拌翼７２が回転するようになっている。
【００３６】
攪拌翼７２は、図２のように試験容器５内における上記境界線Ｌよりも下方に設けられ、ヒータ６の内側に位置していることが好ましいが、このような構成に限らず、攪拌翼７２が境界線Ｌ上、又は、境界線Ｌよりも上方に位置していてもよい。また、攪拌装置７は、攪拌翼７２を備えた構成に限らず、試験液を攪拌することができるような構成であれば、他の各種構成を採用することができる。
【００３７】
ヒータ６の上方には、試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８が設けられている。この筒状部材８は、試験容器５の円筒部の外径よりも大きい内径を有しており、上記境界線Ｌの上方において試験容器５の円筒部の外側を覆っている。筒状部材８は、外部から試験容器５を視認することができるように、例えばアクリル樹脂などの透明又は半透明の材料により形成することが好ましいが、これに限らず、他の材料により形成されていてもよい。
【００３８】
前記のような試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８により、筒状部材８内における大気の流れを安定させることができるので、試験容器５内の試験液の温度制御に対する大気の影響を抑制することができる。ただし、筒状部材８が各試験容器５に対応付けて設けられた構成に限らず、複数の試験容器５が共通の筒状部材内に配置された構成であってもよい。
【００３９】
筒状部材８の内部には、ポリプロピレンなどの樹脂により形成された内装部材８３が複数設けられており、当該内装部材８３が試験容器５の外面に当接している。より具体的には、試験容器５側に向かって凸湾曲するように形成された円弧状で柔軟な内装部材８３が、筒状部材８の内部に間隔を空けて配置されており、それらの凸湾曲面の頂部で試験容器５の外面を押しつけることにより、当該試験容器５が保持されている。
【００４０】
この例では、筒状部材８の内周に沿って４か所（うち２か所は図示せず）、軸方向に２段で内装部材８３が配置されているが、このような構成に限らず、筒状部材８の内周及び軸方向に適度の間隔を空けて、少なくとも３つの内装部材８３が設けられた構成であればよい。内装部材８３の形状や材質は、上記のような態様に限らず、他の各種態様を採用することができる。また、内装部材８３を省略することも可能である。
【００４１】
筒状部材８の上端部は、基台部２の保持板４に対して、ねじ８１などの固定具により固定されている。筒状部材８の下端部は、連結ピン８２などの連結具によりヒータ６に連結されている。これにより、ヒータ６と筒状部材８とによって一体的に形成されたホルダ内に、試験容器５が保持されるような構成となっている。
【００４２】
連結ピン８２は、軸部８２ａと頭部８２ｂとを備えている。ヒータ６を形成している椀状の樹脂６２の上端縁には、径方向外側に向かって張り出した張出部６５が形成されており、当該張出部６５に形成された貫通孔６６内に下方から挿通された連結ピン８２の軸部８２ａが、筒状部材８の下端部に固定されている。連結ピン８２の軸部８２ａは筒体８４に挿通されており、当該筒体８４の外側に圧縮ばね８５が被せられている。連結ピン８２は、その軸部８２ａが筒体８４を介してヒータ６の張出部６５に接触している。したがって、例えばフッ素樹脂などの熱伝導率が低い材料で筒体８４を形成すれば、ヒータ６の熱が連結ピン８２を介して筒状部材８に伝達されるのを防止することができる。
【００４３】
圧縮ばね８５は、その一端部が連結ピン８２の頭部８２ｂに上方から当接し、他端部がヒータ６の張出部６５に下方から当接しており、連結ピン８２が筒状部材８に固定された状態では、圧縮ばね８５が軸線方向に圧縮された状態となっている。すなわち、連結ピン８２は、圧縮ばね８５に挿通され、圧縮ばね８５を軸線方向に圧縮するようにして筒状部材８に固定される固定部材であり、圧縮ばね８５とともに、ヒータ６を上方に向かって付勢する付勢部材８６を構成している。
【００４４】
図１には図示していないが、各試験容器５は、その上端が蓋５２を介して上方から押圧部材９により押さえられている（図２参照）。したがって、押圧部材９で試験容器５を上方から押さえるとともに、付勢部材８６でヒータ６を上方に向かって付勢することにより、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより密着させることができるので、試験液の加熱効率をさらに向上することができる。特に、軸線方向に圧縮するようにして筒状部材８に固定された圧縮ばね８５により、ヒータ６を試験容器５の底部に対してより良好に密着させることができる。
【００４５】
本実施形態における溶出試験器１には、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２を用いて各試験容器５内の試験液の温度を測定する温度測定システムが適用されている。第１温度センサ１１は、試験容器５の外周面に当接しており、当該試験容器５の外周面の温度を測定する第１温度測定手段を構成している。第２温度センサ１２は、試験容器５の外部における当該試験容器５の外周面から離れた位置に設けられており、その位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段を構成している。
【００４６】
