３−アリールグルタル酸無水物の製造方法
【課題】 ３−アリールグルタル酸無水物を短い反応工程で製造する方法を提供する。
【解決手段】 アリールアルデヒドとケテンをルイス酸触媒下反応させることより、３−アリール無水グルタル酸を製造する。触媒として例えばルイス酸を用いることができ、例えば４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンが製造できる。
【解決手段】 アリールアルデヒドとケテンをルイス酸触媒下反応させることより、３−アリール無水グルタル酸を製造する。触媒として例えばルイス酸を用いることができ、例えば４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンが製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法に関する。３−アリールグルタル酸誘導体は医薬品などの合成中間体として有用である。また、３−アリールグルタル酸無水物は光学活性な化合物の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来より、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法として、（１）桂皮酸エステルへのマロン酸エステルのマイケル付加反応、生成するトリエステルの加水分解、脱炭酸反応を行った後、生成する３−アリールグルタル酸の脱水反応により合成する方法（例えば、非特許文献１、２参照）、（２）多種の方法で合成した３−アリールグルタル酸を無水酢酸、アセチルクロライド、ＤＣＣなどの脱水反応により合成する方法が報告されている。
【０００３】
一方、アリールアルデヒドとケテンとの反応に関しては、酸または塩基触媒下でケテンがケトン、アルデヒドに付加して４−アルキルまたはアリール−２−オキセタノン（β−ラクトン）を与えることは知られている（例えば、非特許文献３、４参照）。
【０００４】
しかしながら、一般に芳香族のケトン、アリールアルデヒド（芳香族アルデヒド；化合物１）とケテンの反応により４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）を単離し得る例は少ない。例えば、ベンズアルデヒドとケテンの反応では化合物２は安定に単離することが難しく、その脱炭酸体であるスチレン型化合物（化合物３）または桂皮酸誘導体（化合物４）が得られる（例えば、非特許文献５、６参照）。
【０００５】
【０００６】
【非特許文献１】Lee Tai Liu ら,Tetrahedron:Asymmetry 12 (3) 419-426 (2001)
【非特許文献２】G. A. G. Sulyok, C. Gibson, S. L. Goodmann, M. Wiesner, H. Kessler, J. Med. Chem., 2001, 44, 1938-1950.
【非特許文献３】L. Lee, J. Hamer, 1,2-Cycloaddition Reactions, Intersience Publishers, 1967.
【非特許文献４】A. Pommier, J.-M. Pons, Synthesis, 1993, 441-459.
【非特許文献５】C. D. Hurd, C. L. Thomas, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 275-283.
【非特許文献６】S. Kinastowski, A. Nowacki, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3723-3724.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の製造法は、反応工程が長く、煩雑な処理工程を必要としており、十分満足のいくものではなかった。従って、これらの問題点を解決して、効率的な製造法の提供が求められていた。本発明の目的は、３−アリールグルタル酸無水物を短い反応工程で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、アリールアルデヒドとケテンをルイス酸触媒下反応させることより、３−アリール無水グルタル酸を製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、下記の項１から項６などである。
１． アリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
２． アリールアルデヒドが６員芳香環アルデヒドである項１に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１０】
３． 式（１）で表されるアリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。
【００１１】
４． 式（１）のＡｒが、フェニル、任意の水素がハロゲンで置き換えられたフェニル、任意の水素がアルキルで置き換えられたフェニル、または任意の水素がアルコキシルで置き換えられたフェニルである項３に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１２】
５． 触媒としてルイス酸を用いる項１〜４のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１３】
６． 製造される３−アリールグルタル酸無水物が４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンである項１から５のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１４】
本発明で、「任意の」語は、「区別なく選択された少なくとも１つの」を意味する。
【発明の効果】
【００１５】
アリールアルデヒドとケテンから一工程で３−アリール無水グルタル酸を製造することができた。煩雑な合成経路を必要としないため、工業上意義のあるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において、アリールアルデヒドとは、芳香族アルデヒドのことで、芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。アリールおよび芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレン、フラン、ピリジン、アズレンなどである。好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。さらに好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレンである。
