ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特にサキナビルは強い抗癌活性を示したが、その適用は非常に多くの副作用によって制限されていた。その毒性を解消するために、元の化合物をＮＯの共有結合によって修飾した。 （もっと読む）

本発明は、イソオキサゾール誘導体、以下ＧＩＴ２７−ＮＯと称す式（Ｉ）の化合物に関し、これは、以下ＶＧＸ−１０２７と称す（Ｓ，Ｒ）−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサソール（ｉｓｏｘａｓｏｌｅ）酢酸の、ＮＯ供与により構造的修飾された形である。３種の腫瘍細胞株、ラット星状細胞腫Ｃ６、マウス繊維肉腫Ｌ９２９、およびマウス黒色腫Ｂ１６の細胞をＧＩＴ２７−ＮＯで処理すると、細胞呼吸および生細胞数の有意な減少がもたらされたが、ＶＧＸ−１０２７はまったく効果がなかった。ＮＯスカベンジャーとして働くヘモグロビンは、細胞生存率を回復させ、このことから化合物（Ｉ）のＮＯ媒介性の殺腫瘍性作用が示された。ＧＩＴ２７−ＮＯはＬ９２９細胞培養物においてアポトーシス性細胞死を引き起こしたが、自食性細胞死がＣ６およびＢ１６細胞の生存率減少の主な原因である。さらに、ＧＩＴ２７−ＮＯは、抗酸化剤Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）によって無効化され得る活性酸素種の産生を誘発し、これによって活性酸素種（ＲＯＳ）が細胞生存率の低下に少なくとも部分的に関与していることが示された。ＧＩＴ２７−ＮＯの抗腫瘍活性は、細胞特異的な方法でＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ１／２、ｐ３８、およびＪＮＫ）の活性化によって媒介される。ＭＡＰキナーゼの役割はさらに、これらの分子の特異的阻害剤ＰＤ９８０５９、ＳＢ２０２１９０、およびＳＰ６００１２５によって確認された。最後に、ＧＩＴ２７−ＮＯによるｉｎ ｖｉｖｏ処置は、Ｂ１６黒色腫を移植した同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腫瘍増殖を有意に低下させた。
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