骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用および対応する医薬組成物
【目的】ヒト医学または獣医学における骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用を提供する。
【構成】本発明は一般式 (I)のビスホスホン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の骨修復を促進することを意図した薬剤の調製のための使用である。
【化１】
（式中、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキルアミノ又はジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、Ｒ2 は、ハロゲン原子または未置換或いは塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ及びＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルである）
【構成】本発明は一般式 (I)のビスホスホン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の骨修復を促進することを意図した薬剤の調製のための使用である。
【化１】
（式中、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキルアミノ又はジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、Ｒ2 は、ハロゲン原子または未置換或いは塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ及びＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルである）
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヒト医学または獣医学における骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用に関する。
【０００２】また、本発明は、前記誘導体を含有する骨修復を促進するための医薬組成物に関する。
【０００３】骨修復の生理学的プロセスは、異なる瘢痕組織の連続した出現として定義される。これらの組織は次の通りであり、出現する順に示す。：軟骨、一次骨（非組織化）および層板骨（組織化）。これらの各組織は、先の組織が破壊された後だけ形成される。それ故、このような変化は吸収のためである。この吸収はマクロファージ細胞、すなわち、軟骨の吸収については軟骨吸収細胞および骨吸収については破骨細胞により保証される。このことは、L.Teot, J.VIdal 及び J.Dossaの指導のもとで編集されたLe Tissu Osseux (Bone Tissue) （コレクション：Biologi e de l'appareil locomoteur (Biology of the locomotor apparatus), Diffusion Vigot,1989)、および、H.M.Frost のThe biology of fracture healing に明確に記載されている。臨床医のための概略は、Ｉ及びII,Clin. Orthop.,1989,248,283 等に記載されている。
【０００４】以下の本明細書およびクレームでは、ビスホスホン酸誘導体は、下記一般式で示される化合物およびその薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩を意味すると理解される。
【０００５】
【化３】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）これらの化合物は公知であり、特に以下の特許に、骨の疾患の治療における医薬組成物として開示されている：BE 902308, BE 865434, DE 2130794, US 4134969, EP 162510, FR 2525223, EP 39033, US 4578376, EP 203549, BE 822930, US 4621077, JP55-98193, EP 186405, EP 100718, WO 86/00902,WO 87/03598, US4922007, EP 304961, JP 63-150291, EP 325482。
【０００６】これらのビスホスホン酸誘導体のうち、次の化合物を特に説明する：１−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（国際非所有名（慣用名）エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその塩フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容される塩（特に、ニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその塩、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩。
【０００７】上記説明したビスホスホン酸誘導体の塩は、通常、ビスホンホン酸塩として参照される。
【０００８】本発明によれば、チルドロン酸およびその薬学的に許容される塩、特にニナトリウム塩を使用することが特に好ましい。
【０００９】ビスホスホン酸誘導体の薬理学的効果は、以下の文献に示されているような、破骨細胞の活性を減少させることにより骨吸収を阻害することである:H.Fleisch, 、R.G.G. Russel and 。M.D.Francis: Diphosphonates inhibithydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo; Science, 1969,165,1262-1264;P.M. Boonekamp, L.J.A. Van der Wee-Pals, M.M.L. Van Wijk-Lennep, C.W.Thesing and O.L.M. Bijvoet: Two modes of action of bisphosphonates on osteoclastic resorption of mineralized matrix; Bone Miner.,1986,1,27-39;A.M. Flanaghan and T.J. Chambers: Dichloromethylene bisphoshonate (Cl2 ,MBP) inhibits bone resorption through injury to osteoclasts that resorb ClMBP coated bone; Bone Miner., 1989,6,33。
