選択的高親和性リガンドおよびこれらを作製する方法
本発明は、さまざまな適用用途において、抗体の使用と同様に使用され得る新規な多座選択的高親和性リガンド（ＳＨＡＬ）を提供する。ＳＨＡＬは、典型的には、各々が標的分子上の（ｓｏｎ）異なる領域に結合する多数のリガンドを含む。リガンドは、直接またはリンカーを介して連接され、それにより、典型的には標的分子に高い選択性およびアビディティで結合する多座部分が形成される。一実施形態において、本発明は、標的分子に特異的に結合する選択的高親和性多座リガンド（ＳＨＡＬ）の作製方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌細胞に特異的に結合する選択的高親和性リガンド（ＳＨＡＬ）であって、前記ＳＨＡＬは、前記癌細胞のマーカー上の第１の部位に結合する第１のリガンドを、前記癌細胞の同じマーカーまたは異なるマーカー上の第２の部位に結合する第２のリガンドに連結された状態で含み、前記第１の部位と前記第２の部位は異なる部位であり；
少なくとも前記第１のリガンドは、ＢＯＣ−４−アミノメチル−Ｌ−Ｐｈｅ、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、５−（［４，６−ジクロロトリアジン−２−イル］アミノ）フルオレセイン塩酸塩、３−［Ｎ−（４−アセチルフェニル）カルボモイル］ピリジン−２−カルボン酸、３−（２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、Ｌ−オルニチン−β−アラニン、２−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、馬尿酸、ヒップリル−Ｄ−リジン、およびヒップリル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選択されるリガンドである、
ＳＨＡＬ。
【請求項２】
前記第２のリガンドが有機小分子である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３】
前記第１のリガンドが、第２のリガンドが結合する部位とは異なる部位に結合する、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項４】
前記第１の部位が前記マーカー上のポケットである、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項５】
前記第２の部位が前記マーカー上のポケットである、請求項４に記載のＳＨＡＬ。
【請求項６】
前記マーカーがＨＬＡ−ＤＲ細胞表面抗原である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項７】
前記第１のリガンドと前記第２のリガンドが、Ｌｙｍ−１抗体によって認識されるエピトープ内の部位に結合する、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項８】
前記第１のリガンドが有機小分子である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項９】
前記第２のリガンドが有機小分子である、請求項８に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１０】
前記第２のリガンドが、表１、５、６、７または８から選択されるリガンドである、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１１】
さらに第３のリガンドを含む三座である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１２】
前記第２のリガンドと前記第３のリガンドが、独立して、表１、５、６、７または８に示すリガンドの群から選択される、請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１３】
前記第１のリガンドが、４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン−４’−スルホニル−Ｌ−バリン（Ｄｖ）であり；
前記第２のリガンドが、４−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ］−３−ニトロベンゼンカルボン酸（Ｃｂ）であり；
前記第３のリガンドが、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、および（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸からなる群より選択される、
請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１４】
表２に示すＳＨＡＬである、請求項１２に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１５】
前記第１のリガンドが前記第２のリガンドに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドまたはペプチド類似体リンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択されるリンカーによって連接されている、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１６】
前記第１のリガンド、前記第２のリガンドおよび前記第３のリガンドは互いに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドリンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択される部分を含むリンカーによって連接されている、請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１７】
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、請求項１５または１６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１８】
前記リンカーがポリエチレングリコールとリジンを含む、請求項１５または１６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１９】
癌細胞に特異的に結合する選択的高親和性リガンド（ＳＨＡＬ）であって、前記ＳＨＡＬが、互いに結合している３つのリガンドを含み、
前記第１のリガンドが、４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン−４’−スルホニル−Ｌ−バリン（Ｄｖ）であり；
前記第２のリガンドが、４−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ］−３−ニトロベンゼンカルボン酸（Ｃｂ）であり；
前記第３のリガンドが、３−（２−（［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ）−アニリノ）−３−オキソプロパン酸（Ｃｔ）またはその類似体からなる群より選択される、
ＳＨＡＬ。
【請求項２０】
前記第１のリガンド、前記第２のリガンドおよび前記第３のリガンドは互いに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドリンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択される部分を含むリンカーによって連接されている、請求項１９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２１】
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２２】
前記リンカーがポリエチレングリコールとリジンを含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２３】
構造：
【化１】
（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＨ、リンカー、エフェクター、およびエフェクターに結合されたリンカーからなる群より選択される）
を含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２４】
構造：
【化２】
（式中、Ｒ２は、エフェクターを含む）
を含む、請求項２３に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２５】
