３−アミノチオフェン誘導体の製造方法
【課題】農薬中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体を工業的に安価に製造する方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を塩基性条件下で加水分解して一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の塩に誘導する。得られた一般式（２）の化合物を酸性条件下で脱炭酸反応を行って一般式（３）で表される３−アミノチオフェンの塩に誘導後、中和により一般式（４）の３−アミノチオフェン誘導体を製造する方法であって、各工程の中間体と生成物の分解を抑制することで、収率を向上させることができる。
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表し、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表し、ＨＸは酸を表す］
【解決手段】一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を塩基性条件下で加水分解して一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の塩に誘導する。得られた一般式（２）の化合物を酸性条件下で脱炭酸反応を行って一般式（３）で表される３−アミノチオフェンの塩に誘導後、中和により一般式（４）の３−アミノチオフェン誘導体を製造する方法であって、各工程の中間体と生成物の分解を抑制することで、収率を向上させることができる。
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表し、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表し、ＨＸは酸を表す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は農園芸用殺菌剤、またはその中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開平９−２３５２８２号公報（欧州特許公開公報０７３７６８２Ａ１）には、種々の植物病害に対して強力な防除効果を有するある種の２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体とその製造法が記載されている。
【０００３】
上記化合物の有用な中間体である３−アミノチオフェンの製造方法として種々の方法が知られている。例えば、特公昭４４−１２８９５号公報にはテトラヒドロチオフェン−３−オンとヒドロキシルアミンを反応させることで３−（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェンを合成し、酸処理により芳香族化を行って３−アミノチオフェンを合成する方法が記載されている（化１）。
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（６），１０６７−１０６８（１９７３）では、３−チオフェンカルボキサミドの転位反応により３−アミノチオフェンを合成する方法が記載されている（化２）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
しかし、これら文献に記載の方法では原料や中間体の物理化学的性情や反応制御の観点から化学工学的安全性の確保が難しく、工業化に際して問題がある。
また、特開平１−１２８９８０号公報では、３−ブロモチオフェンを３−フタルイミドに誘導後、脱保護して３−アミノチオフェンを製造する方法が知られている（化３）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
しかし、本文献に記載の方法でもフタルイミドに起因する大量の廃棄物や銅廃棄物が出るため、工業化に際して望ましくない。
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（２３），３７２９−３７３４（１９９５）では、工業的に安価に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を出発原料として、加水分解反応により得られた３−アミノチオフェン−２−カルボン酸誘導体に変換後、無水シュウ酸により脱炭酸反応を行い、３-アミノチオフェン誘導体を得ている（化４）。
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基を表す］
本法は工業的にも応用可能な製造法であるが、３−アミノチオフェンの収率が６０％前後であることから経済性の観点から満足のいくものではない。また、中間体である３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は容易に脱炭酸反応が起こり、３−アミノチオフェンを生成する。生成物である３−アミノチオフェンは、取り扱い方法に注意を払わないと容易に分解する不安定な物質であることが知られている。このように本方法では不安定な中間体や生成物を取り扱うために、収率の低下やばらつきが起こりやすく、工業的な安定生産に際して問題がある。
【００１２】
上記同様に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として３−アミノチオフェンを製造する方法が、ＷＯ２００５−０４０１１０号公報、ＵＳ６４９２３８３号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，１０９−１１２（２００５）に記載されているが、３−アミノチオフェンの収率が２９−５６％であり、満足のいくものではない。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，２１−２４（２００４）では、Ｓｃｈｅｍｅ２に３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料として、３−アミノチオフェンが８５％の収率で得られることが記載されているが、詳細な実験方法は記載されておらず、参考文献として引用されているＵＳ６４９２３８３号公報では、収率は４０％と記載されている。
【００１３】
すなわち、これまで３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、エステルの加水分解反応と続く脱炭酸反応で３−アミノチオフェンを製造する方法において、工業生産の観点から、高収率で安定的に製造可能な方法は知られていない。
【特許文献１】特開平９−２３５２８２号公報（欧州特許公開公報０７３７６８２Ａ１）
【特許文献２】特公昭４４−１２８９５号公報
【特許文献３】特開平１−１２８９８０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５−０４０１１０号公報
【特許文献５】ＵＳ６４９２３８３号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（６），１０６７−１０６８（１９７３）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（２３），３７２９−３７３４（１９９５）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，１０９−１１２（２００５）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，２１−２４（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、工業的に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、農薬中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体を工業的に安価、かつ安定的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記の課題を解決するために、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として３−アミノチオフェン誘導体を製造する方法を鋭意検討し、中間体である３−アミノチオフェン−２−カルボン酸とその塩、生成物である３−アミノチオフェンとその塩の分解を抑制することが可能な方法を見出し、製造方法に応用することで、農薬中間体として有用な工業化可能な３−アミノチオフェン誘導体の安価な製造方法として本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は次の［１］〜［８］に関する。
［１］ 一般式（１）（化５）
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解により、一般式（２）（化６）
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩を製造し、酸性条件下で脱炭酸反応を行って、一般式（３）（化７）