【００１０】幾つかのビスホスホン酸誘導体が、従来、ヒトについて開発され、パジェット病および破骨症のような骨疾患の治療に使用するために販売されている。これらの疾患は、破骨細胞刺激作用により特徴づけられる（破骨症よりもパジェット病で顕著である）。この事は調査されている。
【００１１】Bone,1992,13,249-255に掲載されたH.C.Tennenbaum らの論文は、少量のビスホスホン酸塩を投与した後の in vitro での骨形成の酵素的マーカーの増加に関する。
【００１２】Bone Miner., 1990, 11, 111-122に掲載されたFeretti らの文献は、ビスホスホン酸塩の投与後に ex vivo で観察された、骨の量の増加を伴わない骨のバイオメカニカルな特性の改良に関する。
【００１３】さらに、ビスホスホン酸塩は骨吸収を阻害し、吸収段階は骨折または骨手術に続いて起こる骨修復のプロセスに必要不可欠であるため、ビスホスホン酸塩の投与は骨修復に有益な効果を有することは期待できない。これに対して、ビスホスホン酸塩は、反対に骨修復の症状を兆候を示すことが期待できる。この事に関しては、F.Bonnel および B.Tachot （Biologie de la cicatrisation osseuse des fracture (Biology of bone healing in fractures) in Le Tissu Osseux (op. cit.:edited under the guidance of L.Teot, J.Vidal and Dossa, collection: Biologie de l'appareil locomoteur , Diffusion Vigot,1989) を引用できる。この文献には、「ジホスホン酸塩。破骨細胞の吸収を刺激する効果を有し、その一方で骨のリモデリングを抑制する。骨折では、硬化が起こるまで投薬を中止すべきである。」と記載されている。
【００１４】それにもかかわらず、全く思いがけないことに、ビスホスホン酸誘導体が骨修復（特に骨修復の促進）に有用であることがわかった。
【００１５】すなわち、本発明は、特に骨折又は骨手術の後に、骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用に関する。
【００１６】また、本発明は、当該誘導体を含有する骨修復を促進するための医薬組成物に関する。
【００１７】この医薬組成物は、ヒト医学また獣医学に使用できる。
【００１８】この医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、経皮投与または移植のような異なる投与剤形で投与できる。
【００１９】経口投与剤を調製した場合、適当な賦形剤、特にラウレル硫酸ナトリウムのような医薬組成物の吸収を亢進する賦形剤を使用することができる。
【００２０】本発明の医薬組成物の投与量は、使用されるビスホスホン酸誘導体、投与剤形および骨修復に対する所望の効果の大きさに依存する。
【００２１】本発明の医薬組成物は、一回投与単位または繰り返し投与単位で投与が可能である。くり返し投与単位で投与する場合に、骨折修復の間（数ヶ月）の間中の１日あたり１〜３回の投与を続ける毎日連続投与か、例えば、１〜数か月の間１週間に１日投与する断続投与を選択できる。
【００２２】投与単位は、一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ、特に０．０１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する。
【００２３】すなわち、本発明に従って調製された医薬組成物の投与量は、１日あたり０．００１ｍｇ〜１．２ｍｇ、特に０．０１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内で変更可能である。
【００２４】投与単位は好ましくは０．１〜２５０ｍｇの一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを含有する。
【００２５】経口投与のために、本発明の医薬組成物を、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、ドロップ、または、経口投与に適したその他の剤形にすることができる。
【００２６】また、本発明の医薬組成物は、経口剤形の調製のために調剤で通常使用される成分を含有しても良い。すなわち、本発明の医薬組成物は、崩壊剤、流動賦活剤、滑沢剤および適当なバルク賦形剤を含有することができる。
【００２７】使用可能なバルク賦形剤は、ラクトース、セルロースまたはデンプンである。使用可能な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、Ｌ−ロイシン、または、トリベヘン酸グリセロールである。使用可能な崩壊剤は、例えば、カルボキメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または、架橋ポリビニルピロリドンである。使用可能な流動賦活剤は、純シリカまたはコロイド状二酸化シリコーンである。
【００２８】さらに本発明は、瞬間溶解性経口剤形および本発明の医薬組成物に発泡性成分の組み合わせを添加して得られる発泡性経口剤形に関する。使用可能な発泡性成分の組み合わせの例は、酒石酸と炭酸水素ナトリウム、または、クエン酸と炭酸水素ナトリウムである。
【００２９】錠剤は、本発明の好ましい剤形である。本発明は、さらに、瞬間溶解性錠剤、発泡性錠剤および被覆錠剤に関する。欧州特許 EP 336851 のラウレル硫酸ナトリウムを含有する組成物は特に適している。
【００３０】チルドロン酸塩の経口投与のために、単位投与量を０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好都合には０．０５ｍｇ〜４００ｍｇ、特に０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内で変更する。
【００３１】パミドロン酸塩の経口投与のために、単位投与量を０．０５ｍｇ〜１ｇ、好都合には０．０５ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内で変更する。
【００３２】アレンドロン酸塩、リセドロン酸または（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸またはそれらの塩の一つの経口投与のために、投与される毎日投与量を０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内で変更する。
