肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法、装置及びプログラム
【課題】肝細胞癌検出の確度を向上させる。
【解決手段】本肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、記憶装置に格納するステップと、肝細胞癌検出のためのスコアＳを、記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、記憶装置に格納するスコア算出ステップとを含む。そして、当該スコア算出ステップにおいて、スコアＳが、Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）（α、β及びγは定数）で算出されるものである。
【解決手段】本肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、記憶装置に格納するステップと、肝細胞癌検出のためのスコアＳを、記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、記憶装置に格納するスコア算出ステップとを含む。そして、当該スコア算出ステップにおいて、スコアＳが、Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）（α、β及びγは定数）で算出されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞癌分析のためのデータを得るための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞癌の検出に用いられる腫瘍マーカーとしては、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）、デス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ：des-gamma-carboxy prothrombin）等が知られている。しかしながら、これら腫瘍マーカー単独での肝細胞癌陽性率は３０％乃至６０％であり、全ての肝細胞癌患者を検出できるわけではない。また、肝細胞癌でない患者、例えば、ウイルス性慢性肝炎患者や肝硬変患者などに、これらマーカーは偽陽性を与えることも知られている。このため、臨床の現場では、１つのマーカーだけを用いることなく複数のマーカーを用いて判断するのが通常であるが、肝細胞癌検出確度を上げるための統合的な指標は存在していない。
【０００３】
なお、肝細胞癌検出のための統合的な指標を提案するような論文も存在するが、それは上で述べたマーカー単独の場合と比較して十分な検出確度を得るものとは言えない。
【非特許文献１】Volk ML, Hernandez JC, Su GL, Lok AS, Marrero JA (2007). "Risk factors for hepatocellular carcinoma may impair the performance of biomarkers: a comparison of AFP, DCP, and AFP-L3". Cancer Biomark 3 (2): 79-87
【非特許文献２】Marrero JA, Su GL, Wei W, Emick D, Conjeevaram HS, Fontana RJ, Lok AS. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignantchronic liver disease in american patients. Hepatology 2003;37: 1114-1121
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、肝細胞癌検出の確度を向上させるための統合的な指標を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、記憶装置に格納するステップと、肝細胞癌検出のためのスコアＳを、記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、記憶装置に格納するスコア算出ステップとを含む。そして、当該スコア算出ステップにおいて、スコアＳが、Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）（α、β及びγは定数）で算出されるものである。
【０００６】
上記のようなスコアＳを導入することによって、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰを統合的な指標値に変換することができ、検出精度を向上させることができるようになる。
【０００７】
さらに、本肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、記憶装置に予めスコアＳの閾値として格納されている値Ｒと、記憶装置に格納されているスコアＳとを比較して、スコアＳが値Ｒ以上である場合に、スコアＳに対応付けてフラグを記憶装置に格納するステップをさらに含むようにしてもよい。このようにすれば、医師などは特に注意すべき患者を容易に見出すことができるようになる。
【０００８】
なお、上記αが、０．０１以上０．３４以下であり、上記βが、０．１８以上０．６６以下であり、上記γが、０．８以上１．００以下である場合に、以下で述べるＡＵＲＯＣという指標の観点において従来技術に比して顕著な効果があることを、本願の発明者は非自明に見出した。
【０００９】
また、より好ましくは、上記αは、０．０２以上０．２８以下であり、上記βは、０．２０以上０．５８以下であり、上記γは、０．８４以上１．００以下である。このような値域を採用することによって、ＡＵＲＯＣという指標の観点において、従来技術に比してより顕著な効果がある。
【００１０】
本発明にかかる方法をコンピュータに実行させるためのプログラムを作成することができ、当該プログラムは、例えばフレキシブル・ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光磁気ディスク、半導体メモリ、ハードディスク等の記憶媒体又は記憶装置に格納される。なお、処理途中のデータについては、コンピュータのメモリ等の記憶装置に一時保管される。
【発明の効果】
【００１１】
従って、本発明によれば、肝細胞癌検出の確度を向上させることができるようになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［本発明の実施の形態の前提］
［ＲＯＣ分析について］
ＲＯＣ分析とは、ある検査に対して、いくつかの値をカットオフにして陽性／陰性を識別し、その結果得られた真陽性率（感度）を縦軸に、偽陽性率（１−特異性）を横軸にプロットしたＲＯＣ曲線（receiver operating characteristics curve）による分析である。図１に、ＲＯＣ曲線の例を示す。一般に、曲線が左上に偏在すればするほど検査の診断能力が高く、逆に対角線（ｙ＝ｘ）に近ければ、検査の診断的意義は全くないと判定される。また、両軸の作図範囲はそれぞれ０乃至１であり、その面積は１となるので、完璧な検査の場合、曲線右下の面積は最大値の１となる。一方分別能力の全くない検査の曲線下面積は０．５となる（詳細には、日本臨床検査自動化学会：臨床検査の診断的有用性評価マニュアル。日本臨床検査自動化学会会誌 29：15-19. Zweig MH, Campbell G: Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem 39: 561-577, 1993. 厚生省健康政策局薬事経済研究会：臨床検査薬情報担当者 研修テキストＩ. 薬業時報社, 1998.参照のこと）。
【００１３】
以下では、ＲＯＣ曲線の下部面積（AUROC：Area under a ROC）を、検査の臨床的な有用性の評価指標として採用することとする。
【００１４】
［本発明の実施の形態の原理］
１．基本的な考え方
本願の発明者は、臨床の現場で最も利用価値の高い肝細胞癌検出のためのスコアＳは以下の式で算出すべきであると、非自明に着想した。
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ） （１）