二価である、請求項１〜２２いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２６】
伝達ペプチドに結合されている、請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２７】
前記伝達ペプチドが、ＳＶ４０の核局在シグナル、ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質のタンパク質伝達ドメイン、インテグリン結合ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ビトロネクチン（ＶＮペプチド）のヘパリン結合ドメイン、ショウジョウバエのアンテナペディアタンパク質、ＶＰ２２、オリゴアルギニン、ラクトシル化ポリ−Ｌ−リジンまたは他のオリゴカチオン、
【化３】
からなる群より選択される、請求項２６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２８】
前記伝達ペプチドがヘキサアルギニンである、請求項２６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２９】
前記ＳＨＡＬがエフェクターに結合されている、請求項１〜２７いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３０】
前記エフェクターが、エピトープタグ、抗体、第２のＳＨＡＬ、標識、細胞毒、リポソーム、放射性核種、薬物、プロドラッグ、酵素インヒビター、ウイルス粒子、サイトカイン、およびキレートからなる群より選択される、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３１】
前記エフェクターが、アビジンおよびビオチンからなる群より選択されるエピトープタグである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３２】
前記エフェクターが、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、リシン、アブリンおよびチミジンキナーゼからなる群より選択される細胞毒である、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３３】
前記エフェクターが、９９Ｔｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ，１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、および１１１Ａｇからなる群より選択される金属同位体を含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３４】
前記エフェクターが、α放射体を含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３５】
前記α放射体がビスマス２１３である、請求項３４に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３６】
前記エフェクターが、ＤＯＴＡを含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３７】
前記エフェクターが脂質またはリポソームである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３８】
前記エフェクターが、３−（２−（［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ）−アニリノ）−３−オキソプロパン酸（Ｃｔ）、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、および（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸からなる群より選択される、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３９】
ＨＬＡ−ＤＲ１０マーカーを発現する癌細胞の成長または増殖の抑止方法であって、前記癌を、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の選択的高親和性多座リガンド（ＳＨＡＬ）と接触させる工程を含む方法。
【請求項４０】
前記細胞が転移性細胞である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が充実性腫瘍細胞である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌細胞が悪性Ｂリンパ球である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌細胞が、非ホジキンリンパ腫または白血病もしくは他のＢ細胞由来悪性疾患と関連している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
薬学的に許容され得る賦形剤および請求項１〜３８いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含む医薬製剤。
【請求項４５】
前記製剤が単位投薬製剤である、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
癌細胞を、検出可能な標識に結合させた請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含むキメラ分子と接触させる工程；および前記検出可能な標識の有無を検出する工程を含む、癌細胞の検出方法。
【請求項４７】
前記検出可能な標識が、γ放射体、ポジトロン放射体、Ｘ線放射体、α放射体、および蛍光放射体からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
癌細胞を、エピトープタグに結合させた請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含むキメラ分子と接触させる工程；前記キメラ分子を、検出可能な部分を含むキレートと接触させる工程、ここで、前記キレートが前記エピトープタグに結合し、それにより前記検出可能な部分が前記キレートと結合する；および前記検出可能な部分を検出する工程を含む、癌細胞の検出方法。
【請求項４９】
前記検出可能な部分が放射性核種である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記検出可能な部分が、γ放射体、ポジトロン放射体、α放射体、Ｘ線放射体、および蛍光放射体からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記検出が、外部からの画像化を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記検出が、内部からの画像化を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記検出可能な部分が、９９Ｔｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４１Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ，１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、および１１１Ａｇからなる群より選択される金属同位体を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記キレートがＤＯＴＡを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記エピトープタグがアビジン、ビオチンまたは酵素である、請求項４８に記載の方法。
【請求項１】
癌細胞に特異的に結合する選択的高親和性リガンド（ＳＨＡＬ）であって、前記ＳＨＡＬは、前記癌細胞のマーカー上の第１の部位に結合する第１のリガンドを、前記癌細胞の同じマーカーまたは異なるマーカー上の第２の部位に結合する第２のリガンドに連結された状態で含み、前記第１の部位と前記第２の部位は異なる部位であり；
少なくとも前記第１のリガンドは、ＢＯＣ−４−アミノメチル−Ｌ−Ｐｈｅ、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、５−（［４，６−ジクロロトリアジン−２−イル］アミノ）フルオレセイン塩酸塩、３−［Ｎ−（４−アセチルフェニル）カルボモイル］ピリジン−２−カルボン酸、３−（２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、Ｌ−オルニチン−β−アラニン、２−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、馬尿酸、ヒップリル−Ｄ−リジン、およびヒップリル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選択されるリガンドである、