【００３３】非経口投与は、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールのような併用可能な薬理学的分散剤および／または湿潤化剤を含有し得る水性縣濁液、等張生理食塩溶液または無菌注射溶液を使用して行うことができる。
【００３４】経皮投与のために、本発明の医薬組成物を、クリーム、軟膏または経皮投与用組成物の剤形にすることができる。
【００３５】
【実施例】
実施例１骨修復の実験的研究を、イヌについて半骨切りモデルを用いて行った。
【００３６】半骨切り術の本質は、長骨（尺骨）の骨幹に沿った二重橈骨に属する不完全な骨折ラインを作るためである。すなわち、この半骨折は、同じ骨の骨折していない部分および二本目の骨により固定器具を何ら使用せずに固定されている。
【００３７】４匹の雄のビーグル犬からなる３つのグループを使用した。これらのグループは夫々半骨きり術の後６週間（Ｄ０〜Ｄ４５）にわたって１日１回胃管栄養法で処理した。製品はゼラチンカプセルの形で投与した。
【００３８】
【表１】
無機化ラインを標識するために、日Ｄ２６およびＤ２７および次いでＤ４１およびＤ４２の２つの異なる時期に、テトラサイクリンの２回投与を数日に分けて行った。
【００３９】半骨切り術後Ｄ４５に動物を犠牲にした。半骨切りした骨を除去し、次の組織形態学的測定の実験のために固定した：−ｍｍ2 あたりの破骨細胞の数の測定−吸収の活性面積（％）の測定：これは全面積に対する破骨細胞により占有された面積である。この測定は骨吸収を評価することを可能にする。；
−骨の全面積に対する二重の標識の面積（％）の測定：この測定は層板骨の定量を可能にする。；および−骨梁の容量（TV）の測定；これは全骨容量（BV）のパーセントとして表わされる。；半骨きり術で形成された破損箇所において、この容量が形成された骨の量を表わし、骨様縁部および無機化組織を含む。
【００４０】半骨きり術後日Ｄ４５、バイオメカニカル試験も共鳴周波数の分析により行った。：共鳴周波数は尺骨について縦軸平面中で測定し、振動を骨の１cm上に配されたマイクロホンで録音し、尺骨の長さに沿った中間をハンマーで叩くことにより刺激を行った。この信号を、スペクトルの周波数を得るスペクトラルアナライザーに伝達し、共鳴周波数を決定した。
【００４１】４つの測定の平均を記録されたシグナルから計算した。この方法で２つのパラメーターを評価した：１）骨強固性：縦軸平面における振動に対する抵抗力の評価。
【００４２】計算された強固性はＦ2 Ｍ（Ｈｚ2 ×ｇ）である。
【００４３】Ｆ：共鳴周波数（ヘルツ）
Ｍ：量（グラム）
２）曲げ強度：縦軸平面における振動に対抗する力の計算。
【００４４】曲げ強度はＦ2 ＭＬ（Ｈｚ2 ×ｇ×ｍｍ）である。
【００４５】Ｌ：長さ（ｍｍ）
結果（平均およびルート−平均−二乗誤差：ｒ．ｍ．ｓ誤差）を以下の表に示す。：
【表２】
この結果は、２つのビスホスホン酸について最終的な層板骨の量が増加したことを示すが、骨吸収パラメーターの修正は同時に起こらなかった。
【００４６】
【表３】
これらの結果は、ビスホスホン酸での治療の後に：−骨梁の容量が著しく減少しなかった。
【００４７】−バイオメカニカル特性が改善された。実際、骨強固性および曲げ強度が特にチルドロン酸塩の場合に増加した。
【００４８】
実施例２：骨修復の改善のための錠剤 可分錠剤： 酸２００ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム塩 ２４０ ｍｇ ラウレル硫酸ナトリウム ４．５ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ２４ ｍｇ 微小結晶乳糖 １７７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．５ｍｇ ４５０ ｍｇ 実施例３：骨修復の改善のための錠剤 可分錠剤： 酸５０ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム ６０ ｍｇ ラウレル硫酸ナトリウム ３ ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ６ ｍｇ 無水乳糖 ４４．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．２５ｍｇ １１４．５ ｍｇ 実施例４：骨修復の改善のための錠剤 酸２５ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム ３０ ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ３ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．７５ｍｇ 微小結晶乳糖 ２２．２５ｍｇ ５６ ｍｇ 実施例５：骨修復の改善のための注射液 エチドリン酸二ナトリウム塩 ３００ｍｇ 注射製剤用水 ６ｍｌ 実施例６：骨修復の改善のための還流製剤 パミドロン酸ナトリウム乾燥凍結物 １５ｍｇ 注射製剤用水 ６ｍｌ 実施例７：骨修復の改善のための還流製剤 クロドロン酸二ナトリウム ３００ｍｇ 水酸化ナトリウム ｑｓｐ ｐＨ５ 注射製剤用水 ５ｍｌ
【０００１】本発明は、ヒト医学または獣医学における骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用に関する。
【０００２】また、本発明は、前記誘導体を含有する骨修復を促進するための医薬組成物に関する。
【０００３】骨修復の生理学的プロセスは、異なる瘢痕組織の連続した出現として定義される。これらの組織は次の通りであり、出現する順に示す。：軟骨、一次骨（非組織化）および層板骨（組織化）。これらの各組織は、先の組織が破壊された後だけ形成される。それ故、このような変化は吸収のためである。この吸収はマクロファージ細胞、すなわち、軟骨の吸収については軟骨吸収細胞および骨吸収については破骨細胞により保証される。このことは、L.Teot, J.VIdal 及び J.Dossaの指導のもとで編集されたLe Tissu Osseux (Bone Tissue) （コレクション：Biologi e de l'appareil locomoteur (Biology of the locomotor apparatus), Diffusion Vigot,1989)、および、H.M.Frost のThe biology of fracture healing に明確に記載されている。臨床医のための概略は、Ｉ及びII,Clin. Orthop.,1989,248,283 等に記載されている。
