生体器官の機能のシミュレーションシステム及びそのプログラム
【課題】 肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を、複雑な検査を経ることなく簡単に知ることができるシミュレーションシステムを提供する。
【解決手段】 生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステム。前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロック２を備えている。この肝臓ブロック２への入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有する。
【解決手段】 生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステム。前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロック２を備えている。この肝臓ブロック２への入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体器官の機能、特に生体器官におけるグルコースの吸収、蓄積及び代謝の諸機能、並びにインスリンの分泌、輸送及び作用の諸機能を、コンピュータを用いてシミュレートするシミュレーションシステム及びそのプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体中の物質濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度については、糖尿病の診断に代表される医学上の理由から、これまでにも数値モデルを用いた記述が試みられてきた。
ここで使用されるモデルとしては、例えばバーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ１（Ｇ（ｔ）−Ｇｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ２Ｘ（ｔ）＋ｐ３（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ１ ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇｂ ：血糖値基底値
ｐ２ ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ３ ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉｂ ：インスリン濃度基底値
ｎ ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
【０００３】
元来生体においては、血糖値の刺激に応じてインスリンを分泌する膵臓、インスリン濃度と血糖値に応じて血液中からグルコースを取り込み、又は血液中にグルコースを放出する肝臓、インスリンを末梢組織に分配する循環動態系、インスリンの作用を受けてグルコースを代謝する末梢組織という４つのブロックが相互に関連して血糖値を制御している。一方、前記ミニマルモデルでは、モデルの構成要素が前記生体の４ブロックとは対応しない抽象的な要素となっており、生体の血糖値変動、インスリン濃度変動をシミュレーションした結果を生体の４つブロックと関連付けて考えることが困難である。
【０００４】
また、他の血糖値再現手法としては、糖尿病患者における血糖値予測の方法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。この方法によれば、血糖値の予測を行うことは可能であるが、血糖制御に関する器官の状態を知ることはできない。
【０００５】
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン ジャーナル オブ フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【特許文献１】特開平１１−２９６５９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を知ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有することを特徴としている。
【０００８】
本発明のシステムでは、肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックが実測定可能な状態変数を用いてその出力値を出力するので、シミュレーションの結果と実際に測定された状態変数との対比を行うことにより、前記肝臓の機能を表現する数理モデル中のパラメータを最適化することができる。その結果、肝臓の機能をより近似的に表現するモデルとし、当該肝臓の病気に関連する肝臓機能を正確にシミュレートすることができる。
【０００９】
前記生体モデルを、グルコースの吸収、蓄積及び代謝の機能が表現されたものとすることができる。また、インスリンの分泌、輸送及び作用の機能が表現されたものとすることができる。
前記状態変数が、前記肝臓ブロック内の肝糖取込及び肝糖放出を含むのが好ましい。この場合、糖尿病と関わりの深い重要な肝臓機能である「肝糖取込」及び「肝糖放出」をシミュレーションにより得ることが可能になり、糖尿病の病態に関する情報を簡単に入手することができる。そして、この病態に関する情報に基づいて、適切な治療を施すことができる。
【００１０】
前記生体モデルは、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックのうち少なくとも１つを備えることができる。これにより、肝臓だけでなく、当該肝臓に関連する生体器官の機能をシミュレートすることができ、肝臓における糖代謝に関する病態情報を多面的に入手することができる。そして、得られた情報に基づいてより適切な治療を施すことができる。
【００１１】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックをさらに備えており、前記肝臓ブロックが、消化管からのグルコース、血糖値及び膵臓ブロックからのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出及びインスリン濃度を出力とする３入力２出力モデルであるのが好ましい。この構成によれば、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むことになり、それらの機能が実測値と同等の単位系において表現されるため、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うことができる。また、肝臓に関連する生体器官全体の機能をシミュレートすることができ、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病に関する病態情報を総合的に入手することができる。そして、得られた情報に基づいて適切な治療を施すことができる。
【００１２】
また、本発明のプログラムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを用いて前記生体器官の機能をシミュレートするために、コンピュータを、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段として作動させることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のシミュレーションシステム及びそのプログラムによれば、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を、複雑な検査を経ることなく簡単に知ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のシミュレーションシステム（以下、単にシステムともいう）の実施の形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係るシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、通信インタフェース１１０ｇと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００１５】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
【００１６】
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
【００１７】
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００１８】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００１９】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２０】
図２は本発明のシステムで用いる生体モデルの一例の全体構成を示すブロック図である。図２に示されるように、本発明のシステムで用いる生体モデルは、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３及び末梢組織ブロック４から構成されており、各ブロックはそれぞれ入力と出力を有している。すなわち、膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力としている。肝臓ブロック２は、消化管からのグルコース吸収５、血中グルコース濃度６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。また、インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。さらに、末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力としている。グルコース吸収５は、外部から与えられるデータであり、この機能は例えば入力デバイス１３０を用いてユーザが検査データ等を入力することにより実現される。また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラム１４０ａがＣＰＵ１１０ａにより実行されることにより実現される。