この例では、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、筒状部材８の内側、すなわち試験容器５と筒状部材８との間に配置されている。より具体的には、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、筒状部材８の内周に沿って設けられた内装部材８３に取り付けられており、第１温度センサ１１は内装部材８３の頂部に取り付けられることにより試験容器５の外周面に当接しており、第２温度センサ１２は内装部材８３の頂部以外の位置に取り付けられている。
【００４７】
第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、それぞれサーミスタにより構成することができるが、これに限らず、熱電対、測温抵抗体などの他の温度測定手段により構成することも可能である。第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２は、内装部材８３に取り付けられた構成に限らず、筒状部材８の内側における内装部材８３以外の部分に設けられていてもよい。また、第２温度センサ１２は、筒状部材８の内側に限らず、大気の温度を測定できるような位置であれば、筒状部材８の外側などのあらゆる位置に設けることができる。
【００４８】
本体部３内には、この溶出試験器１の動作を制御するための制御部１０が備えられている。本体部３の前面には、複数のキー（図示せず）を備えた操作部１３が設けられており、当該操作部１３を操作することにより、溶出試験器１の動作設定を行うことができる。また、本体部３の前面には、各試験容器５に対応付けられた表示部１４が設けられており、当該表示部１４に各試験容器５内の状態を表示することができる。
【００４９】
図３は、図１に示した溶出試験器１の電気的構成を示したブロック図である。制御部１０には、上述のヒータ６、第１温度センサ１１、第２温度センサ１２、操作部１３及び表示部１４の他に、攪拌装置７の回転軸７１を回転駆動するためのモータ１５や、ＲＡＭ(Random Access Memory)又はＲＯＭ(Read-Only Memory)などからなるメモリ１６が電気的に接続されている。制御部１０は、例えばＣＰＵ(Central Processing Unit)を備え、当該ＣＰＵがコンピュータプログラムを実行することにより、温度算出部１０ａ及び加熱制御部１０ｂなどの機能ブロックとして機能する。
【００５０】
温度算出部１０ａは、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出する温度算出手段である。この温度算出部１０ａは、メモリ１６に予め記憶されている計算式を用いて試験容器５内の試験液の温度を算出する。本願発明者は、試験容器５の厚み、試験容器５の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いた計算式により、試験容器５の外部において第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２により測定される温度に基づいて、試験容器５内の試験液の温度を算出することができることを発見した。
【００５１】
具体的には、試験容器５内の試験液の温度をＴＷ、第１温度センサ１１により測定される温度をＴＯ、第２温度センサにより測定される温度をＴＡ、試験容器５の厚みをＬ、試験容器５の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、下記計算式を用いて、試験容器５内の試験液の温度ＴＷを正確に算出することができる。
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
【００５２】
上記定数αは、第１温度センサ１１の状態定数であり、第１温度センサ１１の取付状態などに依存する固有の数値からなる。同様に、上記定数βは、第２温度センサ１２の状態定数であり、第２温度センサ１２の取付状態などに依存する固有の数値からなる。本実施形態において、上記定数α及びβは、温度センサ１１，１２を適切に加工し組み立てれば、ほぼ１であるが、いずれも０．９９８〜１．００２であることが好ましい。
【００５３】
本願発明者が行った実験によれば、上記計算式を用いて試験容器５内の試験液の温度を測定した場合と、試験容器５内の試験液の温度を温度計で直接測定した場合とで、測定した温度の誤差は±０．１℃であり、上記計算式の精度が非常に高いことが分かる。
【００５４】
加熱制御部１０ｂは、温度算出部１０ａによる算出結果に基づいて、ヒータ６による加熱を制御する加熱制御手段である。この加熱制御部１０ｂは、温度算出部１０ａにより算出される試験容器５内の試験液の温度が３７．０℃に近付くように、ヒータ６に対する通電をＰＩＤ制御(Proportional Integral Derivative Control)により制御する。
【００５５】
図４は、制御部１０による試験液の温度制御方法の一例を示したフローチャートである。試験液の温度制御は所定時間経過ごとに行われるようになっており、所定時間が経過すると（ステップＳ１０１でＹｅｓ）、第１温度センサ１１により試験容器５の外周面の温度が測定されるとともに（ステップＳ１０２：第１温度測定ステップ）、第２温度センサ１２により大気の温度が測定される（ステップＳ１０３：第２温度測定ステップ）。
【００５６】