【００２１】
【化７】
【００２２】
［式中、ＨＸは酸を表す］で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造後、中和により式（４）（化８）
【００２３】
【化８】
【００２４】
の３−アミノチオフェンを製造する方法において、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩または中和により得られる式（５）（化９）
【００２５】
【化９】
【００２６】
の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンの製造方法。
【００２７】
［２］ 一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の中和方法が、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の水溶液をアルカリ性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加することを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する［１］記載の方法。
【００２８】
［３］ 一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造することを特徴とする［１］または［２］記載の方法。
［４］ 一般式（１）中、Ｒが炭素数１〜１２のアルキル基である［１］〜［３］の何れか一項記載の方法。
［５］ 一般式（１）中、Ｒがメチル基、エチル基である［４］記載の方法。
［６］ 一般式（２）中、Ｍがアルカリ金属である［１］〜［５］の何れか一項記載の方法。
［７］ 一般式（２）中、Ｍがナトリウム（Ｎａ）である［６］記載の方法。
［８］ 一般式（３）中、ＨＸが塩化水素（ＨＣｌ）である［１］〜［７］の何れか一項記載の方法。
【発明の効果】
【００２９】
本発明は、中間体と生成物の分解を抑制可能な方法を見出し、製造法に応用することで、工業的に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、農薬中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体を工業的に応用可能な方法で安価、かつ安定的に製造することを可能にした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における３−アミノチオフェンの製造方法は、一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を加水分解し、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩に誘導後、酸性条件下で脱炭酸反応を行い、得られた一般式（３）で表される３−アミノチオフェンの塩の中和により、式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩、または中和により得られる式（５）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする３−アミノチオフェンの製造方法である。（化１０）
【００３１】
【化１０】
【００３２】
［Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表し、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表し、ＨＸは酸を表す］で表される。
一般式（１）で表される化合物において、下記に限定されるものではないが、Ｒの代表的な例として以下のものが挙げられる。
【００３３】
即ち、炭素数１〜１２のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基等を例示することができる。
【００３４】
Ｒで表される炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基は置換されていてもよく、その場合、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基の置換基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはイソブチル基等のアルキル基、ビニル基またはプロペニル基等のアルケニル基、エチニル基またはプロピニル基等のアルキニル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基、メトキシ基またはエトキシ基等のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基等のハロゲン置換アルコキシ基、メチルチオ基またはエチルチオ基等のアルキルチオ基、フェニル基、ナフチル基、フラン、チオフェン、オキサゾール、ピロール、１Ｈ−ピラゾール、３Ｈ−ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラヒドロフラン、ピリジン等のヘテロ環、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子をそれぞれ例示することができる。
【００３５】
一般式（２）で表される化合物において、Ｍで表される金属の例を挙げる。下記に限定されるものではないが、アルカリ金属の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等を、アルカリ土類金属の例としては、マグネシウム、カルシウム、バリウム等をそれぞれ例示することができる。
【００３６】
一般式（３）で表される化合物中のＨＸ、または脱炭酸反応で使用するＨＸで表される酸の例を挙げる。下記に限定されるものではないが、代表例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物の加水分解反応について、下記に限定されるものではないが、例を挙げて説明する。
【００３８】
反応に使用される塩基としては、下記に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられ、これら塩基の混合物も使用可能である。反応に使用される塩基の量は、目的とする反応が進行する限りにおいて限定されるものではないが、通常、一般式（１）で表される化合物に対して１．０〜２０．０当量である。
【００３９】
反応に使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、単独でも混合でも使用可能である。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、一般式（１）で表される化合物の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００４０】
上記反応の反応温度および反応時間は広範囲に変化させることができる。一般的には、反応温度は目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ、特に制限を設けるものではないが、０〜１００℃が好ましく、反応時間は目的とする反応が進行すれば特に制限を設けるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。
【００４１】
尚、上記加水分解反応における種々の条件、すなわち、塩基の種類及びその使用量、溶媒の種類及びその使用量、反応温度、反応時間の各々の条件を適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００４２】
前述の通り、従来技術では加水分解反応終了後、生成物である式（５）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離し、次操作の脱炭酸反応を実施している。一般に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は容易に脱炭酸反応を起こすことが知られており、生成物である式（４）で表される３−アミノチオフェンは不安定な物質であることことから、単離操作における収率の低下やばらつきが起こりやすく好ましくない。
【００４３】
一方、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸誘導体の安定性試験の結果、これら化合物は塩の状態であれば安定であることが判明した。一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解反応で得られる３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は、反応液中においては一般式（２）で表される塩の状態で存在していることから、本反応液を中和して式（５）で表されるカルボン酸の単離を行わず、反応液を脱炭酸反応が起こりうるｐＨまで酸性化し、脱炭酸反応を行うことで式（５）で表されるカルボン酸の単離に伴う収率低下を回避することを可能にし、収率の向上を達成した。
