２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミドの製造法およびその結晶多形の製造法
化合物（ＩＩ）を、化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させ、得られる化合物（ＩＶ）を、化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて化合物（Ｉ）を製造する。化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度および／または結晶析出時間を制御することにより化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶を選択的に製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、式（Ｉ）：
で表わされる、免疫抑制活性を有する２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（以下、「化合物（Ｉ）」という）の新規な製造方法、およびその結晶多形の製造方法に関する。
より具体的には、本発明は、免疫抑制活性を有する化合物（Ｉ）の新規な製造方法、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶からなる結晶多形の選択的製造方法に関する。
【背景技術】
化合物（Ｉ）は、リウマチ様関節炎ならびに免疫性または非免疫性の慢性炎症性疾患、例えば、移植片対宿主病、移植における反応、ブドウ膜炎など、ならびに癌の治療において有用であり、その製造法は特開平５−３１０６７２号公報（特許文献１）に記載されている。
化合物（Ｉ）は、上記の特許文献１の製造例１４に具体的に記載されているが、この化合物の結晶多形およびそれらの選択的製造方法は報告されていない。
【発明の開示】
特許文献１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法では、極めて引火性が高いｎ−ブチルリチウムが、原料化合物に対して３当量も用いられており、しかも反応温度を−７８℃にコントロールする必要があるなど、工業的な規模での製造に適していないという問題があった。
また、安全かつ有効な薬剤を製造するためには、薬剤の物理的特性の均一性が不可欠である。同じ化合物であっても結晶形が異なると、異なった物理的特性をもつ場合がある。結晶形の制御、すなわち単一の結晶形を安定的に作ることができなければ、得られた薬剤の品質はバッチごとに不規則に変化することになる。したがって、均一の物理的特性を有する物質を製造すること、すなわち結晶形の制御は薬剤の品質管理にとって極めて重要な課題となる。
本発明は、上記の問題および課題を解決すべくなされたものであり、さらに化合物（Ｉ）に結晶多形が存在することを見出したことに基づいている。したがって、本発明は、工業的な規模での製造に適した化合物（Ｉ）の製造方法および該化合物（Ｉ）の結晶多形の選択的製造方法を提供するものである。
本発明者らは、上記のような問題のない、化合物（Ｉ）の製造方法を確立すべく鋭意研究した結果、式：
で表される化合物（ＩＶ）に、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物を反応させることにより、上記のような問題を解消できることを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、化合物（Ｉ）の精製方法の研究過程で、化合物（Ｉ）を再結晶する際の温度を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶が選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、式：
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
で表わされるカルボン酸（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：
で表される化合物（ＩＶ）を得、この化合物を、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式（Ｉ）：
で表される化合物（Ｉ）を得ることからなる化合物（Ｉ）の製造方法が提供される。
さらに、本発明によれば、化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ選択的に得ることからなる、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶の選択的製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＩＲスペクトルである。
図２は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＩＲスペクトルである。
図３は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＩＲスペクトルである。
図４は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図５は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図６は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図７は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＸ線回折図である。
図８は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＸ線回折図である。
図９は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＸ線回折図である。
【発明を実施するための最良の形態】
上記の製造方法を反応式で示すと、次のとおりである。
上記の製造方法を以下に説明する。
第１工程：
第１工程の反応は、化合物（ＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。
化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。
そのような反応性誘導体の具体的な例としては、酸ハライド；酸アジド；対称型酸無水物；置換されたリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸もしくはハロゲン化リン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸）または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸）のような酸との非対称型酸無水物；クロロ炭酸（低級）アルキルまたはクロロ炭酸シクロアルキルなどとから調製される混合酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル（（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−）エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステルもしくは８−キノリルチオエステル）；またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステルなどが挙げられる。
上記の反応性誘導体は、いずれも常法により得ることができる。
第１工程の反応は、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。
この反応で用いられる溶媒としては、酢酸エチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびピリジンなどの非プロトン性極性溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの飽和もしくは不飽和炭化水素類など、またはこれらの溶媒の混液が挙げられる。
この第１工程の反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態で用いるときは、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、トリアルキルホスファイト、エチルポリホスフェート、イソプロピルポリホスフェート、オキシ塩化リン（ホスホリルクロライド）、三塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、低級アルキルハロホルメート（例えば、エチルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメートなど）、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの通常の縮合剤の存在下、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキシ塩化リンなどとの反応により得られるいわゆるフィルスマイヤー試薬の存在下に反応を行うのが好ましい。
また、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態で用いるとき、この反応は無機酸、有機酸およびルイス酸のような酸の存在下に行なうこともできる。
無機酸としては、硫酸、塩酸などが挙げられ、有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられ、ルイス酸としては塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン、イットリウムトリフラート、スカンチウムトリフラートなどが挙げられるが、特に好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸である。
酸の存在下における反応は、通常、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの水と混和しない非極性溶媒中、加熱下に、反応の進行とともに生成する水を反応系外に除きながら行うか、あるいはモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
さらに、この反応は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカり金属および水酸化アルカリ金属のような無機塩基またはトリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
上記のようにして得られる化合物（ＩＶ）は、常法により単離、精製できるが、特に単離、精製しないで次の第２工程の反応に用いてもよい。
第２工程：
第２工程の反応は、上記で得られる化合物（ＩＶ）に化合物（Ｖ）の混合酸無水物を溶媒中で反応させることにより行なわれる。
化合物（Ｖ）の混合酸無水物としてはクロロ炭酸（低級）アルキルまたはクロロ炭酸シクロアルキルとの混合酸無水物が好ましい。クロロ炭酸（低級）アルキルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸−ｎ−プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸−ｎ−ブチル、クロロ炭酸−ｓ−ブチル、クロロ炭酸−ｔ−ブチル、クロロ炭酸イソアミルなどが挙げられ、クロロ炭酸シクロアルキルとしては、クロロ炭酸シクロペンチル、クロロ炭酸シクロヘキシルなどが挙げられる。また、これらのクロロ化物が臭化物、フッ化物、ヨウ化物に代わったものも用いられ得る。
化合物（Ｖ）の混合酸無水物の調製は、通常、無機塩基または有機塩基の存在下に、有機溶媒中、冷却下〜加温下で行われる。無機塩基、有機塩基および有機溶媒としては、前記の第１工程で例示されたものが挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｖ）の混合酸無水物は、常法により単離、精製できるが、単離、精製せずにそのまま化合物（ＩＶ）との反応に用いることもできる。
第２工程の反応は、前記の第１工程と同様に、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離、精製できるが、再結晶により精製するのが好ましい。
再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類ならびに水と混和し得る上記の溶媒と貧溶媒としての水との混合溶媒、および上記の溶媒と貧溶媒としてのｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類またはジイソプロピルエーテルとの混合溶媒などが挙げられる。
また、本発明によれば、以下に説明するように、化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度および／または結晶析出時間を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ選択的に得ることができる。
すなわち、化合物（Ｉ）の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約５５℃〜９５℃に保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図１のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図４のＤＳＣ吸熱曲線および図７のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．７、約１３．４、約２１．５°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約２０℃〜約４５℃、好ましくは約３０℃〜約４０℃で保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図２のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図５のＤＳＣ吸熱曲線および図８のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．２、約１２．５、約２０．８°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶を得ることができる。
