イバブラジン及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩の合成のための新たな方法
【課題】徐脈特性を有し、狭心症、心筋梗塞及び関連する律動障害などの心筋虚血の処置又は予防及び心不全において有用な、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジン及び薬学的に許容しうる付加塩の合成法の提供。
【解決手段】ラセミ又は光学活性形態の中間体アルデヒド化合物を、中間体アミン化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供する。
で示されるイバブラジン及び薬学的に許容しうる付加塩の合成法の提供。
【解決手段】ラセミ又は光学活性形態の中間体アルデヒド化合物を、中間体アミン化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容されうる酸とのその付加塩及びそれらの水和物の合成のための方法に関する。
【０００３】
イバブラジン、及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を有しており、これにより、それらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する律動障害などの心筋虚血の種々の臨床症状の処置又は予防において、そして律動障害、特に上室性律動障害が関与する種々の病理学において、そして心不全において有用となっている。
【０００４】
イバブラジン及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、欧州特許第０５３４８５９号欧州特許明細書に記載されている。
【０００５】
この特許明細書は、式（II）：
【０００６】
【化２】
で示される化合物を出発材料として使用し、これを分割して、式（III）：
【０００７】
【化３】
で示される化合物を得て、これを式（IV）：
【０００８】
【化４】
で示される化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【０００９】
【化５】
で示される化合物を得て、これの接触水素化によりイバブラジン得て、次にこれをその塩酸塩に変換する、イバブラジンの塩酸塩の合成を記載している。
【００１０】
この合成方法の欠点は、イバブラジンを収率１％でしか得られないことである。
【００１１】
この化合物における薬学的利益を考えれば、イバブラジンの良好な収率をもたらす効果的な合成方法によりイバブラジンを得ることができることは重要である。
【００１２】
本発明は、式（VI）：
【００１３】
【化６】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物の合成のための方法に関し、
これは、式（VII）：
【００１４】
【化７】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物を、式（VIII）：
【００１５】
【化８】
［式中、Ａは、上記で定義するとおりである］で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供することを特徴とする。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様では、式（VII）の化合物は、光学活性形態であり、特に（Ｓ）配置を有する。
【００１７】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化の生成物は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化９】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００１９】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表す場合、（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化の生成物は、式（Ｖ）：
【００２０】
【化１０】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１１】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様において、式（VII）の化合物は、ラセミ形態である。式（VII）のラセミ化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の場合には、得られた式（VI）の化合物の光学分割工程が続く。
【００２３】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１２】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２５】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表す場合、式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物は、式（Ｖ）：
【００２６】
【化１３】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【００２７】
【化１４】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２８】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤の中で、いかなる限定もするわけではないが、水素化物生成化合物、又は触媒の存在下での二水素に言及しうる。
【００２９】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤の中で、いかなる限定もするわけではないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び、特に担体形態又は酸化物形態の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの誘導体などの触媒の存在下での二水素に言及しうる。
【００３０】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために好適に使用される還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
【００３１】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる溶媒の中で、いかなる限定もするわけではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸類（acetates）、アルコール類、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、トルエン及びキシレンに言及しうる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用される溶媒は、有機溶媒の混合物である。
【００３３】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために好適に使用される溶媒は、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物である。
【００３４】
ラセミ又は光学活性形態の式（VII）の化合物は、化学又は医薬産業において、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成において、合成中間体として有用である新たな生成物であり、そのようなものとして、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００３５】
使用する略語の一覧：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外
【００３６】
下記の実施例は本発明を例証する。
【００３７】
融点（Ｍ．ｐ．）を、Koflerブロック上で測定した。
【００３８】