【００１７】
本発明において、６員芳香環アルデヒドとは、６員芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。６員芳香環には、単環、双環、三環などがある。６員芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。
【００１８】
これらの芳香環において任意の水素が、炭素数１から１５のアルキル、炭素数２から１５のアルケニル、５から７員環脂環式基、任意の水素が炭素数１から４のアルキルに置き換えられた芳香環、炭素数１から１０のアルコキシ、炭素数１から１０のチオアルコキシなどに置き換えられてもよい。さらに、環および置き換えられた基において、任意の水素はハロゲンに置き換えられてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１９】
使用するケテンは、製造法により特に制限されなく、アセトンの熱分解、酢酸の熱分解などにより得られたケテンが使用できる。
【００２０】
触媒としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化チタン、塩化ホウ素、臭化ホウ素などの各種のルイス酸を用いることができるが、特に活性の点で、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。触媒はアリールアルデヒドに対して通常０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜５ｍｏｌ％用いることが望ましい。
【００２１】
有機溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロアルカン、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどのアルキルベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、アリールアルデヒドに対して、重量で０．５〜３０倍程度で使用される。
【００２２】
ケテンの付加反応は、上記溶媒中で行われ、ケテンとアリールアルデヒドの仕込み順序は特に限定されず、どちらを先に仕込んでもよい。反応温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−４０℃〜３０℃である。
【００２３】
【００２４】
本発明では、ケテンとアリールアルデヒド（化合物１）をルイス酸触媒下付加させて４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）を中間体として生成させ、単離することなくこれにさらにケテンを反応させて３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を合成することができる。
【００２５】
ルイス酸触媒下、アリールアルデヒド（化合物１）にケテン１当量を反応させ、直ちに後処理した場合には主生成物が４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）であることが１Ｈ−ＮＭＲで確認される。電子吸引性基で置換されたアルデヒドから生成する化合物２は比較的安定であり、クロマトグラフィーなどの操作により化合物２を単離できる場合がある。一方、ベンゼン環が無置換、電子供与性置換またはハロゲン置換基をもつ場合は４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）は室温下でも脱炭酸され、スチレン誘導体（化合物３）になる。これらのβ−ラクトンを単離することなく、ルイス酸存在下でさらにケテンを反応させると３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）が得られる。反応機構は以下のように推定される。すなわち、β−ラクトン２がルイス酸により開環してベンジルカチオン種（化合物６）が生成し、このカチオンにもう１分子のケテンが付加して３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を与える。
【００２６】
【００２７】
ケテンのフィード量は、アリールアルデヒドに対して２当量以上で、好ましくは、３当量以上である。ケテンフィード量が少なすぎた場合、３−アリールグルタル酸無水物の生成量が少なくなり、β−ラクトンに起因するスチレン誘導体、桂皮酸誘導体の生成量が増大する。
【００２８】
３−アリールグルタル酸無水物は、ケテンフィードの停止、反応停止剤を添加した後、溶媒留去後、濃縮残渣のクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことができる。
【実施例】
【００２９】
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルは日本電子 Delta ECA 500 (500 MHz) を用い、テトラメチルシランを内部標準として測定した。
ＩＲ：赤外吸収スペクトルは島津 FT-IR 8400S を用い、DuraSampl IR II により液体、結晶をそのまま測定した。
以下、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却し、ケテン３当量を３０分かけて導入した。さらに１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（１１８ｍｇ，３１％）を得た。これをヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１０５°Ｃ無色の針状晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは（文献 P. E. Reed, J. A. Katzenellenbogen, J. Med. Chem., 1991, 34, 1162-1176.）に一致した。
【００３１】
（実施例２）
４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２、６（３Ｈ）−ジオン（５ｂ）の合成
