経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤
【課題】 本発明は、経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れた経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤を提供する。
【解決手段】 一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする経皮吸収促進剤。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【解決手段】 一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする経皮吸収促進剤。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、体の局部に薬物を投与するために、経皮吸収製剤が盛んに利用されている。経皮吸収製剤としては、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤、口腔剤、点眼剤等が挙げられ、局部に貼付又は塗布することにより、薬物を皮膚や粘膜を透過して投与している。
【０００３】
しかし、このような経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても、薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率が低くなる欠点があった。特に、皮膚表面には角質層が存在し、この角質層は体内へ異物の侵入を抑止するバリアー機能を有しているので、薬理効果を発揮するのに充分な量の薬物の吸収が防止される欠点があった。
【０００４】
角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収させるために、経皮吸収促進剤の研究が盛んになされている。経皮吸収促進剤としては、例えば、サリチル酸、尿素、ジメチルスルホキシド、プロピレングルコール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸ソーダ、脂肪酸ジアルキロールアミド（例えば、特許文献１参照。）、チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カルシウムとポリオキシエチレンラウリルエーテルの混合物（例えば、特許文献２参照。）等が挙げられる。
【特許文献１】特公平５−３３９２９号公報
【特許文献２】特公平５−２１８９４号公報
【０００５】
しかしながら、上記経皮吸収促進剤は皮膚に対する刺激性を有する、粘着剤との相溶性が小さい等の欠点があり、且つ、経皮吸収性の促進効果の小さいものであった。又、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを単独で経皮吸収促進剤として使用する方法も提案されている（例えば、特許文献３参照。）。
【特許文献３】米国特許第５４１３７７６号公報
【０００６】
しかしながら、特許文献３に記載のポリオキシエチレンアルキルエーテルは、一般式（３）で表される化合物である。
Ｒ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＨ ・・・（３）
又、「式中、ｎは２〜５０、好ましくは２〜２０である。Ｒは炭素数１〜２０のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、イソプロピル、セチル、ｔ−ブチル基」と記載され、具体的には、実施例７に「ポリオキシエチレン（７）オレイルエーテル」が記載されているにすぎない。
【０００７】
本発明者は、一方の水酸基のみが高級アルコールでエーテル化されたポリオキシエチレンアルキルエーテルは、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れている点に注目し、鋭意検討したころ、重合度２のオキシエチレンの一方の水酸基のみが炭素数１６〜１８の高級アルコールでエーテル化されたジオキシエチレンアルキルエーテルが優れた経皮吸収促進効果を有することを発見し、本発明を完成した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れた経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の経皮吸収促進剤は、一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【００１０】
本発明で使用されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルは、ジエチレンオキサイドの一方の水酸基を炭素数１６〜１８の高級アルコールでエーテル化したものであり、エーテル化方法は特に限定されず、例えば、ウイリアムソン合成により容易に得られる。
【００１１】
尚、ウイリアムソン合成でエーテル化するには、例えば、ジエチレンオキサイドにその水酸基の０．５当量のナトリウムハイドライドを添加し、片末端水酸基をナトリウム化した後、ジエチレンオキサイドの１／２当量の塩化アルキルを添加し、テトラヒドロフラン等の溶媒中で例えば７０℃に加熱し２４時間反応する。
【００１２】
上記ジエチレンオキサイドアルキルエーテルの具体例としては、例えば、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテル、ジエチレンオキサイドステアリルモノエーテル、ジエチレンオキサイドオレイルモノエーテル等が挙げられ、特に経皮吸収促進効果の優れたジエチレンオキサイドセチルモノエーテルが好ましい。
【００１３】
本発明の経皮吸収促進剤は、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤、口腔剤、点眼剤、座薬等の経皮吸収製剤に添加することにより、薬物の経皮吸収効果を促進することができる。特に、支持シートの一面に、薬物を含む薬物含有層が積層されている経皮吸収製剤の薬物含有層に本発明の経皮吸収促進剤添加することにより、経皮吸収製剤の薬物の経皮吸収効果を促進することができるので好ましい。
【００１４】
請求項３記載の経皮吸収製剤は、支持シートの一面に、マトリックス材料、薬物及び請求項１又は２記載の経皮吸収促進剤よりなる薬物含有層が積層されていることを特徴とする
【００１５】
上記支持シートとしては、特に限定されず、従来からテープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシートが挙げられる。又、これらのシートは、上記材料の繊維の織布又は不織布であってもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。
【００１６】
上記薬物は経皮・経粘膜投与により生体膜を透過しうるものであればよく、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤、抗嘔吐剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤、向精神剤、睡眠薬、抗生物質等が挙げられる。
【００１７】
上記非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナック、フェルビナク、フェニルブタゾン、メヘナム酸、インドメタシン、ベンダザック、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビブロフェン等が挙げられる。
【００１８】
上記ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシコルチド、メチルブレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド等が挙げられる。
【００１９】
上記血管拡張剤としては、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリートル、ジピリダモール、硝酸イソソルビド等が挙げられる。