実施例１： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール５０ｇ（０．１８mol）を、メタノール６２５mlに溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、次に４０％メチルアミン水溶液６２．５ml（０．８１mol；４．５当量）を加える。０℃で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ４ ７．５ｇ（０．２mol；１．１当量）を加える。０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で１２時間撹拌する。メタノールを蒸発させる。残留物を塩酸水溶液（１N）に取り、そして酢酸エチルで洗浄する。次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより水相をｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、油状物５２ｇを得て、それをシリカ１．５kgのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０／２）により精製する。予想される生成物４２ｇを白色の固体の形態で得る。
収率＝８０％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝６８〜７０℃
【００３９】
実施例２： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１： tert−ブチル［３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］メチルカルバメート
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１．７ｇ（７．８mmol）を、ＤＭＦ ３５mlに懸濁し、次に水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液）３７４mg（９．３５mmol、１．２当量）を加える。清澄な淡黄色の溶液を得て、それを２５℃で１時間撹拌する。次にＤＭＦ １０mlに溶解したtert−ブチル（３−クロロプロピル）メチルカルバメート１．９４ｇ（９．３５mmol、１．２当量）を滴下する。全体を５０℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発乾固する。残留物を水に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固する。油状物４．２ｇを得て、それをシリカ２００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）により精製する。予想される生成物２．３ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６８５、１６５９、１１５５、１１０２、８７２、７７０cm−１。
【００４０】
工程２： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得た生成物１．９ｇ（４．８６mmol）を、エタノール３０mlに溶解し、そしてエタノール中のＨＣｌの溶液（３．５N）７ml（２４．３mmol、５当量）に加える。６０℃で一晩加熱し、そして反応混合物を蒸発乾固する。得られた残留物を水に取り、次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより水相をｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固する。標記生成物１．１ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７８％
ＩＲ（純粋）：ν＝３４００、１６５１、１６１０、１５１０、８５６、７１０cm−１。
【００４１】
実施例３： ３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
文献（Tetrahedron 1973, 29 73-76参照）に記載されているように、又は下記の反応順序に従って、標記化合物を、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの環化により得ることができる：
工程１： ３，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
三つ口フラスコ中で、塩化アルミニウム４０．８ｇをジクロロメタン２００ml中に撹拌しながら分散する。溶液を０℃に冷却する。ジクロロメタン１００mlに溶解した３，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド２０ｇ（０．１０１mol）の溶液を滴下してそそぐ。温度を再び１９℃に上昇させ、そして４５分間撹拌する。反応混合物を４００ｇの水と氷で加水分解し、次に１N ＨＣｌ １００mlを加え、そして３０分間撹拌する。分離させ、次にジクロロメタン２００mlで抽出する。有機相を１N ＨＣｌ １００ml、水１００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。標記生成物１６．４ｇを得る。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：１６２５、１１４６cm−１。
【００４２】
工程２： ２−ホルミル−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
３，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド１６．２ｇ（０．０８８９mol）を、ＤＭＦ ８０mlに溶解する。１０℃に冷却し、そして炭酸カリウム２４．６ｇ（０．１７８mol）を数回に分けて加える。周囲温度に戻し、そして３０分間撹拌する。約１０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド１０．１ml（０．０９３mol）を滴下してそそぐ。周囲温度に戻し、そして２時間撹拌する。反応混合物を６００ｇの水と氷にそそぎ、そして周囲温度で１時間撹拌する。形成された沈殿物を濾別し、そして各回水５０mlで３回洗浄し、次に減圧下で乾燥させる。標記生成物２１．３ｇを得る。
収率＝８３％
ＩＲ（純粋）：１６７０、１２７８、１１５０cm−１。
【００４３】
工程３： ２−（２−シアノビニル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
水素化ナトリウム３．１ｇ（０．０７７３mol）を、ＴＨＦ ４００ml中のシアノメチルホスホン酸ジエチル１１．９ml（０．０７３６mol）の０℃の溶液に、数回に分けて加える。混合物を−１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ ２００ml中の２−ホルミル−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート２１．３ｇ（０．０７３６mol）の懸濁液を滴下する。３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムと水（５０／５０）の溶液６００mlで加水分解し、次に溶液を各回トルエン３００mlで２回抽出する。有機相を水１００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。得られた残留物をジイソプロピルエーテル８０ml中で周囲温度にて結晶化させ、次に濾過し、ジイソプロピルエーテル２０mlで洗浄し、そして減圧下で乾燥させる。標記生成物１８．４ｇを得る。
収率＝８０％
ＩＲ（純粋）：２２１７、１３６１、１１６５cm−１。
【００４４】
工程４： ２−（２−シアノエチル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
水素化ホウ素ナトリウム６．７ｇ（０．１７７mol）をＴＨＦ １５０ml中に分散する。ＴＨＦ ２００ml中の２−（２−シアノビニル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート１８．４ｇ（０．０５９mol）の懸濁液を滴下してそそぐ。メタノール４８mlを滴下してそそぐ。５０℃で３時間加熱し、次に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム１ｇ（０．０２６mol）を加える。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次に周囲温度で一晩撹拌する。温度を約２０℃に維持しながら、４N ＨＣｌ水溶液６０mlを反応混合物に注ぐことにより加水分解する。氷４０ｇ及び水３０mlを加え、次に各回酢酸エチル２００mlで２回抽出する。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。標記生成物１７．４ｇを得る。
収率＝９４％
ＩＲ（純粋）：２２４６cm−１。
【００４５】
工程５： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
