薬学的エアロゾル組成物
【課題】浸出可能物質について、本願明細書に記載される欠点をこうむらない、喘息およびアレルギーの処置のための処方物を提供すること。
【解決手段】エアロゾル懸濁処方物。エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器であって、上記エアロゾル懸濁処方物は、フル酸モメタゾン、フル酸モメタゾン一水和物、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロールおよび／またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有効量の化合物；１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンから選択された懸濁媒体；ならびに、エタノールである溶媒；を含有し、ここで上記処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む、定量吸入器。
【解決手段】エアロゾル懸濁処方物。エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器であって、上記エアロゾル懸濁処方物は、フル酸モメタゾン、フル酸モメタゾン一水和物、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロールおよび／またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有効量の化合物；１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンから選択された懸濁媒体；ならびに、エタノールである溶媒；を含有し、ここで上記処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む、定量吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は米国仮特許出願番号６０／５１２，７２５に関する優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、コルチコステロイドおよびβアゴニストに反応性の疾患を処置するために有効なある量のコルチコステロイド、βアゴニストまたはそれの組み合わせを、上下気道通路および肺に経口的または鼻内に投与することにより、アレルギー性鼻炎および喘息のような上下気道通路および肺の処置のための改善された処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
定量吸入器は、喘息のような肺疾患の処置において、呼吸気管に薬物を送達するために最も一般的に用いられるデバイスである。ＭＤＩデバイスは一般的に処方物定量バルブ、容器、作動装置を備える。薬物は、処方物の液相の噴霧により微細小滴のエアロゾルとして患者に送達される。噴霧のための駆動力は、作動装置ノズル内の推進剤の気化により供給される。
【０００４】
製品の空気力学的粒子サイズ分布（ＰＳＤ）は、エアロゾルの気道中の沈積する場所を決定し、送達される薬剤の効果に密接に関連しているので、注意深く制御される必要がある重要なパラメーターである。直径５μｍより小さいまたは等しいエアロゾルの小滴は、呼吸に適しているとみなされ、下気道に到達する見込みが最も高い。肺の局所処置に用いられる薬剤は、一般的に２−５μｍのサイズ範囲を標的とする。
【０００５】
ＭＤＩは、キャニスター内部および定量バルブのような、液体処方物と接触する構成要素をもつ。処方物と包装材料との任意の物理的相互作用または化学的相互作用は、製品の効果に影響を与えるかもしれない。例えば、肺への薬剤の送達の際に活性成分のＰＳＤを減少させるかもしれない。例えば、キャニスターがバルブを下にした方向で格納される場合のように、バルブ構成要素と液体処方物の接触が著しい場合、バルブ構成要素からの物質が、製品に溶解あるいは浸出する可能性を増加する。プラスタノックス２２４６、デヒドロアビエチン酸、イルガノックス２４５およびイルガノックス２５９のようなこれらの滲出可能物質は、不揮発性物質であり、薬物との相互作用および／またはスプレーの気化率の減少により、この製品の質量中央値空気力学的直径（ＭＭＡＤ）の増加およびそれに対応する微細粒子用量（ＦＰＤ）の減少に寄与し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、浸出可能物質について、前記の欠点をこうむらない、喘息およびアレルギーの処置のための処方物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器が開示されており、エアロゾル懸濁処方物を構成するものである。ある有効な量のフル酸モメタゾン、フォルモテロールまたはそれの組み合わせ；１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，1，１，２−テトラフルオロエタンからなる
群から選択される懸濁媒体；およびエタノールである溶媒；ここで該処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む。
・本出願はまた、以下を提供する：
・（項目１）
エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器であって、上記エアロゾル懸濁処方物は、以下：
フル酸モメタゾン、フル酸モメタゾン一水和物、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロールおよび／またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有効量の化合物；
１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンから選択された懸濁媒体；ならびに、
エタノールである溶媒；
を含有し、ここで上記処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む、定量吸入器。