【００４４】
式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩の脱炭酸反応について、上記加水分解反応により得られる反応液を用いた方法について、下記に限定されるものではないが、例を挙げて説明する。
【００４５】
反応に使用される酸としては、下記に限定されるものではないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これら酸の混合物も使用可能である。反応に使用される酸の量は、目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ限定されるものではないが、通常、式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩に対して１．０〜２０．０当量である。
【００４６】
反応に使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例を挙げる。本反応は、前段の加水分解反応の反応液を原料として使用するため、溶媒には加水分解反応で使用した、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、およびこれらの混合溶媒が使用され、さらに、ＭＩＢＫ（４−メチル−２−ペンタノン）等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等を加えて、混合して使用することもできる。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００４７】
反応条件下における３−アミノチオフェンの安定性試験の結果、本化合物はｐＨ４付近の弱酸性領域で最も安定性が低く、強酸性やアルカリ性の領域では安定であることがわかった。３−アミノチオフェンを取り扱う際は、本化合物が不安定な弱酸性の状態をできるだけ回避し、強酸性或いはアルカリ性にて取り扱うことが収率低下や反応成績のばらつきを抑制する上で重要である。
【００４８】
脱炭酸反応はｐＨ５程度の弱酸性で反応が開始することから、強アルカリ性である加水分解で生じた３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩に酸を加えて反応を行う場合は、生成した３−アミノチオフェンが不安定な弱酸性状態に存在する危険性が高く、酸性溶液に加水分解反応液を加えて反応した場合の方が生成する３−アミノチオフェンが不安定なｐＨに存在する危険性を回避することができる為、反応収率の向上に寄与できることを見出した。具体的には、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造する。
【００４９】
脱炭酸反応の反応温度および反応時間は広範囲に変化させることができる。一般的には、反応温度は目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ、特に制限を設けるものではないが、−１０〜１００℃が好ましく、０〜３０℃が更に好ましい。反応時間は目的とする反応が進行すれば特に制限を設けるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。
【００５０】
また、脱炭酸反応で生成する３−アミノチオフェンは反応液中に塩の状態で存在する。生成した一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸により形成される塩の水溶液をアルカリ性にｐＨ調整して、有機溶媒中に式（４）で表される３−アミノチオフェンとして抽出する。前記ｐＨ調整の際に、強酸性の３−アミノチオフェンと酸により形成される塩を含む反応液にアルカリ性の水溶液を添加してｐＨを調整する場合と比較して、アルカリ性の水溶液と有機溶媒との混合溶媒系（ニ相系溶媒）に強酸性の３−アミノチオフェンの塩を含む反応液を加えてｐＨ調整をする場合の方が、３−アミノチオフェンが不安定なｐＨに滞留する危険性を減ずることができ、反応収率の向上に寄与できることを見出した。
【００５１】
ｐＨ調整に用いる塩基は、下記に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これら塩基の混合物も使用可能である。ｐＨ調整時の温度は、生成物が分解しなければ特に制限を設けるものではないが、−１０〜３０℃が好ましい。
【００５２】
使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例えば、ＭＩＢＫ等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が例示できる。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸により形成される塩の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００５３】
尚、上記脱炭酸反応および後処理における種々の条件、すなわち、反応に用いる酸の種類およびその使用量、後処理に用いるアルカリの種類及びその使用量、溶媒の種類及びその使用量、反応温度、反応時間等の各々の条件を適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００５４】
また、得られる３−アミノチオフェンの溶液は、溶媒を適宜選択することで別の反応にそのまま使用可能であるが、安定な形態として酸との塩により単離することも可能である。
【００５５】
塩として単離する際に用いられる酸は、下記に限定されるものではないが代表的な例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、４−シアノ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−ニトロ安息香酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、マレイン酸、フェノキシ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルフィン酸等の有機酸等が挙げられる。３−アミノチオフェンと塩を形成する際の酸の使用量については、特に制限は無いが、一価の酸については一般式（４）で表される３−アミノチオフェン誘導体に対して１．０モル当量以上が好ましく、多価の酸については一般式（４）で表される３−アミノチオフェン誘導体と塩を形成する理論当量以上が好ましい。塩を形成する際の温度は−２０〜１００℃が好ましく、より好ましくは−１０〜３０℃である。
【実施例】
【００５６】
以下に実施例および試験例で本説明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
〔実施例１〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００５８】
【化１１】
【００５９】
４８％水酸化ナトリウム水溶液（１６．４８ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（５１．９０ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９８．７０％，３０．００ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、原料夾雑物由来の不溶物を濾過、水（９．７７ｇ）で洗浄した。得られた濾洗液にトルエン（１４８．０５ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３６％塩酸水（４４．８３ｇ，０．４４ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で３時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（４０．６９ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にトルエン（１４８．０５ｇ）を加えて抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのトルエン溶液（３０１．６２ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．０３ｗｔ％，含量：１８．１９ｇ，収率：９６．５６％）。
【００６０】
〔実施例２〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６１】
【化１２】