【００１５】
ここで、Ｘは、ＡＦＰについての測定値であり、Ｙは、ＡＦＰ−Ｌ３％についての測定値であり、Ｚは、ＤＣＰについての測定値である。また、α、β、γについては、後の述べるような係数である。
【００１６】
医師などは、（１）式で算出されたスコアＳを、所定のカットオフ値（すなわち閾値）Ｒと比較して、スコアＳがカットオフ値Ｒ以上である場合には、肝細胞癌の可能性が非常に高いものと判断できる。
【００１７】
なお、カットオフ値Ｒは、当該臨床検査が施行される状況（有病率）や偽陰性・偽陽性の臨床的意義により変わる。従って、それを一義的に決めることはできず、検査を施行する施設のポリシーにより設定値が変化することになる。しかしながら、一般的な方法として例を挙げれば、感度・特異性曲線を利用して有病率、偽陰性及び偽陽性でカットオフ値を調整する方法がある（例えば、日本臨床検査自動化学会：臨床検査の診断的有用性評価マニュアル。日本臨床検査自動化学会会誌 29：15-19。Zweig MH, Campbell G: Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem 39: 561-577, 1993.を参照のこと。）。あるいは、偽陽性率の２乗値と偽陰性率の２乗値の和が最小となる識別値をカットオフ値として用いる方法もある（例えば、厚生省健康政策局薬事経済研究会：臨床検査薬情報担当者 研修テキストＩ. 薬業時報社,1998を参照のこと。）。
【００１８】
２．係数α、β、γの具体的な値域について
（１）最適係数の算出
ここでは、７施設から集めた肝細胞癌患者９３症例と慢性肝疾患患者３９９症例とを用いて、最適係数及び係数の値域について考察する。
【００１９】
ここで、（１）式において、log（Ｘ）＝Ｙ1、log（Ｙ）＝Ｙ2、log（Ｚ）＝Ｙ3と簡略表記するものとする。そして、それぞれ単独で、又は任意の２つの組み合わせでＡＵＲＯＣを算出すると共に、ＡＵＲＯＣが最大となるスコア算出式及びその際のＡＵＲＯＣの値をまとめると、図２に示すような結果が得られた。
【００２０】
図２の結果を見ると、Ｙ1とＹ3の組み合わせと、Ｙ2とＹ3の組み合わせが、ＡＵＲＯＣの最大値０．８０９を導出することが分かる。
【００２１】
そこで、前者のスコア算出式Ｓ5＝０．１１＊Ｙ1＋Ｙ3と、後者のスコア算出式Ｓ6＝０．５１＊Ｙ2＋Ｙ3とを組み合わせて、以下の４式においてＡＵＲＯＣを最大化する式及びその係数を特定する。
Ｓ7＝ａ1＊Ｙ2＋Ｓ5 （２）
Ｓ8＝Ｙ2＋ａ2＊Ｓ5 （３）
Ｓ9＝ａ3＊Ｙ1＋Ｓ6 （４）
Ｓ10＝Ｙ1＋ａ4＊Ｓ6 （５）
【００２２】
そうすると、ａ3=０．１７で、（４）式を用いた場合、ＡＵＲＯＣが０．８１９になることが分かった。より具体的に記すと以下のようになる。
Ｓ9＝０．１７＊Ｙ1＋Ｓ6＝０．１７＊Ｙ1＋０．５１＊Ｙ2＋Ｙ3 （６）
すなわち、α＝０．１７、β＝０．５１及びγ＝１．０が最適値である。
【００２３】
なお、これらの解析については、統計解析プログラムであるＪＭＰ（登録商標）６（ＪＭＰ社製）を用いている。
【００２４】
（２）係数の具体的値域の特定
係数の好ましい値域を特定するため、β＝０．５１及びγ＝１．０で固定して、αを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図３に示す。図３では、横軸はαを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにαを０から１まで変化させると、ＡＵＲＯＣは一旦上昇し、０．１７で最大となった後、徐々に減少する。
【００２５】
また、α＝０．１７及びγ＝１．０で固定して、βを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図４に示す。図４では、横軸はβを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにβを０から１まで変化させると、ＡＵＲＯＣは徐々に上昇してほぼフラットになった後、０．５１で最大になり、その後徐々に減少する。
【００２６】
さらに、α＝０．１７及びβ＝０．５１で固定して、γを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図５に示す。図５では、横軸はγを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにγを０から１間で変化させると、ＡＵＲＯＣは徐々に飽和しつつ上昇して１．０で最大となる。
【００２７】
本実施の形態では、ＡＵＲＯＣという観点からして、従来技術に対して顕著な効果を奏するといえるＡＵＲＯＣの値は、図３乃至図５においては、０．８１６であると考える。具体的には、図３乃至図５において０．８１６を閾値にすると、０．０１≦α≦０．３４で、０．１８≦β≦０．６６で、０．８０≦γ≦１．００という値域が得られた。
【００２８】
但し、図３乃至図５では、検討対象の係数以外は固定でＡＵＲＯＣを算出したので、必ずしも、この範囲において必ずＡＵＲＯＣ＝０．８１６が確保できるわけではない。従って、図３乃至図５においてＡＵＲＯＣが最低となる可能性のある係数の値をピックアップして、感度及び特異性と共にＡＵＲＯＣを計算し直すと図６に示すような結果が得られた。
【００２９】
すなわち、α＝０．３４、β＝０．１８且つγ＝０．８０であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１３となる。また、α＝０．３４、β＝０．６６且つγ＝０．８０であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１０となる。このように最低でもＡＵＲＯＣ＝０．８１０を確保できており、以下で述べる従来技術と比較しても顕著な効果がある。
【００３０】
なお、特異性については９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。そして、感度は、最適スコア算出式（６）の感度と大きな差が無く、以下で述べるように従来技術と比して有効であることが分かる。
【００３１】
さらに、本実施の形態では、ＡＵＲＯＣという観点からして、従来技術に対して顕著な効果を奏するといえる、より好ましいＡＵＲＯＣの値は、０．８１５であると考える。このため、図３乃至図５においてＡＵＲＯＣ＝０．８１７を閾値にして、さらに最低でもＡＵＲＯＣ＝０．８１５を確保する値域を探索すると、０．０２≦α≦０．２８で、０．２０≦β≦０．５８で、０．８４≦γ≦１．００という値域が得られた。
【００３２】
ここでも、図３乃至図５の傾向からして、上記の値域においてＡＵＲＯＣが最低となる可能性のある係数の値をピックアップして、感度及び特異性と共にＡＵＲＯＣを計算し直すと図７に示すような結果が得られた。
【００３３】
すなわち、α＝０．０２、β＝０．２０且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１６となり、α＝０．０２、β＝０．５８且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１５となり、α＝０．２８、β＝０．２０且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１６となり、α＝０．２８、β＝０．５８且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１５となる。このように、図６の結果よりさらに良い結果が得られている。
【００３４】
なお、図６と同様に、特異性については９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。そして、感度は、最適スコア算出式（６）の感度と大きな差が無く、以下で述べるように従来技術と比して有効であることが分かる。
【００３５】
ここで、従来技術と本実施の形態との比較のためのデータを図８に示す。図８では、ＡＦＰ単独、ＡＦＰ−Ｌ３％単独、ＤＣＰ単独、具体的なスコア算出式が提示されている非特許文献２に対して、最適スコア算出式（６）とを比較している。ＡＵＲＯＣについて比較すれば、従来技術において最も高い値は非特許文献２の０．８０６であり、一方、最適スコア算出式（６）の場合には０．８１９であり、図６の最低値０．８１０と比較しても顕著な効果があることが分かる。同様に、図７の最低値０．８１５と比較すればさらに顕著な効果があるといえる。