・（項目２）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで定量吸入器の作動の際に送達される上記用量が、約５０μｇから約４００μｇの量の化合物フル酸モメタゾンを含む、定量吸入器。
・（項目３）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフル酸モメタゾンの中央値粒子サイズが、約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
・（項目４）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、処方物につき重量で約３ｍｇより少ない不揮発性残留物を有する、定量吸入器。
・（項目５）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、定量バルブに約６ｍｇより少ない抽出可能物を有する、定量吸入器。
・（項目６）
項目１に記載の定量吸入器であって、さらに潤滑剤を含み、ここで上記処方物は上記バルブに約１００μｇより少ない潤滑剤を有する、定量吸入器。
・（項目７）
項目６に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、上記バルブに約５０μｇより少ない潤滑剤を有する、定量吸入器。
・（項目８）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達される上記用量が、約６μｇから約１２μｇの量の化合物フォルモテロールを含む、定量吸入器。
・（項目９）
項目８に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフォルモテロールの粒子サイズが、約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
・（項目１０）
項目１に記載の定量吸入器であって、さらにサーファクタントを含む、定量吸入器。
・（項目１１）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して、送達される上記用量は、約５０μｇから約４００μｇの量の化合物フル酸モメタゾンを含み、そしてここで上記定量吸入器の作動に際して送達される用量が、約６μｇから約１２μｇの量の化合物フォルモテロールを含む、定量吸入器。
・（項目１２）
項目１１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフォルモテロールおよびフル酸モメタゾンの粒子サイズが約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
【０００８】
（発明の書かれた記述）
ナソネックス（登録商標）の活性成分であるフル酸モメタゾンは、化学名９，２１−ジクロロ−１１（β），１７−ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）をもつ抗炎症性コルチコステロイドである。本成分は、ＭＤＩ作動ごとに約２５から約５００マイクログラムの量で存在し得る。本製品はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である。
【０００９】
フマル酸フォルモテロールは、選択的β２−アドレナリン作動性気管支拡張薬である。その化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。本成分は、作動ごとに約３から約５０マイクログラムの量で存在し得る。本製品は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより商標フォラジル（商標登録）として市販されている。
【００１０】
当該分野における、推進剤を基にした薬剤エアロゾル処方物は、代表的には推進剤として液体クロロフルオロカーボンの混合物を使用するが、多くの他のものは、単一の推進剤を用いる。当該分野において公知であるように、推進剤は、活性成分と賦形剤との両方のビヒクルとして働く。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入による投与のためのエアロゾル処方物において最も一般的に用いられている推進剤である。しかしながら、そのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、オゾン層の破壊に影響を与えてきており、それらの製造は廃止されてきている。非ＣＦＣ推進剤は、多くのクロロフルオロカーボン推進剤よりオゾン層への害が少ないといわれている。非ＣＦＣ推進剤システムは、加圧式定量吸入器についていくつかの基準を満たさなければならない。それらは、無毒性であり、安定であり、かつバルブ／作動器内の薬剤および他の主要成分と非反応性でなければならない。ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３は、適していることがわかっている推進剤のひとつであり、ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ２２７または１，１，１，２，３，３，３，ヘプタフルオロプロパンとしても知られている。定量吸入器に用いるための他のそのような推進剤は、ＣＦ３ＣＨ２Ｆであり１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたはＨＦＡ１３４ａとしても知られている。双方は本発明の範囲内であると考えられる。
【００１１】