さらに、化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約０℃から約１５℃で保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図３のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図６のＤＳＣ吸熱曲線および図９のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．２、約１２．４、約２０．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＣ形結晶を得ることができる。
なお、上記の方法において貧溶媒が添加されるのは、結晶が析出しにくいときまたは結晶化を促進させる必要がある場合である。
しかしながら、本発明の結晶多形の選択的製造方法では、結晶化の温度制御が重要であるので、通常の再結晶よりも、むしろ、化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、上記のいずれかの温度に保持しつつ、貧溶媒を加え、目的とする結晶形を選択的に得るのが好ましい。
上記のＡ形結晶、Ｂ形結晶またはＣ形結晶の製造で用いられる溶媒としては、前記の化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはアセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒として水との組合せまたは溶媒として酢酸エチルと貧溶媒としてｎ−ヘプタンとの組合せが特に好ましい。
上記のＡ形結晶は、約５５〜約９５℃の温度範囲で結晶化を行うことによって製造される。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＡ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して０．８〜８０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．５〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して０．６〜４０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．７〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して２．５〜１０倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して２〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
次に、上記のＢ形結晶は、約２０〜約４５℃、好ましくは約３０〜約４０℃の温度範囲で結晶化することによって製造できる。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＢ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して４０〜１６０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．２〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して３．５〜６０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．２〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して４．５〜１８倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して３〜２０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
さらに、上記のＣ形結晶は、約０〜約１５℃の温度範囲で結晶化を行うことによって製造することができる。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＣ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して８０〜４００倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して７〜８０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して１０〜４５倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、上記のようにして得られる化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶またはＣ形結晶を溶媒中に懸濁し、加熱下に撹拌する際に、加熱温度を制御することより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ他の結晶形に選択的に変換することもできる。
すなわち、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約５５℃〜９５℃に保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を得ることもできる。
また、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約２０℃〜４５℃に保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（Ｉ）のＢ形結晶を得ることもできる。
上記の結晶多形間の相互変換で用いられる溶媒としては、前記の化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはアセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒としての水との組合せ、または溶媒としての酢酸エチルと貧溶媒としてのｎ−ヘプタンとの組合せが特に好ましい。
なお、上記の結晶多形間の相互変換に必要な所定の温度での撹拌時間は、特に限定されないが、通常、約５時間〜約７２時間程度で十分である。
より具体的には、例えば化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物からＡ形結晶に変換するためには、例えばメタノールまたは酢酸エチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物に対して８〜８０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールを用い、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．５〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、酢酸エチルを用いる場合には、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物に対して２．５〜１０倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを用い、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して２〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
次に、例えば化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶を得るためには、例えばメタノールまたは酢酸エチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノールを用いる場合、化合物（Ｉ）のＡ形結晶に対して４０〜１６０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．２〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、酢酸エチルを用いる場合には、化合物（Ｉ）のＡ形結晶に対して４．５〜１８倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して３〜２０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
なお、本明細書中の温度に関して用いられている用語「約」は、示された温度の±２℃を意味する。
また、本明細書中で用いられる用語「（低級）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルを意味する。
化合物（Ｉ）の各結晶形の安定性を、ＤＳＣ吸熱試験による測定結果に基づいて検討したところ、これら結晶多形の安定性は、Ｂ形結晶＞Ｃ形結晶＞Ａ形結晶の順に安定であることが判明した。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【実施例１】
４−トリフルオロメチルシアノアセトアニリド（化合物（ＩＶ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シアノ酢酸６３．４ｋｇをテトラヒドロフラン７００Ｌに溶解した。この溶液を０〜１０℃に冷却した後、同温度で撹拌下にＮ−メチルモルホリンを約１時間に亘り滴下し、次いで４−トリフルオロメチルアニンリン１００．０ｋｇを滴下した。この反応混合物に、同温度で撹拌下にクロロ炭酸イソプロピル９１．３ｋｇを１時間に亘り滴下した後、さらに１〜２時間撹拌を継続した。
反応終了後、反応混合物に水２００Ｌを加え、撹拌後静置して分液した。有機層（上層）を１６．７％食塩水で洗浄後、イソプロピルアルコール４００Ｌを加え、液量が４００Ｌになるまで減圧濃縮した。この濃縮液に、イソプロピルアルコール４００Ｌを加えて、液量が４００Ｌになるまで再度減圧濃縮した。
この濃縮液に、２０〜３０℃で撹拌下に、イソプロピルアルコール１００Ｌを加え、次いで水５００Ｌを約１時間に亘り滴下し、同温度でさらに１時間撹拌を継続した。この混合物を、撹拌下に０〜１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記の化合物（ＩＶ）１３４．５ｋｇを収率９５．０％で得た。
【実施例２】
化合物（ＩＶ）から２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、４−ペンチン酸６１．９ｋｇをアセトン４２０Ｌに溶解した。この溶液を１０〜１５℃に冷却し、撹拌下に炭酸カリウム１７４．４ｋｇを加えた。この混合物を４０〜４５℃に加熱し、同温度で撹拌下に、さらに実施例１で得られた化合物（ＩＶ）１２０ｋｇのアセトン（５４０Ｌ）溶液を加え、次いでクロロ炭酸イソプロピル６４．５ｋｇを約１時間に亘り滴下し、滴下終了後、同温度でさらに３０分間撹拌した。
この反応液に、１０〜４５℃で撹拌下に水８４０Ｌに加え、次いで１７．５％塩酸溶液（水９０Ｌと濃塩酸９０Ｌとの混液）を２０〜３５℃で３０分間に亘り滴下した。析出物が溶解した後、同温度でさらに３０分間撹拌した。
次いで、この溶液に、同温度で撹拌下に、１７．５％塩酸溶液（水４５Ｌと濃塩酸４５Ｌとの混液）を１時間に亘り滴下し、３５〜４５℃に加熱し、同温度で約１時間撹拌を維持した。この混合物を２０〜３０℃まで冷却し、同温度で約２時間維持した。この混合物に、さらに１７．５％塩酸溶液（水４５Ｌと濃塩酸４５Ｌとの混液）を２０〜３５℃で１時間に亘り滴下し、３５〜４５℃に加熱し、同温度で約１時間撹拌し、さらに２０〜３０℃で約２時間維持した。析出した結晶をろ取し、標記の化合物（Ｉ）１３６．２ｋｇを収率８４．０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ：２．０７（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝２．７および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、４Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１５．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＡＴＲ法）（ｃｍ−１）；３３１１、２２１７、１６２７、１６２６、１５８９、１５５４、１４１５、１３２１、１２６３、１２４３、１１６０、１１１３、１０７２、８４１、６５８。
【実施例３】
