エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
【課題】エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸、及び該化合物の脱アシル化による(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸の獲得方法を提供する。
【解決手段】Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる光学分割法（d.e.＝91％）、及びアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解による、ラセミ化なしで進行する脱アシル化法。
【解決手段】Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる光学分割法（d.e.＝91％）、及びアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解による、ラセミ化なしで進行する脱アシル化法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゼチジン−２−カルボン酸は変わったアミノ酸である。それの(Ｓ)−エナンチオマーはとりわけ高分子量ポリペプチドの合成に有用であることが知られており、またよく知られたアミノ酸であるプロリンの類似体として特に知られている。
このアミノ酸は天然源からの入手可能性が限られており、実際には(Ｓ)−エナンチオマーとしてだけ見いだされている。そのために純粋なラセミ化合物および個々の(Ｒ)または(Ｓ)の単一エナンチオマーのいずれかを製造するための効率的かつ経済的な合成方法の開発が望まれている。
【０００３】
以前に文書で証明された(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸のキラル合成には、Ｎ−トシルで保護されたＬ−メチオニンから出発してホモセリンラクトンを経る５段階製造（例えば特願昭49−14457号および Bull. Chem. Soc.Jpn. (1973) 46, 699参照）およびＬ−２,４−ジアミノ酪酸から出発してＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸を経る５段階製造（Biochem. J.(1956) 64, 323参照）がある。
【０００４】
以前に文書で証明された、ラセミ化合物からのエナンチオマー的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造は、長くてかなり複雑な多段階方法からなる。
【０００５】
例えば、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸の保護、分割およびそれに続く脱保護からなる４段階製造は、J. Heterocyclic Chem.(1969) 6, 993で知られている。この方法では、Ｎ−カルボベンゾキシで保護されたラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸を分割剤としてのＬ−チロシンヒドラジドを用いて分割し、次いで最後の脱保護段階の前に単離する。この方法にはＬ−チロシンヒドラジドが高価であり、かつ一つのエナンチオマー形態で入手され得るだけであるという不利な点がある。この従来技術には、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸のいくつかのＮ−アシル誘導体の分割で普通の分割剤を用いる試みでは非結晶化性油状物が生成されるというさらに別の問題点も報告されている。
【０００６】
意外なことに、本発明者等はアゼチジン−２−カルボン酸のＮ−アシル誘導体が普通の安価な分割剤、１−フェニルエチルアミンを用いて効率的かつ経済的に分割され得るということを見いだした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明によれば、エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得る方法が提供される。その方法は、Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる（以下、「本発明方法」と称する）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸は、本発明方法のジアステレオ異性体塩生成物から、当業者によく知られた方法、例えばそのような塩を強酸で処理する方法で常套的に得ることができる。
【０００９】
「エナンチオマーに富む」とは、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも多い割合で存在するＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の各エナンチオマーのいずれかの混合物、例えば５０％より大きい、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー純度（エナンチオマー余剰；e.e.）を有する混合物を意味する。
【００１０】
アゼチジン−２−カルボン酸の好ましいＮ−アシル誘導体としてはＮ−ベンゾイル誘導体を挙げることができる。
本発明方法は、ラセミ体のＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸と１−フェニルエチルアミンの一方または他方のエナンチオマーとの塩の過飽和溶液に、１−フェニルエチルアミンのそのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーとの間で生成される純粋なジアステレオ異性体塩の結晶を種晶として入れることにより遂行される。
【００１１】
「純粋なジアステレオ異性体塩」とは、９０％より大きい、好ましくは９６％より大きいジアステレオ異性体余剰（d.e.）を有する、１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の一つのエナンチオマーとの間で生成される塩を意味する。
【００１２】
本発明方法は、創意なくして当業者により、ジアステレオ異性体塩生成物の製造効率並びに収率増加およびエナンチオマー純度を高めるために最適化され得る。すなわち、本発明方法は種々の溶媒、例えば、その分割法を妨害しない水性溶媒および特に有機溶媒またはそのような溶媒の混合物中で実施することができる。好ましい溶媒としては酢酸エチルを挙げることができる。本発明方法はまた、−２０℃と使用する溶媒系の沸点との間の温度で実施することもできる。さらに本発明方法は、撹拌してもまたはしなくても実施できる。撹拌の速度を変えることも可能である。
【００１３】
本発明方法はまた、エナンチオマー富化用に、すなわち、例えば部分分割法または不斉合成の後に、部分的に分割されたＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸のエナンチオマー余剰を高めるために使用することができる。
【００１４】
引き続きこのエナンチオマーに富む酸のＮ−アシル基を、当業者によく知られた技術、例えばアルカリの存在下での加水分解により除去して、エナンチオマー的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。ケン化はこの方法で、水性媒体中で、室温と100℃との間の温度で、適当なアルカリ（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物）の存在下において実施することができる。有利なことに、本発明者等はこのエナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸（および特にＮ−ベンゾイル誘導体）のケン化はラセミ化なしで進行することを見いだした。
【００１５】
すなわち、本発明方法はエナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法の一部分として使用され得る。