ｐ−メトキシベンズアルデヒド（２７２．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を−４０℃に冷却後、溶液にケテン６当量を１．２時間かけて導入した。その後２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（２２４ｍｇ，５０％）を得た。これを酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１４５〜１４７°Ｃ無色の針状晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（２Ｈ，ｄｄ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）１７５１，１８０５ｃｍ−１．
【００３２】
（実施例３）
４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｃ）の合成
４−クロロベンズアルデヒド（２８１．１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｃ（１７５ｍｇ，３９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ）．
【００３３】
（実施例４）
４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｄ）の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｄ（３２８ｍｇ，６１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（２Ｈ，ｄｄ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ）．
【００３４】
（参考例１）
４−フェニルオキセタン−２−オン（２ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン１当量を２０分かけて導入した。冷却したまま水（２０ｍＬ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで短時間乾燥後直ちに濃縮し、粗製４−フェニルオキセタン−２−オン２ａを無色油状物として得た。内部標準物質としてジブロモメタンを用いて本油状物を１Ｈ−ＮＭＲ分析した結果、２ａの収率は８０％であった。また、４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、ほとんど、取得されなかった。２ａは室温下で一夜放置すると脱炭酸し、定量的にスチレンを与えた。２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ）．
【００３５】
（参考例２）
４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オン（２ｅ）の合成
４−ニトロベンズアルデヒド（３０２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン３当量を３７．５分かけて導入した。その後１時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色の結晶３４０ｍｇ（８８％）を得た。この時、４−（４−ニトロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、取得できなかった。粗４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オンをヘキサン、酢酸エチルにて再結晶し、無色の結晶（ｍｐ９１〜９２℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１８２２ｃｍ−１．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法に関する。３−アリールグルタル酸誘導体は医薬品などの合成中間体として有用である。また、３−アリールグルタル酸無水物は光学活性な化合物の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来より、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法として、（１）桂皮酸エステルへのマロン酸エステルのマイケル付加反応、生成するトリエステルの加水分解、脱炭酸反応を行った後、生成する３−アリールグルタル酸の脱水反応により合成する方法（例えば、非特許文献１、２参照）、（２）多種の方法で合成した３−アリールグルタル酸を無水酢酸、アセチルクロライド、ＤＣＣなどの脱水反応により合成する方法が報告されている。
【０００３】
一方、アリールアルデヒドとケテンとの反応に関しては、酸または塩基触媒下でケテンがケトン、アルデヒドに付加して４−アルキルまたはアリール−２−オキセタノン（β−ラクトン）を与えることは知られている（例えば、非特許文献３、４参照）。
【０００４】
しかしながら、一般に芳香族のケトン、アリールアルデヒド（芳香族アルデヒド；化合物１）とケテンの反応により４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）を単離し得る例は少ない。例えば、ベンズアルデヒドとケテンの反応では化合物２は安定に単離することが難しく、その脱炭酸体であるスチレン型化合物（化合物３）または桂皮酸誘導体（化合物４）が得られる（例えば、非特許文献５、６参照）。
【０００５】
【０００６】
【非特許文献１】Lee Tai Liu ら,Tetrahedron:Asymmetry 12 (3) 419-426 (2001)
【非特許文献２】G. A. G. Sulyok, C. Gibson, S. L. Goodmann, M. Wiesner, H. Kessler, J. Med. Chem., 2001, 44, 1938-1950.
【非特許文献３】L. Lee, J. Hamer, 1,2-Cycloaddition Reactions, Intersience Publishers, 1967.
【非特許文献４】A. Pommier, J.-M. Pons, Synthesis, 1993, 441-459.
【非特許文献５】C. D. Hurd, C. L. Thomas, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 275-283.