【００２０】
上記抗不整脈剤としては、例えば、プロパノロール、ピンドロール、キニジン、アジマリン、プラマリン、アルプレノロール等が挙げられる。上記抗高血圧剤としては、例えば、クロニジン等が挙げられる。
【００２１】
上記抗腫瘍剤としては、例えば、テガフール、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロラウシル、マイトマイシンＣ等が挙げられる。上記抗嘔吐剤としては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン等が挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、ベンゾカイン、ブロカイン、リドカイン、テトラカイン等が挙げられる。
【００２２】
上記ホルモン剤としては、例えば、エストロゲン、エストラジオール、テストステロン、ブロゲステロンなどのステロイドホルモン類、インスリンなどのペプチドホルモン類、ブロスタグランジン等が挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えば、シクロヘプタジンハイドロクロライド、ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン等が挙げられる。
【００２３】
上記抗凝血剤としては、例えば、ヘパリン等が挙げられ、利尿剤としては、例えば、サイアザイド等が挙げられ、向精神剤としては、例えば、スコボラミン、クロフルベローウ等が挙げられ、睡眠薬としては、例えば、フェノバルビタール、アモバルビターノ等が挙げられ、抗生物質としては、例えば、テトラサイクリン、クロラムフェニコール等が挙げられる。
【００２４】
上記薬物の添加量は、薬物の種類、使用目的により適宜決定されればよいが、一般にマトリックス材料１００重量部に対し０．００１〜３０重量部である。
【００２５】
上記経皮吸収促進剤の添加量は、特に限定されないが、添加量が少なくなると経皮吸収促進効果がすくなくなる傾向があり、多くなるとマトリックス材料の性能を低下させたり、にじみ出る等の不具合が発生しやすくなるという傾向があるので、一般にマトリックス材料１００重量部に対し１〜１５０重量部であり、好ましくは５〜１２０重量部である。一般に粘着剤１００重量部に対し上記経皮吸収促進剤の添加量が５０重量部よりも多い場合、粘着剤組成物の凝集力が弱くなり、皮膚への貼付時に組成物の皮膚への糊残りが発生しやすい。それを防ぎ、適度の凝集力を持たせるためにアクリル系粘着剤の場合にはイソシアネ−ト架橋、金属架橋によりアクリル系粘着剤高分子を後架橋させることが有効である。
【００２６】
上記マトリックス材料は経皮吸収製剤の種類に異なるが、テープ製剤やバッチ製剤の場合は粘着剤であり、テープ製剤の場合は皮膚に対して粘着性が優れ、糊残りなく剥離できることが必要なので、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が好適に使用される。
【００２７】
上記アクリル系粘着剤としては、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸のエステルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの（共）重合体が好適に使用される。
【００２８】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。
【００２９】
上記官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノアクリレート、ビニルピロリドン等が挙げられる。
【００３０】
更に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な重合性モノマーが共重合されてもよく、重合性モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。尚、（共）重合体の（メタ）アクリル酸アルキルエステル成分は５０重量％以上であるのが好ましい。
【００３１】
上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレンーブタジエン共重合体、スチレンーブタジエンースチレン共重合体、スチレンーイソプレン共重合体、スチレンーイソプレンースチレン共重合体、ウレタンゴム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着剤が使用できる。
【００３２】
上記粘着剤には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロンーインデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンーフェノール系樹脂などの粘着付与剤、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油ラノリン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充填剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
【００３３】
テープ製剤は、上記粘着剤、薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートの一面に積層して薬物含有層を形成することにより得られる。積層方法は、従来公知の任意の方法が採用されてよく、例えば、粘着剤が溶液やエマルションの場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートに塗布乾燥する方法が挙げられ、粘着剤がホットメルト型の場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートにホットメルト塗工する方法が挙げられ、粘着剤が光硬化型、熱硬化型、湿気硬化型等の場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートに塗工した後、光照射、加熱、湿気の付与等の処理をする方法が挙げられる。
【００３４】
パップ製剤の場合は、上記マトリックス材料はパップ剤である。パップ剤は、一般に水溶性樹脂と水により形成される。
【００３５】
上記水溶性樹脂としては、例えば、アラビアガム、トラガンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、でんぷん、カラゲナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグルタミン酸などの天然ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキメチルシスターチ、アルカリ金属カルボキシメチルセルロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロースアセテートフタレート、デンプンーアクリル酸グラフト共重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、メチルビニルエステル、ポリアクリル酸塩（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、カルボキシビニルポリマー、ビニルピロリドンーアクリル酸エチル共重合体、ビニルピロリドンースチレン共重合体、ビニルピロリドンー酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニルー（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニルークロトン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、スチレンーマレイン酸無水物共重合体、エチレンーマレイン酸無水物共重合体、アクリルアミドーアクリル酸共重合体などの合成ポリマーが挙げられる。
【００３６】
