ベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法
【課題】ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する４種類の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することが可能なベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を提供すること。
【解決手段】ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【解決手段】ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
図１に示される化学構造を有する化合物（ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種）は、２個の不斉炭素を有するため、図２及び図３に示されるように４種類の異性体（シス体及びトランス体の各幾何異性体についてそれぞれ一対の鏡像異性体（エナンチオマー）：化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）が存在する。特に、化合物１９ｃは、ホルダチンＡ（ＨｏｒｄａｔｉｎｅＡ）と呼ばれる化合物であり、抗菌性物質として知られている。（非特許文献１参照）。
ホルダチンＡを含む上記４種類の化合物１９ａ〜化合物１９ｄを合成する従来の合成方法としては、２分子のｐ−クマル酸からｐ−クマル酸二量体を合成し、合成された前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させて合成する方法が知られている。（特許文献２参照）
【０００３】
【特許文献１】Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｖｏｌｕｍｅ４５，１７４５（１９６７）
【特許文献２】特開２００６−２７３８４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
図６は、上記化合物１９ａ〜化合物１９ｄに示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体の従来の合成方法（上記特許文献２に記載）を概略的に示したフローチャートである。
この従来の合成方法においては、２分子のｐ−クマル酸を反応させることによってｐ−クマル酸二量体を合成しており、４種類の化合物１９ａ〜化合物１９ｄをそれぞれ別個に入手するためには、２段階のカラムクロマトグラフィーを実施して分離精製を行う必要があり、その処理操作が迂遠であった。
【０００５】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであって、ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で、特にスケールアップの際に支障となり得る光学活性カラムクロマトグラフィーの工程を減らした方法で入手することが可能なベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１特徴構成は、ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、
前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程：
（１）ｐ−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（２）前記１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを加熱処理して、２−アリル−４−ブロモフェノールを合成する工程；
（３）前記２−アリル−４−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（４）前記２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを酸化処理して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸を合成する工程；
（５）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程；
（６）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程；
（７）光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（８）前記５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（９）前記２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程を包含する点にある。
【０００７】
〔作用及び効果〕
アグマチン（ａｇｍａｔｉｎｅ）誘導体とは、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基を適当な保護基で保護したものをいう。また、ｐ−クマル酸二量体とは、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））をいう。
図５は、本発明の合成方法を概略的に示したフローチャートである。
従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が２段階であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、１段階で済み、その結果、ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
尚、本発明におけるこのような作用及び効果は、ｐ−クマル酸二量体を合成する際、ｐ−ブロモフェノールからｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）を合成する過程において、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を用いて、一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を優先的に合成し得る不斉合成を行うことに起因するものである。
【０００８】
本発明の第２特徴構成は、前記アグマチン誘導体が、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したものである点にある。
〔作用及び効果〕
ボック基は、アグマチンを構成するグアニジノ基を確実に保護することができると共に、ボック基を脱保護した際の精製が容易である。
【０００９】
本発明の第３特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（１）；
【化１】
で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（１）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【００１０】
本発明の第４特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（２）；
【化２】
（式中Ｒは、水素原子又はメチル基）で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（２）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【００１１】
本発明の第５特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（３）；
【化３】
で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（３）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明におけるベンゾフランカルボキサミド誘導体とは、以下の一般式において示される化合物を意味するものとする。
【化４】
尚、Ｒ1又はＲ2の少なくともいずれか一方が、−ＮＨ−Ｒ3であれば、Ｒ1やＲ2は特に限定されないが、水素、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ3、または−ＮＨ−Ｒ3が好ましい。Ｒ3は、特に限定されないが、水素またはアルキル基である。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよく、分枝構造、環状構造または不飽和結合を有していてもよく、アルキル基の炭素は酸素や窒素などに置換されていてもよい。なかでも、Ｒ1やＲ2は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3又は−ＮＨ−Ｃ4Ｈ8−ＮＨ−ＣＮＨ−ＮＨ2であることが好ましい。
【００１３】
以下に本発明の実施形態（第１実施形態〜第３実施形態）を説明する。これらの実施形態は、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種であるＮ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）の合成方法を示すものである。
【００１４】
化合物１９ａ〜化合物１９ｄの名称を以下に記載する。
化合物１９ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１５】
化合物１９ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１６】
化合物１９ｃ：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１７】
化合物１９ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１８】
以下に記載される実施形態（合成方法）はいずれも、（１）アグマチン誘導体の合成工程、（２）ｐ−クマル酸二量体の合成工程、（３）アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体又はｐ−クマル酸二量体のメチル置換体との縮合工程、及び（４）カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程を包含し、基本的には、これらの工程を順に実施するものであるが、（１）アグマチン誘導体の合成工程、及び（２）ｐ−クマル酸二量体の合成工程については、その順序を問わず同時に実施するようにしても良く、また、市販のアグマチン誘導体を使用する場合には、（１）アグマチン誘導体の合成工程を省略することができる。
尚、以下に記載される合成方法においては、その中間体として、化合物１９ａ〜化合物１９ｄ以外の種々のベンゾフランカルボキサミド誘導体が合成され得る。
【００１９】
〔第１実施形態〕
以下に本発明の第１実施形態を図面に基づいて説明する。
図４は、本発明の第１実施形態の合成スキームを示しており、各符号（１〜１９）は化合物を示す。図４に示されるように、化合物１９は、アグマチン誘導体（化合物１７）とｐ−クマル酸二量体（化合物１０）とを、それぞれを別個に合成した後、両者を縮合させて合成する。
尚、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成スキームに従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
【００２０】
（１）アグマチン誘導体の合成工程
アグマチン誘導体の合成については、まず１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン−ヒドロクロリド（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１２）から文献（Ｂ．Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７９，１９９４）に記載される方法に従ってＮ，Ｎ’−ジ−ボック
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ｐｙｒ
ａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ）（化合物１３）を合成する。ここで、ボック（Ｂｏｃ）とは、ｔ−ブトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3基）を示す。
また、市販もされている１，４−ジアミノブタン（１，４−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ）（化合物１４）の１個のアミノ基をカルボベンゾキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ）基（Ｃｂｚ基）で保護して４−カルボベンゾキシ−アミノブチル−アミン−ヒドロクロリド（４−Ｃｂｚ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ−ａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１５）を得る（Ａ．Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３２，１９８４）。先に調製した化合物１３と化合物１５とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、４−カルボベンゾキシアミノ−Ｎ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（４−
ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙａｍｉｎｏ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（
化合物１６）が得られる。
化合物１６を水素気流中、５％パラジウム炭素存在下に水素添加分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）反応に付すと、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したアグマチン誘導体であるＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン
（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（化合物１７）が得られる。尚、化合物
１７については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。
【００２１】
（２）ｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）の合成工程
ｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）の合成については、まずｐ−ブロモフェノール（ｐ−Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（化合物１）と、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で撹拌し、臭化アリル（Ａｌｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）を加え室温にて撹拌する。反応液を水、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）にて抽出し、水層をジエチルエーテルにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、無色透明の油状物質として化合物２（１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（１−Ａｌｌｙｌｏｘｙ−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ））を得る。
【００２２】
次いで、化合物２を、２００℃の油浴中で加熱し、反応液を水、ジエチルエーテルにて抽出し、水層をジエチルエーテルによってさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得る。得られた黒色油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油状物質として化合物３（２−アリル−４−ブロモフェノール（２−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ））を得る。
【００２３】
次いで、化合物３、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、ベンジルオキシ−ベンジルクロリド（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて撹拌する。反応液を水、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）にて抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物４（２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２−Ａｌｌｙｌ−１−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ））を得る。