【００３６】
なお、上で述べたように最適スコア算出式（６）については、スコア算出式の信頼性を確保するため特異性が９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。通常、特異性を上げると感度が下がるが、このような高い特異性の値を設定しても、感度の値はＡＦＰ単独よりは低いものの、従来技術と比較しても十分に高い値を得られている。尚、ＡＦＰ単独の値と比較すると、感度は弱冠低いものの、特異性は明らかに高く、最適スコア算出式（６）は、感度と特異性のバランスが取れたものであることが判る。
【００３７】
３．その他の効果
上で述べた慢性肝疾患３９９症例のうち、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％、ＤＣＰの１以上のマーカーが偽陽性を示した患者は、全部で１４０症例あった。そのうち、最適スコア算出式（６）で算出されたスコアでは、１０４症例（７４％）が陰性を示しており、偽陽性を大幅に回避できている。まとめると、図９のようになる。
【００３８】
図９では、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰの全てで陽性とされたケース、ＡＦＰ及びＡＦＰ及びＡＦＰ−Ｌ３％で陽性とされたケース、ＡＦＰ及びＤＣＰで陽性とされたケース、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰで陽性とされたケース、ＡＦＰのみで陽性とされたケース、ＡＦＰ−Ｌ３％のみで陽性とされたケース、ＤＣＰのみで陽性とされたケースがある。効果のないケースもあるが、ＡＦＰ及びＡＦＰ−Ｌ３％が陽性のケース、ＡＦＰのみ陽性のケース、ＡＦＰ−Ｌ３％のみが陽性のケースについては、優勢に偽陽性を回避しており、良好な効果が見られる。
【００３９】
［本発明の実施の形態の具体例］
図１０に、本実施の形態に係る肝細胞癌検出ための分析装置の機能ブロック図を示す。分析装置１００は、患者の検体を保持する検体保持部１１と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＡＦＰの値を測定するＡＦＰ測定部１２と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＡＦＰ−Ｌ３％の値を測定するＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＤＣＰの値を測定するＤＣＰ測定部１４と、ＡＦＰ測定部１２とＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３とＤＣＰ測定部１４とからの測定結果について処理を行う演算処理部１６と、演算処理部１６等に指示を行うためのタッチパネルやキーボードその他の入力部１５と、各種測定結果、係数値、計算結果のスコア値などのデータを格納するデータ格納部１７と、演算処理部１６からユーザに対するガイダンスや演算処理部１６の演算結果などを表示する表示部１８と、演算処理部１６から出力される分析結果などを紙などに印字する印刷部１９とを有する。
【００４０】
検体保持部１１は、患者の体液（血清、血漿など）を保持する容器を含む。例えば、患者の体液を保持する容器を複数保持できるような器具であってもよい。
【００４１】
ＡＦＰ測定部１２は、既存のＡＦＰ測定技術を実装した測定部である。例えば、特開昭６１−２９２０６２号公報や特開平１１−２８７８０５号等に記載の方法に従って測定を行う。また、特開平６−６６７７８号公報、ＷＯ２００７／１２１２６３号公報、ＷＯ２００２／０８２０８３号公報などには、液体クロマトグラフィーやキャピラリー電気泳動を用いた測定方法が開示されており、これらの技術を用いて測定するようにしても良い。本技術は周知であるからこれ以上述べない。
【００４２】
ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３も、既存のＡＦＰ−Ｌ３％測定技術を実装した測定部である。但し、ＡＦＰ測定部１２と一体化されている場合もある。測定技術は、ＡＦＰと同様の文献記載の技術を利用することができる。
【００４３】
同様に、ＤＣＰ測定部１４も、既存のＤＣＰ測定技術を実装した測定部である。例えば、特開昭６０−６０５５７号公報、特開平５−４３３５７号公報、特開平６−６６７７８号公報、ＷＯ２００７／１２１２６３号公報、ＷＯ２００２／０８２０８３号公報などに記載された方法に従って測定を行う。本技術は周知であるからこれ以上述べない。
【００４４】
上で述べた測定部は、全て一体的に構成される場合もあれば、図１０に示すように分離した形で構成される場合もある。また、任意の２つを一体化するような場合もある。
【００４５】
入力部１５に対し、ユーザは、例えばカットオフ値Ｒを入力して、演算処理部１６の処理に使用させたり、上で述べた（１）式の係数値α、β及びγの値についても入力して、演算処理部１６の処理に使用させる。さらに、患者ＩＤ（場合によっては名前）を、入力部１５から入力して、データ格納部１７において測定値やスコアのキーとして用いるようにしてもよい。
【００４６】
なお、複数の患者についての処理を一括して行う場合には、入力部１５に含まれるデータ読み取り部（例えばフレキシブルディスクなどの記憶媒体の読み取り部、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）メモリなどとの外部インタフェースなど）を介して患者ＩＤなどのデータを取り込むようにしても良い。さらに、データ読み取り部ではなく、データ読み書き部として、複数の患者についての処理結果を記憶媒体などに書き込むようにしても良い。
【００４７】
データ格納部１７は、カットオフ値Ｒ、上で述べた（１）式の係数値α、β及びγの値、演算処理部１６によって算出されたスコアＳの値などを格納すると共に、演算処理部１６が処理を行う上で必要なデータを格納する。
【００４８】
また、分析装置１００は、図示していないが、ネットワークインタフェースを有する場合もある。このような場合には、ネットワークに接続された他の端末やサーバなどに処理結果を送信することができる。さらに、当該ネットワークインタフェースから必要なデータを受信して、データ格納部１７に格納するようにしても良い。さらに、インターネットなどの外部ネットワークに接続できるようにすれば、メンテナンスセンタから遠隔操作などによってメンテナンスを行う場合もある。さらに、メンテナンスだけではなく、多数の患者のデータを集積して、係数値α、β及びγの値、カットオフ値Ｒなどをより精緻な値に設定し直すような構成を採用する場合もある。
【００４９】
次に、図１１を用いて、分析装置１００の処理内容を説明する。最初に、ＡＦＰ測定部１２、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３及びＤＣＰ測定部１４は、検体保持部１１に保持されている患者の体液から、それぞれＡＦＰの値、ＡＦＰ−Ｌ３％の値及びＤＣＰの値を測定する（ステップＳ１）。そして、ＡＦＰ測定部１２はＡＦＰの測定値を、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３はＡＦＰ−Ｌ３％の測定値を、ＤＣＰ測定部１４はＤＣＰの測定値を、演算処理部１６に出力し、演算処理部１６は、それらの測定値を受け取って、データ格納部１７に記録する（ステップＳ３）。例えば、データ格納部１７では、図１２に示すようなデータ構造でデータを管理する。すなわち、患者ＩＤ（又は名前）と、ＡＦＰの測定値と、ＡＦＰ−Ｌ３％の測定値と、ＤＣＰの測定値と、スコアの値と、フラグとが登録されるようになっている。患者ＩＤの代わりに測定順番のシリアル番号などを登録するようにしても良い。また、特に管理する必要がないのであれば、患者ＩＤは不要である。ステップＳ３では、スコアの値及びフラグはセットされていない。
【００５０】
その後、演算処理部１６は、データ格納部１７に記録された各測定値を用いて、上で述べた（１）式に従ってスコアＳの値を算出する（ステップＳ５）。上でも述べたように、α、β及びγといった係数値については、予め入力部１５などによって設定されるか、分析装置１００に予め設定されている。そして、本実施の形態の原理で述べたように、α、β及びγは、それぞれ上で述べた値域に入る値である。これによって、従来技術と比較しても顕著に肝細胞癌の検出確度が向上する。