ＳＨＡＬ。
【請求項２】
前記第２のリガンドが有機小分子である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３】
前記第１のリガンドが、第２のリガンドが結合する部位とは異なる部位に結合する、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項４】
前記第１の部位が前記マーカー上のポケットである、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項５】
前記第２の部位が前記マーカー上のポケットである、請求項４に記載のＳＨＡＬ。
【請求項６】
前記マーカーがＨＬＡ−ＤＲ細胞表面抗原である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項７】
前記第１のリガンドと前記第２のリガンドが、Ｌｙｍ−１抗体によって認識されるエピトープ内の部位に結合する、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項８】
前記第１のリガンドが有機小分子である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項９】
前記第２のリガンドが有機小分子である、請求項８に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１０】
前記第２のリガンドが、表１、５、６、７または８から選択されるリガンドである、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１１】
さらに第３のリガンドを含む三座である、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１２】
前記第２のリガンドと前記第３のリガンドが、独立して、表１、５、６、７または８に示すリガンドの群から選択される、請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１３】
前記第１のリガンドが、４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン−４’−スルホニル−Ｌ−バリン（Ｄｖ）であり；
前記第２のリガンドが、４−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ］−３−ニトロベンゼンカルボン酸（Ｃｂ）であり；
前記第３のリガンドが、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、および（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸からなる群より選択される、
請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１４】
表２に示すＳＨＡＬである、請求項１２に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１５】
前記第１のリガンドが前記第２のリガンドに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドまたはペプチド類似体リンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択されるリンカーによって連接されている、請求項１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１６】
前記第１のリガンド、前記第２のリガンドおよび前記第３のリガンドは互いに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドリンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択される部分を含むリンカーによって連接されている、請求項１１に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１７】
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、請求項１５または１６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１８】
前記リンカーがポリエチレングリコールとリジンを含む、請求項１５または１６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項１９】
癌細胞に特異的に結合する選択的高親和性リガンド（ＳＨＡＬ）であって、前記ＳＨＡＬが、互いに結合している３つのリガンドを含み、
前記第１のリガンドが、４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン−４’−スルホニル−Ｌ−バリン（Ｄｖ）であり；
前記第２のリガンドが、４−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ］−３−ニトロベンゼンカルボン酸（Ｃｂ）であり；
前記第３のリガンドが、３−（２−（［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ）−アニリノ）−３−オキソプロパン酸（Ｃｔ）またはその類似体からなる群より選択される、
ＳＨＡＬ。
【請求項２０】
前記第１のリガンド、前記第２のリガンドおよび前記第３のリガンドは互いに、ＰＥＧ型リンカー、ペプチドリンカー、アビジン／ビオチンリンカー、直鎖炭素リンカー、複素環式リンカー、分枝鎖炭素リンカー、デンドリマー、核酸リンカー、糖または糖質リンカー、チオールリンカー、エステルリンカー、アミンを含むリンカー、およびカルボキシルを含むリンカーからなる群より選択される部分を含むリンカーによって連接されている、請求項１９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２１】
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２２】
前記リンカーがポリエチレングリコールとリジンを含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２３】
構造：
【化１】
（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＨ、リンカー、エフェクター、およびエフェクターに結合されたリンカーからなる群より選択される）
を含む、請求項２０に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２４】
構造：
【化２】
（式中、Ｒ２は、エフェクターを含む）
を含む、請求項２３に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２５】
二価である、請求項１〜２２いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２６】
伝達ペプチドに結合されている、請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２７】
前記伝達ペプチドが、ＳＶ４０の核局在シグナル、ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質のタンパク質伝達ドメイン、インテグリン結合ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ビトロネクチン（ＶＮペプチド）のヘパリン結合ドメイン、ショウジョウバエのアンテナペディアタンパク質、ＶＰ２２、オリゴアルギニン、ラクトシル化ポリ−Ｌ−リジンまたは他のオリゴカチオン、
【化３】
からなる群より選択される、請求項２６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２８】
前記伝達ペプチドがヘキサアルギニンである、請求項２６に記載のＳＨＡＬ。
【請求項２９】
前記ＳＨＡＬがエフェクターに結合されている、請求項１〜２７いずれか１項に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３０】