パップ剤に含まれる水の量は、特に限定されないが、水の含有量が少ないと薬物の吸収が遅くなり、パップ製剤を皮膚に貼付した際に水の蒸発による冷感効果が低下する傾向があり、逆に多くなると、水溶性ポリマーの流動性が大きくなり、製剤の形状を保持するのが困難になる傾向があるので、一般に１〜９０重量％であり、好ましくは５〜８５重量％である。
【００３７】
上記パップ剤には、必要に応じて、アクリル系樹脂、ゴム、シリコン系樹脂などの樹脂、多価アルコール（例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール）などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなどの無機充填剤、粘度調節剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
【００３８】
パップ製剤は、上記水溶性樹脂、薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートの一面に積層して薬物含有層を形成することにより得られる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の経皮吸収促進剤の構成は上述の通りであり、一般式（１）で表されるジリエチレンオキサイドアルキルエーテルからなるので経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れている。従って、この経皮吸収促進剤を用いた経皮吸収製剤、特に、テープ製剤及びパップ製剤は経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低いので医療用途に好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
次に、本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４１】
スチレンーイソプレンースチレン共重合体（クレイトンポリマージャパン社製、商品名「クレイトンＤ−１１０７」）１００重量部、粘着付与剤（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ−１００」）１００重量部及びパラフィン５０重量部をシクロヘキサン５００重量部に溶解してゴム系粘着剤を得た。
【００４２】
得られたゴム系粘着剤に、ゴム系粘着剤の固形分１００重量部に対しケトプロフェン５重量部及び下記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル１５重量部を添加溶解して薬物含有ゴム系粘着剤を得た。得られた薬物含有ゴム系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００４３】
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ ・・・（２）
使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルは上記一般式（２）で表され、各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験１−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験１−２ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験１−３ ｎ＝４、Ｒ＝１６（セチル基）
【００４４】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験
拡散断面積３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いた。ウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛した透過膜の角質側にテープ製剤を貼付し、レセプター液として生理食塩水とポリエチレングリコール６００の混合液（体積比８０：２０）を用いて試験した。２４時間後にレセプター液を採取し、ラット腹部皮膚を拡散し、レセプター液に移行したケトプロフェンの濃度（以下、「２４時間透過量」という。）を高速液体クロマトグラフで測定した。
【００４５】
高速液体クロマトグラフのカラムはＯＤＳ型逆相分配カラムであり、移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比５０：５０）であった。又、２５０ｎｍの紫外光で検出した。
【００４６】
得られた結果を表１に示した。表１には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したケトプロフェンの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のケトプロフェンの２４時間透過量は２５０ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００４７】
【表１】
【実施例２】
【００４８】
５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル１００重量部、アクリル酸１０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。
【００４９】
得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しメロキシカム５重量部、及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル２０重量部を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００５０】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験２−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験２−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−４ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験２−６ ｎ＝１、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−７ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００５１】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したメロキシカムの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ２．０）とアセトニトリルの混合液（体積比５０：５０）であり、３５５ｎｍの紫外光で検出した。
【００５２】
得られた結果を表２に示した。表２には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したメロキシカムの２４時間透過量を示した。
【００５３】
尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は１４ｕｇ／ｃｍ２であり、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルとラウリル酸ジエタノールアミドを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は９ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００５４】
【表２】
【実施例３】
【００５５】
ポリアクリル酸１０重量部、カルボキシメチルセルロースソーダ塩１重量部、ポリビニルピロリドン３重量部、カオリン２重量部、グリセリン１０重量部及び精製水６０重量部を混合してペースト状のパップ基剤を得た。
【００５６】
得られたパップ基剤１００重量部、フェルビナク０．５重量部、水酸化アルミニウム０．５重量部、及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル５重量部を混合してパップ剤を得た。得られたパップ剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、厚さ２００μｍの薬物含有層を有するパップ製剤を得た。
