４−ヒドロキシキノリン類の製造方法及び精製方法
【課題】 ２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類から工業的に有利に高純度の４−ヒドロキシキノリン類を製造する方法を提供することである。
【解決手段】式（１）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して式（２）で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することにより工業的な規模において従来の方法に比べて非常に簡単な操作で、高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）
【解決手段】式（１）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して式（２）で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することにより工業的な規模において従来の方法に比べて非常に簡単な操作で、高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬中間体として有用な４−ヒドロキシキノリン類の製造方法および精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的である式（２）で表される４−ヒドロシキシキノリン類を式（１）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類から製造する方法としては、以下のような例が公知である。Ａ；水溶媒中で１０％パラジウムカーボン（以降、Ｐｄ/Ｃと記す）２０ｗｔ％の存在下に１４時間還流後ろ過、濃縮乾固した後エーテルで洗浄し、残った固体をジオキサンで再結晶精製する方法（非特許文献１）。Ｂ：水溶媒中でパラジウム黒１０ｗｔ％、３０％Ｐｄ/Ｃ１０ｗｔ％、マレイン酸同重量（対２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン）の存在下に８時間還流後冷却し、ＮａＯＨでアルカリ性とし、ろ過した後に酢酸で中和、ろ過により得られた結晶を乾燥した後、メタノールより再結晶精製する方法（特許文献１）。Ｃ：水酸化ナトリウム溶液中で５％白金カーボン２０ｗｔ％の存在下、空気中で６時間還流後ろ過、ろ液を硫酸で中和後ブタノール抽出液を濃縮乾固する方法（特許文献２）。Ｄ：キシレン溶媒中で２０％Ｐｄ/Ｃ１００ｗｔ％の存在下に２４時間還流後ろ過、温メタノールで溶出して目的物を得る方法（非特許文献２）などがある。しかしながらこれら公知の方法では、４−ヒドロシキシキノリン類を得るために触媒として高価な貴金属触媒を多量に要する方法（非特許文献１、特許文献１）や、反応後、ろ過・中和・乾燥後にさらに再結晶精製を行うといった複数の操作を必要とする方法や、濃縮乾固のように工業的な規模での実施には困難な操作を必要とする方法（非特許文献１、非特許文献２および特許文献２）であるため、工業的に有利に高純度の４−ヒドロシキシキノリン類を得られる製造方法の開発が求められていた。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ.C.S.,1950,1485-1493
【０００４】
【特許文献１】ＵＳＰ2,558,211号公報
【０００５】
【特許文献２】特開昭57-171970号公報
【０００６】
【非特許文献２】J.Amer.Chem.Soc.,74,4513-4516(1952)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類から工業的に有利に高純度の４−ヒドロキシキノリン類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、
式（１）
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して
式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）
で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することにより４−ヒドロキシキノリン類が、高純度で工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における金属触媒としては、例えば、ＰｄやＰｔ等の貴金属を活性炭や粉末アルミナ等の担体に担持させたものや、ラネーニッケル等の活性金属触媒が用いることができる。これらのなかでも操作性が良好であり、金属の回収が可能で経済性にも優れるといった点からＰｄ/Ｃが好ましい。金属触媒中の金属の含有割合としては 通常、１〜３０％までのものが用いられるが、活性の強さや経済性を考慮すると５〜２０％が好ましい。本発明において用いる触媒量としては、原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して通常、０．０１〜０．５倍重量が用いられるが、反応所要時間や操作性の面から０．０２〜０．１０倍重量が好ましい。
【００１０】
本発明において用いる水溶性有機溶媒としては、脱水素反応を阻害せず、水と相溶性があり、４−ヒドロキシキノリン類の再結晶溶媒となり得るものであれば使用可能であり、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの中でもエタノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３のアルコール類が好ましい。これらの溶媒は原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して通常、１〜２０倍重量が用いられるが、なかでも３〜１０倍重量が好ましい。
【００１１】
本発明において用いるアルカリ金属の水酸化物としては、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等が挙げられる。アルカリ金属の水酸化物の使用量としては、原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して、０．００５〜５当量であり、好ましくは０．０１〜０．５当量、さらに好ましくは０．０５〜０．１５当量である。
脱水素反応は水の非存在下で行うことも可能であるが、Ｐｄ／Ｃは水ウエットな形で、アルカリ金属の水酸化物は水溶液の形で用いることがのぞましい。
本発明における反応温度としては、通常、室温から還流温度の間で行なわれるが、反応速度及び発生した水素ガスの系外への除去の点から、還流温度が好ましい。
【００１２】