再蒸留ジイソプロピルアミン５．４ml（０．０３８２mol）及びＴＨＦ ６０mlを、窒素下で一緒に混合する。混合物を−５０℃に冷却し、そしてヘキサン中のブチルリチウムの２．５N溶液１５．３ml（０．０３８２mol）を滴下してそそぐ。温度を再び−５℃に上昇させ、そして１０分間撹拌する。溶液を−６０℃に冷却し、そしてＴＨＦ ３５ml中の２−（２−シアノエチル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート３ｇ（０．００９５４mol）の溶液を滴下してそそぐ。反応物の消失をＨＰＬＣによりモニタリングしながら、温度を−２４℃に再びゆっくりと上昇させる。反応混合物を水と氷の混合物に加え、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を１N 水酸化ナトリウム溶液、１N ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、次にそれらをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残留物２ｇを得て、それをシリカ７０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン）により精製して、標記生成物０．９ｇを白色の固体の形態で得る。
収率＝５０％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝８９〜９１℃
【００４６】
実施例４： （Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド
３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル１０ｇ（５２．８mmol）を、無水トルエン１００mlに溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、次に温度を−６５℃より低く維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．２M）５５mlを滴下する（添加時間＝４５分間）。添加が完了したら、撹拌を−７８℃で１時間実施する。メタノール２０mlを滴下することにより加水分解を実施する。温度を−３０℃に戻し、次に反応混合物をＨＣｌ（０．１N）２００mlに加え、そしてエーテルでの抽出を２回実施する。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記生成物８ｇを淡黄色の油状物の形態で得る。
収率＝７９％
ＩＲ（純粋）：ν＝２７１４、２６３０、１７１２cm−１。
【００４７】
実施例５： （Ｒ，Ｓ）−３−（３−｛［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ｝プロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド８ｇ（５２．４mmol、１．２当量）を、無水ＴＨＦ １５０mlとジクロロメタン２０mlとの混合物に溶解する。７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１２．８ｇ（４３．６mmol）及び酢酸２．４８ml（４３．６mmol）を加える。全体を０℃に冷却し、そして３０分間撹拌する。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１４ｇ（６５．６mmol、１．５当量）を加える。反応は瞬間的である。蒸発乾固を実施する。次に残留物を１N 水酸化ナトリウム溶液に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、油状物２０ｇを得て、それをシリカ８００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）により精製する。標記生成物１６．８ｇが無色の油状物の形態で得られ、これは周囲温度で結晶化する。
収率＝８２％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝９８〜１００℃
【００４８】
実施例６： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例５で得られたラセミ化合物２．１ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ相（粒度分析２０μm）２．１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、５０ml／分の流速でのエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン混合物（１０／９０／０．１（容量））である。結合している紫外線検出器を２８０nmの波長で使用する。
【００４９】
（Ｒ）配置を有する鏡像異性体０．９５ｇを、白色のメレンゲの形態で得て、次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体０．９５ｇを同様に白色のメレンゲの形態で得る。
【００５０】
次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体の塩酸塩を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従って得る。
【００５１】
実施例７： ３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１．１ｇ（３．７８mmol）を、ＴＨＦ ５０ml及びジクロロメタン７mlに溶解する。３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド０．６９ｇ（４．５３mmol、１．２当量）及び酢酸０．２２mlを加える。反応混合物を０℃に冷却し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．２ｇ（５．６７mmol、１．５当量）を加える。反応は瞬間的である。蒸発乾固する。残留物を水に取り、そして水相を２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。油状物１．７ｇを得て、それをシリカ１００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製して、標記生成物１．４ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７９％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６５６、１６０７、１５１１、１２７３、１２０６、１１０２、８３６、７６０cm−１。
【００５２】
実施例８： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例７で得られたラセミ化合物１．４ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｔ１０１相（粒度分析２０μm）３kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、１００ml／分の流速でのエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン混合物（１０／９０／０．１（容量））である。結合している紫外線検出器を２８０nmの波長で使用する。（Ｒ）配置を有する鏡像異性体０．５６ｇを無色の油状物の形態で得て、次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体０．６２ｇを同様に無色の油状物の形態で得る。
【００５３】
次に（Ｓ）配置を有する化合物を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例１、工程Ｄ）に記載される手順に従って水素化する。得られた化合物の塩酸塩を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従って調製する。
【００５４】
実施例９： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発して、実施例５と同様に進めることにより、イバブラジン塩基を得て、次にそれを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従ってその塩酸塩に変換する。
【００５５】