【００５７】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験３−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験３−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験３−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験３−４ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験３−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験３−６ ｎ＝１、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験３−７ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００５８】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したフェルビナクの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。得られた結果を表３に示した。表３には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したフェルビナクの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は１０ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００５９】
【表３】
【実施例４】
【００６０】
５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル５０重量部、アクリル酸ブチル３０重量部、ビニルピロリドン２０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。
【００６１】
得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しテガフール７重量部及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル５重量部、及びラウリル酸ジエタノールアミド３重量部、を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００６２】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験４−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験４−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験４−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−４ ｎ＝５、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験４−６ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００６３】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したテガフールの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比９４：６）であり、２７０ｎｍの紫外光で検出した。
【００６４】
得られた結果を表４に示した。表４には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したテガフールの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のテガフールの２４時間透過量は２９ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００６５】
【表４】
【実施例５】
アクリル系粘着剤として実施例２と同一の粘着剤を用いた。
【００６６】
アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しオンダンセトロン８重量部及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル１００重量部、ポリイソシアネート０．３重量部を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤溶液を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有する架橋された粘着剤を基剤とするテープ製剤を得た。
【００６７】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験５−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験５−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（オレイル基）
実験５−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験５−４ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験５−５ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００６８】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したオンダンセトロンの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比２５：７５）であり、３０６ｎｍの紫外光で検出した。
【００６９】
得られた結果を表５に示した。表５には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したオンダンセトロンの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のオンダンセトロンの２４時間透過量は１５ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００７０】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、体の局部に薬物を投与するために、経皮吸収製剤が盛んに利用されている。経皮吸収製剤としては、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤、口腔剤、点眼剤等が挙げられ、局部に貼付又は塗布することにより、薬物を皮膚や粘膜を透過して投与している。
【０００３】
しかし、このような経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても、薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率が低くなる欠点があった。特に、皮膚表面には角質層が存在し、この角質層は体内へ異物の侵入を抑止するバリアー機能を有しているので、薬理効果を発揮するのに充分な量の薬物の吸収が防止される欠点があった。
【０００４】
角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収させるために、経皮吸収促進剤の研究が盛んになされている。経皮吸収促進剤としては、例えば、サリチル酸、尿素、ジメチルスルホキシド、プロピレングルコール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸ソーダ、脂肪酸ジアルキロールアミド（例えば、特許文献１参照。）、チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カルシウムとポリオキシエチレンラウリルエーテルの混合物（例えば、特許文献２参照。）等が挙げられる。