【００５１】
さらに、演算処理部１６は、ステップＳ５で算出されたスコアＳの値を、データ格納部１７に記録する（ステップＳ７）。処理に係る患者の患者ＩＤに対応してスコアの値が記録される。
【００５２】
そして、演算処理部１６は、スコアＳの値が、予め設定されているカットオフ値（閾値）Ｒ以上であるか判断する（ステップＳ９）。カットオフ値Ｒについてもデータ格納部１７に格納されている。
【００５３】
スコアＳの値がカットオフ値Ｒ以上である場合には、演算処理部１６は、データ格納部１７においてフラグをセットする（ステップＳ１１）。処理に係る患者の患者ＩＤに対応してフラグをオンにセットする。
【００５４】
スコアＳの値がカットオフ値Ｒ未満である場合又はステップＳ１１の後に、演算処理部１６は、ユーザからの指示に応じて又は自動的に、各測定値、スコアＳの値及びフラグを表すデータを、表示部１８等に出力する（ステップＳ１３）。例えば、図１３に示すような表示がなされる。図１３の例では、患者ＩＤと、ＡＦＰの測定値と、ＡＦＰ−Ｌ３％の測定値と、ＤＣＰの測定値と、スコアＳの値と、備考とが表示される。患者ＩＤを含まないようにしても良い。また、備考には、フラグがオンにセットされている場合には、それを強調するデータが含まれる。図１３の例では、星印が付されている。なお、星印の代わりに、「カットオフ値以上です」といった注釈文を入れるようにしても良いし、表示データ全体を強調するため、ブリンクさせたり、色を変えたりするようにしてもよい。
【００５５】
さらに、図１３に示すようなデータを、印刷部１９から紙に印刷するようにしても良い。さらに、上で述べたような外部インタフェースから電子データとして外部に出力するようにしても良い。
【００５６】
以上のような処理を実施することによって、ユーザである医師などは、肝細胞癌について適切な指標値を得ることができ、正しい診断を行うことができるようになる。
【００５７】
以上実施の形態について説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。分析装置１００の演算処理部１６は、例えばプロセッサとプログラムの組み合わせで構成される場合もある。このような場合には、プログラムは、例えばデータ格納部１７又はプロセッサ内蔵のメモリ回路に保持されており、当該プログラムをプロセッサが実行することによって上記の処理が行われる。
【００５８】
また、分析装置１００は、印刷部１９を有しない場合もある。このような場合には、例えば印刷装置に接続可能なインタフェース部を保持している場合もある。
【００５９】
なお、本実施の形態を単純に実施する上では、ＡＦＰ測定部１２、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３、ＤＣＰ測定部１４の全て又は一部を有する測定装置から、オンライン又はオフラインで各測定値を取得して、上で述べた（１）式に従ってスコアの値を計算して出力するだけの分析装置を構成するようにしても良い。
【００６０】
また、図１１で示したステップＳ９及びＳ１１については実施しない場合もある。これについては、医師などが判断するようにしても良い。
【００６１】
その他、分析装置１００に付加的な機能を追加したりするような場合もある。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＲＯＣ曲線の一例を示す図である。
【図２】最適スコア算出式導出手順を説明するための図である。
【図３】最適スコア算出式におけるβ及びγを固定してαを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図４】最適スコア算出式におけるα及びγを固定してβを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図５】最適スコア算出式におけるα及びβを固定してγを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図６】スコア算出式の第１の値域を検証するためのデータを表す図である。
【図７】スコア算出式の第２の値域を検証するためのデータを表す図である。
【図８】従来技術との比較を行うための図である。
【図９】他の効果を説明するための図である。
【図１０】本発明の実施の形態における分析装置の機能ブロック図である。
【図１１】本発明の実施の形態における分析装置の処理フローを示す図である。
【図１２】データ格納部に格納されるデータの一例を示す図である。
【図１３】出力されるデータの一例を示す図である。
【符号の説明】
【００６３】
１００ 分析装置 １１ 検体保持部
１２ ＡＦＰ測定部 １３ ＡＦＰ−Ｌ３％測定部
１４ ＤＣＰ測定部 １５ 入力部
１６ 演算処理部 １７ データ格納部
１８ 表示部 １９ 印刷部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞癌分析のためのデータを得るための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞癌の検出に用いられる腫瘍マーカーとしては、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）、デス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ：des-gamma-carboxy prothrombin）等が知られている。しかしながら、これら腫瘍マーカー単独での肝細胞癌陽性率は３０％乃至６０％であり、全ての肝細胞癌患者を検出できるわけではない。また、肝細胞癌でない患者、例えば、ウイルス性慢性肝炎患者や肝硬変患者などに、これらマーカーは偽陽性を与えることも知られている。このため、臨床の現場では、１つのマーカーだけを用いることなく複数のマーカーを用いて判断するのが通常であるが、肝細胞癌検出確度を上げるための統合的な指標は存在していない。
【０００３】
なお、肝細胞癌検出のための統合的な指標を提案するような論文も存在するが、それは上で述べたマーカー単独の場合と比較して十分な検出確度を得るものとは言えない。
【非特許文献１】Volk ML, Hernandez JC, Su GL, Lok AS, Marrero JA (2007). "Risk factors for hepatocellular carcinoma may impair the performance of biomarkers: a comparison of AFP, DCP, and AFP-L3". Cancer Biomark 3 (2): 79-87
【非特許文献２】Marrero JA, Su GL, Wei W, Emick D, Conjeevaram HS, Fontana RJ, Lok AS. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignantchronic liver disease in american patients. Hepatology 2003;37: 1114-1121
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、肝細胞癌検出の確度を向上させるための統合的な指標を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、記憶装置に格納するステップと、患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、記憶装置に格納するステップと、肝細胞癌検出のためのスコアＳを、記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、記憶装置に格納するスコア算出ステップとを含む。そして、当該スコア算出ステップにおいて、スコアＳが、Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）（α、β及びγは定数）で算出されるものである。
【０００６】
上記のようなスコアＳを導入することによって、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰを統合的な指標値に変換することができ、検出精度を向上させることができるようになる。