【００１６】
本発明のさらに別の特徴によれば、エナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法が提供される。その方法は前記に定義した選択的結晶化、それに続くＮ−アシル基の除去からなる。
【００１７】
本発明方法は、(Ｒ)−または(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸のいずれか一方を製造するのに使用することができる。しかし、(Ｓ)−エナンチオマーの前記用途を考慮すれば、本発明方法は後者の(Ｓ)−エナンチオマーの製造に使用する方が好ましい。
【００１８】
本発明方法には１−フェニルエチルアミンがいずれのエナンチオマー形態でも容易に入手できるという利点がある。さらに、１−フェニルエチルアミンのどちらのエナンチオマーも、同じ容易さで(Ｒ)−または(Ｓ)−Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸塩の選択的結晶化に使用できる。さらに、本発明方法は操作が簡単であり、大規模分割に適している。
【実施例】
【００１９】
(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸と(−)−１−フェニルエチルアミンとの塩の分割
酢酸エチル（３ml）中に溶解したラセミ体のＮ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸（500mg, 2.4mmol）の溶液に(−)−１−フェニルエチルアミン（295mg, 2.4mmol）を加えた。次いで得られた溶液に、(−）−１−フェニルエチルアミンと(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸（７mg）との塩からなる単一ジアステレオ異性体の種晶を加えた。３時間撹拌を続け、得られた結晶をろ過により集めて、(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸と(−)−１−フェニルエチルアミンとの塩（d.e.＝91％）（252mg）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はエナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゼチジン−２−カルボン酸は変わったアミノ酸である。それの(Ｓ)−エナンチオマーはとりわけ高分子量ポリペプチドの合成に有用であることが知られており、またよく知られたアミノ酸であるプロリンの類似体として特に知られている。
このアミノ酸は天然源からの入手可能性が限られており、実際には(Ｓ)−エナンチオマーとしてだけ見いだされている。そのために純粋なラセミ化合物および個々の(Ｒ)または(Ｓ)の単一エナンチオマーのいずれかを製造するための効率的かつ経済的な合成方法の開発が望まれている。
【０００３】
以前に文書で証明された(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸のキラル合成には、Ｎ−トシルで保護されたＬ−メチオニンから出発してホモセリンラクトンを経る５段階製造（例えば特願昭49−14457号および Bull. Chem. Soc.Jpn. (1973) 46, 699参照）およびＬ−２,４−ジアミノ酪酸から出発してＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸を経る５段階製造（Biochem. J.(1956) 64, 323参照）がある。
【０００４】
以前に文書で証明された、ラセミ化合物からのエナンチオマー的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造は、長くてかなり複雑な多段階方法からなる。
【０００５】
例えば、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸の保護、分割およびそれに続く脱保護からなる４段階製造は、J. Heterocyclic Chem.(1969) 6, 993で知られている。この方法では、Ｎ−カルボベンゾキシで保護されたラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸を分割剤としてのＬ−チロシンヒドラジドを用いて分割し、次いで最後の脱保護段階の前に単離する。この方法にはＬ−チロシンヒドラジドが高価であり、かつ一つのエナンチオマー形態で入手され得るだけであるという不利な点がある。この従来技術には、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸のいくつかのＮ−アシル誘導体の分割で普通の分割剤を用いる試みでは非結晶化性油状物が生成されるというさらに別の問題点も報告されている。
【０００６】
意外なことに、本発明者等はアゼチジン−２−カルボン酸のＮ−アシル誘導体が普通の安価な分割剤、１−フェニルエチルアミンを用いて効率的かつ経済的に分割され得るということを見いだした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明によれば、エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得る方法が提供される。その方法は、Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる（以下、「本発明方法」と称する）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸は、本発明方法のジアステレオ異性体塩生成物から、当業者によく知られた方法、例えばそのような塩を強酸で処理する方法で常套的に得ることができる。
【０００９】
「エナンチオマーに富む」とは、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも多い割合で存在するＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の各エナンチオマーのいずれかの混合物、例えば５０％より大きい、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー純度（エナンチオマー余剰；e.e.）を有する混合物を意味する。
【００１０】
アゼチジン−２−カルボン酸の好ましいＮ−アシル誘導体としてはＮ−ベンゾイル誘導体を挙げることができる。
本発明方法は、ラセミ体のＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸と１−フェニルエチルアミンの一方または他方のエナンチオマーとの塩の過飽和溶液に、１−フェニルエチルアミンのそのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーとの間で生成される純粋なジアステレオ異性体塩の結晶を種晶として入れることにより遂行される。
【００１１】
「純粋なジアステレオ異性体塩」とは、９０％より大きい、好ましくは９６％より大きいジアステレオ異性体余剰（d.e.）を有する、１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の一つのエナンチオマーとの間で生成される塩を意味する。
【００１２】
本発明方法は、創意なくして当業者により、ジアステレオ異性体塩生成物の製造効率並びに収率増加およびエナンチオマー純度を高めるために最適化され得る。すなわち、本発明方法は種々の溶媒、例えば、その分割法を妨害しない水性溶媒および特に有機溶媒またはそのような溶媒の混合物中で実施することができる。好ましい溶媒としては酢酸エチルを挙げることができる。本発明方法はまた、−２０℃と使用する溶媒系の沸点との間の温度で実施することもできる。さらに本発明方法は、撹拌してもまたはしなくても実施できる。撹拌の速度を変えることも可能である。
【００１３】