【特許文献１】特公平５−３３９２９号公報
【特許文献２】特公平５−２１８９４号公報
【０００５】
しかしながら、上記経皮吸収促進剤は皮膚に対する刺激性を有する、粘着剤との相溶性が小さい等の欠点があり、且つ、経皮吸収性の促進効果の小さいものであった。又、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを単独で経皮吸収促進剤として使用する方法も提案されている（例えば、特許文献３参照。）。
【特許文献３】米国特許第５４１３７７６号公報
【０００６】
しかしながら、特許文献３に記載のポリオキシエチレンアルキルエーテルは、一般式（３）で表される化合物である。
Ｒ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＨ ・・・（３）
又、「式中、ｎは２〜５０、好ましくは２〜２０である。Ｒは炭素数１〜２０のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、イソプロピル、セチル、ｔ−ブチル基」と記載され、具体的には、実施例７に「ポリオキシエチレン（７）オレイルエーテル」が記載されているにすぎない。
【０００７】
本発明者は、一方の水酸基のみが高級アルコールでエーテル化されたポリオキシエチレンアルキルエーテルは、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れている点に注目し、鋭意検討したころ、重合度２のオキシエチレンの一方の水酸基のみが炭素数１６〜１８の高級アルコールでエーテル化されたジオキシエチレンアルキルエーテルが優れた経皮吸収促進効果を有することを発見し、本発明を完成した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れた経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の経皮吸収促進剤は、一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【００１０】
本発明で使用されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルは、ジエチレンオキサイドの一方の水酸基を炭素数１６〜１８の高級アルコールでエーテル化したものであり、エーテル化方法は特に限定されず、例えば、ウイリアムソン合成により容易に得られる。
【００１１】
尚、ウイリアムソン合成でエーテル化するには、例えば、ジエチレンオキサイドにその水酸基の０．５当量のナトリウムハイドライドを添加し、片末端水酸基をナトリウム化した後、ジエチレンオキサイドの１／２当量の塩化アルキルを添加し、テトラヒドロフラン等の溶媒中で例えば７０℃に加熱し２４時間反応する。
【００１２】
上記ジエチレンオキサイドアルキルエーテルの具体例としては、例えば、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテル、ジエチレンオキサイドステアリルモノエーテル、ジエチレンオキサイドオレイルモノエーテル等が挙げられ、特に経皮吸収促進効果の優れたジエチレンオキサイドセチルモノエーテルが好ましい。
【００１３】
本発明の経皮吸収促進剤は、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤、口腔剤、点眼剤、座薬等の経皮吸収製剤に添加することにより、薬物の経皮吸収効果を促進することができる。特に、支持シートの一面に、薬物を含む薬物含有層が積層されている経皮吸収製剤の薬物含有層に本発明の経皮吸収促進剤添加することにより、経皮吸収製剤の薬物の経皮吸収効果を促進することができるので好ましい。
【００１４】
請求項３記載の経皮吸収製剤は、支持シートの一面に、マトリックス材料、薬物及び請求項１又は２記載の経皮吸収促進剤よりなる薬物含有層が積層されていることを特徴とする
【００１５】
上記支持シートとしては、特に限定されず、従来からテープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシートが挙げられる。又、これらのシートは、上記材料の繊維の織布又は不織布であってもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。
【００１６】
上記薬物は経皮・経粘膜投与により生体膜を透過しうるものであればよく、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤、抗嘔吐剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤、向精神剤、睡眠薬、抗生物質等が挙げられる。
【００１７】
上記非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナック、フェルビナク、フェニルブタゾン、メヘナム酸、インドメタシン、ベンダザック、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビブロフェン等が挙げられる。
【００１８】
上記ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシコルチド、メチルブレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド等が挙げられる。
【００１９】
上記血管拡張剤としては、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリートル、ジピリダモール、硝酸イソソルビド等が挙げられる。
【００２０】
上記抗不整脈剤としては、例えば、プロパノロール、ピンドロール、キニジン、アジマリン、プラマリン、アルプレノロール等が挙げられる。上記抗高血圧剤としては、例えば、クロニジン等が挙げられる。
【００２１】
上記抗腫瘍剤としては、例えば、テガフール、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロラウシル、マイトマイシンＣ等が挙げられる。上記抗嘔吐剤としては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン等が挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、ベンゾカイン、ブロカイン、リドカイン、テトラカイン等が挙げられる。
【００２２】
上記ホルモン剤としては、例えば、エストロゲン、エストラジオール、テストステロン、ブロゲステロンなどのステロイドホルモン類、インスリンなどのペプチドホルモン類、ブロスタグランジン等が挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えば、シクロヘプタジンハイドロクロライド、ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン等が挙げられる。
【００２３】
上記抗凝血剤としては、例えば、ヘパリン等が挙げられ、利尿剤としては、例えば、サイアザイド等が挙げられ、向精神剤としては、例えば、スコボラミン、クロフルベローウ等が挙げられ、睡眠薬としては、例えば、フェノバルビタール、アモバルビターノ等が挙げられ、抗生物質としては、例えば、テトラサイクリン、クロラムフェニコール等が挙げられる。
【００２４】
上記薬物の添加量は、薬物の種類、使用目的により適宜決定されればよいが、一般にマトリックス材料１００重量部に対し０．００１〜３０重量部である。
【００２５】
上記経皮吸収促進剤の添加量は、特に限定されないが、添加量が少なくなると経皮吸収促進効果がすくなくなる傾向があり、多くなるとマトリックス材料の性能を低下させたり、にじみ出る等の不具合が発生しやすくなるという傾向があるので、一般にマトリックス材料１００重量部に対し１〜１５０重量部であり、好ましくは５〜１２０重量部である。一般に粘着剤１００重量部に対し上記経皮吸収促進剤の添加量が５０重量部よりも多い場合、粘着剤組成物の凝集力が弱くなり、皮膚への貼付時に組成物の皮膚への糊残りが発生しやすい。それを防ぎ、適度の凝集力を持たせるためにアクリル系粘着剤の場合にはイソシアネ−ト架橋、金属架橋によりアクリル系粘着剤高分子を後架橋させることが有効である。