【０００７】
さらに、本肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法は、記憶装置に予めスコアＳの閾値として格納されている値Ｒと、記憶装置に格納されているスコアＳとを比較して、スコアＳが値Ｒ以上である場合に、スコアＳに対応付けてフラグを記憶装置に格納するステップをさらに含むようにしてもよい。このようにすれば、医師などは特に注意すべき患者を容易に見出すことができるようになる。
【０００８】
なお、上記αが、０．０１以上０．３４以下であり、上記βが、０．１８以上０．６６以下であり、上記γが、０．８以上１．００以下である場合に、以下で述べるＡＵＲＯＣという指標の観点において従来技術に比して顕著な効果があることを、本願の発明者は非自明に見出した。
【０００９】
また、より好ましくは、上記αは、０．０２以上０．２８以下であり、上記βは、０．２０以上０．５８以下であり、上記γは、０．８４以上１．００以下である。このような値域を採用することによって、ＡＵＲＯＣという指標の観点において、従来技術に比してより顕著な効果がある。
【００１０】
本発明にかかる方法をコンピュータに実行させるためのプログラムを作成することができ、当該プログラムは、例えばフレキシブル・ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光磁気ディスク、半導体メモリ、ハードディスク等の記憶媒体又は記憶装置に格納される。なお、処理途中のデータについては、コンピュータのメモリ等の記憶装置に一時保管される。
【発明の効果】
【００１１】
従って、本発明によれば、肝細胞癌検出の確度を向上させることができるようになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［本発明の実施の形態の前提］
［ＲＯＣ分析について］
ＲＯＣ分析とは、ある検査に対して、いくつかの値をカットオフにして陽性／陰性を識別し、その結果得られた真陽性率（感度）を縦軸に、偽陽性率（１−特異性）を横軸にプロットしたＲＯＣ曲線（receiver operating characteristics curve）による分析である。図１に、ＲＯＣ曲線の例を示す。一般に、曲線が左上に偏在すればするほど検査の診断能力が高く、逆に対角線（ｙ＝ｘ）に近ければ、検査の診断的意義は全くないと判定される。また、両軸の作図範囲はそれぞれ０乃至１であり、その面積は１となるので、完璧な検査の場合、曲線右下の面積は最大値の１となる。一方分別能力の全くない検査の曲線下面積は０．５となる（詳細には、日本臨床検査自動化学会：臨床検査の診断的有用性評価マニュアル。日本臨床検査自動化学会会誌 29：15-19. Zweig MH, Campbell G: Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem 39: 561-577, 1993. 厚生省健康政策局薬事経済研究会：臨床検査薬情報担当者 研修テキストＩ. 薬業時報社, 1998.参照のこと）。
【００１３】
以下では、ＲＯＣ曲線の下部面積（AUROC：Area under a ROC）を、検査の臨床的な有用性の評価指標として採用することとする。
【００１４】
［本発明の実施の形態の原理］
１．基本的な考え方
本願の発明者は、臨床の現場で最も利用価値の高い肝細胞癌検出のためのスコアＳは以下の式で算出すべきであると、非自明に着想した。
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ） （１）
【００１５】
ここで、Ｘは、ＡＦＰについての測定値であり、Ｙは、ＡＦＰ−Ｌ３％についての測定値であり、Ｚは、ＤＣＰについての測定値である。また、α、β、γについては、後の述べるような係数である。
【００１６】
医師などは、（１）式で算出されたスコアＳを、所定のカットオフ値（すなわち閾値）Ｒと比較して、スコアＳがカットオフ値Ｒ以上である場合には、肝細胞癌の可能性が非常に高いものと判断できる。
【００１７】
なお、カットオフ値Ｒは、当該臨床検査が施行される状況（有病率）や偽陰性・偽陽性の臨床的意義により変わる。従って、それを一義的に決めることはできず、検査を施行する施設のポリシーにより設定値が変化することになる。しかしながら、一般的な方法として例を挙げれば、感度・特異性曲線を利用して有病率、偽陰性及び偽陽性でカットオフ値を調整する方法がある（例えば、日本臨床検査自動化学会：臨床検査の診断的有用性評価マニュアル。日本臨床検査自動化学会会誌 29：15-19。Zweig MH, Campbell G: Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem 39: 561-577, 1993.を参照のこと。）。あるいは、偽陽性率の２乗値と偽陰性率の２乗値の和が最小となる識別値をカットオフ値として用いる方法もある（例えば、厚生省健康政策局薬事経済研究会：臨床検査薬情報担当者 研修テキストＩ. 薬業時報社,1998を参照のこと。）。
【００１８】
２．係数α、β、γの具体的な値域について
（１）最適係数の算出
ここでは、７施設から集めた肝細胞癌患者９３症例と慢性肝疾患患者３９９症例とを用いて、最適係数及び係数の値域について考察する。
【００１９】
ここで、（１）式において、log（Ｘ）＝Ｙ1、log（Ｙ）＝Ｙ2、log（Ｚ）＝Ｙ3と簡略表記するものとする。そして、それぞれ単独で、又は任意の２つの組み合わせでＡＵＲＯＣを算出すると共に、ＡＵＲＯＣが最大となるスコア算出式及びその際のＡＵＲＯＣの値をまとめると、図２に示すような結果が得られた。
【００２０】
図２の結果を見ると、Ｙ1とＹ3の組み合わせと、Ｙ2とＹ3の組み合わせが、ＡＵＲＯＣの最大値０．８０９を導出することが分かる。
【００２１】
そこで、前者のスコア算出式Ｓ5＝０．１１＊Ｙ1＋Ｙ3と、後者のスコア算出式Ｓ6＝０．５１＊Ｙ2＋Ｙ3とを組み合わせて、以下の４式においてＡＵＲＯＣを最大化する式及びその係数を特定する。
Ｓ7＝ａ1＊Ｙ2＋Ｓ5 （２）
Ｓ8＝Ｙ2＋ａ2＊Ｓ5 （３）
Ｓ9＝ａ3＊Ｙ1＋Ｓ6 （４）
Ｓ10＝Ｙ1＋ａ4＊Ｓ6 （５）
【００２２】
そうすると、ａ3=０．１７で、（４）式を用いた場合、ＡＵＲＯＣが０．８１９になることが分かった。より具体的に記すと以下のようになる。
Ｓ9＝０．１７＊Ｙ1＋Ｓ6＝０．１７＊Ｙ1＋０．５１＊Ｙ2＋Ｙ3 （６）
すなわち、α＝０．１７、β＝０．５１及びγ＝１．０が最適値である。
【００２３】
なお、これらの解析については、統計解析プログラムであるＪＭＰ（登録商標）６（ＪＭＰ社製）を用いている。
【００２４】
（２）係数の具体的値域の特定
係数の好ましい値域を特定するため、β＝０．５１及びγ＝１．０で固定して、αを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図３に示す。図３では、横軸はαを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにαを０から１まで変化させると、ＡＵＲＯＣは一旦上昇し、０．１７で最大となった後、徐々に減少する。
【００２５】
また、α＝０．１７及びγ＝１．０で固定して、βを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図４に示す。図４では、横軸はβを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにβを０から１まで変化させると、ＡＵＲＯＣは徐々に上昇してほぼフラットになった後、０．５１で最大になり、その後徐々に減少する。
【００２６】
さらに、α＝０．１７及びβ＝０．５１で固定して、γを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を図５に示す。図５では、横軸はγを表し、縦軸はＡＵＲＯＣを表す。このようにγを０から１間で変化させると、ＡＵＲＯＣは徐々に飽和しつつ上昇して１．０で最大となる。
【００２７】
本実施の形態では、ＡＵＲＯＣという観点からして、従来技術に対して顕著な効果を奏するといえるＡＵＲＯＣの値は、図３乃至図５においては、０．８１６であると考える。具体的には、図３乃至図５において０．８１６を閾値にすると、０．０１≦α≦０．３４で、０．１８≦β≦０．６６で、０．８０≦γ≦１．００という値域が得られた。