【００６２】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（６４．１３ｇ，０．５１ｍｏｌ）を水（２０４．５０ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９４．８７％，６８．００ｇ，０．４１ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、ＭＩＢＫ（２６７．０８ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３５％塩酸水（９８．０９ｇ，０．９４ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で５時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で３２％水酸化ナトリウム水溶液（６８．７４ｇ，０．５５ｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（２６７．１２ｇ）を加えて、窒素気流下で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（５５６．４０ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．７３ｗｔ％，含量：３７．４７ｇ，収率：９２．１５％）。
【００６３】
〔実施例３〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６４】
【化１３】
【００６５】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７７．５０ｇ，０．６２ｍｏｌ）を水（２４６．１４ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０６％，８０．００ｇ，０．４９ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、ＭＩＢＫ（３２１．４６ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３６％塩酸水（１１８．０７ｇ，１．１７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で５時間反応させた。反応液を−５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−２５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（１０５．９１ｇ，０．６６ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３２１．４６ｇ）を加えて、窒素気流下、−５℃で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（７０５．７４ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．６２ｗｔ％，含量：４６．７２ｇ，収率：９６．１６％）。
【００６６】
〔実施例４〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６７】
【化１４】
【００６８】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７３．７５ｇ，０．５９ｍｏｌ）を水（８５．２３ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０１％，７８．００ｇ，０．４８ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、不溶物を濾過により除き、水（２５．１１ｇ）で洗浄した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ（３２８．７３ｇ）と３６％塩酸水（１０８．３６ｇ，１．０７ｍｏｌ）の二層系溶液に窒素気流下で２５℃で滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で２時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で３２％水酸化ナトリウム水溶液（８１．２５ｇ，０．６５ｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３１２．１２ｇ）を加えて、窒素気流下で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（６５２．９８ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．８７ｗｔ％，含量：４４．８６ｇ，収率：９４．２５％）。
【００６９】
〔実施例５〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００７０】
【化１５】
【００７１】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７７．１４ｇ，０．６２ｍｏｌ）を水（８６．９２ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０１％，８０．００ｇ，０．４９ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、不溶物を濾過により除き、水（２５．６１ｇ）で洗浄した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ（３１０．４３ｇ）と３６％塩酸水（１１０．０１ｇ，１．０９ｍｏｌ）の二層系溶液に窒素気流下で２５℃で滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で２時間反応させた。反応液を−５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−２５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（１０６．６４ｇ，０．６７ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３１０．４３ｇ）を加えて、窒素気流下で−５℃で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（６７１．９９ｇ，３−アミノチオフェン濃度：７．０４ｗｔ％，含量：４７．３０ｇ，収率：９７．３５％）。
【００７２】
〔実施例６〕３−アミノチオフェンベンゼンスルホン酸塩の合成法
【００７３】
【化１６】
【００７４】
実施例５と同様の方法で得られた３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（３００．００ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．８０ｗｔ％，含量：２０．１０ｇ，２０２．７２ｍｍｏｌ）を窒素置換後、６０℃、６０ｍｍＨｇで減圧脱水した。得られたＭＩＢＫ溶液を０℃に冷却後、攪拌下でベンゼンスルホン酸一水和物（９８％，４０．０９ｇ，２２２．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、ＭＩＢＫ（４０．２０ｇ）で洗浄し、減圧下で乾燥することで目的とする３−アミノチオフェンベンゼンスルホン酸塩を薄黄色結晶として得た（５１．３８ｇ，収率９７．６０％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は農園芸用殺菌剤、またはその中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開平９−２３５２８２号公報（欧州特許公開公報０７３７６８２Ａ１）には、種々の植物病害に対して強力な防除効果を有するある種の２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体とその製造法が記載されている。
【０００３】
上記化合物の有用な中間体である３−アミノチオフェンの製造方法として種々の方法が知られている。例えば、特公昭４４−１２８９５号公報にはテトラヒドロチオフェン−３−オンとヒドロキシルアミンを反応させることで３−（ヒドロキシイミノ）テトラヒドロチオフェンを合成し、酸処理により芳香族化を行って３−アミノチオフェンを合成する方法が記載されている（化１）。
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（６），１０６７−１０６８（１９７３）では、３−チオフェンカルボキサミドの転位反応により３−アミノチオフェンを合成する方法が記載されている（化２）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
しかし、これら文献に記載の方法では原料や中間体の物理化学的性情や反応制御の観点から化学工学的安全性の確保が難しく、工業化に際して問題がある。
また、特開平１−１２８９８０号公報では、３−ブロモチオフェンを３−フタルイミドに誘導後、脱保護して３−アミノチオフェンを製造する方法が知られている（化３）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
しかし、本文献に記載の方法でもフタルイミドに起因する大量の廃棄物や銅廃棄物が出るため、工業化に際して望ましくない。