本発明の処方物を製造する過程には、好ましくは、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａまたはその組み合わせが、フル酸モメタゾンおよび必要に応じてフマル酸フォルモテロール、液状賦形剤およびサーファクタントとの組み合わせで用いられる。賦形剤は推進剤と薬剤の適合性を促進し、また認容可能な範囲、すなわち、約２．７６−５．５２×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（４０から８０ｐｓｉ）、好ましくは３．４５−４．８３×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（５０から７０ｐｓｉ）、まで発する圧力を下げる。選択される賦形剤は薬剤と非反応性で、相対的に無毒でなければならず、約３．４５×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（５０ｐｓｉ）未満の蒸気圧を有するべきである。
【００１２】
本明細書中以下で用いられる場合、用語“中鎖脂肪酸”は、−ＣＯＯＨ基で終わり、そして６−１２個の炭素原子、好ましくは８−１０個の炭素原子をもつアルキル基鎖を指す。用語“短鎖脂肪酸”は−ＣＯＯＨ基で終わり、そして４−８個の炭素原子をもつアルキル基鎖を指す。用語“アルコール”はメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなＣ１−Ｃ３アルコールを含む。
【００１３】
好ましい賦形剤の中では：商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）で入手できる中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（Ｈｕｌｓ）で入手できる中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；商品名Ｖｅｒｔｒｅｌ２４５（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）で入手できるペルフルオロジメチルシクロブタン；商品名オクタフルオロシクロブタン（ＰＣＲ Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ，Ｆｌａ）で入手できるペルフルオロシクロブタン；商品名ＥＧ４００（ＢＡＳＦ Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）で入手できるポリエチレングリコール；メタノール（Ｐｌｕｅｓｓ Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏａｌ Ｓｔａｎｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；商品名ラウログリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．）で入手できるプロピレングリコールモノラウレート；商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で入手できるジエチレングリコールモノエチルエーテル；商品名Ｌａｂｒａｆａｃ Ｈｙｄｒｏ ＷＬ１２１９（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で入手できる中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；エタノール、メタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール；ユーカリ油（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）；およびそれの混合物。
【００１４】
薬物の安定した懸濁を維持すること、およびまた、定量バルブを潤滑することを助けるような目的のために、サーファクタントはしばしばエアロゾル処方物に含まれる。本発明の処方物は、薬物が推進剤中に緩い凝集物を形成し、沈降間または圧縮する傾向を示さないので、（使用直前に適度な攪拌をすることなどによって）即座の分散を維持するためのサーファクタントを必要としない。影響をうけない貯蔵についてＨＦＡ２２７の場合は、薬物粒子は、凝集した状態に懸濁されたままである。従って、サーファクタントは必要に応じて、薬剤と推進剤との間の表面張力ならびに界面張力を下げるために加えられ得る。薬剤、推進剤および賦形剤が懸濁液を形成する場合、サーファクタントは必要であるかもしれないし、必要でないかもしれない粒子薬剤および賦形剤の溶解度に一部依存して、薬剤、推進剤ならびに賦形剤が溶液を形成する場合。
【００１５】
サーファクタントは、薬剤と非反応性であり、薬剤と、賦形剤と推進剤との間の表面張力を減少し、そして／またはバルブ潤滑剤として作用する任意の適当な無毒性の化合物であり得る。好ましいサーファクタントのなかでは、：商品名Ｍｅｄｎｉｑｕｅ６３２２およびＥｍｅｒｓｏｌ６３２１（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）で入手できるオレイン酸；塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．）；商品名Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００（Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｄｅｃａｔｕｒ，ＩＩＩ．）で入手できるダイズレシチン；商品名Ｔｗｅｅｎ２０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；商品名Ｔｗｅｅｎ６０（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；商品名Ｔｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；商品名Ｂｒｉｊ７６（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；商品名Ｂｒｉｊ９２（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０Ｒ１（ＢＡＳＦ）で入手できるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロック共重合体；商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−９２，ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−１２１ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（ＢＡＳＦ）で入手できるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体；商品名ＡｌｋａｓｕｒｆＣＯ−４０（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）で入手できるひまし油エトキシレート；ならびにその混合物。