脱水素反応が終了後、アルカリ分を酸により中和し、触媒および中和により生成した無機塩等をろ過し、さらに必要に応じて晶析に適する溶媒量まで濃縮し、冷却晶析するという非常に簡単な操作で高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法で脱水素することにより、工業的な規模において従来の方法に比べて非常に簡単な操作で、高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明の方法を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン２０．０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール１００．０ｇ、２９％ＮａＯＨ水溶液１．８０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ２．００ｇを加え、還流温度（８４℃程度）で８時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、４−ヒドロキシキノリン９３．０％、原料残存率は０．４％であった。３５％塩酸１．３６ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒のＰｄ／Ｃ及び塩酸添加で析出した塩はろ過で除去した。２−プロパノール２０ｇによる洗浄液を合わせ、浴温７７−８０℃で減圧下に溶媒８０ｇを溜去した後、内温１０℃以下に冷却、２時間保温後にろ過し、得られた結晶を乾燥して、ＨＰＬＣ純度９９．１％の４−ヒドロキシキノリン１３．９７ｇを得た。収率７０．８％
【実施例２】
【００１６】
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン５．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール２５．０ｇ、２９％ＮａＯＨ水溶液０．４５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇを加え、８０℃で５時間攪拌した。含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇを追加し、８０℃でさらに４時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積百分率で４−ヒドロキシキノリン９１．８％、原料の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノンは０．２％であった。
【００１７】
（比較例１）
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン０．２５ｇ、２−プロパノール１．２５ｇ、水０．２５ｇを入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．０２５ｇを加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積百分率で４−ヒドロキシキノリン２．４％、原料の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン９４．１％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬中間体として有用な４−ヒドロキシキノリン類の製造方法および精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的である式（２）で表される４−ヒドロシキシキノリン類を式（１）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類から製造する方法としては、以下のような例が公知である。Ａ；水溶媒中で１０％パラジウムカーボン（以降、Ｐｄ/Ｃと記す）２０ｗｔ％の存在下に１４時間還流後ろ過、濃縮乾固した後エーテルで洗浄し、残った固体をジオキサンで再結晶精製する方法（非特許文献１）。Ｂ：水溶媒中でパラジウム黒１０ｗｔ％、３０％Ｐｄ/Ｃ１０ｗｔ％、マレイン酸同重量（対２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン）の存在下に８時間還流後冷却し、ＮａＯＨでアルカリ性とし、ろ過した後に酢酸で中和、ろ過により得られた結晶を乾燥した後、メタノールより再結晶精製する方法（特許文献１）。Ｃ：水酸化ナトリウム溶液中で５％白金カーボン２０ｗｔ％の存在下、空気中で６時間還流後ろ過、ろ液を硫酸で中和後ブタノール抽出液を濃縮乾固する方法（特許文献２）。Ｄ：キシレン溶媒中で２０％Ｐｄ/Ｃ１００ｗｔ％の存在下に２４時間還流後ろ過、温メタノールで溶出して目的物を得る方法（非特許文献２）などがある。しかしながらこれら公知の方法では、４−ヒドロシキシキノリン類を得るために触媒として高価な貴金属触媒を多量に要する方法（非特許文献１、特許文献１）や、反応後、ろ過・中和・乾燥後にさらに再結晶精製を行うといった複数の操作を必要とする方法や、濃縮乾固のように工業的な規模での実施には困難な操作を必要とする方法（非特許文献１、非特許文献２および特許文献２）であるため、工業的に有利に高純度の４−ヒドロシキシキノリン類を得られる製造方法の開発が求められていた。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ.C.S.,1950,1485-1493
【０００４】
【特許文献１】ＵＳＰ2,558,211号公報
【０００５】
【特許文献２】特開昭57-171970号公報
【０００６】
【非特許文献２】J.Amer.Chem.Soc.,74,4513-4516(1952)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類から工業的に有利に高純度の４−ヒドロキシキノリン類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、
式（１）
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して
式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）
で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することにより４−ヒドロキシキノリン類が、高純度で工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における金属触媒としては、例えば、ＰｄやＰｔ等の貴金属を活性炭や粉末アルミナ等の担体に担持させたものや、ラネーニッケル等の活性金属触媒が用いることができる。これらのなかでも操作性が良好であり、金属の回収が可能で経済性にも優れるといった点からＰｄ/Ｃが好ましい。金属触媒中の金属の含有割合としては 通常、１〜３０％までのものが用いられるが、活性の強さや経済性を考慮すると５〜２０％が好ましい。本発明において用いる触媒量としては、原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して通常、０．０１〜０．５倍重量が用いられるが、反応所要時間や操作性の面から０．０２〜０．１０倍重量が好ましい。
【００１０】
本発明において用いる水溶性有機溶媒としては、脱水素反応を阻害せず、水と相溶性があり、４−ヒドロキシキノリン類の再結晶溶媒となり得るものであれば使用可能であり、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの中でもエタノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３のアルコール類が好ましい。これらの溶媒は原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して通常、１〜２０倍重量が用いられるが、なかでも３〜１０倍重量が好ましい。
【００１１】