【００２６】
上記マトリックス材料は経皮吸収製剤の種類に異なるが、テープ製剤やバッチ製剤の場合は粘着剤であり、テープ製剤の場合は皮膚に対して粘着性が優れ、糊残りなく剥離できることが必要なので、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が好適に使用される。
【００２７】
上記アクリル系粘着剤としては、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸のエステルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの（共）重合体が好適に使用される。
【００２８】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。
【００２９】
上記官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノアクリレート、ビニルピロリドン等が挙げられる。
【００３０】
更に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な重合性モノマーが共重合されてもよく、重合性モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。尚、（共）重合体の（メタ）アクリル酸アルキルエステル成分は５０重量％以上であるのが好ましい。
【００３１】
上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレンーブタジエン共重合体、スチレンーブタジエンースチレン共重合体、スチレンーイソプレン共重合体、スチレンーイソプレンースチレン共重合体、ウレタンゴム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着剤が使用できる。
【００３２】
上記粘着剤には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロンーインデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンーフェノール系樹脂などの粘着付与剤、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油ラノリン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充填剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
【００３３】
テープ製剤は、上記粘着剤、薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートの一面に積層して薬物含有層を形成することにより得られる。積層方法は、従来公知の任意の方法が採用されてよく、例えば、粘着剤が溶液やエマルションの場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートに塗布乾燥する方法が挙げられ、粘着剤がホットメルト型の場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートにホットメルト塗工する方法が挙げられ、粘着剤が光硬化型、熱硬化型、湿気硬化型等の場合は粘着剤に薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートに塗工した後、光照射、加熱、湿気の付与等の処理をする方法が挙げられる。
【００３４】
パップ製剤の場合は、上記マトリックス材料はパップ剤である。パップ剤は、一般に水溶性樹脂と水により形成される。
【００３５】
上記水溶性樹脂としては、例えば、アラビアガム、トラガンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、でんぷん、カラゲナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグルタミン酸などの天然ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキメチルシスターチ、アルカリ金属カルボキシメチルセルロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロースアセテートフタレート、デンプンーアクリル酸グラフト共重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、メチルビニルエステル、ポリアクリル酸塩（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、カルボキシビニルポリマー、ビニルピロリドンーアクリル酸エチル共重合体、ビニルピロリドンースチレン共重合体、ビニルピロリドンー酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニルー（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニルークロトン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、スチレンーマレイン酸無水物共重合体、エチレンーマレイン酸無水物共重合体、アクリルアミドーアクリル酸共重合体などの合成ポリマーが挙げられる。
【００３６】
パップ剤に含まれる水の量は、特に限定されないが、水の含有量が少ないと薬物の吸収が遅くなり、パップ製剤を皮膚に貼付した際に水の蒸発による冷感効果が低下する傾向があり、逆に多くなると、水溶性ポリマーの流動性が大きくなり、製剤の形状を保持するのが困難になる傾向があるので、一般に１〜９０重量％であり、好ましくは５〜８５重量％である。
【００３７】
上記パップ剤には、必要に応じて、アクリル系樹脂、ゴム、シリコン系樹脂などの樹脂、多価アルコール（例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール）などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなどの無機充填剤、粘度調節剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
【００３８】
パップ製剤は、上記水溶性樹脂、薬物及び経皮吸収促進剤を混合し、支持シートの一面に積層して薬物含有層を形成することにより得られる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の経皮吸収促進剤の構成は上述の通りであり、一般式（１）で表されるジリエチレンオキサイドアルキルエーテルからなるので経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、粘着剤との相溶性が優れている。従って、この経皮吸収促進剤を用いた経皮吸収製剤、特に、テープ製剤及びパップ製剤は経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低いので医療用途に好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
次に、本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４１】
スチレンーイソプレンースチレン共重合体（クレイトンポリマージャパン社製、商品名「クレイトンＤ−１１０７」）１００重量部、粘着付与剤（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ−１００」）１００重量部及びパラフィン５０重量部をシクロヘキサン５００重量部に溶解してゴム系粘着剤を得た。
【００４２】