化合物（ＩＶ）から２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、２５〜３０℃で撹拌下に、実施例１で得られた化合物（ＩＶ）８７．０ｋｇおよび４−ペンチン酸５６．１ｋｇを、テトラヒドロフラン６１８．７ｋｇに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸カリウム１５８．１ｋｇを加えた。この混合物に、３５〜５０℃で撹拌下に、クロロ炭酸イソプロピル９３．５ｋｇおよびテトラヒドロフラン７７．３ｋｇの混液を、２時間に亘り滴下した。滴下終了後、反応混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にトルエン６７７．３ｋｇを加え、１０〜１５℃に冷却した。この反応混合物に、塩酸２０７．１ｋｇおよび水７８３Ｌの混液を、反応混合物の温度を２５℃以下に維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後さらに５分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。２層に分離した後、分液し、上層に１６．７％食塩水４３５Ｌを加え、室温で５分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。２層に分離した後、分液し、上層を減圧濃縮し、４３５Ｌの濃縮物を得た。この濃縮物にトルエン３７６．３ｋｇを加え、再度減圧濃縮して４３５Ｌの濃縮物を得た。この濃縮物に、液温を４０℃以下に保ちながらトルエン３７６．３ｋｇを加え、次いで２０〜３０℃で１時間撹拌し、さらに０〜１０℃で１時間撹拌して、同温度で２時間静置した。析出した結晶をろ取し、トルエン１５０．５ｋｇ、５０％イソプロピルアルコール水溶液１７４Ｌおよび水１７４Ｌで順次洗浄し、真空中４０℃で乾燥した。標記の化合物（Ｉ）の粗結晶９８．７ｋｇを得た。収率８４．０％。
本化合物の１ＨＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルを測定したところ、実施例２で得られた化合物のそれらと完全に一致した。
【実施例４】
２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シアン酢酸３３．３ｋｇをアセトン４２０Ｌに溶解した。この溶液に、０〜１０℃で撹拌下に、Ｎ−メチルモルホリン３９．６ｋｇを約１時間に亘り滴下し、次いで４−トリフルオロメチルアニリン６０．０ｋｇを滴下した。さらにこの溶液に、同温度で撹拌下にクロロ炭酸イソプロピル５２．５ｋｇを１時間に亘り滴下した後、同温度で１〜２時間撹拌して化合物（ＩＶ）を含む反応生成物を得た。
窒素雰囲気下、２５〜３０℃で撹拌下に、４−ペンチン酸４３．８ｋｇをアセトン７８０Ｌに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸カリウム２２１．３ｋｇ、上記で得られた化合物（ＩＶ）を含む生成物およびクロロ炭酸イソプロピル６８．５ｋｇを加えた後、温度を４０℃〜５５℃に保持して１〜２時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物に水１２００Ｌを撹拌下に加え、２０〜３５℃に冷却した。この反応混合物に、塩酸２１４．２ｋｇおよび水１８０Ｌの混液を、反応混合物の温度を２０〜３０℃に維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後、この反応混合物に、さらに塩酸１０７．１ｋｇおよび水９０Ｌの混液を２０〜３５℃に維持しながら、撹拌下に滴下した。次いで反応混合物の温度を３５〜４５℃に維持しながら１時間撹拌した後、２０〜３０℃でさらに１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、７０％アセトン水溶液１８０Ｌおよび３０％アセトン水溶液３００Ｌで順次洗浄した。化合物（Ｉ）のウェット粗結晶１２６ｋｇを得た。
このウェット結晶の一部を乾燥して、１ＨＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルを測定したところ、実施例２で得られた化合物（Ｉ）のそれらと完全に一致した。
【実施例５】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造
５−１
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５５℃に加熱し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４．３５ｇを収率８７．０％で得た。
このＡ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において１７５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．７、１３．４、２１．５°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図をそれぞれ図１、図４および図７に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３１０，２２２０，１６３４，１５９２，１５５６，１４１７，１３２９，１１５９，１１１８，１０７１，９５８，８４４，６５８，６４８。
５−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５７℃に加熱還流した。次いで、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下しながら、６０℃まで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４．１２ｇを収率８２．４％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５７℃に加熱還流した。次いで、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下しながら、６５℃まで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶３．９９ｇを収率７９．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１６ｇをシクロヘキサン３２０ｍＬに懸濁し、この懸濁液を撹拌下に７５℃〜沸点の間の温度で２時間加熱撹拌した。結晶をろ取し、シクロヘキサン３２ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１５．２ｇを収率９５．０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−５
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬに４０℃で加熱下に溶解した。この溶液を撹拌下に６０℃に加熱し、次いで、同温度でｎ−ヘプタン２００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１．２０ｇを収率４０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−６
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをメタノール５００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に６０℃に加熱し、次いで、同温度で水５００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶２．７９ｇを収率５５．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例６】
化合物（Ｉ）のＢ形結晶の製造
６−１
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１０．０ｇをイソプロピルアルコール３００ｍＬに加え、７８℃に加熱して溶解した。この溶液を撹拌下に２５℃まで冷却した後、同温度（２２〜２５℃）で１９時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、イソプロピルアルコール１２０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶８．８７ｇを得た。収率８８．７％。
このＢ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において９２および１７５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．２、１２．５、２０．８°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図をそれぞれ図２、図５および図８に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３１１，２２１７，１６３５，１６１４，１５９４，１４１８，１３９９，１３２２，１２６９，１１６３，１１２５，１１１６，１０７３，１０２０，９７０，８４３，６６６，６５９，５９２，５２５。
６−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に２５℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．７１ｇを収率９４．２％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６９ｇを収率９３．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３５℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６４ｇを収率９２．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−５
実施例４で得られた化合物（Ｉ）のウェット粗結晶１２６ｋｇをアセトン９００Ｌに加え、室温で撹拌して溶解した。この溶液に、３０〜４０℃で撹拌下に、水９００Ｌを１時間に亘り滴下した。次いでこの混合物を同温度で１時間撹拌し、２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、５０％アセトン水溶液１２０Ｌで洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、化合物（Ｉ）のＢ形結晶８６．１ｋｇを収率７５．０％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ：２．０７（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝２．７および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、４Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１５．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＡＴＲ法）（ｃｍ−１）；３３１１、２２１７、１６２７、１６２６、１５８９、１５５４、１４１５、１３２１、１２６３、１２４３、１１６０、１１１３、１０７２、８４１、６５８。
６−６
実施例３で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１３５．５ｋｇを、室温で撹拌下にアセトン１０８４Ｌに溶解し、ろ過して、残渣をアセトン２７１Ｌで洗浄して、ろ液と洗液を合わせた。この溶液に、３０〜４０℃で撹拌下に、水１３５５Ｌを約１時間に亘り滴下した。次いで混合物を同温度で１時間撹拌した後、２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、５０％アセトン水溶液２７０Ｌで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１２５．４ｋｇを得た。収率９２．５％。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−７
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、次いで、同温度でｎ−ヘプタン１２０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１．８８ｇを収率６２．７％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−８
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをメタノール５００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、次いで、同温度で水５００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．２３ｇを収率８４．６％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例７】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶の製造
７−１
実施例２で得られた粗結晶１０ｇを、室温で撹拌下にアセトン１００ｍＬに溶解した。この溶液に、１４〜１５℃で撹拌下に水１００ｍＬを滴下した後、同温度（１５℃）でさらに２時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、アセトン−水の混液２０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶９．３５ｇを得た。収率９３．５％。
このＣ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において８８および１７４．５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．２、１２．４、２０．２°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、Ｘ線回折図およびＤＳＣ吸熱曲線をそれぞれ図３、図６におよび図９に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３０９，２２２１，１５９０，１５５４，１４１７，１３８８，１３２８，１１６２，１１１８，１０７２，１０１８，８４７，６６４，６４７。