実施例１０： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発して、実施例７と同様に進めることにより、化合物を得て、それを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例１、工程Ｄ）に記載される手順に従って水素化して、イバブラジン塩基を得て、次にそれを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従ってその塩酸塩に変換する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容されうる酸とのその付加塩及びそれらの水和物の合成のための方法に関する。
【０００３】
イバブラジン、及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を有しており、これにより、それらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する律動障害などの心筋虚血の種々の臨床症状の処置又は予防において、そして律動障害、特に上室性律動障害が関与する種々の病理学において、そして心不全において有用となっている。
【０００４】
イバブラジン及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、欧州特許第０５３４８５９号欧州特許明細書に記載されている。
【０００５】
この特許明細書は、式（II）：
【０００６】
【化２】
で示される化合物を出発材料として使用し、これを分割して、式（III）：
【０００７】
【化３】
で示される化合物を得て、これを式（IV）：
【０００８】
【化４】
で示される化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【０００９】
【化５】
で示される化合物を得て、これの接触水素化によりイバブラジン得て、次にこれをその塩酸塩に変換する、イバブラジンの塩酸塩の合成を記載している。
【００１０】
この合成方法の欠点は、イバブラジンを収率１％でしか得られないことである。
【００１１】
この化合物における薬学的利益を考えれば、イバブラジンの良好な収率をもたらす効果的な合成方法によりイバブラジンを得ることができることは重要である。
【００１２】
本発明は、式（VI）：
【００１３】
【化６】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物の合成のための方法に関し、
これは、式（VII）：
【００１４】
【化７】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物を、式（VIII）：
【００１５】
【化８】
［式中、Ａは、上記で定義するとおりである］で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供することを特徴とする。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様では、式（VII）の化合物は、光学活性形態であり、特に（Ｓ）配置を有する。
【００１７】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化の生成物は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化９】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００１９】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表す場合、（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化の生成物は、式（Ｖ）：
【００２０】
【化１０】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１１】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様において、式（VII）の化合物は、ラセミ形態である。式（VII）のラセミ化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の場合には、得られた式（VI）の化合物の光学分割工程が続く。
【００２３】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１２】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２５】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表す場合、式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物は、式（Ｖ）：
【００２６】
【化１３】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【００２７】
【化１４】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよい。
【００２８】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤の中で、いかなる限定もするわけではないが、水素化物生成化合物、又は触媒の存在下での二水素に言及しうる。
【００２９】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤の中で、いかなる限定もするわけではないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び、特に担体形態又は酸化物形態の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの誘導体などの触媒の存在下での二水素に言及しうる。
【００３０】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために好適に使用される還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
【００３１】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる溶媒の中で、いかなる限定もするわけではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸類（acetates）、アルコール類、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、トルエン及びキシレンに言及しうる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用される溶媒は、有機溶媒の混合物である。
【００３３】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために好適に使用される溶媒は、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物である。
【００３４】
ラセミ又は光学活性形態の式（VII）の化合物は、化学又は医薬産業において、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成において、合成中間体として有用である新たな生成物であり、そのようなものとして、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００３５】
使用する略語の一覧：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外
【００３６】
下記の実施例は本発明を例証する。
【００３７】
融点（Ｍ．ｐ．）を、Koflerブロック上で測定した。
【００３８】
実施例１： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール５０ｇ（０．１８mol）を、メタノール６２５mlに溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、次に４０％メチルアミン水溶液６２．５ml（０．８１mol；４．５当量）を加える。０℃で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ４ ７．５ｇ（０．２mol；１．１当量）を加える。０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で１２時間撹拌する。メタノールを蒸発させる。残留物を塩酸水溶液（１N）に取り、そして酢酸エチルで洗浄する。次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより水相をｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、油状物５２ｇを得て、それをシリカ１．５kgのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０／２）により精製する。予想される生成物４２ｇを白色の固体の形態で得る。