【００２１】
つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＧＢ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＧＢ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
【００２２】
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ ＝ −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝ （ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝ −αＹ（ｔ） （ただし、ＢＧ（ｔ）＜= ｈ）
ｄＸ／ｄｔ ＝ −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ） ＝ Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ） ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ） ：グルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α ：グルコース刺激に対する追従性
β ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。
【００２３】
図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。
【００２４】
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ４（ｔ）／ｄｔ ＝ α２｛−Ａ３Ｉ４（ｔ） ＋ (1−Ａ７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ） ＝ ｆ１(ただし ＦＧＢ＜ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＧＢ−ｆ３)(ただしＦＧＢ ＞=ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＧＢ−ｆ６)
Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）＝ｆ７／ＦＧＢ
ｂ１(Ｉ４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ） ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）・ｂ１(Ｉ４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1 −r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞ = ０）
ＨＧＰ（ｔ） ＝ Ｉ４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）・ｂ２＋Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）−Ｉ４ （ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）・ｂ２ （ただしＨＧＰ（ｔ） ＞= ０）
ＳＧＯ（ｔ） ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ） ＝ Ａ７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ） ：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ４（ｔ） ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度
Ａ７ ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２ ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ ：インスリン非依存性肝糖取り込み分配率
α２ ：肝インスリンに対する伝播効率
Ｉ４ｏｆｆ ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９ ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。
【００２５】
図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５は肝インスリンに対する伝播効率α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込み分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ７を示している。
【００２６】
インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ３Ｉ１（ｔ） ＋Ａ５Ｉ２（ｔ） ＋ Ａ４Ｉ３（ｔ） ＋ＳＲ ｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝ Ａ６Ｉ１（ｔ）− Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ） − Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ） ：血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ） ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ１ ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２ ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３ ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ４ ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５ ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６ ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ３（ｔ）と対応する。
【００２７】
図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、５２は血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示している。
【００２８】
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ ＝ ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）− Ｋｐ・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ） ：血糖値
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄ１]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３ ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００２９】
図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。
【００３０】
図２に示されるように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されているため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
このように逐次的に算出した血糖値、インスリン濃度は、ディスプレイ１２０に表示することが可能である。これによって、前述のように生体器官を模擬した結果をユーザが容易に確認することができる。また、糖尿病診療支援システムのような医療システムの中の生体機能を模擬するサブシステムとして本システムを採用することもできる。この場合には、算出した血糖値、インスリン濃度の時系列変化を医療システムの他の構成要素に受け渡し、これによって例えば糖尿病診療支援情報を作成する等、本システムによって算出した血糖値、インスリン濃度に基づいて信頼性の高い医療情報を得ることも可能である。
本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭａｔＬａｂ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。
【００３１】
つぎに、本システムを用いて血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変化をシミュレートした例を示す。この例において、各ブロックのパラメータの一例として、表１に示される値を用いた。
【００３２】
【表１】
【００３３】
また、微分方程式を計算するに当たり、変数の初期値の一例として表２の値を用いた。
【００３４】
【表２】
【００３５】
さらに、この例において用いた定数及び基準値の一例として表３の値を用いた。
【００３６】
【表３】
【００３７】