７−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン６０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度で水６０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶４．８６ｇを収率９７．２％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に１０℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶４．８４ｇを収率９６．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度でｎ−ヘプタン２００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶２．１０ｇを収率７０．０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−５
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶４ｇをメタノール１０００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度で水１０００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶３．２３ｇを収率８０．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例８】
化合物（Ｉ）のＢ形結晶からＡ形結晶の製造
８−１
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶５０ｇをｎ−ヘプタン６００ｍＬに懸濁し、８８℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した。次いで、撹拌下に４５℃まで冷却し、同温度で、約３時間撹拌を維持した。同温度で析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン５０ｍＬで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４８．７ｇを収率９７．４％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−２
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶２０ｇを５０％アセトン水溶液４００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１５．９６ｇを収率７９．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−３
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶３０ｇをシクロヘキサン６００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に７２℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、シクロヘキサン１５０ｍＬで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶２７．５２ｇを収率９１．７％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−４
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬとｎ−ヘプタン２００ｍＬとの混液に懸濁し、６０℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した。次いで、同温度で析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１．１８ｇを収率３９．３％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例９】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶からＡ形結晶の製造
９−１
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶１０ｇを５０％アセトン水溶液２００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶７．９８ｇを収率７９．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
９−２
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶５ｇを５０％メタノール水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６０℃に加熱し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶３．９１ｇを収率７８．２％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例１０】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶の製造
１０−１
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶１０ｇを５０％アセトン水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３１℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶９．３８ｇを収率９３．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１０−２
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶３ｇをイソプロピルアルコール１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３１℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶２．７８ｇを収率９２．７％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１０−３
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶３ｇを酢酸エチル３０ｍＬとｎ−ヘプタン１２０ｍＬとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３０℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１．８０ｇを収率６０．０％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例１１】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶からＢ形結晶の製造
１１−１
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶５ｇを５０％アセトン水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した後、３０℃に冷却し、同温度で約１５時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６９ｇを収率９３．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１１−２
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬとｎ−ヘプタン２００ｍＬとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６０℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した後、３０℃に冷却し、同温度で約５時間撹拌を継続した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶２．１８ｇを収率７２．６％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【産業上の利用可能性】
本発明は、化合物（Ｉ）の製造法おいて、活性化試薬として用いられるクロロ炭酸エステル類が、反応後にアルコール類と二酸化炭素に分解されるため、いわゆる産業廃棄物は殆ど発生しないという特長を有している。さらに、本発明による化合物（Ｉ）の製造法は、過酷な反応条件を必要としないため、汎用設備を用いることができ、従来の化合物（Ｉ）の製造法に比べて、工業的規模での化合物（Ｉ）の生産に、より適している。
さらに、本発明によれば、例えば化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度および／または結晶析出時間の制御により化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶を選択的に効率良く製造できる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【技術分野】
本発明は、式（Ｉ）：
で表わされる、免疫抑制活性を有する２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（以下、「化合物（Ｉ）」という）の新規な製造方法、およびその結晶多形の製造方法に関する。
より具体的には、本発明は、免疫抑制活性を有する化合物（Ｉ）の新規な製造方法、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶からなる結晶多形の選択的製造方法に関する。
【背景技術】
化合物（Ｉ）は、リウマチ様関節炎ならびに免疫性または非免疫性の慢性炎症性疾患、例えば、移植片対宿主病、移植における反応、ブドウ膜炎など、ならびに癌の治療において有用であり、その製造法は特開平５−３１０６７２号公報（特許文献１）に記載されている。
化合物（Ｉ）は、上記の特許文献１の製造例１４に具体的に記載されているが、この化合物の結晶多形およびそれらの選択的製造方法は報告されていない。
【発明の開示】
特許文献１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法では、極めて引火性が高いｎ−ブチルリチウムが、原料化合物に対して３当量も用いられており、しかも反応温度を−７８℃にコントロールする必要があるなど、工業的な規模での製造に適していないという問題があった。
また、安全かつ有効な薬剤を製造するためには、薬剤の物理的特性の均一性が不可欠である。同じ化合物であっても結晶形が異なると、異なった物理的特性をもつ場合がある。結晶形の制御、すなわち単一の結晶形を安定的に作ることができなければ、得られた薬剤の品質はバッチごとに不規則に変化することになる。したがって、均一の物理的特性を有する物質を製造すること、すなわち結晶形の制御は薬剤の品質管理にとって極めて重要な課題となる。
本発明は、上記の問題および課題を解決すべくなされたものであり、さらに化合物（Ｉ）に結晶多形が存在することを見出したことに基づいている。したがって、本発明は、工業的な規模での製造に適した化合物（Ｉ）の製造方法および該化合物（Ｉ）の結晶多形の選択的製造方法を提供するものである。
本発明者らは、上記のような問題のない、化合物（Ｉ）の製造方法を確立すべく鋭意研究した結果、式：
で表される化合物（ＩＶ）に、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物を反応させることにより、上記のような問題を解消できることを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、化合物（Ｉ）の精製方法の研究過程で、化合物（Ｉ）を再結晶する際の温度を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶が選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、式：
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
で表わされるカルボン酸（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：
で表される化合物（ＩＶ）を得、この化合物を、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式（Ｉ）：
で表される化合物（Ｉ）を得ることからなる化合物（Ｉ）の製造方法が提供される。
さらに、本発明によれば、化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ選択的に得ることからなる、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶の選択的製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＩＲスペクトルである。
図２は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＩＲスペクトルである。
図３は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＩＲスペクトルである。