【００２８】
但し、図３乃至図５では、検討対象の係数以外は固定でＡＵＲＯＣを算出したので、必ずしも、この範囲において必ずＡＵＲＯＣ＝０．８１６が確保できるわけではない。従って、図３乃至図５においてＡＵＲＯＣが最低となる可能性のある係数の値をピックアップして、感度及び特異性と共にＡＵＲＯＣを計算し直すと図６に示すような結果が得られた。
【００２９】
すなわち、α＝０．３４、β＝０．１８且つγ＝０．８０であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１３となる。また、α＝０．３４、β＝０．６６且つγ＝０．８０であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１０となる。このように最低でもＡＵＲＯＣ＝０．８１０を確保できており、以下で述べる従来技術と比較しても顕著な効果がある。
【００３０】
なお、特異性については９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。そして、感度は、最適スコア算出式（６）の感度と大きな差が無く、以下で述べるように従来技術と比して有効であることが分かる。
【００３１】
さらに、本実施の形態では、ＡＵＲＯＣという観点からして、従来技術に対して顕著な効果を奏するといえる、より好ましいＡＵＲＯＣの値は、０．８１５であると考える。このため、図３乃至図５においてＡＵＲＯＣ＝０．８１７を閾値にして、さらに最低でもＡＵＲＯＣ＝０．８１５を確保する値域を探索すると、０．０２≦α≦０．２８で、０．２０≦β≦０．５８で、０．８４≦γ≦１．００という値域が得られた。
【００３２】
ここでも、図３乃至図５の傾向からして、上記の値域においてＡＵＲＯＣが最低となる可能性のある係数の値をピックアップして、感度及び特異性と共にＡＵＲＯＣを計算し直すと図７に示すような結果が得られた。
【００３３】
すなわち、α＝０．０２、β＝０．２０且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１６となり、α＝０．０２、β＝０．５８且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１５となり、α＝０．２８、β＝０．２０且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１６となり、α＝０．２８、β＝０．５８且つγ＝０．８４であれば、ＡＵＲＯＣは０．８１５となる。このように、図６の結果よりさらに良い結果が得られている。
【００３４】
なお、図６と同様に、特異性については９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。そして、感度は、最適スコア算出式（６）の感度と大きな差が無く、以下で述べるように従来技術と比して有効であることが分かる。
【００３５】
ここで、従来技術と本実施の形態との比較のためのデータを図８に示す。図８では、ＡＦＰ単独、ＡＦＰ−Ｌ３％単独、ＤＣＰ単独、具体的なスコア算出式が提示されている非特許文献２に対して、最適スコア算出式（６）とを比較している。ＡＵＲＯＣについて比較すれば、従来技術において最も高い値は非特許文献２の０．８０６であり、一方、最適スコア算出式（６）の場合には０．８１９であり、図６の最低値０．８１０と比較しても顕著な効果があることが分かる。同様に、図７の最低値０．８１５と比較すればさらに顕著な効果があるといえる。
【００３６】
なお、上で述べたように最適スコア算出式（６）については、スコア算出式の信頼性を確保するため特異性が９０％となるようにカットオフ値Ｒを設定している。通常、特異性を上げると感度が下がるが、このような高い特異性の値を設定しても、感度の値はＡＦＰ単独よりは低いものの、従来技術と比較しても十分に高い値を得られている。尚、ＡＦＰ単独の値と比較すると、感度は弱冠低いものの、特異性は明らかに高く、最適スコア算出式（６）は、感度と特異性のバランスが取れたものであることが判る。
【００３７】
３．その他の効果
上で述べた慢性肝疾患３９９症例のうち、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％、ＤＣＰの１以上のマーカーが偽陽性を示した患者は、全部で１４０症例あった。そのうち、最適スコア算出式（６）で算出されたスコアでは、１０４症例（７４％）が陰性を示しており、偽陽性を大幅に回避できている。まとめると、図９のようになる。
【００３８】
図９では、ＡＦＰ、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰの全てで陽性とされたケース、ＡＦＰ及びＡＦＰ及びＡＦＰ−Ｌ３％で陽性とされたケース、ＡＦＰ及びＤＣＰで陽性とされたケース、ＡＦＰ−Ｌ３％及びＤＣＰで陽性とされたケース、ＡＦＰのみで陽性とされたケース、ＡＦＰ−Ｌ３％のみで陽性とされたケース、ＤＣＰのみで陽性とされたケースがある。効果のないケースもあるが、ＡＦＰ及びＡＦＰ−Ｌ３％が陽性のケース、ＡＦＰのみ陽性のケース、ＡＦＰ−Ｌ３％のみが陽性のケースについては、優勢に偽陽性を回避しており、良好な効果が見られる。
【００３９】
［本発明の実施の形態の具体例］
図１０に、本実施の形態に係る肝細胞癌検出ための分析装置の機能ブロック図を示す。分析装置１００は、患者の検体を保持する検体保持部１１と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＡＦＰの値を測定するＡＦＰ測定部１２と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＡＦＰ−Ｌ３％の値を測定するＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３と、検体保持部１１に保持されている検体に対してＤＣＰの値を測定するＤＣＰ測定部１４と、ＡＦＰ測定部１２とＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３とＤＣＰ測定部１４とからの測定結果について処理を行う演算処理部１６と、演算処理部１６等に指示を行うためのタッチパネルやキーボードその他の入力部１５と、各種測定結果、係数値、計算結果のスコア値などのデータを格納するデータ格納部１７と、演算処理部１６からユーザに対するガイダンスや演算処理部１６の演算結果などを表示する表示部１８と、演算処理部１６から出力される分析結果などを紙などに印字する印刷部１９とを有する。
【００４０】
検体保持部１１は、患者の体液（血清、血漿など）を保持する容器を含む。例えば、患者の体液を保持する容器を複数保持できるような器具であってもよい。
【００４１】
ＡＦＰ測定部１２は、既存のＡＦＰ測定技術を実装した測定部である。例えば、特開昭６１−２９２０６２号公報や特開平１１−２８７８０５号等に記載の方法に従って測定を行う。また、特開平６−６６７７８号公報、ＷＯ２００７／１２１２６３号公報、ＷＯ２００２／０８２０８３号公報などには、液体クロマトグラフィーやキャピラリー電気泳動を用いた測定方法が開示されており、これらの技術を用いて測定するようにしても良い。本技術は周知であるからこれ以上述べない。
【００４２】
ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３も、既存のＡＦＰ−Ｌ３％測定技術を実装した測定部である。但し、ＡＦＰ測定部１２と一体化されている場合もある。測定技術は、ＡＦＰと同様の文献記載の技術を利用することができる。
【００４３】
同様に、ＤＣＰ測定部１４も、既存のＤＣＰ測定技術を実装した測定部である。例えば、特開昭６０−６０５５７号公報、特開平５−４３３５７号公報、特開平６−６６７７８号公報、ＷＯ２００７／１２１２６３号公報、ＷＯ２００２／０８２０８３号公報などに記載された方法に従って測定を行う。本技術は周知であるからこれ以上述べない。
【００４４】
上で述べた測定部は、全て一体的に構成される場合もあれば、図１０に示すように分離した形で構成される場合もある。また、任意の２つを一体化するような場合もある。
【００４５】