得られたゴム系粘着剤に、ゴム系粘着剤の固形分１００重量部に対しケトプロフェン５重量部及び下記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル１５重量部を添加溶解して薬物含有ゴム系粘着剤を得た。得られた薬物含有ゴム系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００４３】
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ ・・・（２）
使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルは上記一般式（２）で表され、各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験１−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験１−２ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験１−３ ｎ＝４、Ｒ＝１６（セチル基）
【００４４】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験
拡散断面積３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いた。ウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛した透過膜の角質側にテープ製剤を貼付し、レセプター液として生理食塩水とポリエチレングリコール６００の混合液（体積比８０：２０）を用いて試験した。２４時間後にレセプター液を採取し、ラット腹部皮膚を拡散し、レセプター液に移行したケトプロフェンの濃度（以下、「２４時間透過量」という。）を高速液体クロマトグラフで測定した。
【００４５】
高速液体クロマトグラフのカラムはＯＤＳ型逆相分配カラムであり、移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比５０：５０）であった。又、２５０ｎｍの紫外光で検出した。
【００４６】
得られた結果を表１に示した。表１には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したケトプロフェンの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のケトプロフェンの２４時間透過量は２５０ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００４７】
【表１】
【実施例２】
【００４８】
５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル１００重量部、アクリル酸１０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。
【００４９】
得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しメロキシカム５重量部、及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル２０重量部を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００５０】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験２−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験２−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−４ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験２−６ ｎ＝１、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−７ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００５１】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したメロキシカムの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ２．０）とアセトニトリルの混合液（体積比５０：５０）であり、３５５ｎｍの紫外光で検出した。
【００５２】
得られた結果を表２に示した。表２には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したメロキシカムの２４時間透過量を示した。
【００５３】
尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は１４ｕｇ／ｃｍ２であり、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルとラウリル酸ジエタノールアミドを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は９ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００５４】
【表２】
【実施例３】
【００５５】
ポリアクリル酸１０重量部、カルボキシメチルセルロースソーダ塩１重量部、ポリビニルピロリドン３重量部、カオリン２重量部、グリセリン１０重量部及び精製水６０重量部を混合してペースト状のパップ基剤を得た。
【００５６】
得られたパップ基剤１００重量部、フェルビナク０．５重量部、水酸化アルミニウム０．５重量部、及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル５重量部を混合してパップ剤を得た。得られたパップ剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、厚さ２００μｍの薬物含有層を有するパップ製剤を得た。
【００５７】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験３−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験３−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験３−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験３−４ ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験３−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験３−６ ｎ＝１、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験３−７ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００５８】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したフェルビナクの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。得られた結果を表３に示した。表３には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したフェルビナクの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は１０ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００５９】
【表３】
【実施例４】
【００６０】
５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル５０重量部、アクリル酸ブチル３０重量部、ビニルピロリドン２０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。
【００６１】