【００１６】
ある最少レベルのエタノールは、用量計測ディスペンサーからの薬物の一貫した予測可能な送達を提供するために好ましい。この最少レベルは総処方物の約１重量パーセントであり、これにより、辛うじて許容できる薬物送達が得られる。エタノールの増量は、一般的に薬物送達の特性を改善する。しかしながら、処方物中の薬物の結晶成長を防ぐためには、むしろエタノールの濃度を制限することが好ましい。実験データは、エタノール重量に対するフル酸モメタゾンの重量の割合が、粒子サイズの増加を防ぐのに重要であることを示している。
【００１７】
本発明は、さらに経口および経鼻どちらのＭＤＩ懸濁剤の使用においてもフル酸モメタゾンの安定性および性能の両方の観点から質の改善に関する。モメタゾンは単独または、例えばフォルモテロールのような他の薬物と組み合わせで用いられるかもしれない。改善された処方物は、少ない不揮発性残留物（本明細書中以下で「ＮＶＲ」）を付したバルブを用いることに特に関連する。フル酸モメタゾンＭＤＩについて、薬物製品の質は、バルブ成分に対するＮＶＲの量に関連している。
【００１８】
フル酸モメタゾンＭＤＩ製品と、高レベルの浸出可能物および／または潤滑剤（すなわちシリコーンオイル）を含めた物質を含有するバルブとの長期の接触は、噴出されるエアロゾルスプレー中に生じる％微細粒子（％ＦＰ）の容認できない減少を起こした。実際に、直接の相互関係は、製品中のこれらＮＶＲ物質のレベルと％微細粒子の減少の間にみられた。
【００１９】
％ＦＰ減少に対するＮＶＲの関係は、ＮＶＲが以下の方法で表されたときにみられた。１）総ＮＶＲ（重量測定法による決定）
２）紫外／可視分光法により検出されるＮＶＲ
３）バルブ抽出可能物（潜在的ＮＶＲ物質）
４）バルブ潤滑剤レベル。
【００２０】
％ＦＰに対するＮＶＲの影響の例を以下に示す。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
反転方向で２５℃と４０℃の温度範囲で６ヶ月間貯蔵したサンプルの総ＮＶＲ（重量測定法による決定）および％ＦＰに対する温度の影響を決定し、以下の結果を得た。
温度 総ＮＶＲ ％ＦＰ減少率
２５℃ １．７３ｍｇ ＜５％
４０℃ ３．３１ｍｇ ＞１０％。
【００２２】
（実施例２）
紫外／可視（ＵＶ／Ｖ）光に対する方向の影響は、４０℃、７５％相対湿度で６ヶ月貯蔵後、検出できるＮＶＲ（ＨＰＬＣによって測定した場合）と％ＦＰである。
方向 ＵＶ／Ｖ ＮＶＲ ％ＦＰ
反転 ５５０μｇ ４５
垂直 ３６０μｇ ５５。
【００２３】
（実施例３）
反転方向および４０度および７５％相対湿度において６ヶ月間貯蔵後の抽出可能物および％ＦＰに対するバルブエラストマーの影響。抽出可能物は、製品接触前のバルブについて決定し、紫外／可視検出器を備えるＨＰＬＣで検出した。
エラストマー 抽出可能物 ％ＦＰの減少率
ネオプレン ６ｍｇ／バルブ ＞１０％
ＥＰＤＭ ＜＜６ｍｇ／バルブ ＜５％。
【００２４】
（実施例４）
試験を行って、以下の結果を得た。
【００２５】
【表１】
明らかなように、シリコーンレベルの増加につれ微細粒子のパーセントの減少に有意な変化があった。加えて、バルブと絶えず接触している反転されたサンプルは、垂直にしたサンプルよりも、％ＦＰにより変化が見られた。
【００２６】
（実施例５）
％ＦＰ（最初の貯蔵）に対するバルブ潤滑油（シリコーンオイル）レベルの影響。抽出可能物は、製品との接触前のバルブにおいて決定し、ＨＰＬＣにより測定し、紫外／可視により検出した。
シリコーンレベル ％ＦＰ
＞＞５０μｇ／バルブ ４１％
＜５０ｍｇ／バルブ ５７％。
【００２７】
低ＮＶＲを含む製品はより高い割合の微細粒子を実証し粒子サイズの安定性を改善するだけでなく（すなわち長期で％ＦＰに変化が少ない）、その製品はまた、以下の実施例に示したように、計測チャンバーにおいて改善された用量保持および用量内容物の均一性を示した。
【００２８】
（実施例６）
高いＮＶＲ（高シリコーンレベルおよび／または高抽出可能物レベル）を含むバルブを備えるフル酸モメタゾンＭＤＩ製品は、バルブ上方向にする製品の配置後、計量チャンバーから用量のかなりの漏れが見られた（すなわち、プライム（ｐｒｉｍｅ）の損失；「ＬＯＰ」）。この結果製品は、患者の使用テストにおける必要条件に対して不適合となる。一方で、フル酸モメタゾンＭＤＩ製品が、低ＮＶＲのバルブで構成されるとき（低シリコーンレベルおよび／または低抽出可能物レベル）、その用量は計量チャンバー内に保持され、製品は患者の使用テストにおいての必要条件を満たした。一つの技術により評価をされるので、もしバルブがバルブの首に抽出される前のガスケットを含んでいると好ましい。
【００２９】
（実施例７）
本製品の薬物投与量の均一性（ＤＤＵ）は、バルブを下にして４０℃で貯蔵した後、高
シリコーンレベルおよび／または高い抽出可能物レベルのバルブを用いると、％ラベルクレーム（％ＬＣ）の大幅な降下に示されるように、バルブの材質により影響を受け得る。同時に％ＬＣ（最初に得られる）は、この製品がバルブ中に低シリコン−レベルおよび／または低抽出可能物レベルを含む場合、この製品について維持された。フル酸モメタゾンＭＤＩの場合、以下のＮＶＲレベルが、許容できる製品を製造することを示した。
総ＮＶＲ（重量測定法による決定）＜３ｍｇ／缶
紫外／可視分光法により検出したＮＶＲ＜５００μｇ／缶