入力部１５に対し、ユーザは、例えばカットオフ値Ｒを入力して、演算処理部１６の処理に使用させたり、上で述べた（１）式の係数値α、β及びγの値についても入力して、演算処理部１６の処理に使用させる。さらに、患者ＩＤ（場合によっては名前）を、入力部１５から入力して、データ格納部１７において測定値やスコアのキーとして用いるようにしてもよい。
【００４６】
なお、複数の患者についての処理を一括して行う場合には、入力部１５に含まれるデータ読み取り部（例えばフレキシブルディスクなどの記憶媒体の読み取り部、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）メモリなどとの外部インタフェースなど）を介して患者ＩＤなどのデータを取り込むようにしても良い。さらに、データ読み取り部ではなく、データ読み書き部として、複数の患者についての処理結果を記憶媒体などに書き込むようにしても良い。
【００４７】
データ格納部１７は、カットオフ値Ｒ、上で述べた（１）式の係数値α、β及びγの値、演算処理部１６によって算出されたスコアＳの値などを格納すると共に、演算処理部１６が処理を行う上で必要なデータを格納する。
【００４８】
また、分析装置１００は、図示していないが、ネットワークインタフェースを有する場合もある。このような場合には、ネットワークに接続された他の端末やサーバなどに処理結果を送信することができる。さらに、当該ネットワークインタフェースから必要なデータを受信して、データ格納部１７に格納するようにしても良い。さらに、インターネットなどの外部ネットワークに接続できるようにすれば、メンテナンスセンタから遠隔操作などによってメンテナンスを行う場合もある。さらに、メンテナンスだけではなく、多数の患者のデータを集積して、係数値α、β及びγの値、カットオフ値Ｒなどをより精緻な値に設定し直すような構成を採用する場合もある。
【００４９】
次に、図１１を用いて、分析装置１００の処理内容を説明する。最初に、ＡＦＰ測定部１２、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３及びＤＣＰ測定部１４は、検体保持部１１に保持されている患者の体液から、それぞれＡＦＰの値、ＡＦＰ−Ｌ３％の値及びＤＣＰの値を測定する（ステップＳ１）。そして、ＡＦＰ測定部１２はＡＦＰの測定値を、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３はＡＦＰ−Ｌ３％の測定値を、ＤＣＰ測定部１４はＤＣＰの測定値を、演算処理部１６に出力し、演算処理部１６は、それらの測定値を受け取って、データ格納部１７に記録する（ステップＳ３）。例えば、データ格納部１７では、図１２に示すようなデータ構造でデータを管理する。すなわち、患者ＩＤ（又は名前）と、ＡＦＰの測定値と、ＡＦＰ−Ｌ３％の測定値と、ＤＣＰの測定値と、スコアの値と、フラグとが登録されるようになっている。患者ＩＤの代わりに測定順番のシリアル番号などを登録するようにしても良い。また、特に管理する必要がないのであれば、患者ＩＤは不要である。ステップＳ３では、スコアの値及びフラグはセットされていない。
【００５０】
その後、演算処理部１６は、データ格納部１７に記録された各測定値を用いて、上で述べた（１）式に従ってスコアＳの値を算出する（ステップＳ５）。上でも述べたように、α、β及びγといった係数値については、予め入力部１５などによって設定されるか、分析装置１００に予め設定されている。そして、本実施の形態の原理で述べたように、α、β及びγは、それぞれ上で述べた値域に入る値である。これによって、従来技術と比較しても顕著に肝細胞癌の検出確度が向上する。
【００５１】
さらに、演算処理部１６は、ステップＳ５で算出されたスコアＳの値を、データ格納部１７に記録する（ステップＳ７）。処理に係る患者の患者ＩＤに対応してスコアの値が記録される。
【００５２】
そして、演算処理部１６は、スコアＳの値が、予め設定されているカットオフ値（閾値）Ｒ以上であるか判断する（ステップＳ９）。カットオフ値Ｒについてもデータ格納部１７に格納されている。
【００５３】
スコアＳの値がカットオフ値Ｒ以上である場合には、演算処理部１６は、データ格納部１７においてフラグをセットする（ステップＳ１１）。処理に係る患者の患者ＩＤに対応してフラグをオンにセットする。
【００５４】
スコアＳの値がカットオフ値Ｒ未満である場合又はステップＳ１１の後に、演算処理部１６は、ユーザからの指示に応じて又は自動的に、各測定値、スコアＳの値及びフラグを表すデータを、表示部１８等に出力する（ステップＳ１３）。例えば、図１３に示すような表示がなされる。図１３の例では、患者ＩＤと、ＡＦＰの測定値と、ＡＦＰ−Ｌ３％の測定値と、ＤＣＰの測定値と、スコアＳの値と、備考とが表示される。患者ＩＤを含まないようにしても良い。また、備考には、フラグがオンにセットされている場合には、それを強調するデータが含まれる。図１３の例では、星印が付されている。なお、星印の代わりに、「カットオフ値以上です」といった注釈文を入れるようにしても良いし、表示データ全体を強調するため、ブリンクさせたり、色を変えたりするようにしてもよい。
【００５５】
さらに、図１３に示すようなデータを、印刷部１９から紙に印刷するようにしても良い。さらに、上で述べたような外部インタフェースから電子データとして外部に出力するようにしても良い。
【００５６】
以上のような処理を実施することによって、ユーザである医師などは、肝細胞癌について適切な指標値を得ることができ、正しい診断を行うことができるようになる。
【００５７】
以上実施の形態について説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。分析装置１００の演算処理部１６は、例えばプロセッサとプログラムの組み合わせで構成される場合もある。このような場合には、プログラムは、例えばデータ格納部１７又はプロセッサ内蔵のメモリ回路に保持されており、当該プログラムをプロセッサが実行することによって上記の処理が行われる。
【００５８】
また、分析装置１００は、印刷部１９を有しない場合もある。このような場合には、例えば印刷装置に接続可能なインタフェース部を保持している場合もある。
【００５９】
なお、本実施の形態を単純に実施する上では、ＡＦＰ測定部１２、ＡＦＰ−Ｌ３％測定部１３、ＤＣＰ測定部１４の全て又は一部を有する測定装置から、オンライン又はオフラインで各測定値を取得して、上で述べた（１）式に従ってスコアの値を計算して出力するだけの分析装置を構成するようにしても良い。
【００６０】
また、図１１で示したステップＳ９及びＳ１１については実施しない場合もある。これについては、医師などが判断するようにしても良い。
【００６１】
その他、分析装置１００に付加的な機能を追加したりするような場合もある。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＲＯＣ曲線の一例を示す図である。
【図２】最適スコア算出式導出手順を説明するための図である。
【図３】最適スコア算出式におけるβ及びγを固定してαを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図４】最適スコア算出式におけるα及びγを固定してβを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図５】最適スコア算出式におけるα及びβを固定してγを変化させた際のＡＵＲＯＣの変化を表す図である。
【図６】スコア算出式の第１の値域を検証するためのデータを表す図である。
【図７】スコア算出式の第２の値域を検証するためのデータを表す図である。
【図８】従来技術との比較を行うための図である。
【図９】他の効果を説明するための図である。
【図１０】本発明の実施の形態における分析装置の機能ブロック図である。
【図１１】本発明の実施の形態における分析装置の処理フローを示す図である。
【図１２】データ格納部に格納されるデータの一例を示す図である。
【図１３】出力されるデータの一例を示す図である。
【符号の説明】
【００６３】
１００ 分析装置 １１ 検体保持部
１２ ＡＦＰ測定部 １３ ＡＦＰ−Ｌ３％測定部
１４ ＤＣＰ測定部 １５ 入力部
１６ 演算処理部 １７ データ格納部
１８ 表示部 １９ 印刷部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、