【００２４】
次いで、化合物４、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（ＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ）を、四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水の混合液中にて所定時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）を追加しさらに数時間撹拌する。反応液を、水、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）にて抽出し、水層をさらにクロロホルム（ＣＨＣｌ3）によって洗浄する。有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として化合物５（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
【００２５】
次いで、化合物５と、エーテル溶液に調製したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）とを、室温下にて撹拌し、所定時間経過後、溶媒を揮発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として化合物６（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））を得る。
【００２６】
次いで、化合物６、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ｐ−Ａｃｅｔａｍｉｄｅｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ａｚｉｄｅ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加える。所定時間経過後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して濃縮した後、球状中性シリカゲルクロマトグラフィーによって再精製し、黄色油状物質として化合物７（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（２−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ−ｄｉａｚｏ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））を得る。
【００２７】
次いで、化合物７、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体（参考文献；Ｈ．Ｓａｉｔｏ，ｅｔ．ａｌ． ； Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４，３８８７−３８９０（２００２）Ｗ．Ｋｕｒｏｓａｗａ，ｅｔ．ａｌ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，９６１５−９６２８（２００４））、及びモルキュラーシーブを、蒸留したジクロロメタン中に入れ、−７８℃で所定時間撹拌する。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色粉末状物質として化合物８ａ又は化合物８ｂ（５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）を得る。
このとき、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ａ（Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル基、以下同様）が得られる。
【化５】
また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ｂが得られる。
【化６】
尚、図４においては、便宜上、化合物８ａのみを記載する。
【００２８】
次いで、密閉容器において、化合物８ａ又は化合物８ｂ、アクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、及び蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて所定時間反応させる。反応容器を冷ました後、０℃にした所定量の飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルに反応液を加える。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物質として化合物９ａ又は化合物９ｂ（２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−５−ｔｒａｎｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ））を得る。
このとき、上記化合物８ａ及び化合物８ｂに対応して、以下の２種類の化合物９ａ及び化合物９ｂが得られる。
【化７】
【化８】
尚、図４においては、便宜上、化合物９ａのみを記載する。
【００２９】
次いで、化合物９ａ又は化合物９ｂを所定量のメタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、蒸留水に溶解する。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で所定時間撹拌する。反応液を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質を脱水ジクロロメタンに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で所定時間撹拌した後、０℃とし所定時間撹拌する。反応液に１Ｍ塩酸を所定量加え、所定量の酢酸エチル、１Ｍ塩酸を加え抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物質として化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
このとき、上記化合物９ａ（シス体）からは、以下の化合物１０ａ（トランス体）が得られる。
【化９】
また、上記化合物９ｂ（シス体）からは、以下の化合物１０ｂ（トランス体）が得られる。
【化１０】
即ち、本反応においては、シス体がトランス体に変換される。尚、図４においては、便宜上、化合物１０ａのみを記載する。
【００３０】
（３）アグマチン誘導体（化合物１７）とｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）との縮合工程
化合物１０ａ又は化合物１０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ−ボック−ホルダチン（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ））を得る。
このとき、上記化合物１０ａ及び化合物１０ｂに対応して、それぞれ以下の２種類の化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
【化１１】
【化１２】
尚、図４においては、便宜上、化合物１８ａのみを記載する。
【００３１】
次いで、得られた化合物１８ａにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、以下の化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られる。
【化１３】
【化１４】
【００３２】
また、得られた化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、以下の化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。
【化１５】
【化１６】
【００３３】
（４）カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程
上述のようにして得られた化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物１９ａと化合物１９ｂとをそれぞれ分離する。
また、化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物についても同様に、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する。
【００３４】
以上より、本発明の合成方法においては、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ａ又は化合物１９ｂが合成され得、また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ｃ又は化合物１９ｄが合成され得る。
しかも、従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が２段階必要であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、１段階で済み、その結果、４種類の異性体（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。尚、図４においては、便宜上、化合物１９ａ及び化合物１９ｂのみを記載する。
【００３５】
〔第２実施形態〕
以下に本発明の第２実施形態を説明する（図示せず）。
尚、本実施形態においては、（１）アグマチン誘導体（化合物１７）及び（２）ｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）の合成工程は上述の第１実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第１実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
【００３６】
化合物１０ａ又は化合物１０ｂをメタノール溶液に溶解し、これに濃硫酸を少量加え撹拌した。所定時間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、所定量の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、飽和食塩水にて抽出した。水層を所定量の酢酸エチルにてさらに数回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、油状物質として化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（メチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る。
このとき、上記化合物１０ａからは、以下の化合物２０ａが得られる。
【化１７】
また、上記化合物１０ｂからは、以下の化合物２０ｂが得られる。
【化１８】
【００３７】
化合物２０ａ又は化合物２０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−[[ｂｉｓ[[（１,１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ]ａｍｉｎｏ]ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ]ａｍｉｎｏ]−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ]−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る（アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体のメチル置換体との縮合工程）。
このとき、上記化合物２０ａからは、以下の化合物２１ａが得られる。
【化１９】
また、上記化合物２０ｂからは、以下の化合物２１ｂが得られる。
【化２０】
次いで、化合物２１ａ又は化合物２１ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、５℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２２ａ又は化合物２２ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る。
このとき、上記化合物２１ａからは、以下の化合物２２ａが得られる。
【化２１】
また、上記化合物２１ｂからは、以下の化合物２２ｂが得られる。
【化２２】
他方、化合物２１ａ又は化合物２１ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌し、その後、精製水を加え凍結乾燥する。これに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１Ｎ塩酸（トリフルオロ酢酸：１Ｎ塩酸＝１：２）を加え室温下撹拌し、所定時間経過後、精製水を加え凍結乾燥する。これに０．０１Ｎ塩酸を加えて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分取を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き、凍結乾燥し、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２３ａ又は化合物２３ｂ（５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
このとき、上記化合物２１ａからは、以下の化合物２３ａが得られる。
【化２３】
また、上記化合物２１ｂからは、以下の化合物２３ｂが得られる。
【化２４】
また、上記化合物２３ａ又は化合物２３ｂは、化合物２２ａ又は化合物２２ｂをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１Ｎ塩酸で処理することでも得られる。
以上より、本発明の化合物の合成方法においては、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物２２ａ又は化合物２３ａが合成され得、また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物２２ｂ又は化合物２３ｂが合成され得る。
【００３８】
化合物２３ａ又は化合物２３ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、上記化合物１８ａ又は化合物１８ｂを得る。このとき、上記化合物２３ａ及び化合物２３ｂに対応して、それぞれ化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
次いで、得られた化合物１８ａ又は化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、化合物１８ａからは、化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られ、化合物１８ｂからは、化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。
得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物１９ａと化合物１９ｂとを、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する（カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程）。
【００３９】
〔第３実施形態〕
以下に本発明の第３実施形態を説明する（図示せず）。
尚、本実施形態においては、（１）アグマチン誘導体（化合物１７）及び（２）ｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）の合成工程は、上述の第１実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第１実施形態又は第２実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
化合物１０ａ又は化合物１０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥し、得られた物質にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、５℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２４ａ又は化合物２４ｂ（Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ―２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ））を得る（アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体との縮合工程）。
このとき、上記化合物１０ａからは、以下の化合物２４ａが得られる。
【化２５】
また、上記化合物１０ｂからは、以下の化合物２４ｂが得られる。
【化２６】
【００４０】
化合物２４ａ又は化合物２４ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、上記化合物１８ａ又は化合物１８ｂを得る。このとき、上記化合物２４ａ及び化合物２４ｂに対応して、それぞれ化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