バルブ抽出可能物（潜在的なＮＶＲ物質）＜６ｍｇ／バルブ
バルブ潤滑剤レベル＜５０μｇ／バルブ
上記より高いレベルでは、その製品は時々不適合であると考えられた。
【００３０】
先に示した本発明の様々な実施形態の説明は、本発明の様々な局面の代表的なものであり、開示される正確な形態を網羅するまたは制限することを意図するものではない。多くの改良と変動は、疑いなく当業者が想到する。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみにより完全に規定されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は米国仮特許出願番号６０／５１２，７２５に関する優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、コルチコステロイドおよびβアゴニストに反応性の疾患を処置するために有効なある量のコルチコステロイド、βアゴニストまたはそれの組み合わせを、上下気道通路および肺に経口的または鼻内に投与することにより、アレルギー性鼻炎および喘息のような上下気道通路および肺の処置のための改善された処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
定量吸入器は、喘息のような肺疾患の処置において、呼吸気管に薬物を送達するために最も一般的に用いられるデバイスである。ＭＤＩデバイスは一般的に処方物定量バルブ、容器、作動装置を備える。薬物は、処方物の液相の噴霧により微細小滴のエアロゾルとして患者に送達される。噴霧のための駆動力は、作動装置ノズル内の推進剤の気化により供給される。
【０００４】
製品の空気力学的粒子サイズ分布（ＰＳＤ）は、エアロゾルの気道中の沈積する場所を決定し、送達される薬剤の効果に密接に関連しているので、注意深く制御される必要がある重要なパラメーターである。直径５μｍより小さいまたは等しいエアロゾルの小滴は、呼吸に適しているとみなされ、下気道に到達する見込みが最も高い。肺の局所処置に用いられる薬剤は、一般的に２−５μｍのサイズ範囲を標的とする。
【０００５】
ＭＤＩは、キャニスター内部および定量バルブのような、液体処方物と接触する構成要素をもつ。処方物と包装材料との任意の物理的相互作用または化学的相互作用は、製品の効果に影響を与えるかもしれない。例えば、肺への薬剤の送達の際に活性成分のＰＳＤを減少させるかもしれない。例えば、キャニスターがバルブを下にした方向で格納される場合のように、バルブ構成要素と液体処方物の接触が著しい場合、バルブ構成要素からの物質が、製品に溶解あるいは浸出する可能性を増加する。プラスタノックス２２４６、デヒドロアビエチン酸、イルガノックス２４５およびイルガノックス２５９のようなこれらの滲出可能物質は、不揮発性物質であり、薬物との相互作用および／またはスプレーの気化率の減少により、この製品の質量中央値空気力学的直径（ＭＭＡＤ）の増加およびそれに対応する微細粒子用量（ＦＰＤ）の減少に寄与し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、浸出可能物質について、前記の欠点をこうむらない、喘息およびアレルギーの処置のための処方物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器が開示されており、エアロゾル懸濁処方物を構成するものである。ある有効な量のフル酸モメタゾン、フォルモテロールまたはそれの組み合わせ；１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，1，１，２−テトラフルオロエタンからなる
群から選択される懸濁媒体；およびエタノールである溶媒；ここで該処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む。
・本出願はまた、以下を提供する：
・（項目１）
エアロゾル懸濁処方物を含む、ある用量を送達するための定量バルブを有する定量吸入器であって、上記エアロゾル懸濁処方物は、以下：
フル酸モメタゾン、フル酸モメタゾン一水和物、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロールおよび／またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有効量の化合物；
１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンから選択された懸濁媒体；ならびに、
エタノールである溶媒；
を含有し、ここで上記処方物は、紫外分光器による測定で約５００μｇより少ない不揮発性残留物を含む、定量吸入器。
・（項目２）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで定量吸入器の作動の際に送達される上記用量が、約５０μｇから約４００μｇの量の化合物フル酸モメタゾンを含む、定量吸入器。
・（項目３）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフル酸モメタゾンの中央値粒子サイズが、約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
・（項目４）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、処方物につき重量で約３ｍｇより少ない不揮発性残留物を有する、定量吸入器。
・（項目５）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、定量バルブに約６ｍｇより少ない抽出可能物を有する、定量吸入器。
・（項目６）
項目１に記載の定量吸入器であって、さらに潤滑剤を含み、ここで上記処方物は上記バルブに約１００μｇより少ない潤滑剤を有する、定量吸入器。
・（項目７）
項目６に記載の定量吸入器であって、ここで上記処方物が、上記バルブに約５０μｇより少ない潤滑剤を有する、定量吸入器。
