本発明は、免疫関連障害を患っている対象において、抗炎症性サイトカイン産生細胞に向けてＴｈ１／Ｔｈ２細胞バランスを調節する方法に関する。本発明の方法は、それを必要とする対象の天然のβ−糖脂質の細胞内、細胞外または血清レベルを増大させるステップを含む。本発明は、免疫関連疾患を患っている対象を治療する方法にさらに関する。治療的組成物およびこれらの組成物を調製する方法もまた提供される。 （もっと読む）

Ｗｎｔシグナル伝達経路は、胚発生ならびにＭ腫瘍形成に関与する。ディシブルド（Ｄｖｌ）は、カノニカルおよび非カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路で、受容体フリズルド（Ｆｚ）からのＷｎｔシグナルを下流構成要素に伝達し、ＤｖｌのＰＤＺドメインは双方の経路において必須の役割を果たし、ＤｖｌのＰＤＺドメインはＦｚ受容体に直接に結合する。本発明ではＮＭＲ支援仮想リガンドスクリーニングを使用していくつかの化合物が同定され、ＤｖｌのＰＤＺドメインに結合することが分かった。分子動力学シミュレーションを使用して、ＰＤＺドメインとこれらの化合物との間の結合を詳細に分析した。これらの化合物は、Ｆｚ−Ｄｖｌ相互作用を妨げることでＷｎｔシグナル伝達をブロックできる、ＰＤＺドメインの高親和性阻害物質の合理的デザインの基礎を提供する。
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ＳＯＳＴ遺伝子産物スクレロスチンの減少は、高骨質量（ＨＢＭ）を特徴とする硬化狭窄をもたらす。本報告書において、我々は、スクレロスチンが、ヒト胎性腎Ａ２９３細胞およびマウス骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３細胞におけるカノニカルＷｎｔシグナル伝達をアンタゴナイズし得ることを見出した。このスクレロスチン媒介アンタゴニズムは、Ｗｎｔ補助受容体ＬＲＰ５の過剰発現により反転し得る。さらに、我々は、スクレロスチンが、ＬＲＰ５ならびにＬＲＰ６に結合することを見出し、ＬＲＰ５の最初の２つのＹＷＴＤ−ＥＧＦ反復ドメインが結合の原因であることを確認した。これら２つの反復ドメインは、カノニカルＷｎｔシグナルを変換するために必要であるが、カノニカルＷｎｔは、ＬＲＰ５への結合に関してスクレロスチンと競合していないように思われた。頭頂骨の初期骨芽細胞分化時のスクレロスチンおよびＷｎｔ７ｂの発現、自己分泌カノニカルＷｎｔの調査により、スクレロスチンが骨芽細胞分化の後期に発現し、骨形成マーカーのオステオカルシンの発現と同時に起こり、Ｗｎｔ７ｂの発現に遅れることが判明した。カノニカルＷｎｔシグナル伝達が、骨形成を刺激することを示す多くの証拠が得られたことにより、スクレロスチンの減少と関連するＨＢＭ表現型が少なくともある程度、スクレロスチン媒介Ｗｎｔアンタゴニズムの減少から生じるカノニカルＷｎｔシグナル伝達の増加に起因し得ると我々は考えている。
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