次いで、得られた化合物１８ａ又は化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、化合物１８ａからは化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られ、化合物１８ｂからは化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物１９ａと化合物１９ｂとを、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する（カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程）。
【実施例】
【００４１】
以下に記載する実施例によって、本発明の合成方法をさらに詳細に説明する。尚、使用される各種試薬とその使用量、及び反応条件は、必ずしも以下に記載される条件に限定されるものでなく、各合成反応を進行させることが可能であるならば、それらの条件については任意に採用することができる。
【００４２】
〔実施例１〕Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）の合成
【化２７】
アルゴン置換下、ｐ−ブロモフェノール（化合物１）（５．００ｇ，２８．９ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（５．００ｇ，３６．１８ｍｍｏＬ，１．２５２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で撹拌し、臭化アリル（２．８ｍＬ，３１．８ｍｍｏＬ，１．１００ｅｑ）を加え室温にて一晩撹拌した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出し、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質（６．２７ｇ）を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１の展開液）にて精製し、無色透明の油状物質として化合物２（１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン）（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ，９８％）を得た。
得られた化合物２について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2），５．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ ａｎｄ １．６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ）
【００４３】
【化２８】
アルゴン置換下、化合物２（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ）を、２００℃の油浴中で３時間加熱した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５の展開液）で精製し、淡黄色の油状物質として化合物３（２−アリル−４−ブロモフェノール）（５．２０ｇ，２４．４３ｍｍｏＬ，８６％）を得た。
得られた化合物３について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2），５．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．０２（ｓ，Ａｒ−ＯＨ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ）
【００４４】
【化２９】
アルゴン置換下、化合物３、炭酸カリウム、及びベンジルオキシ−ベンジルクロリド（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて原料の消失を確認したので反応液を水２０ｍＬ，酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。有機層を水２０ｍＬにて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｆｌａｓｈ ｃ．ｃ．）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて精製し、薄い茶色の固体として化合物４（２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン）を得た。
【００４５】
【化３０】
化合物４（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６３３ｍｇ、２．９５ｍｍｏＬ、６．０２３ｅｑ）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（４．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏＬ、０．０３４ｅｑ）を四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水（２：２：３，３．５ｍＬ）中にて１５時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０９．２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を追加しさらに３時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬ、クロロホルム３０ｍＬにて抽出し、水層をさらにクロロホルム３０ｍＬにて２回洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→３：１の展開液）にて精製し、白色の固体として化合物５（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸）（８３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏＬ、４０％）を得た。
得られた化合物５について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０４（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯ）
【００４６】
【化３１】
化合物５（４０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏＬ）をエーテル溶液に調整したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）を加え、室温下にて撹拌し、４０分後溶媒を揮発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９８：２→９６：４の展開液）により精製し、白色粉末として化合物６（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル）（３１．１ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏＬ、７５％）を得た。
得られた化合物６について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４４（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3），３．６０（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＯ）
【００４７】
【化３２】
化合物６（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏＬ）、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（化合物２５）（１５７ｍｇ、０．６５４ｍｍｏＬ、１．４４３ｅｑ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）６ｍＬ中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２００μｌ、１．３４ｍｍｏＬ、２．９５２ｅｑ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液６ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液１６ｍＬを加え抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて精製し、球状中性シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて再精製し、黄色油状物質として化合物７（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル）（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏＬ、４２．５％）を得た。
得られた化合物７について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８−７．４４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．８２（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）
【００４８】
【化３３】
アルゴン置換下、化合物７（２５ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏＬ）、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4（６ｍｇ、０．００４２２ｍｍｏＬ、０．０７８８ｅｑ）、モルキュラーシーブ４Å（２０ｍｇ）を蒸留したジクロロメタン（１．３ｍＬ）中−７８℃で３０分間撹拌した。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の展開液）にて精製し、白色粉末状物質として化合物８ａ又は化合物８ｂ（５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン）（８．７ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏＬ、３７％）を得た。
得られた化合物８ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２２−７．４０（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．５６（
１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）
【００４９】
【化３４】
アルゴン置換下、密閉容器にて化合物８ａ又は化合物８ｂ（２０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏＬ）、アクリル酸メチル（化合物２６）（２５ｍＬ、０．２７６ｍｍｏＬ、６．０３７ｅｑ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．８ｍｇ、０．００９２０ｍｍｏＬ、０．２０１ｅｑ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）（０．６ｍｇ、０．００２６７ｍｍｏＬ、０．０５８５ｅｑ）、蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（４．５μＬ、０．０４５６ｍｍｏＬ、０．９９８ｅｑ）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて２４時間反応させた。反応容器を冷ました後、５０ｍＬナス型フラスコ中０℃にした飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬ、酢酸エチル１ｍＬに反応液を加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５，９：１，４：１の展開液）にて精製し、黄色油状物質として化合物９ａ又は化合物９ｂ（２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン）（８ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏＬ、３９．４％）を得た。
得られた化合物９ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．３０（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＯ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）
【００５０】
【化３５】
化合物９ａ又は化合物９ｂ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）をメタノール（ＭｅＯＨ）１ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬ、蒸留水２０ｍＬに溶解した。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質を脱水ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、０℃とし９０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を１０ｍＬ加え、酢酸エチル２０ｍＬ、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加え抽出した。得られた有機層を飽和食塩水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．２）にて精製し、油状物質として化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）（４．８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏＬ、５４．４％）を得た。
得られた化合物１０ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δH：４．２５（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δC：５４．９５，８７．０８，１０９．６５，１１５．１３，１１５．１９，１１５．５０，１２４．８９，１２６．１４，１２６．９７，１２７．１２，１２７．７４，１３０．５３，１３１．１８，１４５．０５，１５７．５７，１６１．３６，１６９．５１，１７２．５３
【００５１】
次いで、化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（化合物１７）（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏＬ）を加え、ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温下で２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．２の展開液）で確認し、反応液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー［１．５ｃｍ（内径）×１０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→１：４）］にて精製し、化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’‘，Ｎ’‘’−テトラーボックーホルダチン）（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ、８０％）を得た。
【００５２】
化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏＬ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣（化合物１９ａと１９ｂの混合物又は１９ｃと１９ｄの混合物）を液体クロマトグラフィー（逆相分配用ポリマー充填剤：ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ）にて精製し、白色粉末の化合物１９ａ（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏＬ、６３％）及び化合物１９ｂ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ、３０％）又は化合物１９ｃ及び化合物１９ｄを得た。
得られた化合物１９ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ），１．４７（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：２５．８，２５．９，２６．０，２６．４，３７．８，３８．０，４０．３，４０．４，５２．８，８６．７，１０９．５，１１４．４，１１９．４，１２４．５，１２７．２，１２７．８，１２８．０，１２８．４，１２９．３，１３８．４，１５６．９，１５７．１，１６１．３，１６５．４，１６８．２