・（項目８）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達される上記用量が、約６μｇから約１２μｇの量の化合物フォルモテロールを含む、定量吸入器。
・（項目９）
項目８に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフォルモテロールの粒子サイズが、約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
・（項目１０）
項目１に記載の定量吸入器であって、さらにサーファクタントを含む、定量吸入器。
・（項目１１）
項目１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して、送達される上記用量は、約５０μｇから約４００μｇの量の化合物フル酸モメタゾンを含み、そしてここで上記定量吸入器の作動に際して送達される用量が、約６μｇから約１２μｇの量の化合物フォルモテロールを含む、定量吸入器。
・（項目１２）
項目１１に記載の定量吸入器であって、ここで上記定量吸入器の作動に際して送達されるフォルモテロールおよびフル酸モメタゾンの粒子サイズが約５ミクロンより小さいままである、定量吸入器。
【０００８】
（発明の書かれた記述）
ナソネックス（登録商標）の活性成分であるフル酸モメタゾンは、化学名９，２１−ジクロロ−１１（β），１７−ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）をもつ抗炎症性コルチコステロイドである。本成分は、ＭＤＩ作動ごとに約２５から約５００マイクログラムの量で存在し得る。本製品はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である。
【０００９】
フマル酸フォルモテロールは、選択的β２−アドレナリン作動性気管支拡張薬である。その化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。本成分は、作動ごとに約３から約５０マイクログラムの量で存在し得る。本製品は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより商標フォラジル（商標登録）として市販されている。
【００１０】
当該分野における、推進剤を基にした薬剤エアロゾル処方物は、代表的には推進剤として液体クロロフルオロカーボンの混合物を使用するが、多くの他のものは、単一の推進剤を用いる。当該分野において公知であるように、推進剤は、活性成分と賦形剤との両方のビヒクルとして働く。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入による投与のためのエアロゾル処方物において最も一般的に用いられている推進剤である。しかしながら、そのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、オゾン層の破壊に影響を与えてきており、それらの製造は廃止されてきている。非ＣＦＣ推進剤は、多くのクロロフルオロカーボン推進剤よりオゾン層への害が少ないといわれている。非ＣＦＣ推進剤システムは、加圧式定量吸入器についていくつかの基準を満たさなければならない。それらは、無毒性であり、安定であり、かつバルブ／作動器内の薬剤および他の主要成分と非反応性でなければならない。ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３は、適していることがわかっている推進剤のひとつであり、ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ２２７または１，１，１，２，３，３，３，ヘプタフルオロプロパンとしても知られている。定量吸入器に用いるための他のそのような推進剤は、ＣＦ３ＣＨ２Ｆであり１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたはＨＦＡ１３４ａとしても知られている。双方は本発明の範囲内であると考えられる。
【００１１】
本発明の処方物を製造する過程には、好ましくは、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａまたはその組み合わせが、フル酸モメタゾンおよび必要に応じてフマル酸フォルモテロール、液状賦形剤およびサーファクタントとの組み合わせで用いられる。賦形剤は推進剤と薬剤の適合性を促進し、また認容可能な範囲、すなわち、約２．７６−５．５２×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（４０から８０ｐｓｉ）、好ましくは３．４５−４．８３×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（５０から７０ｐｓｉ）、まで発する圧力を下げる。選択される賦形剤は薬剤と非反応性で、相対的に無毒でなければならず、約３．４５×１０５Ｎ／ｍ２絶対値（５０ｐｓｉ）未満の蒸気圧を有するべきである。
【００１２】
本明細書中以下で用いられる場合、用語“中鎖脂肪酸”は、−ＣＯＯＨ基で終わり、そして６−１２個の炭素原子、好ましくは８−１０個の炭素原子をもつアルキル基鎖を指す。用語“短鎖脂肪酸”は−ＣＯＯＨ基で終わり、そして４−８個の炭素原子をもつアルキル基鎖を指す。用語“アルコール”はメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなＣ１−Ｃ３アルコールを含む。
【００１３】