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（２３），３７２９−３７３４（１９９５）では、工業的に安価に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を出発原料として、加水分解反応により得られた３−アミノチオフェン−２−カルボン酸誘導体に変換後、無水シュウ酸により脱炭酸反応を行い、３-アミノチオフェン誘導体を得ている（化４）。
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基を表す］
本法は工業的にも応用可能な製造法であるが、３−アミノチオフェンの収率が６０％前後であることから経済性の観点から満足のいくものではない。また、中間体である３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は容易に脱炭酸反応が起こり、３−アミノチオフェンを生成する。生成物である３−アミノチオフェンは、取り扱い方法に注意を払わないと容易に分解する不安定な物質であることが知られている。このように本方法では不安定な中間体や生成物を取り扱うために、収率の低下やばらつきが起こりやすく、工業的な安定生産に際して問題がある。
【００１２】
上記同様に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として３−アミノチオフェンを製造する方法が、ＷＯ２００５−０４０１１０号公報、ＵＳ６４９２３８３号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，１０９−１１２（２００５）に記載されているが、３−アミノチオフェンの収率が２９−５６％であり、満足のいくものではない。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，２１−２４（２００４）では、Ｓｃｈｅｍｅ２に３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料として、３−アミノチオフェンが８５％の収率で得られることが記載されているが、詳細な実験方法は記載されておらず、参考文献として引用されているＵＳ６４９２３８３号公報では、収率は４０％と記載されている。
【００１３】
すなわち、これまで３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、エステルの加水分解反応と続く脱炭酸反応で３−アミノチオフェンを製造する方法において、工業生産の観点から、高収率で安定的に製造可能な方法は知られていない。
【特許文献１】特開平９−２３５２８２号公報（欧州特許公開公報０７３７６８２Ａ１）
【特許文献２】特公昭４４−１２８９５号公報
【特許文献３】特開平１−１２８９８０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５−０４０１１０号公報
【特許文献５】ＵＳ６４９２３８３号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（６），１０６７−１０６８（１９７３）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（２３），３７２９−３７３４（１９９５）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，１０９−１１２（２００５）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，２１−２４（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、工業的に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、農薬中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体を工業的に安価、かつ安定的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記の課題を解決するために、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として３−アミノチオフェン誘導体を製造する方法を鋭意検討し、中間体である３−アミノチオフェン−２−カルボン酸とその塩、生成物である３−アミノチオフェンとその塩の分解を抑制することが可能な方法を見出し、製造方法に応用することで、農薬中間体として有用な工業化可能な３−アミノチオフェン誘導体の安価な製造方法として本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は次の［１］〜［８］に関する。
［１］ 一般式（１）（化５）
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解により、一般式（２）（化６）
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩を製造し、酸性条件下で脱炭酸反応を行って、一般式（３）（化７）
【００２１】
【化７】
【００２２】
［式中、ＨＸは酸を表す］で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造後、中和により式（４）（化８）
【００２３】
【化８】
【００２４】
の３−アミノチオフェンを製造する方法において、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩または中和により得られる式（５）（化９）
【００２５】
【化９】
【００２６】
の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンの製造方法。
【００２７】
［２］ 一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の中和方法が、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の水溶液をアルカリ性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加することを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する［１］記載の方法。
【００２８】
［３］ 一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造することを特徴とする［１］または［２］記載の方法。
［４］ 一般式（１）中、Ｒが炭素数１〜１２のアルキル基である［１］〜［３］の何れか一項記載の方法。
［５］ 一般式（１）中、Ｒがメチル基、エチル基である［４］記載の方法。
［６］ 一般式（２）中、Ｍがアルカリ金属である［１］〜［５］の何れか一項記載の方法。
［７］ 一般式（２）中、Ｍがナトリウム（Ｎａ）である［６］記載の方法。
［８］ 一般式（３）中、ＨＸが塩化水素（ＨＣｌ）である［１］〜［７］の何れか一項記載の方法。
【発明の効果】
【００２９】
本発明は、中間体と生成物の分解を抑制可能な方法を見出し、製造法に応用することで、工業的に入手可能な３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を原料として、農薬中間体として有用な３−アミノチオフェン誘導体を工業的に応用可能な方法で安価、かつ安定的に製造することを可能にした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における３−アミノチオフェンの製造方法は、一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体を加水分解し、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩に誘導後、酸性条件下で脱炭酸反応を行い、得られた一般式（３）で表される３−アミノチオフェンの塩の中和により、式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩、または中和により得られる式（５）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする３−アミノチオフェンの製造方法である。（化１０）
【００３１】
【化１０】
【００３２】
［Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表し、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表し、ＨＸは酸を表す］で表される。
一般式（１）で表される化合物において、下記に限定されるものではないが、Ｒの代表的な例として以下のものが挙げられる。
【００３３】
即ち、炭素数１〜１２のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基等を例示することができる。
【００３４】