なお、消化管からのグルコース吸収速度は、図７に示される値を用いた。
前記条件でシミュレートした結果について、血糖値６の時系列変動を図８に、血中インスリン濃度５２の時系列変動を図９に、肝糖取込の時系列変動を図１０に、肝糖放出の時系列変動を図１１にそれぞれ示す。また、参照用の血糖値を図１２に、参照用の血中インスリン濃度を図１３にそれぞれ示す。
【００３８】
以上のように、本システムを用いることで、グルコース吸収に伴う血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変動を、生理的変動をよく近似したかたちで再現することができる。また、本システムで用いるモデルは、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むため、医学的にその意味を理解しやすいものである。
本発明のシミュレーションシステムは、生体の機能を記述した数理モデルを用いることで、生体の血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変動を再現することができる。また、数理モデルとして、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むため、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に一実施の形態に係るシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例の全体構成を示すブロック図である。
【図３】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例におけるインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】本発明の一例において入力として用いるグルコース吸収速度を示すグラフである。
【図８】本発明の一例においてシミュレートされた血糖値を示すグラフである。
【図９】本発明の一例においてシミュレートされた血中インスリン濃度を示すグラフである。
【図１０】本発明の一例においてシミュレートされた肝糖取込を示すグラフである。
【図１１】本発明の一例においてシミュレートされた肝糖放出を示すグラフである。
【図１２】参照用の血糖値を示すグラフである。
【図１３】参照用の血中インスリン濃度を示すグラフである。
【図１４】本発明で用いる生体モデルの一例の全体構成を示す図である。
【符号の説明】
【００４０】
１膵臓ブロック
２肝臓ブロック
３インスリン動態ブロック
４末梢組織ブロック
５消化管からのグルコース吸収
６血糖値
７インスリン分泌速度
８正味グルコース放出
９肝臓通過後インスリン
１０末梢組織でのインスリン濃度
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体器官の機能、特に生体器官におけるグルコースの吸収、蓄積及び代謝の諸機能、並びにインスリンの分泌、輸送及び作用の諸機能を、コンピュータを用いてシミュレートするシミュレーションシステム及びそのプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体中の物質濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度については、糖尿病の診断に代表される医学上の理由から、これまでにも数値モデルを用いた記述が試みられてきた。
ここで使用されるモデルとしては、例えばバーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ１（Ｇ（ｔ）−Ｇｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ２Ｘ（ｔ）＋ｐ３（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ１ ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇｂ ：血糖値基底値
ｐ２ ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ３ ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉｂ ：インスリン濃度基底値
ｎ ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
【０００３】
元来生体においては、血糖値の刺激に応じてインスリンを分泌する膵臓、インスリン濃度と血糖値に応じて血液中からグルコースを取り込み、又は血液中にグルコースを放出する肝臓、インスリンを末梢組織に分配する循環動態系、インスリンの作用を受けてグルコースを代謝する末梢組織という４つのブロックが相互に関連して血糖値を制御している。一方、前記ミニマルモデルでは、モデルの構成要素が前記生体の４ブロックとは対応しない抽象的な要素となっており、生体の血糖値変動、インスリン濃度変動をシミュレーションした結果を生体の４つブロックと関連付けて考えることが困難である。
【０００４】
また、他の血糖値再現手法としては、糖尿病患者における血糖値予測の方法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。この方法によれば、血糖値の予測を行うことは可能であるが、血糖制御に関する器官の状態を知ることはできない。
【０００５】
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン ジャーナル オブ フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【特許文献１】特開平１１−２９６５９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を知ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有することを特徴としている。
【０００８】
本発明のシステムでは、肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックが実測定可能な状態変数を用いてその出力値を出力するので、シミュレーションの結果と実際に測定された状態変数との対比を行うことにより、前記肝臓の機能を表現する数理モデル中のパラメータを最適化することができる。その結果、肝臓の機能をより近似的に表現するモデルとし、当該肝臓の病気に関連する肝臓機能を正確にシミュレートすることができる。
【０００９】
前記生体モデルを、グルコースの吸収、蓄積及び代謝の機能が表現されたものとすることができる。また、インスリンの分泌、輸送及び作用の機能が表現されたものとすることができる。
前記状態変数が、前記肝臓ブロック内の肝糖取込及び肝糖放出を含むのが好ましい。この場合、糖尿病と関わりの深い重要な肝臓機能である「肝糖取込」及び「肝糖放出」をシミュレーションにより得ることが可能になり、糖尿病の病態に関する情報を簡単に入手することができる。そして、この病態に関する情報に基づいて、適切な治療を施すことができる。
【００１０】
前記生体モデルは、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックのうち少なくとも１つを備えることができる。これにより、肝臓だけでなく、当該肝臓に関連する生体器官の機能をシミュレートすることができ、肝臓における糖代謝に関する病態情報を多面的に入手することができる。そして、得られた情報に基づいてより適切な治療を施すことができる。
【００１１】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックをさらに備えており、前記肝臓ブロックが、消化管からのグルコース、血糖値及び膵臓ブロックからのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出及びインスリン濃度を出力とする３入力２出力モデルであるのが好ましい。この構成によれば、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むことになり、それらの機能が実測値と同等の単位系において表現されるため、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うことができる。また、肝臓に関連する生体器官全体の機能をシミュレートすることができ、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病に関する病態情報を総合的に入手することができる。そして、得られた情報に基づいて適切な治療を施すことができる。
【００１２】
また、本発明のプログラムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを用いて前記生体器官の機能をシミュレートするために、コンピュータを、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段として作動させることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のシミュレーションシステム及びそのプログラムによれば、肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を、複雑な検査を経ることなく簡単に知ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のシミュレーションシステム（以下、単にシステムともいう）の実施の形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係るシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、通信インタフェース１１０ｇと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００１５】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