【０００４】以下の本明細書およびクレームでは、ビスホスホン酸誘導体は、下記一般式で示される化合物およびその薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩を意味すると理解される。
【０００５】
【化３】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）これらの化合物は公知であり、特に以下の特許に、骨の疾患の治療における医薬組成物として開示されている：BE 902308, BE 865434, DE 2130794, US 4134969, EP 162510, FR 2525223, EP 39033, US 4578376, EP 203549, BE 822930, US 4621077, JP55-98193, EP 186405, EP 100718, WO 86/00902,WO 87/03598, US4922007, EP 304961, JP 63-150291, EP 325482。
【０００６】これらのビスホスホン酸誘導体のうち、次の化合物を特に説明する：１−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（国際非所有名（慣用名）エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその塩フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容される塩（特に、ニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその塩、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩。
【０００７】上記説明したビスホスホン酸誘導体の塩は、通常、ビスホンホン酸塩として参照される。
【０００８】本発明によれば、チルドロン酸およびその薬学的に許容される塩、特にニナトリウム塩を使用することが特に好ましい。
【０００９】ビスホスホン酸誘導体の薬理学的効果は、以下の文献に示されているような、破骨細胞の活性を減少させることにより骨吸収を阻害することである:H.Fleisch, 、R.G.G. Russel and 。M.D.Francis: Diphosphonates inhibithydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo; Science, 1969,165,1262-1264;P.M. Boonekamp, L.J.A. Van der Wee-Pals, M.M.L. Van Wijk-Lennep, C.W.Thesing and O.L.M. Bijvoet: Two modes of action of bisphosphonates on osteoclastic resorption of mineralized matrix; Bone Miner.,1986,1,27-39;A.M. Flanaghan and T.J. Chambers: Dichloromethylene bisphoshonate (Cl2 ,MBP) inhibits bone resorption through injury to osteoclasts that resorb ClMBP coated bone; Bone Miner., 1989,6,33。
【００１０】幾つかのビスホスホン酸誘導体が、従来、ヒトについて開発され、パジェット病および破骨症のような骨疾患の治療に使用するために販売されている。これらの疾患は、破骨細胞刺激作用により特徴づけられる（破骨症よりもパジェット病で顕著である）。この事は調査されている。
【００１１】Bone,1992,13,249-255に掲載されたH.C.Tennenbaum らの論文は、少量のビスホスホン酸塩を投与した後の in vitro での骨形成の酵素的マーカーの増加に関する。
【００１２】Bone Miner., 1990, 11, 111-122に掲載されたFeretti らの文献は、ビスホスホン酸塩の投与後に ex vivo で観察された、骨の量の増加を伴わない骨のバイオメカニカルな特性の改良に関する。
【００１３】さらに、ビスホスホン酸塩は骨吸収を阻害し、吸収段階は骨折または骨手術に続いて起こる骨修復のプロセスに必要不可欠であるため、ビスホスホン酸塩の投与は骨修復に有益な効果を有することは期待できない。これに対して、ビスホスホン酸塩は、反対に骨修復の症状を兆候を示すことが期待できる。この事に関しては、F.Bonnel および B.Tachot （Biologie de la cicatrisation osseuse des fracture (Biology of bone healing in fractures) in Le Tissu Osseux (op. cit.:edited under the guidance of L.Teot, J.Vidal and Dossa, collection: Biologie de l'appareil locomoteur , Diffusion Vigot,1989) を引用できる。この文献には、「ジホスホン酸塩。破骨細胞の吸収を刺激する効果を有し、その一方で骨のリモデリングを抑制する。骨折では、硬化が起こるまで投薬を中止すべきである。」と記載されている。
【００１４】それにもかかわらず、全く思いがけないことに、ビスホスホン酸誘導体が骨修復（特に骨修復の促進）に有用であることがわかった。
【００１５】すなわち、本発明は、特に骨折又は骨手術の後に、骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用に関する。
【００１６】また、本発明は、当該誘導体を含有する骨修復を促進するための医薬組成物に関する。
【００１７】この医薬組成物は、ヒト医学また獣医学に使用できる。
【００１８】この医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、経皮投与または移植のような異なる投与剤形で投与できる。
【００１９】経口投与剤を調製した場合、適当な賦形剤、特にラウレル硫酸ナトリウムのような医薬組成物の吸収を亢進する賦形剤を使用することができる。
【００２０】本発明の医薬組成物の投与量は、使用されるビスホスホン酸誘導体、投与剤形および骨修復に対する所望の効果の大きさに依存する。
【００２１】本発明の医薬組成物は、一回投与単位または繰り返し投与単位で投与が可能である。くり返し投与単位で投与する場合に、骨折修復の間（数ヶ月）の間中の１日あたり１〜３回の投与を続ける毎日連続投与か、例えば、１〜数か月の間１週間に１日投与する断続投与を選択できる。