得られた化合物１９ｂについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１．４８（８Ｈ，ｍ），３．１３（５Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：２６．０，２６．１，２６．３，２６．４，３８．１，３８．５，４０．３，４０．４，５５．４，８７．０，１０９．６，１１５．４，１１９．４，１２２．８，１２７．４，１２７．８，１２８．１，１２９．７，１３０．３，１３８．４，１５６．９，１５７．６，１６０．１，１６５．３，１６９．６
【００５３】
〔実施例２〕メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物２１ａ又は化合物２１ｂ）の合成
化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（３２．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏＬ）を蒸留直後のメタノール溶液２ｍＬに溶解し、これに濃硫酸を２滴加え撹拌した。９０分間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬにて抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬにてさらに３回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、黄色油状物質として化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（メチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）を４０．７ｍｇ得た。得られた油状物質は精製せずに次の反応へと進行する。
化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（３６．４ｍｇ）にＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（化合物１７）（７０．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（４１．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２８．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．５ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：メタノール：水：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１）にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水３０ｍＬを加え酢酸エチル３０ｍＬで抽出を行った。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３μｍ〜２１０μｍ、１．４ｃｍ（内径）×２０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）］にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４の展開液）にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥した。その結果、３５．４ｍｇ（５３．９％，２ｓｔｅｐｓ）の化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）を得た。
得られた化合物２１ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１１．４８（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３４（２２Ｈ，ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７１．４，１６５．６，１６３．７，１６０．３，１５８．３，１５５．８，１５２．６，１３８．７，１３０．７，１３０．３，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．４，１１５．９，１１０．３，８６．９，８３．４，７８．７，５４．４，５３．２，２８．５，２８．１，２７．０，２６．７
ＦＡＢ−ＭＳ：６５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：６５３．３１８１（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ６５３．３１８７（Ｃ34Ｈ45Ｏ9Ｎ4，ＭＨ+）
【００５４】
〔実施例３〕メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物２２ａ又は化合物２２ｂ）の合成
化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（３５．４ｍｇ）に１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加え、室温下撹拌した。３０分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ18−ＡＲ−II、１０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に０．０１Ｎ塩酸を４ｍＬ加え、５℃にて３０分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として化合物２２ａ又は化合物２２ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）（２２．３ｍｇ：９０．９％）を得た。化合物２０ａ又は化合物２０ｂから化合物２２ａ又は化合物２２ｂの収率は４９．０％であった。
得られた化合物２２ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：９．６４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７１．４，１６５．８，１６０．３，１５８．３，１５７．４，１３８．７，１３０．７，１３０．２，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．３，１１５．９，１１０．４，８６．９，５４．４，５３．２，４１．０，３８．８，２６．９，２６．６
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：４５３．２１３５（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ４５３．２１３８（Ｃ24Ｈ29Ｏ5Ｎ4，ＭＨ+）
【００５５】
〔実施例４〕５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物２３ａ又は化合物２３ｂ）
化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（１２．６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏＬ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を加え、室温下３０分間撹拌した。その後、精製水を加え凍結乾燥した。これに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．６ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて確認した。２４時間後、精製水を加え凍結乾燥した。これに０．０１Ｎ塩酸を１．３ｍＬ加え高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ、２０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて分取を行った。分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き、凍結乾燥した。その結果、最も大きいピーク（溶出時間（Ｒｔ）＝２２分）として化合物２３ａ又は化合物２３ｂ（５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）を３．２ｍｇ（０．００７３０ｍｍｏＬ、３７．８％）得た。
【００５６】
〔実施例５〕Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（化合物２４ａ又は化合物２４ｂ）の合成
化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（３０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）に化合物１７（３６．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（２１．７ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１４．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．５ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：メタノール：水：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１）にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水３０ｍＬを加え酢酸エチル３０ｍＬで抽出を行った。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３μｍ〜２１０μｍ、１．４ｃｍ（内径）×２０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、１：９）］にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９の展開液）にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥し、得られた物質（４８．８ｍｇ、７４．３％）に１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍＬを加え、室温下撹拌した。３０分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ、１０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）により精製を行い、分取した溶液をエバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に０．０１Ｎ塩酸を１２ｍＬ加え、５℃にて３０分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として３０．０ｍｇ（９９．７％）の化合物２４ａ又は化合物２４ｂ（Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド）を得た。
得られた化合物２４ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１２．２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．７３Ｈｚ），７．５３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７０．０，１６８．４，１６１．３，１５８．２，１５７．４，１４４．５，１３１．１，１３０．８，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１２４．５，１１６．６，１１６．０、１１０．１，８７．６，５５．８，４０．９，３９．０，２６．８，２６．５
ＦＡＢ−ＭＳ：４３９（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：４３９．１９６７（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ４３９．１９８１（Ｃ23Ｈ27Ｏ5Ｎ4，ＭＨ+）
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の化学構造式を示す図
【図２】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の異性体の化学構造式を示す図
【図３】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の異性体の化学構造式を示す図
【図４】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成スキームを示す図
【図５】本発明のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を概略的に示したフローチャート
【図６】従来のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を概略的に示したフローチャート
【符号の説明】
【００５８】
１０ ｐ−クマル酸二量体
１７ アグマチン誘導体
１９ ベンゾフランカルボキサミド誘導体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
図１に示される化学構造を有する化合物（ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種）は、２個の不斉炭素を有するため、図２及び図３に示されるように４種類の異性体（シス体及びトランス体の各幾何異性体についてそれぞれ一対の鏡像異性体（エナンチオマー）：化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）が存在する。特に、化合物１９ｃは、ホルダチンＡ（ＨｏｒｄａｔｉｎｅＡ）と呼ばれる化合物であり、抗菌性物質として知られている。（非特許文献１参照）。
ホルダチンＡを含む上記４種類の化合物１９ａ〜化合物１９ｄを合成する従来の合成方法としては、２分子のｐ−クマル酸からｐ−クマル酸二量体を合成し、合成された前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させて合成する方法が知られている。（特許文献２参照）
【０００３】
【特許文献１】Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｖｏｌｕｍｅ４５，１７４５（１９６７）
【特許文献２】特開２００６−２７３８４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
図６は、上記化合物１９ａ〜化合物１９ｄに示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体の従来の合成方法（上記特許文献２に記載）を概略的に示したフローチャートである。
この従来の合成方法においては、２分子のｐ−クマル酸を反応させることによってｐ−クマル酸二量体を合成しており、４種類の化合物１９ａ〜化合物１９ｄをそれぞれ別個に入手するためには、２段階のカラムクロマトグラフィーを実施して分離精製を行う必要があり、その処理操作が迂遠であった。
【０００５】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであって、ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で、特にスケールアップの際に支障となり得る光学活性カラムクロマトグラフィーの工程を減らした方法で入手することが可能なベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１特徴構成は、ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、
前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程：
（１）ｐ−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（２）前記１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを加熱処理して、２−アリル−４−ブロモフェノールを合成する工程；
（３）前記２−アリル−４−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（４）前記２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを酸化処理して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸を合成する工程；
（５）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程；
（６）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程；