【非特許文献６】S. Kinastowski, A. Nowacki, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3723-3724.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の製造法は、反応工程が長く、煩雑な処理工程を必要としており、十分満足のいくものではなかった。従って、これらの問題点を解決して、効率的な製造法の提供が求められていた。本発明の目的は、３−アリールグルタル酸無水物を短い反応工程で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、アリールアルデヒドとケテンをルイス酸触媒下反応させることより、３−アリール無水グルタル酸を製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、下記の項１から項６などである。
１． アリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
２． アリールアルデヒドが６員芳香環アルデヒドである項１に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１０】
３． 式（１）で表されるアリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。
【００１１】
４． 式（１）のＡｒが、フェニル、任意の水素がハロゲンで置き換えられたフェニル、任意の水素がアルキルで置き換えられたフェニル、または任意の水素がアルコキシルで置き換えられたフェニルである項３に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１２】
５． 触媒としてルイス酸を用いる項１〜４のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１３】
６． 製造される３−アリールグルタル酸無水物が４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンである項１から５のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【００１４】
本発明で、「任意の」語は、「区別なく選択された少なくとも１つの」を意味する。
【発明の効果】
【００１５】
アリールアルデヒドとケテンから一工程で３−アリール無水グルタル酸を製造することができた。煩雑な合成経路を必要としないため、工業上意義のあるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において、アリールアルデヒドとは、芳香族アルデヒドのことで、芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。アリールおよび芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレン、フラン、ピリジン、アズレンなどである。好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。さらに好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレンである。
【００１７】
本発明において、６員芳香環アルデヒドとは、６員芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。６員芳香環には、単環、双環、三環などがある。６員芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。
【００１８】
これらの芳香環において任意の水素が、炭素数１から１５のアルキル、炭素数２から１５のアルケニル、５から７員環脂環式基、任意の水素が炭素数１から４のアルキルに置き換えられた芳香環、炭素数１から１０のアルコキシ、炭素数１から１０のチオアルコキシなどに置き換えられてもよい。さらに、環および置き換えられた基において、任意の水素はハロゲンに置き換えられてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１９】
使用するケテンは、製造法により特に制限されなく、アセトンの熱分解、酢酸の熱分解などにより得られたケテンが使用できる。
【００２０】
触媒としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化チタン、塩化ホウ素、臭化ホウ素などの各種のルイス酸を用いることができるが、特に活性の点で、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。触媒はアリールアルデヒドに対して通常０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜５ｍｏｌ％用いることが望ましい。
【００２１】
有機溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロアルカン、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどのアルキルベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、アリールアルデヒドに対して、重量で０．５〜３０倍程度で使用される。
【００２２】
ケテンの付加反応は、上記溶媒中で行われ、ケテンとアリールアルデヒドの仕込み順序は特に限定されず、どちらを先に仕込んでもよい。反応温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−４０℃〜３０℃である。
【００２３】
【００２４】
本発明では、ケテンとアリールアルデヒド（化合物１）をルイス酸触媒下付加させて４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）を中間体として生成させ、単離することなくこれにさらにケテンを反応させて３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を合成することができる。
【００２５】
ルイス酸触媒下、アリールアルデヒド（化合物１）にケテン１当量を反応させ、直ちに後処理した場合には主生成物が４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）であることが１Ｈ−ＮＭＲで確認される。電子吸引性基で置換されたアルデヒドから生成する化合物２は比較的安定であり、クロマトグラフィーなどの操作により化合物２を単離できる場合がある。一方、ベンゼン環が無置換、電子供与性置換またはハロゲン置換基をもつ場合は４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）は室温下でも脱炭酸され、スチレン誘導体（化合物３）になる。これらのβ−ラクトンを単離することなく、ルイス酸存在下でさらにケテンを反応させると３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）が得られる。反応機構は以下のように推定される。すなわち、β−ラクトン２がルイス酸により開環してベンジルカチオン種（化合物６）が生成し、このカチオンにもう１分子のケテンが付加して３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を与える。
【００２６】
【００２７】
ケテンのフィード量は、アリールアルデヒドに対して２当量以上で、好ましくは、３当量以上である。ケテンフィード量が少なすぎた場合、３−アリールグルタル酸無水物の生成量が少なくなり、β−ラクトンに起因するスチレン誘導体、桂皮酸誘導体の生成量が増大する。
【００２８】
３−アリールグルタル酸無水物は、ケテンフィードの停止、反応停止剤を添加した後、溶媒留去後、濃縮残渣のクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことができる。
【実施例】
【００２９】
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルは日本電子 Delta ECA 500 (500 MHz) を用い、テトラメチルシランを内部標準として測定した。