図４は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図５は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図６は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＤＳＣ吸熱試験による測定結果である。
図７は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶のＸ線回折図である。
図８は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶のＸ線回折図である。
図９は、化合物（Ｉ）のＣ形結晶のＸ線回折図である。
【発明を実施するための最良の形態】
上記の製造方法を反応式で示すと、次のとおりである。
上記の製造方法を以下に説明する。
第１工程：
第１工程の反応は、化合物（ＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。
化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。
そのような反応性誘導体の具体的な例としては、酸ハライド；酸アジド；対称型酸無水物；置換されたリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸もしくはハロゲン化リン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸）または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸）のような酸との非対称型酸無水物；クロロ炭酸（低級）アルキルまたはクロロ炭酸シクロアルキルなどとから調製される混合酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル（（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−）エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステルもしくは８−キノリルチオエステル）；またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステルなどが挙げられる。
上記の反応性誘導体は、いずれも常法により得ることができる。
第１工程の反応は、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。
この反応で用いられる溶媒としては、酢酸エチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびピリジンなどの非プロトン性極性溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの飽和もしくは不飽和炭化水素類など、またはこれらの溶媒の混液が挙げられる。
この第１工程の反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態で用いるときは、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、トリアルキルホスファイト、エチルポリホスフェート、イソプロピルポリホスフェート、オキシ塩化リン（ホスホリルクロライド）、三塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、低級アルキルハロホルメート（例えば、エチルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメートなど）、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの通常の縮合剤の存在下、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキシ塩化リンなどとの反応により得られるいわゆるフィルスマイヤー試薬の存在下に反応を行うのが好ましい。
また、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態で用いるとき、この反応は無機酸、有機酸およびルイス酸のような酸の存在下に行なうこともできる。
無機酸としては、硫酸、塩酸などが挙げられ、有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられ、ルイス酸としては塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン、イットリウムトリフラート、スカンチウムトリフラートなどが挙げられるが、特に好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸である。
酸の存在下における反応は、通常、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの水と混和しない非極性溶媒中、加熱下に、反応の進行とともに生成する水を反応系外に除きながら行うか、あるいはモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
さらに、この反応は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカり金属および水酸化アルカリ金属のような無機塩基またはトリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
上記のようにして得られる化合物（ＩＶ）は、常法により単離、精製できるが、特に単離、精製しないで次の第２工程の反応に用いてもよい。
第２工程：
第２工程の反応は、上記で得られる化合物（ＩＶ）に化合物（Ｖ）の混合酸無水物を溶媒中で反応させることにより行なわれる。
化合物（Ｖ）の混合酸無水物としてはクロロ炭酸（低級）アルキルまたはクロロ炭酸シクロアルキルとの混合酸無水物が好ましい。クロロ炭酸（低級）アルキルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸−ｎ−プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸−ｎ−ブチル、クロロ炭酸−ｓ−ブチル、クロロ炭酸−ｔ−ブチル、クロロ炭酸イソアミルなどが挙げられ、クロロ炭酸シクロアルキルとしては、クロロ炭酸シクロペンチル、クロロ炭酸シクロヘキシルなどが挙げられる。また、これらのクロロ化物が臭化物、フッ化物、ヨウ化物に代わったものも用いられ得る。
化合物（Ｖ）の混合酸無水物の調製は、通常、無機塩基または有機塩基の存在下に、有機溶媒中、冷却下〜加温下で行われる。無機塩基、有機塩基および有機溶媒としては、前記の第１工程で例示されたものが挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｖ）の混合酸無水物は、常法により単離、精製できるが、単離、精製せずにそのまま化合物（ＩＶ）との反応に用いることもできる。
第２工程の反応は、前記の第１工程と同様に、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離、精製できるが、再結晶により精製するのが好ましい。
再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類ならびに水と混和し得る上記の溶媒と貧溶媒としての水との混合溶媒、および上記の溶媒と貧溶媒としてのｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類またはジイソプロピルエーテルとの混合溶媒などが挙げられる。
また、本発明によれば、以下に説明するように、化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度および／または結晶析出時間を制御することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ選択的に得ることができる。
すなわち、化合物（Ｉ）の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約５５℃〜９５℃に保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図１のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図４のＤＳＣ吸熱曲線および図７のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．７、約１３．４、約２１．５°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約２０℃〜約４５℃、好ましくは約３０℃〜約４０℃で保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図２のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図５のＤＳＣ吸熱曲線および図８のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．２、約１２．５、約２０．８°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶を得ることができる。
さらに、化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約０℃から約１５℃で保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図３のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、図６のＤＳＣ吸熱曲線および図９のＸ線回折図を示し、Ｘ線回折の２θにおいて約６．２、約１２．４、約２０．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＣ形結晶を得ることができる。
なお、上記の方法において貧溶媒が添加されるのは、結晶が析出しにくいときまたは結晶化を促進させる必要がある場合である。
しかしながら、本発明の結晶多形の選択的製造方法では、結晶化の温度制御が重要であるので、通常の再結晶よりも、むしろ、化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、上記のいずれかの温度に保持しつつ、貧溶媒を加え、目的とする結晶形を選択的に得るのが好ましい。
上記のＡ形結晶、Ｂ形結晶またはＣ形結晶の製造で用いられる溶媒としては、前記の化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはアセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒として水との組合せまたは溶媒として酢酸エチルと貧溶媒としてｎ−ヘプタンとの組合せが特に好ましい。
上記のＡ形結晶は、約５５〜約９５℃の温度範囲で結晶化を行うことによって製造される。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＡ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して０．８〜８０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．５〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して０．６〜４０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．７〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して２．５〜１０倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して２〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
次に、上記のＢ形結晶は、約２０〜約４５℃、好ましくは約３０〜約４０℃の温度範囲で結晶化することによって製造できる。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＢ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して４０〜１６０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．２〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して３．５〜６０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．２〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して４．５〜１８倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して３〜２０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
さらに、上記のＣ形結晶は、約０〜約１５℃の温度範囲で結晶化を行うことによって製造することができる。
より具体的には、化合物（Ｉ）の粗結晶からＣ形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して８０〜４００倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して７〜８０倍量（ｗ／ｗ）のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合は、化合物（Ｉ）に対して１０〜４５倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して０．１〜５倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、上記のようにして得られる化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶またはＣ形結晶を溶媒中に懸濁し、加熱下に撹拌する際に、加熱温度を制御することより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶をそれぞれ他の結晶形に選択的に変換することもできる。