【００１６】
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
【００１７】
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００１８】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００１９】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２０】
図２は本発明のシステムで用いる生体モデルの一例の全体構成を示すブロック図である。図２に示されるように、本発明のシステムで用いる生体モデルは、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３及び末梢組織ブロック４から構成されており、各ブロックはそれぞれ入力と出力を有している。すなわち、膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力としている。肝臓ブロック２は、消化管からのグルコース吸収５、血中グルコース濃度６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。また、インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。さらに、末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力としている。グルコース吸収５は、外部から与えられるデータであり、この機能は例えば入力デバイス１３０を用いてユーザが検査データ等を入力することにより実現される。また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラム１４０ａがＣＰＵ１１０ａにより実行されることにより実現される。
【００２１】
つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＧＢ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＧＢ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
【００２２】
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ ＝ −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝ （ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝ −αＹ（ｔ） （ただし、ＢＧ（ｔ）＜= ｈ）
ｄＸ／ｄｔ ＝ −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ） ＝ Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ） ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ） ：グルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α ：グルコース刺激に対する追従性
β ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。
【００２３】
図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。
【００２４】
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ４（ｔ）／ｄｔ ＝ α２｛−Ａ３Ｉ４（ｔ） ＋ (1−Ａ７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ） ＝ ｆ１(ただし ＦＧＢ＜ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＧＢ−ｆ３)(ただしＦＧＢ ＞=ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＧＢ−ｆ６)
Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）＝ｆ７／ＦＧＢ
ｂ１(Ｉ４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ） ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）・ｂ１(Ｉ４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1 −r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞ = ０）
ＨＧＰ（ｔ） ＝ Ｉ４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）・ｂ２＋Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）−Ｉ４ （ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）・ｂ２ （ただしＨＧＰ（ｔ） ＞= ０）
ＳＧＯ（ｔ） ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ） ＝ Ａ７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ） ：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ４（ｔ） ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度
Ａ７ ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２ ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ ：インスリン非依存性肝糖取り込み分配率
α２ ：肝インスリンに対する伝播効率
Ｉ４ｏｆｆ ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９ ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。
【００２５】
図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５は肝インスリンに対する伝播効率α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込み分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＧＢ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＧＢ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ７を示している。
【００２６】
インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ３Ｉ１（ｔ） ＋Ａ５Ｉ２（ｔ） ＋ Ａ４Ｉ３（ｔ） ＋ＳＲ ｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝ Ａ６Ｉ１（ｔ）− Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ） − Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ） ：血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ） ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ１ ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２ ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３ ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ４ ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５ ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６ ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ３（ｔ）と対応する。
【００２７】
図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、５２は血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示している。
【００２８】
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ ＝ ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）− Ｋｐ・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ） ：血糖値
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄ１]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３ ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００２９】