【００２２】投与単位は、一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ、特に０．０１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する。
【００２３】すなわち、本発明に従って調製された医薬組成物の投与量は、１日あたり０．００１ｍｇ〜１．２ｍｇ、特に０．０１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内で変更可能である。
【００２４】投与単位は好ましくは０．１〜２５０ｍｇの一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを含有する。
【００２５】経口投与のために、本発明の医薬組成物を、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、ドロップ、または、経口投与に適したその他の剤形にすることができる。
【００２６】また、本発明の医薬組成物は、経口剤形の調製のために調剤で通常使用される成分を含有しても良い。すなわち、本発明の医薬組成物は、崩壊剤、流動賦活剤、滑沢剤および適当なバルク賦形剤を含有することができる。
【００２７】使用可能なバルク賦形剤は、ラクトース、セルロースまたはデンプンである。使用可能な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、Ｌ−ロイシン、または、トリベヘン酸グリセロールである。使用可能な崩壊剤は、例えば、カルボキメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または、架橋ポリビニルピロリドンである。使用可能な流動賦活剤は、純シリカまたはコロイド状二酸化シリコーンである。
【００２８】さらに本発明は、瞬間溶解性経口剤形および本発明の医薬組成物に発泡性成分の組み合わせを添加して得られる発泡性経口剤形に関する。使用可能な発泡性成分の組み合わせの例は、酒石酸と炭酸水素ナトリウム、または、クエン酸と炭酸水素ナトリウムである。
【００２９】錠剤は、本発明の好ましい剤形である。本発明は、さらに、瞬間溶解性錠剤、発泡性錠剤および被覆錠剤に関する。欧州特許 EP 336851 のラウレル硫酸ナトリウムを含有する組成物は特に適している。
【００３０】チルドロン酸塩の経口投与のために、単位投与量を０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好都合には０．０５ｍｇ〜４００ｍｇ、特に０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内で変更する。
【００３１】パミドロン酸塩の経口投与のために、単位投与量を０．０５ｍｇ〜１ｇ、好都合には０．０５ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内で変更する。
【００３２】アレンドロン酸塩、リセドロン酸または（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸またはそれらの塩の一つの経口投与のために、投与される毎日投与量を０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内で変更する。
【００３３】非経口投与は、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールのような併用可能な薬理学的分散剤および／または湿潤化剤を含有し得る水性縣濁液、等張生理食塩溶液または無菌注射溶液を使用して行うことができる。
【００３４】経皮投与のために、本発明の医薬組成物を、クリーム、軟膏または経皮投与用組成物の剤形にすることができる。
【００３５】
【実施例】
実施例１骨修復の実験的研究を、イヌについて半骨切りモデルを用いて行った。
【００３６】半骨切り術の本質は、長骨（尺骨）の骨幹に沿った二重橈骨に属する不完全な骨折ラインを作るためである。すなわち、この半骨折は、同じ骨の骨折していない部分および二本目の骨により固定器具を何ら使用せずに固定されている。
【００３７】４匹の雄のビーグル犬からなる３つのグループを使用した。これらのグループは夫々半骨きり術の後６週間（Ｄ０〜Ｄ４５）にわたって１日１回胃管栄養法で処理した。製品はゼラチンカプセルの形で投与した。
【００３８】
【表１】
無機化ラインを標識するために、日Ｄ２６およびＤ２７および次いでＤ４１およびＤ４２の２つの異なる時期に、テトラサイクリンの２回投与を数日に分けて行った。
【００３９】半骨切り術後Ｄ４５に動物を犠牲にした。半骨切りした骨を除去し、次の組織形態学的測定の実験のために固定した：−ｍｍ2 あたりの破骨細胞の数の測定−吸収の活性面積（％）の測定：これは全面積に対する破骨細胞により占有された面積である。この測定は骨吸収を評価することを可能にする。；
−骨の全面積に対する二重の標識の面積（％）の測定：この測定は層板骨の定量を可能にする。；および−骨梁の容量（TV）の測定；これは全骨容量（BV）のパーセントとして表わされる。；半骨きり術で形成された破損箇所において、この容量が形成された骨の量を表わし、骨様縁部および無機化組織を含む。
【００４０】半骨きり術後日Ｄ４５、バイオメカニカル試験も共鳴周波数の分析により行った。：共鳴周波数は尺骨について縦軸平面中で測定し、振動を骨の１cm上に配されたマイクロホンで録音し、尺骨の長さに沿った中間をハンマーで叩くことにより刺激を行った。この信号を、スペクトルの周波数を得るスペクトラルアナライザーに伝達し、共鳴周波数を決定した。
【００４１】４つの測定の平均を記録されたシグナルから計算した。この方法で２つのパラメーターを評価した：１）骨強固性：縦軸平面における振動に対する抵抗力の評価。
【００４２】計算された強固性はＦ2 Ｍ（Ｈｚ2 ×ｇ）である。
【００４３】Ｆ：共鳴周波数（ヘルツ）
Ｍ：量（グラム）
２）曲げ強度：縦軸平面における振動に対抗する力の計算。
【００４４】曲げ強度はＦ2 ＭＬ（Ｈｚ2 ×ｇ×ｍｍ）である。
【００４５】Ｌ：長さ（ｍｍ）
結果（平均およびルート−平均−二乗誤差：ｒ．ｍ．ｓ誤差）を以下の表に示す。：
【表２】
この結果は、２つのビスホスホン酸について最終的な層板骨の量が増加したことを示すが、骨吸収パラメーターの修正は同時に起こらなかった。
【００４６】
【表３】
これらの結果は、ビスホスホン酸での治療の後に：−骨梁の容量が著しく減少しなかった。
【００４７】−バイオメカニカル特性が改善された。実際、骨強固性および曲げ強度が特にチルドロン酸塩の場合に増加した。
【００４８】