すなわち、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約５５℃〜９５℃に保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を得ることもできる。
また、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約２０℃〜４５℃に保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（Ｉ）のＢ形結晶を得ることもできる。
上記の結晶多形間の相互変換で用いられる溶媒としては、前記の化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはアセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒としての水との組合せ、または溶媒としての酢酸エチルと貧溶媒としてのｎ−ヘプタンとの組合せが特に好ましい。
なお、上記の結晶多形間の相互変換に必要な所定の温度での撹拌時間は、特に限定されないが、通常、約５時間〜約７２時間程度で十分である。
より具体的には、例えば化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物からＡ形結晶に変換するためには、例えばメタノールまたは酢酸エチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物に対して８〜８０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールを用い、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．５〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、酢酸エチルを用いる場合には、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物に対して２．５〜１０倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを用い、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して２〜５０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
次に、例えば化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶を得るためには、例えばメタノールまたは酢酸エチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノールを用いる場合、化合物（Ｉ）のＡ形結晶に対して４０〜１６０倍量（ｗ／ｗ）のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して０．２〜１０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
また、酢酸エチルを用いる場合には、化合物（Ｉ）のＡ形結晶に対して４．５〜１８倍量（ｗ／ｗ）の酢酸エチルと、貧溶媒としてのｎ−ヘプタンを酢酸エチルに対して３〜２０倍量（ｖ／ｖ）用いることができる。
なお、本明細書中の温度に関して用いられている用語「約」は、示された温度の±２℃を意味する。
また、本明細書中で用いられる用語「（低級）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルを意味する。
化合物（Ｉ）の各結晶形の安定性を、ＤＳＣ吸熱試験による測定結果に基づいて検討したところ、これら結晶多形の安定性は、Ｂ形結晶＞Ｃ形結晶＞Ａ形結晶の順に安定であることが判明した。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【実施例１】
４−トリフルオロメチルシアノアセトアニリド（化合物（ＩＶ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シアノ酢酸６３．４ｋｇをテトラヒドロフラン７００Ｌに溶解した。この溶液を０〜１０℃に冷却した後、同温度で撹拌下にＮ−メチルモルホリンを約１時間に亘り滴下し、次いで４−トリフルオロメチルアニンリン１００．０ｋｇを滴下した。この反応混合物に、同温度で撹拌下にクロロ炭酸イソプロピル９１．３ｋｇを１時間に亘り滴下した後、さらに１〜２時間撹拌を継続した。
反応終了後、反応混合物に水２００Ｌを加え、撹拌後静置して分液した。有機層（上層）を１６．７％食塩水で洗浄後、イソプロピルアルコール４００Ｌを加え、液量が４００Ｌになるまで減圧濃縮した。この濃縮液に、イソプロピルアルコール４００Ｌを加えて、液量が４００Ｌになるまで再度減圧濃縮した。
この濃縮液に、２０〜３０℃で撹拌下に、イソプロピルアルコール１００Ｌを加え、次いで水５００Ｌを約１時間に亘り滴下し、同温度でさらに１時間撹拌を継続した。この混合物を、撹拌下に０〜１０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記の化合物（ＩＶ）１３４．５ｋｇを収率９５．０％で得た。
【実施例２】
化合物（ＩＶ）から２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、４−ペンチン酸６１．９ｋｇをアセトン４２０Ｌに溶解した。この溶液を１０〜１５℃に冷却し、撹拌下に炭酸カリウム１７４．４ｋｇを加えた。この混合物を４０〜４５℃に加熱し、同温度で撹拌下に、さらに実施例１で得られた化合物（ＩＶ）１２０ｋｇのアセトン（５４０Ｌ）溶液を加え、次いでクロロ炭酸イソプロピル６４．５ｋｇを約１時間に亘り滴下し、滴下終了後、同温度でさらに３０分間撹拌した。
この反応液に、１０〜４５℃で撹拌下に水８４０Ｌに加え、次いで１７．５％塩酸溶液（水９０Ｌと濃塩酸９０Ｌとの混液）を２０〜３５℃で３０分間に亘り滴下した。析出物が溶解した後、同温度でさらに３０分間撹拌した。
次いで、この溶液に、同温度で撹拌下に、１７．５％塩酸溶液（水４５Ｌと濃塩酸４５Ｌとの混液）を１時間に亘り滴下し、３５〜４５℃に加熱し、同温度で約１時間撹拌を維持した。この混合物を２０〜３０℃まで冷却し、同温度で約２時間維持した。この混合物に、さらに１７．５％塩酸溶液（水４５Ｌと濃塩酸４５Ｌとの混液）を２０〜３５℃で１時間に亘り滴下し、３５〜４５℃に加熱し、同温度で約１時間撹拌し、さらに２０〜３０℃で約２時間維持した。析出した結晶をろ取し、標記の化合物（Ｉ）１３６．２ｋｇを収率８４．０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ：２．０７（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝２．７および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、４Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１５．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＡＴＲ法）（ｃｍ−１）；３３１１、２２１７、１６２７、１６２６、１５８９、１５５４、１４１５、１３２１、１２６３、１２４３、１１６０、１１１３、１０７２、８４１、６５８。
【実施例３】
化合物（ＩＶ）から２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、２５〜３０℃で撹拌下に、実施例１で得られた化合物（ＩＶ）８７．０ｋｇおよび４−ペンチン酸５６．１ｋｇを、テトラヒドロフラン６１８．７ｋｇに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸カリウム１５８．１ｋｇを加えた。この混合物に、３５〜５０℃で撹拌下に、クロロ炭酸イソプロピル９３．５ｋｇおよびテトラヒドロフラン７７．３ｋｇの混液を、２時間に亘り滴下した。滴下終了後、反応混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にトルエン６７７．３ｋｇを加え、１０〜１５℃に冷却した。この反応混合物に、塩酸２０７．１ｋｇおよび水７８３Ｌの混液を、反応混合物の温度を２５℃以下に維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後さらに５分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。２層に分離した後、分液し、上層に１６．７％食塩水４３５Ｌを加え、室温で５分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。２層に分離した後、分液し、上層を減圧濃縮し、４３５Ｌの濃縮物を得た。この濃縮物にトルエン３７６．３ｋｇを加え、再度減圧濃縮して４３５Ｌの濃縮物を得た。この濃縮物に、液温を４０℃以下に保ちながらトルエン３７６．３ｋｇを加え、次いで２０〜３０℃で１時間撹拌し、さらに０〜１０℃で１時間撹拌して、同温度で２時間静置した。析出した結晶をろ取し、トルエン１５０．５ｋｇ、５０％イソプロピルアルコール水溶液１７４Ｌおよび水１７４Ｌで順次洗浄し、真空中４０℃で乾燥した。標記の化合物（Ｉ）の粗結晶９８．７ｋｇを得た。収率８４．０％。
本化合物の１ＨＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルを測定したところ、実施例２で得られた化合物のそれらと完全に一致した。
【実施例４】
２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミド（化合物（Ｉ））の製造
窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シアン酢酸３３．３ｋｇをアセトン４２０Ｌに溶解した。この溶液に、０〜１０℃で撹拌下に、Ｎ−メチルモルホリン３９．６ｋｇを約１時間に亘り滴下し、次いで４−トリフルオロメチルアニリン６０．０ｋｇを滴下した。さらにこの溶液に、同温度で撹拌下にクロロ炭酸イソプロピル５２．５ｋｇを１時間に亘り滴下した後、同温度で１〜２時間撹拌して化合物（ＩＶ）を含む反応生成物を得た。
窒素雰囲気下、２５〜３０℃で撹拌下に、４−ペンチン酸４３．８ｋｇをアセトン７８０Ｌに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸カリウム２２１．３ｋｇ、上記で得られた化合物（ＩＶ）を含む生成物およびクロロ炭酸イソプロピル６８．５ｋｇを加えた後、温度を４０℃〜５５℃に保持して１〜２時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物に水１２００Ｌを撹拌下に加え、２０〜３５℃に冷却した。この反応混合物に、塩酸２１４．２ｋｇおよび水１８０Ｌの混液を、反応混合物の温度を２０〜３０℃に維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後、この反応混合物に、さらに塩酸１０７．１ｋｇおよび水９０Ｌの混液を２０〜３５℃に維持しながら、撹拌下に滴下した。次いで反応混合物の温度を３５〜４５℃に維持しながら１時間撹拌した後、２０〜３０℃でさらに１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、７０％アセトン水溶液１８０Ｌおよび３０％アセトン水溶液３００Ｌで順次洗浄した。化合物（Ｉ）のウェット粗結晶１２６ｋｇを得た。
このウェット結晶の一部を乾燥して、１ＨＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルを測定したところ、実施例２で得られた化合物（Ｉ）のそれらと完全に一致した。
【実施例５】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造
５−１
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５５℃に加熱し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４．３５ｇを収率８７．０％で得た。
このＡ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において１７５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．７、１３．４、２１．５°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図をそれぞれ図１、図４および図７に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３１０，２２２０，１６３４，１５９２，１５５６，１４１７，１３２９，１１５９，１１１８，１０７１，９５８，８４４，６５８，６４８。