Ｒで表される炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基は置換されていてもよく、その場合、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基の置換基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはイソブチル基等のアルキル基、ビニル基またはプロペニル基等のアルケニル基、エチニル基またはプロピニル基等のアルキニル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基、メトキシ基またはエトキシ基等のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基等のハロゲン置換アルコキシ基、メチルチオ基またはエチルチオ基等のアルキルチオ基、フェニル基、ナフチル基、フラン、チオフェン、オキサゾール、ピロール、１Ｈ−ピラゾール、３Ｈ−ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラヒドロフラン、ピリジン等のヘテロ環、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子をそれぞれ例示することができる。
【００３５】
一般式（２）で表される化合物において、Ｍで表される金属の例を挙げる。下記に限定されるものではないが、アルカリ金属の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等を、アルカリ土類金属の例としては、マグネシウム、カルシウム、バリウム等をそれぞれ例示することができる。
【００３６】
一般式（３）で表される化合物中のＨＸ、または脱炭酸反応で使用するＨＸで表される酸の例を挙げる。下記に限定されるものではないが、代表例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物の加水分解反応について、下記に限定されるものではないが、例を挙げて説明する。
【００３８】
反応に使用される塩基としては、下記に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられ、これら塩基の混合物も使用可能である。反応に使用される塩基の量は、目的とする反応が進行する限りにおいて限定されるものではないが、通常、一般式（１）で表される化合物に対して１．０〜２０．０当量である。
【００３９】
反応に使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、単独でも混合でも使用可能である。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、一般式（１）で表される化合物の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００４０】
上記反応の反応温度および反応時間は広範囲に変化させることができる。一般的には、反応温度は目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ、特に制限を設けるものではないが、０〜１００℃が好ましく、反応時間は目的とする反応が進行すれば特に制限を設けるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。
【００４１】
尚、上記加水分解反応における種々の条件、すなわち、塩基の種類及びその使用量、溶媒の種類及びその使用量、反応温度、反応時間の各々の条件を適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００４２】
前述の通り、従来技術では加水分解反応終了後、生成物である式（５）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離し、次操作の脱炭酸反応を実施している。一般に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は容易に脱炭酸反応を起こすことが知られており、生成物である式（４）で表される３−アミノチオフェンは不安定な物質であることことから、単離操作における収率の低下やばらつきが起こりやすく好ましくない。
【００４３】
一方、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸誘導体の安定性試験の結果、これら化合物は塩の状態であれば安定であることが判明した。一般式（１）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解反応で得られる３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は、反応液中においては一般式（２）で表される塩の状態で存在していることから、本反応液を中和して式（５）で表されるカルボン酸の単離を行わず、反応液を脱炭酸反応が起こりうるｐＨまで酸性化し、脱炭酸反応を行うことで式（５）で表されるカルボン酸の単離に伴う収率低下を回避することを可能にし、収率の向上を達成した。
【００４４】
式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩の脱炭酸反応について、上記加水分解反応により得られる反応液を用いた方法について、下記に限定されるものではないが、例を挙げて説明する。
【００４５】
反応に使用される酸としては、下記に限定されるものではないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これら酸の混合物も使用可能である。反応に使用される酸の量は、目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ限定されるものではないが、通常、式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩に対して１．０〜２０．０当量である。
【００４６】
反応に使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例を挙げる。本反応は、前段の加水分解反応の反応液を原料として使用するため、溶媒には加水分解反応で使用した、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、およびこれらの混合溶媒が使用され、さらに、ＭＩＢＫ（４−メチル−２−ペンタノン）等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等を加えて、混合して使用することもできる。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、式（５）または一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸またはその金属塩の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００４７】
反応条件下における３−アミノチオフェンの安定性試験の結果、本化合物はｐＨ４付近の弱酸性領域で最も安定性が低く、強酸性やアルカリ性の領域では安定であることがわかった。３−アミノチオフェンを取り扱う際は、本化合物が不安定な弱酸性の状態をできるだけ回避し、強酸性或いはアルカリ性にて取り扱うことが収率低下や反応成績のばらつきを抑制する上で重要である。
【００４８】
脱炭酸反応はｐＨ５程度の弱酸性で反応が開始することから、強アルカリ性である加水分解で生じた３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩に酸を加えて反応を行う場合は、生成した３−アミノチオフェンが不安定な弱酸性状態に存在する危険性が高く、酸性溶液に加水分解反応液を加えて反応した場合の方が生成する３−アミノチオフェンが不安定なｐＨに存在する危険性を回避することができる為、反応収率の向上に寄与できることを見出した。具体的には、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造する。
【００４９】
脱炭酸反応の反応温度および反応時間は広範囲に変化させることができる。一般的には、反応温度は目的とする反応が進行し、原料、中間体、生成物が分解しなければ、特に制限を設けるものではないが、−１０〜１００℃が好ましく、０〜３０℃が更に好ましい。反応時間は目的とする反応が進行すれば特に制限を設けるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。
【００５０】
また、脱炭酸反応で生成する３−アミノチオフェンは反応液中に塩の状態で存在する。生成した一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸により形成される塩の水溶液をアルカリ性にｐＨ調整して、有機溶媒中に式（４）で表される３−アミノチオフェンとして抽出する。前記ｐＨ調整の際に、強酸性の３−アミノチオフェンと酸により形成される塩を含む反応液にアルカリ性の水溶液を添加してｐＨを調整する場合と比較して、アルカリ性の水溶液と有機溶媒との混合溶媒系（ニ相系溶媒）に強酸性の３−アミノチオフェンの塩を含む反応液を加えてｐＨ調整をする場合の方が、３−アミノチオフェンが不安定なｐＨに滞留する危険性を減ずることができ、反応収率の向上に寄与できることを見出した。