（７）光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（８）前記５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（９）前記２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程を包含する点にある。
【０００７】
〔作用及び効果〕
アグマチン（ａｇｍａｔｉｎｅ）誘導体とは、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基を適当な保護基で保護したものをいう。また、ｐ−クマル酸二量体とは、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））をいう。
図５は、本発明の合成方法を概略的に示したフローチャートである。
従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が２段階であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、１段階で済み、その結果、ベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
尚、本発明におけるこのような作用及び効果は、ｐ−クマル酸二量体を合成する際、ｐ−ブロモフェノールからｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）を合成する過程において、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を用いて、一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を優先的に合成し得る不斉合成を行うことに起因するものである。
【０００８】
本発明の第２特徴構成は、前記アグマチン誘導体が、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したものである点にある。
〔作用及び効果〕
ボック基は、アグマチンを構成するグアニジノ基を確実に保護することができると共に、ボック基を脱保護した際の精製が容易である。
【０００９】
本発明の第３特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（１）；
【化１】
で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（１）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【００１０】
本発明の第４特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（２）；
【化２】
（式中Ｒは、水素原子又はメチル基）で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（２）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【００１１】
本発明の第５特徴構成は、合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（３）；
【化３】
で示される化合物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明によれば、上記構造式（３）にて示されるベンゾフランカルボキサミド誘導体に関する複数の異性体をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明におけるベンゾフランカルボキサミド誘導体とは、以下の一般式において示される化合物を意味するものとする。
【化４】
尚、Ｒ1又はＲ2の少なくともいずれか一方が、−ＮＨ−Ｒ3であれば、Ｒ1やＲ2は特に限定されないが、水素、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ3、または−ＮＨ−Ｒ3が好ましい。Ｒ3は、特に限定されないが、水素またはアルキル基である。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよく、分枝構造、環状構造または不飽和結合を有していてもよく、アルキル基の炭素は酸素や窒素などに置換されていてもよい。なかでも、Ｒ1やＲ2は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3又は−ＮＨ−Ｃ4Ｈ8−ＮＨ−ＣＮＨ−ＮＨ2であることが好ましい。
【００１３】
以下に本発明の実施形態（第１実施形態〜第３実施形態）を説明する。これらの実施形態は、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種であるＮ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）の合成方法を示すものである。
【００１４】
化合物１９ａ〜化合物１９ｄの名称を以下に記載する。
化合物１９ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１５】
化合物１９ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１６】
化合物１９ｃ：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１７】
化合物１９ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【００１８】
以下に記載される実施形態（合成方法）はいずれも、（１）アグマチン誘導体の合成工程、（２）ｐ−クマル酸二量体の合成工程、（３）アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体又はｐ−クマル酸二量体のメチル置換体との縮合工程、及び（４）カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程を包含し、基本的には、これらの工程を順に実施するものであるが、（１）アグマチン誘導体の合成工程、及び（２）ｐ−クマル酸二量体の合成工程については、その順序を問わず同時に実施するようにしても良く、また、市販のアグマチン誘導体を使用する場合には、（１）アグマチン誘導体の合成工程を省略することができる。
尚、以下に記載される合成方法においては、その中間体として、化合物１９ａ〜化合物１９ｄ以外の種々のベンゾフランカルボキサミド誘導体が合成され得る。
【００１９】
〔第１実施形態〕
以下に本発明の第１実施形態を図面に基づいて説明する。
図４は、本発明の第１実施形態の合成スキームを示しており、各符号（１〜１９）は化合物を示す。図４に示されるように、化合物１９は、アグマチン誘導体（化合物１７）とｐ−クマル酸二量体（化合物１０）とを、それぞれを別個に合成した後、両者を縮合させて合成する。
尚、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成スキームに従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
【００２０】
（１）アグマチン誘導体の合成工程
アグマチン誘導体の合成については、まず１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン−ヒドロクロリド（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１２）から文献（Ｂ．Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７９，１９９４）に記載される方法に従ってＮ，Ｎ’−ジ−ボック
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ｐｙｒ
ａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ）（化合物１３）を合成する。ここで、ボック（Ｂｏｃ）とは、ｔ−ブトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3基）を示す。
また、市販もされている１，４−ジアミノブタン（１，４−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ）（化合物１４）の１個のアミノ基をカルボベンゾキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ）基（Ｃｂｚ基）で保護して４−カルボベンゾキシ−アミノブチル−アミン−ヒドロクロリド（４−Ｃｂｚ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ−ａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１５）を得る（Ａ．Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３２，１９８４）。先に調製した化合物１３と化合物１５とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、４−カルボベンゾキシアミノ−Ｎ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（４−
ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙａｍｉｎｏ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（
化合物１６）が得られる。
化合物１６を水素気流中、５％パラジウム炭素存在下に水素添加分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）反応に付すと、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したアグマチン誘導体であるＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン
（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（化合物１７）が得られる。尚、化合物
１７については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。
【００２１】
（２）ｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）の合成工程
ｐ−クマル酸二量体（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）の合成については、まずｐ−ブロモフェノール（ｐ−Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（化合物１）と、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で撹拌し、臭化アリル（Ａｌｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）を加え室温にて撹拌する。反応液を水、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）にて抽出し、水層をジエチルエーテルにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、無色透明の油状物質として化合物２（１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（１−Ａｌｌｙｌｏｘｙ−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ））を得る。
【００２２】
次いで、化合物２を、２００℃の油浴中で加熱し、反応液を水、ジエチルエーテルにて抽出し、水層をジエチルエーテルによってさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得る。得られた黒色油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油状物質として化合物３（２−アリル−４−ブロモフェノール（２−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ））を得る。
【００２３】
次いで、化合物３、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、ベンジルオキシ−ベンジルクロリド（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて撹拌する。反応液を水、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）にて抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物４（２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２−Ａｌｌｙｌ−１−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ））を得る。
【００２４】
次いで、化合物４、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（ＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ）を、四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水の混合液中にて所定時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）を追加しさらに数時間撹拌する。反応液を、水、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）にて抽出し、水層をさらにクロロホルム（ＣＨＣｌ3）によって洗浄する。有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として化合物５（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
【００２５】
次いで、化合物５と、エーテル溶液に調製したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）とを、室温下にて撹拌し、所定時間経過後、溶媒を揮発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として化合物６（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））を得る。
【００２６】
次いで、化合物６、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ｐ−Ａｃｅｔａｍｉｄｅｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ａｚｉｄｅ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加える。所定時間経過後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して濃縮した後、球状中性シリカゲルクロマトグラフィーによって再精製し、黄色油状物質として化合物７（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（２−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ−ｄｉａｚｏ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））を得る。
【００２７】
次いで、化合物７、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体（参考文献；Ｈ．Ｓａｉｔｏ，ｅｔ．ａｌ． ； Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４，３８８７−３８９０（２００２）Ｗ．Ｋｕｒｏｓａｗａ，ｅｔ．ａｌ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，９６１５−９６２８（２００４））、及びモルキュラーシーブを、蒸留したジクロロメタン中に入れ、−７８℃で所定時間撹拌する。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色粉末状物質として化合物８ａ又は化合物８ｂ（５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）を得る。
このとき、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ａ（Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル基、以下同様）が得られる。
【化５】
また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ｂが得られる。
【化６】
尚、図４においては、便宜上、化合物８ａのみを記載する。
【００２８】