前記患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、前記記憶装置に格納するステップと、
前記患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、前記記憶装置に格納するステップと、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、前記記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出ステップと、
を含み、
前記スコア算出ステップにおいて、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法。
【請求項２】
前記記憶装置に予め前記スコアＳの閾値として格納されている値Ｒと、前記記憶装置に格納されている前記スコアＳとを比較して、前記スコアＳが前記値Ｒ以上である場合に、前記スコアＳに対応付けてフラグを前記記憶装置に格納するステップ
をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記αが、０．０１以上０．３４以下であり、前記βが、０．１８以上０．６６以下であり、前記γが、０．８以上１．００以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記αが、０．０２以上０．２８以下であり、前記βが、０．２０以上０．５８以下であり、前記γが、０．８４以上１．００以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の肝癌細胞分析方法。
【請求項５】
患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納する第１測定手段と、
前記患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、前記記憶装置に格納する第２測定手段と、
前記患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、前記記憶装置に格納する第３測定手段と、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、前記記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出手段と、
を有し、
前記スコア算出手段において、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るための装置。
【請求項６】
患者の体液から測定された、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘと、前記患者の体液から測定された、ＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙと、前記患者の体液から測定されたデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚとを格納する記憶装置から、前記Ｘ、Ｙ及びＺを読み出すステップと、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、読み出された前記Ｘ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出ステップと、
を、コンピュータに実行させ、
前記スコア算出ステップにおいて、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るためのプログラム。
【請求項１】
患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納するステップと、
前記患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、前記記憶装置に格納するステップと、
前記患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、前記記憶装置に格納するステップと、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、前記記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出ステップと、
を含み、
前記スコア算出ステップにおいて、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るための方法。
【請求項２】
前記記憶装置に予め前記スコアＳの閾値として格納されている値Ｒと、前記記憶装置に格納されている前記スコアＳとを比較して、前記スコアＳが前記値Ｒ以上である場合に、前記スコアＳに対応付けてフラグを前記記憶装置に格納するステップ
をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記αが、０．０１以上０．３４以下であり、前記βが、０．１８以上０．６６以下であり、前記γが、０．８以上１．００以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記αが、０．０２以上０．２８以下であり、前記βが、０．２０以上０．５８以下であり、前記γが、０．８４以上１．００以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の肝癌細胞分析方法。
【請求項５】
患者の体液からα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘを測定し、記憶装置に格納する第１測定手段と、
前記患者の体液からＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙを測定し、前記記憶装置に格納する第２測定手段と、
前記患者の体液からデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚを測定し、前記記憶装置に格納する第３測定手段と、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、前記記憶装置に格納されているＸ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出手段と、
を有し、
前記スコア算出手段において、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るための装置。
【請求項６】
患者の体液から測定された、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値Ｘと、前記患者の体液から測定された、ＡＦＰレクチン分画（ＡＦＰ−Ｌ３％）の値Ｙと、前記患者の体液から測定されたデス−ガンマ−カルボキシ・プロトロンビン（ＤＣＰ）の値Ｚとを格納する記憶装置から、前記Ｘ、Ｙ及びＺを読み出すステップと、
肝細胞癌検出のためのスコアＳを、読み出された前記Ｘ、Ｙ及びＺを用いて算出し、前記記憶装置に格納するスコア算出ステップと、
を、コンピュータに実行させ、
前記スコア算出ステップにおいて、前記スコアＳが、
Ｓ＝α＊log（Ｘ）＋β＊log（Ｙ）＋γ＊log（Ｚ）
（α、β及びγは定数）
で算出される
肝細胞癌分析のためのデータを得るためのプログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２０１０−８５２２９（Ｐ２０１０−８５２２９Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５４０５８（Ｐ２００８−２５４０５８）
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【出願人】（０００２５２３００）和光純薬工業株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【出願人】（０００２５２３００）和光純薬工業株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
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