前記エフェクターが、エピトープタグ、抗体、第２のＳＨＡＬ、標識、細胞毒、リポソーム、放射性核種、薬物、プロドラッグ、酵素インヒビター、ウイルス粒子、サイトカイン、およびキレートからなる群より選択される、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３１】
前記エフェクターが、アビジンおよびビオチンからなる群より選択されるエピトープタグである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３２】
前記エフェクターが、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、リシン、アブリンおよびチミジンキナーゼからなる群より選択される細胞毒である、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３３】
前記エフェクターが、９９Ｔｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ，１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、および１１１Ａｇからなる群より選択される金属同位体を含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３４】
前記エフェクターが、α放射体を含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３５】
前記α放射体がビスマス２１３である、請求項３４に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３６】
前記エフェクターが、ＤＯＴＡを含むキレートである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３７】
前記エフェクターが脂質またはリポソームである、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３８】
前記エフェクターが、３−（２−（［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ）−アニリノ）−３−オキソプロパン酸（Ｃｔ）、４［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］フェニル］Ｎ−フェニルカルバメート、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］プロピオン酸、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリレート、２−（（（３−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）アクリロニトリル、３−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸、セトキシジム、クレトジム、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、２−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］プロパン酸、（ＲＳ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェノキシ｝プロパン酸、（ＲＳ）−２−［４−（６−クロロキノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロパン酸、および（ＲＳ）−２−［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリルオキシ）フェノキシ］プロパン酸からなる群より選択される、請求項２９に記載のＳＨＡＬ。
【請求項３９】
ＨＬＡ−ＤＲ１０マーカーを発現する癌細胞の成長または増殖の抑止方法であって、前記癌を、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の選択的高親和性多座リガンド（ＳＨＡＬ）と接触させる工程を含む方法。
【請求項４０】
前記細胞が転移性細胞である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が充実性腫瘍細胞である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌細胞が悪性Ｂリンパ球である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌細胞が、非ホジキンリンパ腫または白血病もしくは他のＢ細胞由来悪性疾患と関連している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
薬学的に許容され得る賦形剤および請求項１〜３８いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含む医薬製剤。
【請求項４５】
前記製剤が単位投薬製剤である、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
癌細胞を、検出可能な標識に結合させた請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含むキメラ分子と接触させる工程；および前記検出可能な標識の有無を検出する工程を含む、癌細胞の検出方法。
【請求項４７】
前記検出可能な標識が、γ放射体、ポジトロン放射体、Ｘ線放射体、α放射体、および蛍光放射体からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
癌細胞を、エピトープタグに結合させた請求項１〜２５いずれか１項に記載のＳＨＡＬを含むキメラ分子と接触させる工程；前記キメラ分子を、検出可能な部分を含むキレートと接触させる工程、ここで、前記キレートが前記エピトープタグに結合し、それにより前記検出可能な部分が前記キレートと結合する；および前記検出可能な部分を検出する工程を含む、癌細胞の検出方法。
【請求項４９】
前記検出可能な部分が放射性核種である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記検出可能な部分が、γ放射体、ポジトロン放射体、α放射体、Ｘ線放射体、および蛍光放射体からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記検出が、外部からの画像化を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記検出が、内部からの画像化を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記検出可能な部分が、９９Ｔｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４１Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ，１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、および１１１Ａｇからなる群より選択される金属同位体を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記キレートがＤＯＴＡを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記エピトープタグがアビジン、ビオチンまたは酵素である、請求項４８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１１−５１８１９４（Ｐ２０１１−５１８１９４Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５２６３（Ｐ２０１１−５０５２６３）
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２０２０
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【出願人】（５１００２８２３５）ローレンス リバーモアー ナショナル セキュリティー， エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２０２０
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【出願人】（５１００２８２３５）ローレンス リバーモアー ナショナル セキュリティー， エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
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