５−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５７℃に加熱還流した。次いで、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下しながら、６０℃まで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４．１２ｇを収率８２．４％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５７℃に加熱還流した。次いで、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下しながら、６５℃まで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶３．９９ｇを収率７９．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１６ｇをシクロヘキサン３２０ｍＬに懸濁し、この懸濁液を撹拌下に７５℃〜沸点の間の温度で２時間加熱撹拌した。結晶をろ取し、シクロヘキサン３２ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１５．２ｇを収率９５．０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−５
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬに４０℃で加熱下に溶解した。この溶液を撹拌下に６０℃に加熱し、次いで、同温度でｎ−ヘプタン２００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１．２０ｇを収率４０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
５−６
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをメタノール５００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に６０℃に加熱し、次いで、同温度で水５００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶２．７９ｇを収率５５．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例５−１で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例６】
化合物（Ｉ）のＢ形結晶の製造
６−１
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１０．０ｇをイソプロピルアルコール３００ｍＬに加え、７８℃に加熱して溶解した。この溶液を撹拌下に２５℃まで冷却した後、同温度（２２〜２５℃）で１９時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、イソプロピルアルコール１２０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶８．８７ｇを得た。収率８８．７％。
このＢ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において９２および１７５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．２、１２．５、２０．８°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図をそれぞれ図２、図５および図８に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３１１，２２１７，１６３５，１６１４，１５９４，１４１８，１３９９，１３２２，１２６９，１１６３，１１２５，１１１６，１０７３，１０２０，９７０，８４３，６６６，６５９，５９２，５２５。
６−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に２５℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．７１ｇを収率９４．２％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６９ｇを収率９３．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３５℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６４ｇを収率９２．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−５
実施例４で得られた化合物（Ｉ）のウェット粗結晶１２６ｋｇをアセトン９００Ｌに加え、室温で撹拌して溶解した。この溶液に、３０〜４０℃で撹拌下に、水９００Ｌを１時間に亘り滴下した。次いでこの混合物を同温度で１時間撹拌し、２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、５０％アセトン水溶液１２０Ｌで洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、化合物（Ｉ）のＢ形結晶８６．１ｋｇを収率７５．０％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ：２．０７（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝２．７および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、４Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１５．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＡＴＲ法）（ｃｍ−１）；３３１１、２２１７、１６２７、１６２６、１５８９、１５５４、１４１５、１３２１、１２６３、１２４３、１１６０、１１１３、１０７２、８４１、６５８。
６−６
実施例３で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶１３５．５ｋｇを、室温で撹拌下にアセトン１０８４Ｌに溶解し、ろ過して、残渣をアセトン２７１Ｌで洗浄して、ろ液と洗液を合わせた。この溶液に、３０〜４０℃で撹拌下に、水１３５５Ｌを約１時間に亘り滴下した。次いで混合物を同温度で１時間撹拌した後、２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、５０％アセトン水溶液２７０Ｌで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１２５．４ｋｇを得た。収率９２．５％。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−７
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、次いで、同温度でｎ−ヘプタン１２０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１．８８ｇを収率６２．７％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
６−８
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをメタノール５００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に３０℃で保持し、次いで、同温度で水５００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．２３ｇを収率８４．６％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、上記の実施例６−１で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例７】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶の製造
７−１
実施例２で得られた粗結晶１０ｇを、室温で撹拌下にアセトン１００ｍＬに溶解した。この溶液に、１４〜１５℃で撹拌下に水１００ｍＬを滴下した後、同温度（１５℃）でさらに２時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、アセトン−水の混液２０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶９．３５ｇを得た。収率９３．５％。
このＣ形結晶は、ＤＳＣ吸熱試験において８８および１７４．５℃で吸熱反応を示し、さらにＸ線回折の２θにおいて６．２、１２．４、２０．２°に特徴的なピークを示した。本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、Ｘ線回折図およびＤＳＣ吸熱曲線をそれぞれ図３、図６におよび図９に示す。
ＩＲＫＢｒ（ｃｍ−１）；３３０９，２２２１，１５９０，１５５４，１４１７，１３８８，１３２８，１１６２，１１１８，１０７２，１０１８，８４７，６６４，６４７。
７−２
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン６０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度で水６０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶４．８６ｇを収率９７．２％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−３
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶５ｇをアセトン５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に１０℃で保持し、同温度で水５０ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶４．８４ｇを収率９６．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−４
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶３ｇを酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度でｎ−ヘプタン２００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶２．１０ｇを収率７０．０％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
７−５
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の粗結晶４ｇをメタノール１０００ｍＬに溶解した。この溶液を撹拌下に５℃で保持し、同温度で水１０００ｍＬを約１時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＣ形結晶３．２３ｇを収率８０．８％で得た。
この結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例７−１で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例８】
化合物（Ｉ）のＢ形結晶からＡ形結晶の製造
８−１
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶５０ｇをｎ−ヘプタン６００ｍＬに懸濁し、８８℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した。次いで、撹拌下に４５℃まで冷却し、同温度で、約３時間撹拌を維持した。同温度で析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン５０ｍＬで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶４８．７ｇを収率９７．４％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−２
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶２０ｇを５０％アセトン水溶液４００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１５．９６ｇを収率７９．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−３
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶３０ｇをシクロヘキサン６００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に７２℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、シクロヘキサン１５０ｍＬで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶２７．５２ｇを収率９１．７％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
８−４
実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬとｎ−ヘプタン２００ｍＬとの混液に懸濁し、６０℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した。次いで、同温度で析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶１．１８ｇを収率３９．３％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例９】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶からＡ形結晶の製造