次いで、密閉容器において、化合物８ａ又は化合物８ｂ、アクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、及び蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて所定時間反応させる。反応容器を冷ました後、０℃にした所定量の飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルに反応液を加える。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物質として化合物９ａ又は化合物９ｂ（２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−５−ｔｒａｎｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ））を得る。
このとき、上記化合物８ａ及び化合物８ｂに対応して、以下の２種類の化合物９ａ及び化合物９ｂが得られる。
【化７】
【化８】
尚、図４においては、便宜上、化合物９ａのみを記載する。
【００２９】
次いで、化合物９ａ又は化合物９ｂを所定量のメタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、蒸留水に溶解する。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で所定時間撹拌する。反応液を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質を脱水ジクロロメタンに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で所定時間撹拌した後、０℃とし所定時間撹拌する。反応液に１Ｍ塩酸を所定量加え、所定量の酢酸エチル、１Ｍ塩酸を加え抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物質として化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
このとき、上記化合物９ａ（シス体）からは、以下の化合物１０ａ（トランス体）が得られる。
【化９】
また、上記化合物９ｂ（シス体）からは、以下の化合物１０ｂ（トランス体）が得られる。
【化１０】
即ち、本反応においては、シス体がトランス体に変換される。尚、図４においては、便宜上、化合物１０ａのみを記載する。
【００３０】
（３）アグマチン誘導体（化合物１７）とｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）との縮合工程
化合物１０ａ又は化合物１０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ−ボック−ホルダチン（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ））を得る。
このとき、上記化合物１０ａ及び化合物１０ｂに対応して、それぞれ以下の２種類の化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
【化１１】
【化１２】
尚、図４においては、便宜上、化合物１８ａのみを記載する。
【００３１】
次いで、得られた化合物１８ａにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、以下の化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られる。
【化１３】
【化１４】
【００３２】
また、得られた化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、以下の化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。
【化１５】
【化１６】
【００３３】
（４）カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程
上述のようにして得られた化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物１９ａと化合物１９ｂとをそれぞれ分離する。
また、化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物についても同様に、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施して、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する。
【００３４】
以上より、本発明の合成方法においては、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ａ又は化合物１９ｂが合成され得、また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ｃ又は化合物１９ｄが合成され得る。
しかも、従来の合成方法においてはカラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が２段階必要であるのに対して、本発明においては、カラムクロマトグラフィーによる分離精製操作が、１段階で済み、その結果、４種類の異性体（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）をそれぞれ別個に、工業的に有利な方法で入手することができる。尚、図４においては、便宜上、化合物１９ａ及び化合物１９ｂのみを記載する。
【００３５】
〔第２実施形態〕
以下に本発明の第２実施形態を説明する（図示せず）。
尚、本実施形態においては、（１）アグマチン誘導体（化合物１７）及び（２）ｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）の合成工程は上述の第１実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第１実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
【００３６】
化合物１０ａ又は化合物１０ｂをメタノール溶液に溶解し、これに濃硫酸を少量加え撹拌した。所定時間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、所定量の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、飽和食塩水にて抽出した。水層を所定量の酢酸エチルにてさらに数回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、油状物質として化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（メチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る。
このとき、上記化合物１０ａからは、以下の化合物２０ａが得られる。
【化１７】
また、上記化合物１０ｂからは、以下の化合物２０ｂが得られる。
【化１８】
【００３７】
化合物２０ａ又は化合物２０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−[[ｂｉｓ[[（１,１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ]ａｍｉｎｏ]ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ]ａｍｉｎｏ]−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ]−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る（アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体のメチル置換体との縮合工程）。
このとき、上記化合物２０ａからは、以下の化合物２１ａが得られる。
【化１９】
また、上記化合物２０ｂからは、以下の化合物２１ｂが得られる。
【化２０】
次いで、化合物２１ａ又は化合物２１ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、５℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２２ａ又は化合物２２ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））を得る。
このとき、上記化合物２１ａからは、以下の化合物２２ａが得られる。
【化２１】
また、上記化合物２１ｂからは、以下の化合物２２ｂが得られる。
【化２２】
他方、化合物２１ａ又は化合物２１ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌し、その後、精製水を加え凍結乾燥する。これに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１Ｎ塩酸（トリフルオロ酢酸：１Ｎ塩酸＝１：２）を加え室温下撹拌し、所定時間経過後、精製水を加え凍結乾燥する。これに０．０１Ｎ塩酸を加えて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分取を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き、凍結乾燥し、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２３ａ又は化合物２３ｂ（５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ））を得る。
このとき、上記化合物２１ａからは、以下の化合物２３ａが得られる。
【化２３】
また、上記化合物２１ｂからは、以下の化合物２３ｂが得られる。
【化２４】
また、上記化合物２３ａ又は化合物２３ｂは、化合物２２ａ又は化合物２２ｂをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１Ｎ塩酸で処理することでも得られる。
以上より、本発明の化合物の合成方法においては、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物２２ａ又は化合物２３ａが合成され得、また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物２２ｂ又は化合物２３ｂが合成され得る。
【００３８】
化合物２３ａ又は化合物２３ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、上記化合物１８ａ又は化合物１８ｂを得る。このとき、上記化合物２３ａ及び化合物２３ｂに対応して、それぞれ化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
次いで、得られた化合物１８ａ又は化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、化合物１８ａからは、化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られ、化合物１８ｂからは、化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。
得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物１９ａと化合物１９ｂとを、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する（カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程）。
【００３９】
〔第３実施形態〕
以下に本発明の第３実施形態を説明する（図示せず）。
尚、本実施形態においては、（１）アグマチン誘導体（化合物１７）及び（２）ｐ−クマル酸二量体（化合物１０ａ又は化合物１０ｂ）の合成工程は、上述の第１実施形態と同様であるためその記載を省略し、主に上記第１実施形態又は第２実施形態と異なる工程を記載するものとする。
また、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成方法に従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。
化合物１０ａ又は化合物１０ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥し、得られた物質にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、５℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として、ベンゾフランカルボキサミド誘導体の一種である化合物２４ａ又は化合物２４ｂ（Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（Ｎ−［４−［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］−５−［（１Ｅ）−２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ―２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ））を得る（アグマチン誘導体と、ｐ−クマル酸二量体との縮合工程）。
このとき、上記化合物１０ａからは、以下の化合物２４ａが得られる。
【化２５】
また、上記化合物１０ｂからは、以下の化合物２４ｂが得られる。
【化２６】
【００４０】
化合物２４ａ又は化合物２４ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、上記化合物１８ａ又は化合物１８ｂを得る。このとき、上記化合物２４ａ及び化合物２４ｂに対応して、それぞれ化合物１８ａ及び化合物１８ｂが得られる。
次いで、得られた化合物１８ａ又は化合物１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、脱保護（脱ボック（Ｂｏｃ）化）することによって、化合物１８ａからは化合物１９ａと化合物１９ｂとの混合物が得られ、化合物１８ｂからは化合物１９ｃと化合物１９ｄとの混合物が得られる。得られた混合物を、適当な条件下でカラムクロマトグラフィーを実施することで、化合物１９ａと化合物１９ｂとを、化合物１９ｃと化合物１９ｄとをそれぞれ分離する（カラムクロマトグラフィーによる分離精製工程）。
【実施例】
【００４１】
以下に記載する実施例によって、本発明の合成方法をさらに詳細に説明する。尚、使用される各種試薬とその使用量、及び反応条件は、必ずしも以下に記載される条件に限定されるものでなく、各合成反応を進行させることが可能であるならば、それらの条件については任意に採用することができる。
【００４２】
〔実施例１〕Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−３−［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（化合物１９ａ〜化合物１９ｄ）の合成
【化２７】
アルゴン置換下、ｐ−ブロモフェノール（化合物１）（５．００ｇ，２８．９ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（５．００ｇ，３６．１８ｍｍｏＬ，１．２５２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で撹拌し、臭化アリル（２．８ｍＬ，３１．８ｍｍｏＬ，１．１００ｅｑ）を加え室温にて一晩撹拌した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出し、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質（６．２７ｇ）を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１の展開液）にて精製し、無色透明の油状物質として化合物２（１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン）（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ，９８％）を得た。
得られた化合物２について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2），５．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ ａｎｄ １．６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ）
【００４３】
【化２８】
アルゴン置換下、化合物２（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ）を、２００℃の油浴中で３時間加熱した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５の展開液）で精製し、淡黄色の油状物質として化合物３（２−アリル−４−ブロモフェノール）（５．２０ｇ，２４．４３ｍｍｏＬ，８６％）を得た。
得られた化合物３について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2），５．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．０２（ｓ，Ａｒ−ＯＨ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ）
【００４４】
【化２９】