本発明方法はまた、エナンチオマー富化用に、すなわち、例えば部分分割法または不斉合成の後に、部分的に分割されたＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸のエナンチオマー余剰を高めるために使用することができる。
【００１４】
引き続きこのエナンチオマーに富む酸のＮ−アシル基を、当業者によく知られた技術、例えばアルカリの存在下での加水分解により除去して、エナンチオマー的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。ケン化はこの方法で、水性媒体中で、室温と100℃との間の温度で、適当なアルカリ（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物）の存在下において実施することができる。有利なことに、本発明者等はこのエナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸（および特にＮ−ベンゾイル誘導体）のケン化はラセミ化なしで進行することを見いだした。
【００１５】
すなわち、本発明方法はエナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法の一部分として使用され得る。
【００１６】
本発明のさらに別の特徴によれば、エナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法が提供される。その方法は前記に定義した選択的結晶化、それに続くＮ−アシル基の除去からなる。
【００１７】
本発明方法は、(Ｒ)−または(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸のいずれか一方を製造するのに使用することができる。しかし、(Ｓ)−エナンチオマーの前記用途を考慮すれば、本発明方法は後者の(Ｓ)−エナンチオマーの製造に使用する方が好ましい。
【００１８】
本発明方法には１−フェニルエチルアミンがいずれのエナンチオマー形態でも容易に入手できるという利点がある。さらに、１−フェニルエチルアミンのどちらのエナンチオマーも、同じ容易さで(Ｒ)−または(Ｓ)−Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸塩の選択的結晶化に使用できる。さらに、本発明方法は操作が簡単であり、大規模分割に適している。
【実施例】
【００１９】
(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸と(−)−１−フェニルエチルアミンとの塩の分割
酢酸エチル（３ml）中に溶解したラセミ体のＮ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸（500mg, 2.4mmol）の溶液に(−)−１−フェニルエチルアミン（295mg, 2.4mmol）を加えた。次いで得られた溶液に、(−）−１−フェニルエチルアミンと(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸（７mg）との塩からなる単一ジアステレオ異性体の種晶を加えた。３時間撹拌を続け、得られた結晶をろ過により集めて、(Ｓ)−Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸と(−)−１−フェニルエチルアミンとの塩（d.e.＝91％）（252mg）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる、エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得る方法。
【請求項２】
必要とするジアステレオ異性体塩の結晶化を、１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーとの間で生成される純粋なジアステレオ異性体塩を種晶として入れることにより行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
アシル基がベンゾイルであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の選択的結晶化、続いてＮ−アシル基の除去からなるエナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
脱アシル化を、アルカリ存在の下での加水分解により行うことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
アルカリがアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
アゼチジン−２−カルボン酸が(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の一つのエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩。
【請求項９】
アシル基がベンゾイルであることを特徴とする請求項８記載の塩。
【請求項１０】
エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得るための選択的結晶化での１−フェニルエチルアミンの使用。
【請求項１】
Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化からなる、エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得る方法。
【請求項２】
必要とするジアステレオ異性体塩の結晶化を、１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の必要とするエナンチオマーとの間で生成される純粋なジアステレオ異性体塩を種晶として入れることにより行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
アシル基がベンゾイルであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の選択的結晶化、続いてＮ−アシル基の除去からなるエナンチオマーに富むアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
脱アシル化を、アルカリ存在の下での加水分解により行うことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
アルカリがアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
アゼチジン−２−カルボン酸が(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の一つのエナンチオマーと１−フェニルエチルアミンの一つのエナンチオマーとの間で生成されるジアステレオ異性体塩。
【請求項９】
アシル基がベンゾイルであることを特徴とする請求項８記載の塩。
【請求項１０】
エナンチオマーに富むＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸を得るための選択的結晶化での１−フェニルエチルアミンの使用。
【公開番号】特開２００９−１０８０７９（Ｐ２００９−１０８０７９Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９０４４０（Ｐ２００８−２９０４４０）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願平１０−５０５７５３の分割
【原出願日】平成９年７月１５日（１９９７．７．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願平１０−５０５７５３の分割
【原出願日】平成９年７月１５日（１９９７．７．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
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