９−１
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶１０ｇを５０％アセトン水溶液２００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶７．９８ｇを収率７９．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
９−２
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶５ｇを５０％メタノール水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６０℃に加熱し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ形結晶３．９１ｇを収率７８．２％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例１０】
化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶の製造
１０−１
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶１０ｇを５０％アセトン水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３１℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶９．３８ｇを収率９３．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１０−２
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶３ｇをイソプロピルアルコール１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３１℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶２．７８ｇを収率９２．７％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１０−３
実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＡ形結晶３ｇを酢酸エチル３０ｍＬとｎ−ヘプタン１２０ｍＬとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に３０℃で保持し、同温度で１５時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶１．８０ｇを収率６０．０％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【実施例１１】
化合物（Ｉ）のＣ形結晶からＢ形結晶の製造
１１−１
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶５ｇを５０％アセトン水溶液１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６５℃に加熱し、同温度で５時間撹拌を継続した後、３０℃に冷却し、同温度で約１５時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶４．６９ｇを収率９３．８％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
１１−２
実施例７で得られた化合物（Ｉ）のＣ形結晶３ｇを酢酸エチル２０ｍＬとｎ−ヘプタン２００ｍＬとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に６０℃に加熱し、同温度で約５時間撹拌を継続した後、３０℃に冷却し、同温度で約５時間撹拌を継続した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）のＢ形結晶２．１８ｇを収率７２．６％で得た。
本結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル、ＤＳＣ吸熱曲線およびＸ線回折図は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）のＢ形結晶のそれらと完全に一致した。
【産業上の利用可能性】
本発明は、化合物（Ｉ）の製造法おいて、活性化試薬として用いられるクロロ炭酸エステル類が、反応後にアルコール類と二酸化炭素に分解されるため、いわゆる産業廃棄物は殆ど発生しないという特長を有している。さらに、本発明による化合物（Ｉ）の製造法は、過酷な反応条件を必要としないため、汎用設備を用いることができ、従来の化合物（Ｉ）の製造法に比べて、工業的規模での化合物（Ｉ）の生産に、より適している。
さらに、本発明によれば、例えば化合物（Ｉ）を再結晶する際に、再結晶の温度および／または結晶析出時間の制御により化合物（Ｉ）のＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＣ形結晶を選択的に効率良く製造できる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
で表される化合物（ＩＶ）を、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式：
で表される化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項２】
式：
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
で表わされるカルボン酸（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：
で表される化合物（ＩＶ）を得、この化合物を式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式：
で表される化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項３】
化合物（Ｖ）の混合酸無水物が、クロロ炭酸（低級）アルキルとの混合酸無水物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約５５℃〜約９５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約２０℃〜約４５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約０℃〜約１５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（Ｉ）のＣ形結晶の製造方法。
【請求項７】
貧溶媒が、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンもしくはシクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類または水から選択される請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
溶液を約３０℃〜約４０℃で保持することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がアセトンであり、貧溶媒として水を添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がメタノールであり、貧溶媒として水を添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が酢酸エチルであり、貧溶媒としてｎ−ヘプタンを添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がイソプロピルアルコールであり、貧溶媒を添加しない請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
請求項５または６に記載の化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約５５℃〜約９５℃で撹拌することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物からＡ形結晶への変換方法。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物（Ｉ）のＡ形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約２０℃〜約４５℃で撹拌することを特徴とする化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶への変換方法。
【請求項１５】
溶媒が水性アセトン、水性メタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチルとｎ−ヘプタンとの混液である請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
撹拌時間が約５時間〜約７２時間である請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
式：
で表される化合物（ＩＶ）を、式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式：
で表される化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項２】
式：
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
で表わされるカルボン酸（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：
で表される化合物（ＩＶ）を得、この化合物を式：
で表される化合物（Ｖ）の混合酸無水物と反応させて、式：
で表される化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項３】
化合物（Ｖ）の混合酸無水物が、クロロ炭酸（低級）アルキルとの混合酸無水物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約５５℃〜約９５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約２０℃〜約４５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約０℃〜約１５℃で保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（Ｉ）のＣ形結晶の製造方法。
【請求項７】
貧溶媒が、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンもしくはシクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類または水から選択される請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
溶液を約３０℃〜約４０℃で保持することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がアセトンであり、貧溶媒として水を添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がメタノールであり、貧溶媒として水を添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が酢酸エチルであり、貧溶媒としてｎ−ヘプタンを添加する請求項４〜６および８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がイソプロピルアルコールであり、貧溶媒を添加しない請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
請求項５または６に記載の化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約５５℃〜約９５℃で撹拌することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＢ形結晶もしくはＣ形結晶またはそれらの混合物からＡ形結晶への変換方法。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物（Ｉ）のＡ形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約２０℃〜約４５℃で撹拌することを特徴とする化合物（Ｉ）のＡ形結晶からＢ形結晶への変換方法。
【請求項１５】
溶媒が水性アセトン、水性メタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチルとｎ−ヘプタンとの混液である請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
撹拌時間が約５時間〜約７２時間である請求項１５に記載の方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５３８３
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４０５０（Ｐ２００５−５０４０５０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００３９０４
【国際出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００３９０４
【国際出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]