【００５１】
ｐＨ調整に用いる塩基は、下記に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これら塩基の混合物も使用可能である。ｐＨ調整時の温度は、生成物が分解しなければ特に制限を設けるものではないが、−１０〜３０℃が好ましい。
【００５２】
使用される溶媒として、下記に限定されるものではないが、例えば、ＭＩＢＫ等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が例示できる。溶媒の使用量は、特に限定されることはないが、通常、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸により形成される塩の重量に対して、１倍以上４０倍以下の重量が好ましい。
【００５３】
尚、上記脱炭酸反応および後処理における種々の条件、すなわち、反応に用いる酸の種類およびその使用量、後処理に用いるアルカリの種類及びその使用量、溶媒の種類及びその使用量、反応温度、反応時間等の各々の条件を適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００５４】
また、得られる３−アミノチオフェンの溶液は、溶媒を適宜選択することで別の反応にそのまま使用可能であるが、安定な形態として酸との塩により単離することも可能である。
【００５５】
塩として単離する際に用いられる酸は、下記に限定されるものではないが代表的な例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、安息香酸、４−シアノ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−ニトロ安息香酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、マレイン酸、フェノキシ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルフィン酸等の有機酸等が挙げられる。３−アミノチオフェンと塩を形成する際の酸の使用量については、特に制限は無いが、一価の酸については一般式（４）で表される３−アミノチオフェン誘導体に対して１．０モル当量以上が好ましく、多価の酸については一般式（４）で表される３−アミノチオフェン誘導体と塩を形成する理論当量以上が好ましい。塩を形成する際の温度は−２０〜１００℃が好ましく、より好ましくは−１０〜３０℃である。
【実施例】
【００５６】
以下に実施例および試験例で本説明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
〔実施例１〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００５８】
【化１１】
【００５９】
４８％水酸化ナトリウム水溶液（１６．４８ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（５１．９０ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９８．７０％，３０．００ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、原料夾雑物由来の不溶物を濾過、水（９．７７ｇ）で洗浄した。得られた濾洗液にトルエン（１４８．０５ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３６％塩酸水（４４．８３ｇ，０．４４ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で３時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（４０．６９ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にトルエン（１４８．０５ｇ）を加えて抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのトルエン溶液（３０１．６２ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．０３ｗｔ％，含量：１８．１９ｇ，収率：９６．５６％）。
【００６０】
〔実施例２〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６１】
【化１２】
【００６２】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（６４．１３ｇ，０．５１ｍｏｌ）を水（２０４．５０ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９４．８７％，６８．００ｇ，０．４１ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、ＭＩＢＫ（２６７．０８ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３５％塩酸水（９８．０９ｇ，０．９４ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で５時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で３２％水酸化ナトリウム水溶液（６８．７４ｇ，０．５５ｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（２６７．１２ｇ）を加えて、窒素気流下で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（５５６．４０ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．７３ｗｔ％，含量：３７．４７ｇ，収率：９２．１５％）。
【００６３】
〔実施例３〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６４】
【化１３】
【００６５】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７７．５０ｇ，０．６２ｍｏｌ）を水（２４６．１４ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０６％，８０．００ｇ，０．４９ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、ＭＩＢＫ（３２１．４６ｇ）を加えた。窒素気流下で反応液温を２５℃に保ちながら３６％塩酸水（１１８．０７ｇ，１．１７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で５時間反応させた。反応液を−５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−２５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（１０５．９１ｇ，０．６６ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３２１．４６ｇ）を加えて、窒素気流下、−５℃で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（７０５．７４ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．６２ｗｔ％，含量：４６．７２ｇ，収率：９６．１６％）。
【００６６】
〔実施例４〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００６７】
【化１４】
【００６８】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７３．７５ｇ，０．５９ｍｏｌ）を水（８５．２３ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０１％，７８．００ｇ，０．４８ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、不溶物を濾過により除き、水（２５．１１ｇ）で洗浄した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ（３２８．７３ｇ）と３６％塩酸水（１０８．３６ｇ，１．０７ｍｏｌ）の二層系溶液に窒素気流下で２５℃で滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で２時間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で３２％水酸化ナトリウム水溶液（８１．２５ｇ，０．６５ｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３１２．１２ｇ）を加えて、窒素気流下で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（６５２．９８ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．８７ｗｔ％，含量：４４．８６ｇ，収率：９４．２５％）。