収率＝８０％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝６８〜７０℃
【００３９】
実施例２： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１： tert−ブチル［３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］メチルカルバメート
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１．７ｇ（７．８mmol）を、ＤＭＦ ３５mlに懸濁し、次に水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液）３７４mg（９．３５mmol、１．２当量）を加える。清澄な淡黄色の溶液を得て、それを２５℃で１時間撹拌する。次にＤＭＦ １０mlに溶解したtert−ブチル（３−クロロプロピル）メチルカルバメート１．９４ｇ（９．３５mmol、１．２当量）を滴下する。全体を５０℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発乾固する。残留物を水に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固する。油状物４．２ｇを得て、それをシリカ２００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）により精製する。予想される生成物２．３ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６８５、１６５９、１１５５、１１０２、８７２、７７０cm−１。
【００４０】
工程２： ７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得た生成物１．９ｇ（４．８６mmol）を、エタノール３０mlに溶解し、そしてエタノール中のＨＣｌの溶液（３．５N）７ml（２４．３mmol、５当量）に加える。６０℃で一晩加熱し、そして反応混合物を蒸発乾固する。得られた残留物を水に取り、次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより水相をｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固する。標記生成物１．１ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７８％
ＩＲ（純粋）：ν＝３４００、１６５１、１６１０、１５１０、８５６、７１０cm−１。
【００４１】
実施例３： ３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
文献（Tetrahedron 1973, 29 73-76参照）に記載されているように、又は下記の反応順序に従って、標記化合物を、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの環化により得ることができる：
工程１： ３，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
三つ口フラスコ中で、塩化アルミニウム４０．８ｇをジクロロメタン２００ml中に撹拌しながら分散する。溶液を０℃に冷却する。ジクロロメタン１００mlに溶解した３，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド２０ｇ（０．１０１mol）の溶液を滴下してそそぐ。温度を再び１９℃に上昇させ、そして４５分間撹拌する。反応混合物を４００ｇの水と氷で加水分解し、次に１N ＨＣｌ １００mlを加え、そして３０分間撹拌する。分離させ、次にジクロロメタン２００mlで抽出する。有機相を１N ＨＣｌ １００ml、水１００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。標記生成物１６．４ｇを得る。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：１６２５、１１４６cm−１。
【００４２】
工程２： ２−ホルミル−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
３，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド１６．２ｇ（０．０８８９mol）を、ＤＭＦ ８０mlに溶解する。１０℃に冷却し、そして炭酸カリウム２４．６ｇ（０．１７８mol）を数回に分けて加える。周囲温度に戻し、そして３０分間撹拌する。約１０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド１０．１ml（０．０９３mol）を滴下してそそぐ。周囲温度に戻し、そして２時間撹拌する。反応混合物を６００ｇの水と氷にそそぎ、そして周囲温度で１時間撹拌する。形成された沈殿物を濾別し、そして各回水５０mlで３回洗浄し、次に減圧下で乾燥させる。標記生成物２１．３ｇを得る。
収率＝８３％
ＩＲ（純粋）：１６７０、１２７８、１１５０cm−１。
【００４３】
工程３： ２−（２−シアノビニル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
水素化ナトリウム３．１ｇ（０．０７７３mol）を、ＴＨＦ ４００ml中のシアノメチルホスホン酸ジエチル１１．９ml（０．０７３６mol）の０℃の溶液に、数回に分けて加える。混合物を−１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ ２００ml中の２−ホルミル−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート２１．３ｇ（０．０７３６mol）の懸濁液を滴下する。３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムと水（５０／５０）の溶液６００mlで加水分解し、次に溶液を各回トルエン３００mlで２回抽出する。有機相を水１００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。得られた残留物をジイソプロピルエーテル８０ml中で周囲温度にて結晶化させ、次に濾過し、ジイソプロピルエーテル２０mlで洗浄し、そして減圧下で乾燥させる。標記生成物１８．４ｇを得る。
収率＝８０％
ＩＲ（純粋）：２２１７、１３６１、１１６５cm−１。
【００４４】
工程４： ２−（２−シアノエチル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート
水素化ホウ素ナトリウム６．７ｇ（０．１７７mol）をＴＨＦ １５０ml中に分散する。ＴＨＦ ２００ml中の２−（２−シアノビニル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート１８．４ｇ（０．０５９mol）の懸濁液を滴下してそそぐ。メタノール４８mlを滴下してそそぐ。５０℃で３時間加熱し、次に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム１ｇ（０．０２６mol）を加える。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次に周囲温度で一晩撹拌する。温度を約２０℃に維持しながら、４N ＨＣｌ水溶液６０mlを反応混合物に注ぐことにより加水分解する。氷４０ｇ及び水３０mlを加え、次に各回酢酸エチル２００mlで２回抽出する。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。標記生成物１７．４ｇを得る。
収率＝９４％
ＩＲ（純粋）：２２４６cm−１。
【００４５】
工程５： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