得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しテガフール７重量部及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル５重量部、及びラウリル酸ジエタノールアミド３重量部、を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
【００６２】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験４−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験４−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験４−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−４ ｎ＝５、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−５ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験４−６ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００６３】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したテガフールの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比９４：６）であり、２７０ｎｍの紫外光で検出した。
【００６４】
得られた結果を表４に示した。表４には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したテガフールの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のテガフールの２４時間透過量は２９ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００６５】
【表４】
【実施例５】
アクリル系粘着剤として実施例２と同一の粘着剤を用いた。
【００６６】
アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しオンダンセトロン８重量部及び前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル１００重量部、ポリイソシアネート０．３重量部を添加溶解して薬物含有アクリル系粘着剤溶液を得た。得られた薬物含有アクリル系粘着剤をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有する架橋された粘着剤を基剤とするテープ製剤を得た。
【００６７】
各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験５−１ ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験５−２ ｎ＝２、Ｒ＝１８（オレイル基）
実験５−３ ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験５−４ ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験５−５ ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）
【００６８】
実施例１で行ったと同様にしてＩｎ ｖｉｔｒｏ 経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したオンダンセトロンの濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ３．０）とアセトニトリルの混合液（体積比２５：７５）であり、３０６ｎｍの紫外光で検出した。
【００６９】
得られた結果を表５に示した。表５には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したオンダンセトロンの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のオンダンセトロンの２４時間透過量は１５ｕｇ／ｃｍ２であった。
【００７０】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする経皮吸収促進剤。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項２】
ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルが、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテルであることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
支持シートの一面に、マトリックス材料、薬物及び請求項１又は２記載の経皮吸収促進剤よりなる薬物含有層が積層されていることを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項４】
経皮吸収促進剤の添加量がマトリックス材料１００重量部に対し１〜１５０重量部であることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
マトリックス材料がアクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤よりなるテープ製剤であることを特徴とする請求項３又は４記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
マトリックス材料が水溶性ポリマーと水よりなるパップ製剤であることを特徴とする請求項３又は４記載の経皮吸収製剤。
【請求項１】
一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテルからなることを特徴とする経皮吸収促進剤。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項２】
ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルが、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテルであることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
支持シートの一面に、マトリックス材料、薬物及び請求項１又は２記載の経皮吸収促進剤よりなる薬物含有層が積層されていることを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項４】
経皮吸収促進剤の添加量がマトリックス材料１００重量部に対し１〜１５０重量部であることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
マトリックス材料がアクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤よりなるテープ製剤であることを特徴とする請求項３又は４記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
マトリックス材料が水溶性ポリマーと水よりなるパップ製剤であることを特徴とする請求項３又は４記載の経皮吸収製剤。
【公開番号】特開２００７−１８２４１７（Ｐ２００７−１８２４１７Ａ）
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２７６６９（Ｐ２００６−２７６６９）
【出願日】平成１８年１月６日（２００６．１．６）
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月６日（２００６．１．６）
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
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