実施例２：骨修復の改善のための錠剤 可分錠剤： 酸２００ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム塩 ２４０ ｍｇ ラウレル硫酸ナトリウム ４．５ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ２４ ｍｇ 微小結晶乳糖 １７７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．５ｍｇ ４５０ ｍｇ 実施例３：骨修復の改善のための錠剤 可分錠剤： 酸５０ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム ６０ ｍｇ ラウレル硫酸ナトリウム ３ ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ６ ｍｇ 無水乳糖 ４４．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．２５ｍｇ １１４．５ ｍｇ 実施例４：骨修復の改善のための錠剤 酸２５ｍｇに相当する チルドロン酸二ナトリウム ３０ ｍｇ 架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム ３ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．７５ｍｇ 微小結晶乳糖 ２２．２５ｍｇ ５６ ｍｇ 実施例５：骨修復の改善のための注射液 エチドリン酸二ナトリウム塩 ３００ｍｇ 注射製剤用水 ６ｍｌ 実施例６：骨修復の改善のための還流製剤 パミドロン酸ナトリウム乾燥凍結物 １５ｍｇ 注射製剤用水 ６ｍｌ 実施例７：骨修復の改善のための還流製剤 クロドロン酸二ナトリウム ３００ｍｇ 水酸化ナトリウム ｑｓｐ ｐＨ５ 注射製剤用水 ５ｍｌ
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記一般式のビスホスホン酸誘導体、および、その薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩の骨修復を促進することを意図した薬剤の調製のための使用。
【化１】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）
【請求項２】 経口投与を意図した薬剤の調製のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】 経皮投与を意図した薬剤の調製のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】 薬剤が一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】 薬剤が一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ含有する請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】 １−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（慣用名エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容し得る塩（特にニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、および、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩の請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】 チルドロン酸およびその薬学的に許容し得る塩の請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】 治療学的有効量の下記一般式のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩の少なくとも１つを薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
【化２】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）
【請求項９】 経口投与を意図した請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】 経皮投与を意図した請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】 一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する請求項８〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】 一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．１〜２５０ｍｇ含有する請求項８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】 １−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（慣用名エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその塩、フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容し得る塩（特にニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその塩、または、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩の少なくとも１つを活性成分として含有する請求項８〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】 活性成分としてチルドロン酸またはその薬学的に許容し得る塩を含有する請求項８〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１】 下記一般式のビスホスホン酸誘導体、および、その薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩の骨修復を促進することを意図した薬剤の調製のための使用。
【化１】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）