再蒸留ジイソプロピルアミン５．４ml（０．０３８２mol）及びＴＨＦ ６０mlを、窒素下で一緒に混合する。混合物を−５０℃に冷却し、そしてヘキサン中のブチルリチウムの２．５N溶液１５．３ml（０．０３８２mol）を滴下してそそぐ。温度を再び−５℃に上昇させ、そして１０分間撹拌する。溶液を−６０℃に冷却し、そしてＴＨＦ ３５ml中の２−（２−シアノエチル）−４，５−ジメトキシフェニルジメチルスルファメート３ｇ（０．００９５４mol）の溶液を滴下してそそぐ。反応物の消失をＨＰＬＣによりモニタリングしながら、温度を−２４℃に再びゆっくりと上昇させる。反応混合物を水と氷の混合物に加え、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を１N 水酸化ナトリウム溶液、１N ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、次にそれらをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残留物２ｇを得て、それをシリカ７０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン）により精製して、標記生成物０．９ｇを白色の固体の形態で得る。
収率＝５０％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝８９〜９１℃
【００４６】
実施例４： （Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド
３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル１０ｇ（５２．８mmol）を、無水トルエン１００mlに溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、次に温度を−６５℃より低く維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．２M）５５mlを滴下する（添加時間＝４５分間）。添加が完了したら、撹拌を−７８℃で１時間実施する。メタノール２０mlを滴下することにより加水分解を実施する。温度を−３０℃に戻し、次に反応混合物をＨＣｌ（０．１N）２００mlに加え、そしてエーテルでの抽出を２回実施する。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記生成物８ｇを淡黄色の油状物の形態で得る。
収率＝７９％
ＩＲ（純粋）：ν＝２７１４、２６３０、１７１２cm−１。
【００４７】
実施例５： （Ｒ，Ｓ）−３−（３−｛［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ｝プロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド８ｇ（５２．４mmol、１．２当量）を、無水ＴＨＦ １５０mlとジクロロメタン２０mlとの混合物に溶解する。７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１２．８ｇ（４３．６mmol）及び酢酸２．４８ml（４３．６mmol）を加える。全体を０℃に冷却し、そして３０分間撹拌する。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１４ｇ（６５．６mmol、１．５当量）を加える。反応は瞬間的である。蒸発乾固を実施する。次に残留物を１N 水酸化ナトリウム溶液に取り、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、油状物２０ｇを得て、それをシリカ８００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）により精製する。標記生成物１６．８ｇが無色の油状物の形態で得られ、これは周囲温度で結晶化する。
収率＝８２％
Ｍ．ｐ．（ＫＢ）＝９８〜１００℃
【００４８】
実施例６： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例５で得られたラセミ化合物２．１ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ相（粒度分析２０μm）２．１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、５０ml／分の流速でのエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン混合物（１０／９０／０．１（容量））である。結合している紫外線検出器を２８０nmの波長で使用する。
【００４９】
（Ｒ）配置を有する鏡像異性体０．９５ｇを、白色のメレンゲの形態で得て、次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体０．９５ｇを同様に白色のメレンゲの形態で得る。
【００５０】
次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体の塩酸塩を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従って得る。
【００５１】
実施例７： ３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１．１ｇ（３．７８mmol）を、ＴＨＦ ５０ml及びジクロロメタン７mlに溶解する。３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド０．６９ｇ（４．５３mmol、１．２当量）及び酢酸０．２２mlを加える。反応混合物を０℃に冷却し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．２ｇ（５．６７mmol、１．５当量）を加える。反応は瞬間的である。蒸発乾固する。残留物を水に取り、そして水相を２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固する。油状物１．７ｇを得て、それをシリカ１００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製して、標記生成物１．４ｇを無色の油状物の形態で得る。
収率＝７９％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６５６、１６０７、１５１１、１２７３、１２０６、１１０２、８３６、７６０cm−１。
【００５２】
実施例８： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例７で得られたラセミ化合物１．４ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｔ１０１相（粒度分析２０μm）３kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、１００ml／分の流速でのエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン混合物（１０／９０／０．１（容量））である。結合している紫外線検出器を２８０nmの波長で使用する。（Ｒ）配置を有する鏡像異性体０．５６ｇを無色の油状物の形態で得て、次に（Ｓ）配置を有する鏡像異性体０．６２ｇを同様に無色の油状物の形態で得る。
【００５３】
次に（Ｓ）配置を有する化合物を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例１、工程Ｄ）に記載される手順に従って水素化する。得られた化合物の塩酸塩を、欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従って調製する。
【００５４】
実施例９： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発して、実施例５と同様に進めることにより、イバブラジン塩基を得て、次にそれを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従ってその塩酸塩に変換する。
【００５５】
実施例１０： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルバルデヒド及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発して、実施例７と同様に進めることにより、化合物を得て、それを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例１、工程Ｄ）に記載される手順に従って水素化して、イバブラジン塩基を得て、次にそれを欧州特許第０５３４８５９号特許明細書（実施例２、工程Ｅ）に記載される手順に従ってその塩酸塩に変換する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VI）：
【化１５】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物の合成方法であって、式（VII）：
【化１６】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物を、式（VIII）：
【化１７】