アルゴン置換下、化合物３、炭酸カリウム、及びベンジルオキシ−ベンジルクロリド（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて原料の消失を確認したので反応液を水２０ｍＬ，酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。有機層を水２０ｍＬにて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｆｌａｓｈ ｃ．ｃ．）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて精製し、薄い茶色の固体として化合物４（２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン）を得た。
【００４５】
【化３０】
化合物４（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６３３ｍｇ、２．９５ｍｍｏＬ、６．０２３ｅｑ）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（４．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏＬ、０．０３４ｅｑ）を四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水（２：２：３，３．５ｍＬ）中にて１５時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０９．２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を追加しさらに３時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬ、クロロホルム３０ｍＬにて抽出し、水層をさらにクロロホルム３０ｍＬにて２回洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→３：１の展開液）にて精製し、白色の固体として化合物５（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸）（８３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏＬ、４０％）を得た。
得られた化合物５について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０４（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯ）
【００４６】
【化３１】
化合物５（４０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏＬ）をエーテル溶液に調整したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）を加え、室温下にて撹拌し、４０分後溶媒を揮発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９８：２→９６：４の展開液）により精製し、白色粉末として化合物６（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル）（３１．１ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏＬ、７５％）を得た。
得られた化合物６について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４４（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3），３．６０（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＯ）
【００４７】
【化３２】
化合物６（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏＬ）、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（化合物２５）（１５７ｍｇ、０．６５４ｍｍｏＬ、１．４４３ｅｑ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）６ｍＬ中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２００μｌ、１．３４ｍｍｏＬ、２．９５２ｅｑ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液６ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液１６ｍＬを加え抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて精製し、球状中性シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて再精製し、黄色油状物質として化合物７（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル）（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏＬ、４２．５％）を得た。
得られた化合物７について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８−７．４４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．８２（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）
【００４８】
【化３３】
アルゴン置換下、化合物７（２５ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏＬ）、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4（６ｍｇ、０．００４２２ｍｍｏＬ、０．０７８８ｅｑ）、モルキュラーシーブ４Å（２０ｍｇ）を蒸留したジクロロメタン（１．３ｍＬ）中−７８℃で３０分間撹拌した。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の展開液）にて精製し、白色粉末状物質として化合物８ａ又は化合物８ｂ（５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン）（８．７ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏＬ、３７％）を得た。
得られた化合物８ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２２−７．４０（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．５６（
１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）
【００４９】
【化３４】
アルゴン置換下、密閉容器にて化合物８ａ又は化合物８ｂ（２０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏＬ）、アクリル酸メチル（化合物２６）（２５ｍＬ、０．２７６ｍｍｏＬ、６．０３７ｅｑ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．８ｍｇ、０．００９２０ｍｍｏＬ、０．２０１ｅｑ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）（０．６ｍｇ、０．００２６７ｍｍｏＬ、０．０５８５ｅｑ）、蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（４．５μＬ、０．０４５６ｍｍｏＬ、０．９９８ｅｑ）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて２４時間反応させた。反応容器を冷ました後、５０ｍＬナス型フラスコ中０℃にした飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬ、酢酸エチル１ｍＬに反応液を加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５，９：１，４：１の展開液）にて精製し、黄色油状物質として化合物９ａ又は化合物９ｂ（２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン）（８ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏＬ、３９．４％）を得た。
得られた化合物９ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．３０（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＯ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）
【００５０】
【化３５】
化合物９ａ又は化合物９ｂ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）をメタノール（ＭｅＯＨ）１ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬ、蒸留水２０ｍＬに溶解した。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質を脱水ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、０℃とし９０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を１０ｍＬ加え、酢酸エチル２０ｍＬ、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加え抽出した。得られた有機層を飽和食塩水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．２）にて精製し、油状物質として化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）（４．８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏＬ、５４．４％）を得た。
得られた化合物１０ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δH：４．２５（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δC：５４．９５，８７．０８，１０９．６５，１１５．１３，１１５．１９，１１５．５０，１２４．８９，１２６．１４，１２６．９７，１２７．１２，１２７．７４，１３０．５３，１３１．１８，１４５．０５，１５７．５７，１６１．３６，１６９．５１，１７２．５３
【００５１】
次いで、化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（化合物１７）（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏＬ）を加え、ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温下で２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．２の展開液）で確認し、反応液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー［１．５ｃｍ（内径）×１０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→１：４）］にて精製し、化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’‘，Ｎ’‘’−テトラーボックーホルダチン）（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ、８０％）を得た。
【００５２】
化合物１８ａ又は化合物１８ｂ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏＬ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣（化合物１９ａと１９ｂの混合物又は１９ｃと１９ｄの混合物）を液体クロマトグラフィー（逆相分配用ポリマー充填剤：ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ）にて精製し、白色粉末の化合物１９ａ（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏＬ、６３％）及び化合物１９ｂ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ、３０％）又は化合物１９ｃ及び化合物１９ｄを得た。
得られた化合物１９ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ），１．４７（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：２５．８，２５．９，２６．０，２６．４，３７．８，３８．０，４０．３，４０．４，５２．８，８６．７，１０９．５，１１４．４，１１９．４，１２４．５，１２７．２，１２７．８，１２８．０，１２８．４，１２９．３，１３８．４，１５６．９，１５７．１，１６１．３，１６５．４，１６８．２
得られた化合物１９ｂについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１．４８（８Ｈ，ｍ），３．１３（５Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：２６．０，２６．１，２６．３，２６．４，３８．１，３８．５，４０．３，４０．４，５５．４，８７．０，１０９．６，１１５．４，１１９．４，１２２．８，１２７．４，１２７．８，１２８．１，１２９．７，１３０．３，１３８．４，１５６．９，１５７．６，１６０．１，１６５．３，１６９．６
【００５３】
〔実施例２〕メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物２１ａ又は化合物２１ｂ）の合成
化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（３２．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏＬ）を蒸留直後のメタノール溶液２ｍＬに溶解し、これに濃硫酸を２滴加え撹拌した。９０分間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬにて抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬにてさらに３回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、黄色油状物質として化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（メチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）を４０．７ｍｇ得た。得られた油状物質は精製せずに次の反応へと進行する。
化合物２０ａ又は化合物２０ｂ（３６．４ｍｇ）にＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（化合物１７）（７０．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（４１．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２８．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．５ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：メタノール：水：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１）にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水３０ｍＬを加え酢酸エチル３０ｍＬで抽出を行った。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３μｍ〜２１０μｍ、１．４ｃｍ（内径）×２０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）］にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４の展開液）にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥した。その結果、３５．４ｍｇ（５３．９％，２ｓｔｅｐｓ）の化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）を得た。