【請求項２】 経口投与を意図した薬剤の調製のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】 経皮投与を意図した薬剤の調製のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】 薬剤が一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】 薬剤が一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ含有する請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】 １−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（慣用名エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容し得る塩（特にニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその薬学的に許容し得る塩、および、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩の請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】 チルドロン酸およびその薬学的に許容し得る塩の請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】 治療学的有効量の下記一般式のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される鉱酸または有機酸との塩の少なくとも１つを薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
【化２】
（式中、−Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノであり、−Ｒ2 は、ハロゲン原子または１〜５の炭素原子を有する未置換の直鎖アルキル、塩素原子、ヒドロキシル、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノおよびＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルアミノから選択される基で置換された１〜５の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、または、Ｒ2 は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、ピリジル、ピリジルメチル、１−ピリジル−１−ヒドロキシメチル、イミダゾイルメチルまたはチオモルホリン−４−イルである。）
【請求項９】 経口投与を意図した請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】 経皮投与を意図した請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】 一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．００１ｍｇ〜４００ｍｇ含有する請求項８〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】 一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の少なくとも１つを０．１〜２５０ｍｇ含有する請求項８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】 １−ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸（慣用名エチドロン酸）およびそのナトリウム塩、２−ピリジン−２−イルエチリデンビスホスホン酸（慣用名ピリドロン酸）およびそのナトリウム塩、ジクロロメチレンビスホスホン酸（慣用名クロドロン酸）およびそのナトリウム塩、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸（慣用名パミドロン酸）およびそのナトリウム塩、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸（慣用名アレンドロン酸）およびそのナトリウム塩、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンビスホスホン酸およびその塩、フェノキシメチレンビスホスホン酸およびその塩、チオモルホリノメチレンビスホスホン酸およびその塩、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸（慣用名チルドロン酸）およびその薬学的に許容し得る塩（特にニナトリウム塩）、１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（慣用名リセドロン酸）およびそのナトリウム塩、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−３−イル）エチル−１，１−ビスホスホン酸およびその塩、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビスホスホン酸およびその塩、または、２−ヒドロキシエチリジン−２−（ピリジン−３−イル）−１，１−ビスホスホン酸およびそのナトリウム塩の少なくとも１つを活性成分として含有する請求項８〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】 活性成分としてチルドロン酸またはその薬学的に許容し得る塩を含有する請求項８〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【公開番号】特開平７−４８２６１
【公開日】平成７年（１９９５）２月２１日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−６７４６６
【出願日】平成６年（１９９４）４月５日
【出願人】（５９２０２８３３０）
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＦ−ＳＡＮＯＦＩ
【公開日】平成７年（１９９５）２月２１日
【国際特許分類】
【出願日】平成６年（１９９４）４月５日
【出願人】（５９２０２８３３０）
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＦ−ＳＡＮＯＦＩ
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