【課題】本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも一部を克服するオリゴヌクレオチドを調製するための方法を提供することである。
【解決手段】オリゴヌクレオチドを調製するための方法であって、a)式(A)を有するヒドロキシル基含有化合物を提供する工程、b)式Iを有する活性体(活性体I)の存在下で前記化合物をリン酸化剤と反応させてリン酸化化合物を調製する工程、c)活性体Iとは異なる活性体IIの存在下で、単離していない前記リン酸化化合物を式(A)を有する第二の化合物と反応させる工程を含む、方法。
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ａ）式（１）（式中、Ｂはヘテロ環塩基であり、ラジカルＲ_２、Ｒ_３およびＲ_５は本明細書に定義されたとおりである）を有するヒドロキシル含有化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｉ（活性剤Ｉ）（式中、Ｒ＝アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ_１、Ｒ_２＝Ｈまたは一緒に５〜６員の環を形成する；Ｘ_１、Ｘ_２＝独立してＮまたはＣＨ；Ｙ＝ＨまたはＳｉ（Ｒ_４）_３、ここで、Ｒ_４＝アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｂ＝脱プロトン化酸）を有する活性剤の存在下で前記化合物をホスフィチル化剤と反応させ、ホスフィチル化化合物を調製する工程と、
ｃ）イミダゾール、イミダゾリウム塩およびそれらの混合物の群から選択される活性剤ＩＩの存在下で、単離されていない前記ホスフィチル化化合物を式（１）（式中、Ｒ_５、Ｒ_３、Ｒ_２、Ｂは、独立して選択されるが、上記と同じ定義を有する）を有する第２の化合物と反応させる工程と
を含むオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【化１】
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以下の一般式(I)で表される化合物：
【化１】


(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO₂、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO₂、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；nは、1、2または3から選択される)の合成方法。
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オリゴヌクレオチドを調製するための方法であって、a)式(A)を有するヒドロキシル基含有化合物を提供する工程:(式中、Bは複素環塩基であり、及びi)R₂は、H、保護2'-ヒドロキシル基、F、保護アミノ基、O-アルキル基、O-置換アルキル、置換アルキルアミノ又はC4'-O2'メチレン結合であり、R₃は、OR'₃、NHR''₃、NR''₃R'''₃であり、R'₃はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであり、R''₃、R'''₃は独立にアミン保護基であり、及びR₅はOHであるか、又はii)R₂は、H、保護2'-ヒドロキシル基、F、保護アミノ基、O-アルキル基、O-置換アルキル、置換アルキルアミノ又はC4'-O2'メチレン結合であり、R₃はOHであり、及びR₅はOR'₅であり、R'₅はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであるか、又はiii)R₂はOHであり、R₃はOR'₃、NHR''₃、NR''₃R'''₃であり、R'₃はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであり、R''₃、R'''₃は独立にアミン保護基であり、及びR₅はOR'₅であり、R'₅はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドである)、b)式Iを有する活性体(活性体I)の存在下で前記化合物をリン酸化剤と反応させてリン酸化化合物を調製する工程(式中、R=アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、R₁、R₂=H又は5〜6員環を共に形成する、X₁、X₂=独立にN又はCH、Y=H又はSi(R₄)₃、R₄=アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、B^-=脱プロトン化酸)、c)活性体Iとは異なる活性体IIの存在下で、単離していない前記リン酸化化合物を式(A)を有する第二の化合物と反応させる工程(式中、R₅、R₃、R₂、Bは独立に選択されるが、上記と同様の定義を有する)を含む、方法。
【化１】

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a)溶媒Bの沸点以下の沸点を有する少なくとも1種の溶媒Aにおける保護オリゴヌクレオチドの溶液を提供する工程、少なくとも30℃且つ少なくとも1種の溶媒Aの沸点以下の温度で該溶液を加熱する工程、物質の沈降が溶液中で見えるまで溶媒Bを加える工程、前記溶媒Bは1〜6個のC-原子を有するアルコール又は2〜6個のC-原子を有するジオールである、該溶液を上澄み液及び残渣の形成まで攪拌下で冷却する工程、該上澄み液を除去する工程を含むか、又はb)溶媒Bを提供する工程、前記溶媒Bは1〜6個のC-原子を有するアルコール又は2〜6個のC-原子を有するジオールである、30℃以上且つ溶媒Bの沸点以下の温度で溶媒Bを加熱する工程、物質の沈降が溶液中で見えるまで少なくとも1種の溶媒Aにおける保護オリゴヌクレオチドの溶液を加える工程、該溶液を上澄み液及び残渣の形成まで攪拌下で冷却する工程、該上澄み液を除去する工程を含む、保護オリゴヌクレオチドを精製するための方法。 （もっと読む）

以下の工程を含む、ホスフィチル化された化合物の調製方法：−ヒドロキシル含有化合物を、以下の式Ｉを有する活性剤の存在下において、ホスフィチル化剤と共に反応する工程：


ここで、
Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールであり、
Ｒ₁、Ｒ₂は、Ｈか又は共に５から６員環を形成し、
Ｘ₁、Ｘ₂は、独立にそれぞれＮ又はＣＨであり、
Ｙは、Ｈ又はＳｉ（Ｒ₄）₃であって、Ｒ₄はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールであり、
Ｂは、脱プロトン化された酸である。該ヒドロキシル含有化合物は、好ましくは糖部分又はヌクレオシド又はこれらから誘導されるオリゴマーである。 （もっと読む）