【００６９】
〔実施例５〕３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを原料とした３−アミノチオフェンの合成法
【００７０】
【化１５】
【００７１】
３２％水酸化ナトリウム水溶液（７７．１４ｇ，０．６２ｍｏｌ）を水（８６．９２ｇ）で希釈した後に、室温で３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９７．０１％，８０．００ｇ，０．４９ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応液を２５℃まで冷却した後に、不溶物を濾過により除き、水（２５．６１ｇ）で洗浄した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ（３１０．４３ｇ）と３６％塩酸水（１１０．０１ｇ，１．０９ｍｏｌ）の二層系溶液に窒素気流下で２５℃で滴下した。滴下終了後、反応液は酸性状態となり、２５℃で２時間反応させた。反応液を−５℃以下に冷却し、窒素雰囲気下で分液した。有機層に−２５℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム（１０６．６４ｇ，０．６７ｍｏｌ）を加え、得られた二層系溶液に攪拌下で水層を滴下してアルカリ性とした。有機層を分離後、水層にＭＩＢＫ（３１０．４３ｇ）を加えて、窒素気流下で−５℃で抽出し、得られた有機層と先の有機層を混合し、目的とする３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（６７１．９９ｇ，３−アミノチオフェン濃度：７．０４ｗｔ％，含量：４７．３０ｇ，収率：９７．３５％）。
【００７２】
〔実施例６〕３−アミノチオフェンベンゼンスルホン酸塩の合成法
【００７３】
【化１６】
【００７４】
実施例５と同様の方法で得られた３−アミノチオフェンのＭＩＢＫ溶液（３００．００ｇ，３−アミノチオフェン濃度：６．８０ｗｔ％，含量：２０．１０ｇ，２０２．７２ｍｍｏｌ）を窒素置換後、６０℃、６０ｍｍＨｇで減圧脱水した。得られたＭＩＢＫ溶液を０℃に冷却後、攪拌下でベンゼンスルホン酸一水和物（９８％，４０．０９ｇ，２２２．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、ＭＩＢＫ（４０．２０ｇ）で洗浄し、減圧下で乾燥することで目的とする３−アミノチオフェンベンゼンスルホン酸塩を薄黄色結晶として得た（５１．３８ｇ，収率９７．６０％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）（化１）
【化１】
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解により、一般式（２）（化２）
【化２】
［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩を製造し、酸性条件下で脱炭酸反応を行って、一般式（３）（化３）
【化３】
［式中、ＨＸは酸を表す］で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造後、中和により式（４）（化４）
【化４】
の３−アミノチオフェンを製造する方法であって、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩または中和により得られる式（５）（化５）
【化５】
の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンの製造方法。
【請求項２】
一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の中和方法が、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の水溶液をアルカリ性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加することを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造することを特徴とする請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒが炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１〜請求項３の何れか一項記載の方法。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒがメチル基、エチル基である請求項４記載の方法。
【請求項６】
一般式（２）中、Ｍがアルカリ金属である請求項１〜請求項５の何れか一項記載の方法。
【請求項７】
一般式（２）中、Ｍがナトリウム（Ｎａ）である請求項６記載の方法。
【請求項８】
一般式（３）中、ＨＸが塩化水素（ＨＣｌ）である請求項１〜請求項７の何れか一項記載の方法。
【請求項１】
一般式（１）（化１）
【化１】
［式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル誘導体の加水分解により、一般式（２）（化２）
【化２】
［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属を表す］で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩を製造し、酸性条件下で脱炭酸反応を行って、一般式（３）（化３）
【化３】
［式中、ＨＸは酸を表す］で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造後、中和により式（４）（化４）
【化４】
の３−アミノチオフェンを製造する方法であって、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩または中和により得られる式（５）（化５）
【化５】
の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を単離することなく、脱炭酸反応を行うことを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンの製造方法。
【請求項２】
一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の中和方法が、一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩の水溶液をアルカリ性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加することを特徴とする一般式（４）で表される３−アミノチオフェンを製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の脱炭酸反応を行う際に、一般式（２）で表される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸の金属塩の水溶液を酸性水溶液と有機溶媒の二相系溶液に添加して一般式（３）で表される３−アミノチオフェンと酸より形成される塩を製造することを特徴とする請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒが炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１〜請求項３の何れか一項記載の方法。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒがメチル基、エチル基である請求項４記載の方法。
【請求項６】
一般式（２）中、Ｍがアルカリ金属である請求項１〜請求項５の何れか一項記載の方法。
【請求項７】
一般式（２）中、Ｍがナトリウム（Ｎａ）である請求項６記載の方法。
【請求項８】
一般式（３）中、ＨＸが塩化水素（ＨＣｌ）である請求項１〜請求項７の何れか一項記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１４３８２６（Ｐ２０１０−１４３８２６Ａ）
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１０４７１５（Ｐ２００７−１０４７１５）
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
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