［式中、Ａは、上記で定義するとおりである］で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（VII）の化合物が光学活性形態であり、特に（Ｓ）配置を有することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
基Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、そして式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の生成物が、式（Ｉ）：
【化１８】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項４】
基Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、そして（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の生成物が、式（Ｖ）：
【化１９】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２０】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項５】
式（VII）の化合物が、ラセミ形態であり、そして式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応に、得られた式（VI）のラセミ化合物の光学分割工程が続くことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、そして式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物が、式（Ｉ）：
【化２１】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、そして式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物が、式（Ｖ）：
【化２２】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２３】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項８】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び、特に担体形態又は酸化物形態の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの誘導体などの触媒の存在下での二水素から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項９】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであることを特徴とする、請求項８記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸類、アルコール類、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、トルエン及びキシレンから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１１】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物であることを特徴とする、請求項１０記載の合成方法。
【請求項１２】
式（VII）：
【化２４】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物。
【請求項１】
式（VI）：
【化１５】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物の合成方法であって、式（VII）：
【化１６】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物を、式（VIII）：
【化１７】
［式中、Ａは、上記で定義するとおりである］で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、還元的アミノ化反応に供することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（VII）の化合物が光学活性形態であり、特に（Ｓ）配置を有することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
基Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、そして式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の生成物が、式（Ｉ）：
【化１８】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項４】
基Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、そして（Ｓ）配置を有する式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応の生成物が、式（Ｖ）：
【化１９】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２０】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項５】
式（VII）の化合物が、ラセミ形態であり、そして式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応に、得られた式（VI）のラセミ化合物の光学分割工程が続くことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、そして式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物が、式（Ｉ）：
【化２１】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、そして式（VI）の化合物の光学分割工程の後に得られる生成物が、式（Ｖ）：
【化２２】
で示される化合物であり、これの接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２３】
で示されるイバブラジンが得られ、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に、そしてそれらの水和物に、場合により変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項８】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び、特に担体形態又は酸化物形態の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの誘導体などの触媒の存在下での二水素から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項９】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであることを特徴とする、請求項８記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸類、アルコール類、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、トルエン及びキシレンから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１１】
式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物であることを特徴とする、請求項１０記載の合成方法。
【請求項１２】
式（VII）：
【化２４】
で示されるラセミ又は光学活性形態の化合物。
【公開番号】特開２０１０−１５０２５９（Ｐ２０１０−１５０２５９Ａ）
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−２９１６７６（Ｐ２００９−２９１６７６）
【出願日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９１６７６（Ｐ２００９−２９１６７６）
【出願日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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