ＩＲ：赤外吸収スペクトルは島津 FT-IR 8400S を用い、DuraSampl IR II により液体、結晶をそのまま測定した。
以下、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却し、ケテン３当量を３０分かけて導入した。さらに１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（１１８ｍｇ，３１％）を得た。これをヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１０５°Ｃ無色の針状晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは（文献 P. E. Reed, J. A. Katzenellenbogen, J. Med. Chem., 1991, 34, 1162-1176.）に一致した。
【００３１】
（実施例２）
４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２、６（３Ｈ）−ジオン（５ｂ）の合成
ｐ−メトキシベンズアルデヒド（２７２．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を−４０℃に冷却後、溶液にケテン６当量を１．２時間かけて導入した。その後２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（２２４ｍｇ，５０％）を得た。これを酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１４５〜１４７°Ｃ無色の針状晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（２Ｈ，ｄｄ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）１７５１，１８０５ｃｍ−１．
【００３２】
（実施例３）
４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｃ）の合成
４−クロロベンズアルデヒド（２８１．１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｃ（１７５ｍｇ，３９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ）．
【００３３】
（実施例４）
４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｄ）の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｄ（３２８ｍｇ，６１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（２Ｈ，ｄｄ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ）．
【００３４】
（参考例１）
４−フェニルオキセタン−２−オン（２ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン１当量を２０分かけて導入した。冷却したまま水（２０ｍＬ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで短時間乾燥後直ちに濃縮し、粗製４−フェニルオキセタン−２−オン２ａを無色油状物として得た。内部標準物質としてジブロモメタンを用いて本油状物を１Ｈ−ＮＭＲ分析した結果、２ａの収率は８０％であった。また、４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、ほとんど、取得されなかった。２ａは室温下で一夜放置すると脱炭酸し、定量的にスチレンを与えた。２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ）．
【００３５】
（参考例２）
４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オン（２ｅ）の合成
４−ニトロベンズアルデヒド（３０２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン３当量を３７．５分かけて導入した。その後１時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色の結晶３４０ｍｇ（８８％）を得た。この時、４−（４−ニトロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、取得できなかった。粗４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オンをヘキサン、酢酸エチルにて再結晶し、無色の結晶（ｍｐ９１〜９２℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１８２２ｃｍ−１．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項２】
アリールアルデヒドが６員芳香環アルデヒドである請求項１に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項３】
式（１）で表されるアリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。
【請求項４】
式（１）のＡｒが、フェニル、任意の水素がハロゲンで置き換えられたフェニル、任意の水素がアルキルで置き換えられたフェニル、または任意の水素がアルコキシルで置き換えられたフェニルである請求項３に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項５】
触媒としてルイス酸を用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項６】
製造される３−アリールグルタル酸無水物が４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンである請求項１から５のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項１】
アリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項２】
アリールアルデヒドが６員芳香環アルデヒドである請求項１に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項３】
式（１）で表されるアリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。
【請求項４】
式（１）のＡｒが、フェニル、任意の水素がハロゲンで置き換えられたフェニル、任意の水素がアルキルで置き換えられたフェニル、または任意の水素がアルコキシルで置き換えられたフェニルである請求項３に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項５】
触媒としてルイス酸を用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【請求項６】
製造される３−アリールグルタル酸無水物が４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンである請求項１から５のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１１７５７８（Ｐ２００６−１１７５７８Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３０６３３３（Ｐ２００４−３０６３３３）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（０００００２０７１）チッソ株式会社 (658)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（０００００２０７１）チッソ株式会社 (658)
【Ｆターム（参考）】
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