図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＧＢ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。
【００３０】
図２に示されるように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されているため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
このように逐次的に算出した血糖値、インスリン濃度は、ディスプレイ１２０に表示することが可能である。これによって、前述のように生体器官を模擬した結果をユーザが容易に確認することができる。また、糖尿病診療支援システムのような医療システムの中の生体機能を模擬するサブシステムとして本システムを採用することもできる。この場合には、算出した血糖値、インスリン濃度の時系列変化を医療システムの他の構成要素に受け渡し、これによって例えば糖尿病診療支援情報を作成する等、本システムによって算出した血糖値、インスリン濃度に基づいて信頼性の高い医療情報を得ることも可能である。
本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭａｔＬａｂ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。
【００３１】
つぎに、本システムを用いて血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変化をシミュレートした例を示す。この例において、各ブロックのパラメータの一例として、表１に示される値を用いた。
【００３２】
【表１】
【００３３】
また、微分方程式を計算するに当たり、変数の初期値の一例として表２の値を用いた。
【００３４】
【表２】
【００３５】
さらに、この例において用いた定数及び基準値の一例として表３の値を用いた。
【００３６】
【表３】
【００３７】
なお、消化管からのグルコース吸収速度は、図７に示される値を用いた。
前記条件でシミュレートした結果について、血糖値６の時系列変動を図８に、血中インスリン濃度５２の時系列変動を図９に、肝糖取込の時系列変動を図１０に、肝糖放出の時系列変動を図１１にそれぞれ示す。また、参照用の血糖値を図１２に、参照用の血中インスリン濃度を図１３にそれぞれ示す。
【００３８】
以上のように、本システムを用いることで、グルコース吸収に伴う血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変動を、生理的変動をよく近似したかたちで再現することができる。また、本システムで用いるモデルは、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むため、医学的にその意味を理解しやすいものである。
本発明のシミュレーションシステムは、生体の機能を記述した数理モデルを用いることで、生体の血糖値、インスリン濃度、肝糖取込及び肝糖放出の時系列変動を再現することができる。また、数理モデルとして、血糖値の制御に関与する膵臓、肝臓、インスリン動態及び末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むため、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に一実施の形態に係るシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例の全体構成を示すブロック図である。
【図３】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例におけるインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】本発明のシステムで用いる生体モデルの一例における末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】本発明の一例において入力として用いるグルコース吸収速度を示すグラフである。
【図８】本発明の一例においてシミュレートされた血糖値を示すグラフである。
【図９】本発明の一例においてシミュレートされた血中インスリン濃度を示すグラフである。
【図１０】本発明の一例においてシミュレートされた肝糖取込を示すグラフである。
【図１１】本発明の一例においてシミュレートされた肝糖放出を示すグラフである。
【図１２】参照用の血糖値を示すグラフである。
【図１３】参照用の血中インスリン濃度を示すグラフである。
【図１４】本発明で用いる生体モデルの一例の全体構成を示す図である。
【符号の説明】
【００４０】
１膵臓ブロック
２肝臓ブロック
３インスリン動態ブロック
４末梢組織ブロック
５消化管からのグルコース吸収
６血糖値
７インスリン分泌速度
８正味グルコース放出
９肝臓通過後インスリン
１０末梢組織でのインスリン濃度
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有することを特徴とする、生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項２】
前記生体モデルが、グルコースの吸収、蓄積及び代謝の機能が表現されたものである請求項１に記載のシミュレーションシステム。
【請求項３】
前記生体モデルが、インスリンの分泌、輸送及び作用の機能が表現されたものである請求項１〜２のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項４】
前記状態変数が、前記肝臓ブロック内の肝糖取込及び肝糖放出を含む請求項１〜３のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項５】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックのうち少なくとも１つを備える請求項１〜４のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項６】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックをさらに備えており、前記肝臓ブロックが、消化管からのグルコース、血糖値及び膵臓ブロックからのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出及びインスリン濃度を出力とする３入力２出力モデルである請求項１〜４のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項７】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを用いて前記生体器官の機能をシミュレートするために、コンピュータを、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段として作動させることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム用のプログラム。
【請求項１】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有することを特徴とする、生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項２】
前記生体モデルが、グルコースの吸収、蓄積及び代謝の機能が表現されたものである請求項１に記載のシミュレーションシステム。
【請求項３】
前記生体モデルが、インスリンの分泌、輸送及び作用の機能が表現されたものである請求項１〜２のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項４】
前記状態変数が、前記肝臓ブロック内の肝糖取込及び肝糖放出を含む請求項１〜３のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項５】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックのうち少なくとも１つを備える請求項１〜４のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項６】
前記生体モデルが、膵臓の機能が表現された膵臓ブロック、インスリン動態の機能が表現されたインスリン動態ブロック、及び末梢組織の機能が表現された末梢組織ブロックをさらに備えており、前記肝臓ブロックが、消化管からのグルコース、血糖値及び膵臓ブロックからのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出及びインスリン濃度を出力とする３入力２出力モデルである請求項１〜４のいずれかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項７】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを用いて前記生体器官の機能をシミュレートするために、コンピュータを、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段として作動させることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム用のプログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２００６−３１３４８１（Ｐ２００６−３１３４８１Ａ）
【公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１３６１８２（Ｐ２００５−１３６１８２）
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
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