好ましい賦形剤の中では：商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）で入手できる中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（Ｈｕｌｓ）で入手できる中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；商品名Ｖｅｒｔｒｅｌ２４５（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）で入手できるペルフルオロジメチルシクロブタン；商品名オクタフルオロシクロブタン（ＰＣＲ Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ，Ｆｌａ）で入手できるペルフルオロシクロブタン；商品名ＥＧ４００（ＢＡＳＦ Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）で入手できるポリエチレングリコール；メタノール（Ｐｌｕｅｓｓ Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏａｌ Ｓｔａｎｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；商品名ラウログリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．）で入手できるプロピレングリコールモノラウレート；商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で入手できるジエチレングリコールモノエチルエーテル；商品名Ｌａｂｒａｆａｃ Ｈｙｄｒｏ ＷＬ１２１９（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で入手できる中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；エタノール、メタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール；ユーカリ油（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）；およびそれの混合物。
【００１４】
薬物の安定した懸濁を維持すること、およびまた、定量バルブを潤滑することを助けるような目的のために、サーファクタントはしばしばエアロゾル処方物に含まれる。本発明の処方物は、薬物が推進剤中に緩い凝集物を形成し、沈降間または圧縮する傾向を示さないので、（使用直前に適度な攪拌をすることなどによって）即座の分散を維持するためのサーファクタントを必要としない。影響をうけない貯蔵についてＨＦＡ２２７の場合は、薬物粒子は、凝集した状態に懸濁されたままである。従って、サーファクタントは必要に応じて、薬剤と推進剤との間の表面張力ならびに界面張力を下げるために加えられ得る。薬剤、推進剤および賦形剤が懸濁液を形成する場合、サーファクタントは必要であるかもしれないし、必要でないかもしれない粒子薬剤および賦形剤の溶解度に一部依存して、薬剤、推進剤ならびに賦形剤が溶液を形成する場合。
【００１５】
サーファクタントは、薬剤と非反応性であり、薬剤と、賦形剤と推進剤との間の表面張力を減少し、そして／またはバルブ潤滑剤として作用する任意の適当な無毒性の化合物であり得る。好ましいサーファクタントのなかでは、：商品名Ｍｅｄｎｉｑｕｅ６３２２およびＥｍｅｒｓｏｌ６３２１（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）で入手できるオレイン酸；塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．）；商品名Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００（Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｄｅｃａｔｕｒ，ＩＩＩ．）で入手できるダイズレシチン；商品名Ｔｗｅｅｎ２０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；商品名Ｔｗｅｅｎ６０（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；商品名Ｔｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；商品名Ｂｒｉｊ７６（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；商品名Ｂｒｉｊ９２（ＩＣＩ）で入手できるポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０Ｒ１（ＢＡＳＦ）で入手できるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロック共重合体；商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−９２，ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−１２１ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（ＢＡＳＦ）で入手できるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体；商品名ＡｌｋａｓｕｒｆＣＯ−４０（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）で入手できるひまし油エトキシレート；ならびにその混合物。
【００１６】
ある最少レベルのエタノールは、用量計測ディスペンサーからの薬物の一貫した予測可能な送達を提供するために好ましい。この最少レベルは総処方物の約１重量パーセントであり、これにより、辛うじて許容できる薬物送達が得られる。エタノールの増量は、一般的に薬物送達の特性を改善する。しかしながら、処方物中の薬物の結晶成長を防ぐためには、むしろエタノールの濃度を制限することが好ましい。実験データは、エタノール重量に対するフル酸モメタゾンの重量の割合が、粒子サイズの増加を防ぐのに重要であることを示している。
【００１７】
本発明は、さらに経口および経鼻どちらのＭＤＩ懸濁剤の使用においてもフル酸モメタゾンの安定性および性能の両方の観点から質の改善に関する。モメタゾンは単独または、例えばフォルモテロールのような他の薬物と組み合わせで用いられるかもしれない。改善された処方物は、少ない不揮発性残留物（本明細書中以下で「ＮＶＲ」）を付したバルブを用いることに特に関連する。フル酸モメタゾンＭＤＩについて、薬物製品の質は、バルブ成分に対するＮＶＲの量に関連している。