そして、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による測定結果と、メモリ１６に予め記憶されている計算式とに基づいて、試験容器５内の試験液の温度が算出され（ステップＳ１０４：温度算出ステップ）、その算出結果に基づいてヒータ６による加熱が制御される（ステップＳ１０５：加熱制御ステップ）。具体的には、算出された試験液の温度が３７．０℃である場合には、そのときのヒータ６に対する通電状態が維持されるが、３７．０℃よりも高い場合にはヒータ６に対する通電が弱められ、３７．０℃よりも低い場合にはヒータ６に対する通電が強められる。
【００５７】
上記ステップＳ１０２〜ステップＳ１０５の制御は、予め定められた時間で試験が終了するまで（ステップＳ１０６でＹｅｓとなるまで）、所定時間経過ごとに繰り返し実行され、これにより、試験容器５内の試験液の温度が３７．０℃±０．５℃に保たれる。
【００５８】
本実施形態では、それぞれ試験容器５の外部に設けられた第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２を用いて、試験容器５内の試験液の温度を算出することができる。したがって、試験液が貯留されている試験容器５内に温度センサなどを配置するような構成と比較して、配線の引き延ばしが容易であるとともに、試験液と配線との接触によりショートが生じるといった可能性がなく、試験液が貯留された試験容器５の外部から簡単な構成で試験液の温度を測定することができる。また、試験液の液流を乱すことなく試験液の温度を測定することができる。
【００５９】
また、本実施形態では、試験容器５の外周を覆うように配置された筒状部材８により、当該筒状部材８内における大気の流れを安定させることができるので、第１温度センサ１１及び第２温度センサ１２による温度測定に対する大気の影響を抑制することができ、試験容器５内の試験液の温度をより正確に算出することができる。
【００６０】
以上の実施形態では、薬剤Ａの一例である経口製剤が試験液に溶出する過程を経時的に測定する溶出試験器１について説明したが、本発明は、経口製剤に限らず、他の各種薬剤Ａの試験を行うための溶出試験器に適用可能である。
【００６１】
また、以上の実施形態では、溶出試験器１の試験容器５内に貯留された試験液の温度を測定する場合について説明したが、本発明に係る温度測定システム及び温度測定方法は、試験液に限らず、容器内に貯留された他の各種貯留物の温度を測定する場合に適用することができる。この場合、上記貯留物は、液体に限らず、例えば気体などであってもよい。
【符号の説明】
【００６２】
１ 溶出試験器
５ 試験容器
６ ヒータ
８ 筒状部材
９ 押圧部材
１０ 制御部
１０ａ 温度算出部
１０ｂ 加熱制御部
１１ 第１温度センサ
１２ 第２温度センサ
１６ メモリ
２１ 反射部材
６１ 金属線
６２ 樹脂
６３ カバー
６４ 開口部
８２ 連結ピン
８３ 内装部材
８５ 圧縮ばね
８６ 付勢部材
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システムであって、
前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、
前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出手段とを備えたことを特徴とする温度測定システム。
【請求項２】
前記温度算出手段は、前記容器の厚み、前記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、前記容器内の貯留物の温度を算出することを特徴とする請求項１に記載の温度測定システム。
【請求項３】
前記温度算出手段は、前記容器内の貯留物の温度をＴＷ、前記第１温度測定手段により測定される温度をＴＯ、前記第２温度測定手段により測定される温度をＴＡ、前記容器の厚みをＬ、前記容器の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
という計算式を用いて、前記容器内の貯留物の温度ＴＷを算出することを特徴とする請求項２に記載の温度測定システム。
【請求項４】
前記容器の外周を覆うように配置された筒状部材を備え、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段が、前記容器と前記筒状部材との間に配置されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の温度測定システム。
【請求項５】
容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定方法であって、
前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、
前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、
前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出ステップとを備えたことを特徴とする温度測定方法。
【請求項６】
試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御システムであって、
前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、
前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出手段と、