得られた化合物２１ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１１．４８（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３４（２２Ｈ，ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７１．４，１６５．６，１６３．７，１６０．３，１５８．３，１５５．８，１５２．６，１３８．７，１３０．７，１３０．３，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．４，１１５．９，１１０．３，８６．９，８３．４，７８．７，５４．４，５３．２，２８．５，２８．１，２７．０，２６．７
ＦＡＢ−ＭＳ：６５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：６５３．３１８１（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ６５３．３１８７（Ｃ34Ｈ45Ｏ9Ｎ4，ＭＨ+）
【００５４】
〔実施例３〕メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物２２ａ又は化合物２２ｂ）の合成
化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（３５．４ｍｇ）に１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加え、室温下撹拌した。３０分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ18−ＡＲ−II、１０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に０．０１Ｎ塩酸を４ｍＬ加え、５℃にて３０分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として化合物２２ａ又は化合物２２ｂ（メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート）（２２．３ｍｇ：９０．９％）を得た。化合物２０ａ又は化合物２０ｂから化合物２２ａ又は化合物２２ｂの収率は４９．０％であった。
得られた化合物２２ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：９．６４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７１．４，１６５．８，１６０．３，１５８．３，１５７．４，１３８．７，１３０．７，１３０．２，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．３，１１５．９，１１０．４，８６．９，５４．４，５３．２，４１．０，３８．８，２６．９，２６．６
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：４５３．２１３５（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ４５３．２１３８（Ｃ24Ｈ29Ｏ5Ｎ4，ＭＨ+）
【００５５】
〔実施例４〕５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物２３ａ又は化合物２３ｂ）
化合物２１ａ又は化合物２１ｂ（１２．６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏＬ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を加え、室温下３０分間撹拌した。その後、精製水を加え凍結乾燥した。これに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．６ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて確認した。２４時間後、精製水を加え凍結乾燥した。これに０．０１Ｎ塩酸を１．３ｍＬ加え高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ、２０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて分取を行った。分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き、凍結乾燥した。その結果、最も大きいピーク（溶出時間（Ｒｔ）＝２２分）として化合物２３ａ又は化合物２３ｂ（５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸）を３．２ｍｇ（０．００７３０ｍｍｏＬ、３７．８％）得た。
【００５６】
〔実施例５〕Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド（化合物２４ａ又は化合物２４ｂ）の合成
化合物１０ａ又は化合物１０ｂ（３０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）に化合物１７（３６．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（２１．７ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１４．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０、４．５ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：メタノール：水：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１）にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水３０ｍＬを加え酢酸エチル３０ｍＬで抽出を行った。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３μｍ〜２１０μｍ、１．４ｃｍ（内径）×２０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、１：９）］にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９の展開液）にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥し、得られた物質（４８．８ｍｇ、７４．３％）に１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍＬを加え、室温下撹拌した。３０分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ、１０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）により精製を行い、分取した溶液をエバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に０．０１Ｎ塩酸を１２ｍＬ加え、５℃にて３０分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質として３０．０ｍｇ（９９．７％）の化合物２４ａ又は化合物２４ｂ（Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−５−［（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−２，３−ジヒドロー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキサミド）を得た。
得られた化合物２４ａについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１２．２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．７３Ｈｚ），７．５３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC：１７０．０，１６８．４，１６１．３，１５８．２，１５７．４，１４４．５，１３１．１，１３０．８，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１２４．５，１１６．６，１１６．０、１１０．１，８７．６，５５．８，４０．９，３９．０，２６．８，２６．５
ＦＡＢ−ＭＳ：４３９（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：４３９．１９６７（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ ＭＳ ４３９．１９８１（Ｃ23Ｈ27Ｏ5Ｎ4，ＭＨ+）
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の化学構造式を示す図
【図２】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の異性体の化学構造式を示す図
【図３】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の異性体の化学構造式を示す図
【図４】ベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成スキームを示す図
【図５】本発明のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を概略的に示したフローチャート
【図６】従来のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法を概略的に示したフローチャート
【符号の説明】
【００５８】
１０ ｐ−クマル酸二量体
１７ アグマチン誘導体
１９ ベンゾフランカルボキサミド誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、
前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程：
（１）ｐ−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（２）前記１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを加熱処理して、２−アリル−４−ブロモフェノールを合成する工程；
（３）前記２−アリル−４−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（４）前記２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを酸化処理して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸を合成する工程；
（５）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程；
（６）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程；
（７）光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（８）前記５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（９）前記２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程；
を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項２】
前記アグマチン誘導体が、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したものである請求項１に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項３】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（１）；
【化１】
で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項４】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（２）；
【化２】
（式中Ｒは、水素原子又はメチル基）で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項５】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（３）；
【化３】
で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項１】
ｐ−クマル酸二量体の合成工程、及び合成した前記ｐ−クマル酸二量体とアグマチン誘導体とを反応させる工程を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法であって、
前記ｐ−クマル酸二量体の合成工程が、以下の工程：
（１）ｐ−ブロモフェノールと、臭化アリルを反応させて１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（２）前記１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼンを加熱処理して、２−アリル−４−ブロモフェノールを合成する工程；
（３）前記２−アリル−４−ブロモフェノールと、ベンジルオキシ−ベンジルクロリドを反応させて２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを合成する工程；
（４）前記２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを酸化処理して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸を合成する工程；
（５）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸と、ジアゾメタンを反応させて２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを合成する工程；
（６）前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステルと、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルを合成する工程；
（７）光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体を使用して、前記２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステルから、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（８）前記５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランと、アクリル酸メチルとを反応させて２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランを合成する工程；
（９）前記２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフランに対して脱メチル化処理及び脱ベンジル化処理を行い、５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸を合成する工程；
を包含するベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項２】
前記アグマチン誘導体が、アグマチンのグアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）基をボック（Ｂｏｃ）基で保護したものである請求項１に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項３】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（１）；
【化１】
で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項４】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（２）；
【化２】
（式中Ｒは、水素原子又はメチル基）で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【請求項５】
合成したベンゾフランカルボキサミド誘導体が、以下の構造式（３）；
【化３】
で示される化合物である請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載のベンゾフランカルボキサミド誘導体の合成方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００８−１８９５５４（Ｐ２００８−１８９５５４Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２３１８（Ｐ２００７−２２３１８）
【出願日】平成１９年１月３１日（２００７．１．３１）
【出願人】（０００００１９０４）サントリー株式会社 (319)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月３１日（２００７．１．３１）
【出願人】（０００００１９０４）サントリー株式会社 (319)
【Ｆターム（参考）】
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