本発明において用いるアルカリ金属の水酸化物としては、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等が挙げられる。アルカリ金属の水酸化物の使用量としては、原料である２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して、０．００５〜５当量であり、好ましくは０．０１〜０．５当量、さらに好ましくは０．０５〜０．１５当量である。
脱水素反応は水の非存在下で行うことも可能であるが、Ｐｄ／Ｃは水ウエットな形で、アルカリ金属の水酸化物は水溶液の形で用いることがのぞましい。
本発明における反応温度としては、通常、室温から還流温度の間で行なわれるが、反応速度及び発生した水素ガスの系外への除去の点から、還流温度が好ましい。
【００１２】
脱水素反応が終了後、アルカリ分を酸により中和し、触媒および中和により生成した無機塩等をろ過し、さらに必要に応じて晶析に適する溶媒量まで濃縮し、冷却晶析するという非常に簡単な操作で高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法で脱水素することにより、工業的な規模において従来の方法に比べて非常に簡単な操作で、高純度の４−ヒドロキシキノリン類を高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明の方法を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン２０．０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール１００．０ｇ、２９％ＮａＯＨ水溶液１．８０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ２．００ｇを加え、還流温度（８４℃程度）で８時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、４−ヒドロキシキノリン９３．０％、原料残存率は０．４％であった。３５％塩酸１．３６ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒のＰｄ／Ｃ及び塩酸添加で析出した塩はろ過で除去した。２−プロパノール２０ｇによる洗浄液を合わせ、浴温７７−８０℃で減圧下に溶媒８０ｇを溜去した後、内温１０℃以下に冷却、２時間保温後にろ過し、得られた結晶を乾燥して、ＨＰＬＣ純度９９．１％の４−ヒドロキシキノリン１３．９７ｇを得た。収率７０．８％
【実施例２】
【００１６】
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン５．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール２５．０ｇ、２９％ＮａＯＨ水溶液０．４５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇを加え、８０℃で５時間攪拌した。含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇを追加し、８０℃でさらに４時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積百分率で４−ヒドロキシキノリン９１．８％、原料の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノンは０．２％であった。
【００１７】
（比較例１）
ガラス製反応容器に、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン０．２５ｇ、２−プロパノール１．２５ｇ、水０．２５ｇを入れて溶解した。攪拌しながら含水率５２．７％の１０％Ｐｄ／Ｃ０．０２５ｇを加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積百分率で４−ヒドロキシキノリン２．４％、原料の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン９４．１％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して
式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）
で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することを特徴とする４−ヒドロキシキノリン類の製造方法。
【請求項２】
水溶性有機溶媒が炭素数１〜３のアルコール類を少なくとも１種含むことを特徴とする、請求項１に記載の４−ヒドロキシキノリン類の製造方法。
【請求項３】
式（２）
【化３】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応後、アルカリ金属水酸化物を酸により中和し、生成した塩類を除去し、さらに晶析精製することを特徴とする請求項１〜２に記載の４−ヒドロキシキノリン類の精製方法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式中、Ｒは、アルキル基、ベンジル基、アシル基、アルコシキル基、フェニル基を表わし、これらは、未置換でも置換基を有していてもよい。n は０〜３の整数を表わし、nが２または３の場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。）で表される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を脱水素して
式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）
で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応することを特徴とする４−ヒドロキシキノリン類の製造方法。
【請求項２】
水溶性有機溶媒が炭素数１〜３のアルコール類を少なくとも１種含むことを特徴とする、請求項１に記載の４−ヒドロキシキノリン類の製造方法。
【請求項３】
式（２）
【化３】
（式中、Ｒ、ｎは前記の意味を表わす）で表される４−ヒドロキシキノリン類を製造するに際し、２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類に対して０．００５〜５当量のアルカリ金属水酸化物、水溶性有機溶媒及び金属触媒の存在下に反応後、アルカリ金属水酸化物を酸により中和し、生成した塩類を除去し、さらに晶析精製することを特徴とする請求項１〜２に記載の４−ヒドロキシキノリン類の精製方法。
【公開番号】特開２００６−５６８３２（Ｐ２００６−５６８３２Ａ）
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２４０８６７（Ｐ２００４−２４０８６７）
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【出願人】（０００２１６２４３）田岡化学工業株式会社 (115)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【出願人】（０００２１６２４３）田岡化学工業株式会社 (115)
【Ｆターム（参考）】
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