前記温度算出手段による算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御手段とを備えたことを特徴とする溶出試験器の温度制御システム。
【請求項７】
試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御方法であって、
前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、
前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、
前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出ステップと、
前記温度算出ステップによる算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御ステップとを備えたことを特徴とする溶出試験器の温度制御方法。
【請求項１】
容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定システムであって、
前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、
前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出手段とを備えたことを特徴とする温度測定システム。
【請求項２】
前記温度算出手段は、前記容器の厚み、前記容器の熱伝導率及び大気の熱伝達率を用いて、前記容器内の貯留物の温度を算出することを特徴とする請求項１に記載の温度測定システム。
【請求項３】
前記温度算出手段は、前記容器内の貯留物の温度をＴＷ、前記第１温度測定手段により測定される温度をＴＯ、前記第２温度測定手段により測定される温度をＴＡ、前記容器の厚みをＬ、前記容器の熱伝導率をκ、大気の熱伝達率をｈＡとした場合に、
ＴＷ＝（ｈＡＬ／κ＋１）αＴＯ−（ｈＡＬ／κ）βＴＡ （α及びβは定数）
という計算式を用いて、前記容器内の貯留物の温度ＴＷを算出することを特徴とする請求項２に記載の温度測定システム。
【請求項４】
前記容器の外周を覆うように配置された筒状部材を備え、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段が、前記容器と前記筒状部材との間に配置されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の温度測定システム。
【請求項５】
容器内に貯留された貯留物の温度を測定するための温度測定方法であって、
前記容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、
前記容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、
前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記容器内の貯留物の温度を算出する温度算出ステップとを備えたことを特徴とする温度測定方法。
【請求項６】
試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御システムであって、
前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定手段と、
前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定手段と、
前記第１温度測定手段及び第２温度測定手段による測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出手段と、
前記温度算出手段による算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御手段とを備えたことを特徴とする溶出試験器の温度制御システム。
【請求項７】
試験容器内に貯留された試験液をヒータにより加熱し、当該試験液を攪拌しつつ、当該試験液に薬剤を溶出させることにより試験を行う溶出試験器の温度制御方法であって、
前記試験容器の外周面の温度を測定する第１温度測定ステップと、
前記試験容器の外部における前記外周面から離れた位置で大気の温度を測定する第２温度測定ステップと、
前記第１温度測定ステップ及び第２温度測定ステップによる測定結果に基づいて、前記試験容器内の試験液の温度を算出する温度算出ステップと、
前記温度算出ステップによる算出結果に基づいて、前記ヒータによる加熱を制御する加熱制御ステップとを備えたことを特徴とする溶出試験器の温度制御方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−２７６１９（Ｐ２０１１−２７６１９Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７５３４０（Ｐ２００９−１７５３４０）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【出願人】（５９２２５３３９０）富山産業株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【出願人】（５９２２５３３９０）富山産業株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
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