【００１８】
フル酸モメタゾンＭＤＩ製品と、高レベルの浸出可能物および／または潤滑剤（すなわちシリコーンオイル）を含めた物質を含有するバルブとの長期の接触は、噴出されるエアロゾルスプレー中に生じる％微細粒子（％ＦＰ）の容認できない減少を起こした。実際に、直接の相互関係は、製品中のこれらＮＶＲ物質のレベルと％微細粒子の減少の間にみられた。
【００１９】
％ＦＰ減少に対するＮＶＲの関係は、ＮＶＲが以下の方法で表されたときにみられた。１）総ＮＶＲ（重量測定法による決定）
２）紫外／可視分光法により検出されるＮＶＲ
３）バルブ抽出可能物（潜在的ＮＶＲ物質）
４）バルブ潤滑剤レベル。
【００２０】
％ＦＰに対するＮＶＲの影響の例を以下に示す。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
反転方向で２５℃と４０℃の温度範囲で６ヶ月間貯蔵したサンプルの総ＮＶＲ（重量測定法による決定）および％ＦＰに対する温度の影響を決定し、以下の結果を得た。
温度 総ＮＶＲ ％ＦＰ減少率
２５℃ １．７３ｍｇ ＜５％
４０℃ ３．３１ｍｇ ＞１０％。
【００２２】
（実施例２）
紫外／可視（ＵＶ／Ｖ）光に対する方向の影響は、４０℃、７５％相対湿度で６ヶ月貯蔵後、検出できるＮＶＲ（ＨＰＬＣによって測定した場合）と％ＦＰである。
方向 ＵＶ／Ｖ ＮＶＲ ％ＦＰ
反転 ５５０μｇ ４５
垂直 ３６０μｇ ５５。
【００２３】
（実施例３）
反転方向および４０度および７５％相対湿度において６ヶ月間貯蔵後の抽出可能物および％ＦＰに対するバルブエラストマーの影響。抽出可能物は、製品接触前のバルブについて決定し、紫外／可視検出器を備えるＨＰＬＣで検出した。
エラストマー 抽出可能物 ％ＦＰの減少率
ネオプレン ６ｍｇ／バルブ ＞１０％
ＥＰＤＭ ＜＜６ｍｇ／バルブ ＜５％。
【００２４】
（実施例４）
試験を行って、以下の結果を得た。
【００２５】
【表１】
明らかなように、シリコーンレベルの増加につれ微細粒子のパーセントの減少に有意な変化があった。加えて、バルブと絶えず接触している反転されたサンプルは、垂直にしたサンプルよりも、％ＦＰにより変化が見られた。
【００２６】
（実施例５）
％ＦＰ（最初の貯蔵）に対するバルブ潤滑油（シリコーンオイル）レベルの影響。抽出可能物は、製品との接触前のバルブにおいて決定し、ＨＰＬＣにより測定し、紫外／可視により検出した。
シリコーンレベル ％ＦＰ
＞＞５０μｇ／バルブ ４１％
＜５０ｍｇ／バルブ ５７％。
【００２７】
低ＮＶＲを含む製品はより高い割合の微細粒子を実証し粒子サイズの安定性を改善するだけでなく（すなわち長期で％ＦＰに変化が少ない）、その製品はまた、以下の実施例に示したように、計測チャンバーにおいて改善された用量保持および用量内容物の均一性を示した。
【００２８】
（実施例６）
高いＮＶＲ（高シリコーンレベルおよび／または高抽出可能物レベル）を含むバルブを備えるフル酸モメタゾンＭＤＩ製品は、バルブ上方向にする製品の配置後、計量チャンバーから用量のかなりの漏れが見られた（すなわち、プライム（ｐｒｉｍｅ）の損失；「ＬＯＰ」）。この結果製品は、患者の使用テストにおける必要条件に対して不適合となる。一方で、フル酸モメタゾンＭＤＩ製品が、低ＮＶＲのバルブで構成されるとき（低シリコーンレベルおよび／または低抽出可能物レベル）、その用量は計量チャンバー内に保持され、製品は患者の使用テストにおいての必要条件を満たした。一つの技術により評価をされるので、もしバルブがバルブの首に抽出される前のガスケットを含んでいると好ましい。
【００２９】
（実施例７）
本製品の薬物投与量の均一性（ＤＤＵ）は、バルブを下にして４０℃で貯蔵した後、高
シリコーンレベルおよび／または高い抽出可能物レベルのバルブを用いると、％ラベルクレーム（％ＬＣ）の大幅な降下に示されるように、バルブの材質により影響を受け得る。同時に％ＬＣ（最初に得られる）は、この製品がバルブ中に低シリコン−レベルおよび／または低抽出可能物レベルを含む場合、この製品について維持された。フル酸モメタゾンＭＤＩの場合、以下のＮＶＲレベルが、許容できる製品を製造することを示した。
総ＮＶＲ（重量測定法による決定）＜３ｍｇ／缶
紫外／可視分光法により検出したＮＶＲ＜５００μｇ／缶
バルブ抽出可能物（潜在的なＮＶＲ物質）＜６ｍｇ／バルブ
バルブ潤滑剤レベル＜５０μｇ／バルブ
上記より高いレベルでは、その製品は時々不適合であると考えられた。
【００３０】
先に示した本発明の様々な実施形態の説明は、本発明の様々な局面の代表的なものであり、開示される正確な形態を網羅するまたは制限することを意図するものではない。多くの改良と変動は、疑いなく当業者が想到する。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみにより完全に規定されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載されるようなエアロゾル懸濁処方物。
【請求項１】
本明細書中に記載されるようなエアロゾル懸濁処方物。
【公開番号】特開２００８−２４７２１（Ｐ２００８−２４７２１Ａ）
【公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６７１１２（Ｐ２００７−２６７１１２）
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【分割の表示】特願２００６−５３６６９２（Ｐ２００６−５３６６９２）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【分割の表示】特願２００６−５３６６９２（Ｐ２００６−５３６６９２）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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