オピオイド組成物中のアルファ，ベータ不飽和ケトンの減少方法
本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物中のα，β−不飽和ケトンのレベルを減少させるための方法であって、ジイミド又はジイミド前駆体で水素化することによる方法を対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド製品中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドアゴニストは、ＣＮＳ及び他の組織における特定の飽和性オピオイド受容体でアゴニスト効果を発揮する。ヒトにおいて、オピオイドアゴニストは鎮痛を含む様々な効果のいずれかを生成し得る。
【０００３】
オピウムから誘導される化合物であるテバインは、それ自体では医学上の用途を有してはいないものの、多くのオピオイドアゴニスト、例えば、オキシコドンを製造するための合成スキームおける出発物質として有用である。他のスキームにおいては、コデインを多くのオピオイドを製造するための出発物質として利用することができる。α，β−不飽和ケトンは多くの合成経路におけるオピオイド鎮痛剤の前駆体である。例えば、１４−ヒドロキシコデイノンはオキシコドンの前駆体である。したがって、所定量のα，β−不飽和ケトンが不純物としてオピオイド鎮痛剤組成物中に存在する。
【０００４】
テバインもしくは１４−ヒドロキシ置換オピウム誘導体の製造方法は、例えば、米国特許第３，８９４，０２６号及び米国特許第４，０４５，４４０号に報告されている。
【０００５】
オピウム誘導体の合成における初期工程であるコデインのコデイノンへの酸化は、ＥＰ ０８８９０４５、米国特許第６，００８，３５５号及びJ. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay)に報告されている。
【０００６】
コデイノンの不飽和ケトンへの反応は米国特許第６，００８，３５５号及びTetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice)に報告されている。
【０００７】
コデイノンのテバインへのメチル化は、Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice)及びＥＰ０８８９０４５に報告されている。
【０００８】
米国特許第６，１７７，５６７号は、ジフェニルシラン及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２を用いる、もしくは次亜リン酸塩をＰｄ／Ｃ触媒と共に酢酸水溶液中で用いる還元による、不飽和ケトンのオキシコドンへの水素化を記述する。
【０００９】
Krabnigらは、「Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone」 Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326)において、不飽和ケトンの溶液を氷酢酸中でＰｄ−Ｃ−触媒を用い、３０ｐｓｉ、望ましい条件で水素化することを記述している。
【００１０】
α，β−不飽和ケトンを水素化して対応する飽和ケトンを生成するための改良法を提供する、継続する必要性が当技術分野に存在する。
【００１１】
本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が全ての目的のために組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中のα，β−不飽和ケトンの不純物レベルを減少させるための方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１３】
α，β−不飽和ケトン組成物（例えば、１４−ヒドロキシ−コデイノン組成物）を対応する飽和ケトン組成物（例えば、オキシコドン組成物）に変換するための方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１４】
オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中の不純物としてのα，β−不飽和ケトンのレベルを減少させるための方法であって、その組成物をジイミド（Ｈ−Ｎ＝Ｎ−Ｈ）もしくはジイミド前駆体（例えば、アゾジカルボン酸二カリウム）で水素化することによる方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１５】
α，β−不飽和ケトン組成物を対応する飽和ケトン組成物に変換する（例えば、不飽和ケトン組成物をオキシコドン組成物に変換する）ための方法であって、ジイミドもしくはジイミド前駆体での水素化による方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を提供する。
【００１７】
ある実施態様において、本発明は、２５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、１００ｐｐｍより高いα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体で水素化してα，β−不飽和ケトンの量を２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させることを含む方法を対象とする。
【００１８】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、α，β−不飽和ケトン組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体で水素化して２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンのレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成することを含む方法を対象とする。
【００１９】
本明細書に開示される全ての実施態様において、得られるオピオイド鎮痛剤組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体でさらに水素化してα，β−不飽和ケトンの量をさらに減少させることができる。
【００２０】
一実施態様において、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１００ｐｐｍ以上の量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満（例えば、約２ｐｐｍ）のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。別の実施態様においては、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１５ｐｐｍないし２５ｐｐｍの量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満（例えば、約２ｐｐｍ）のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。別の実施態様においては、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１０ｐｐｍないし２５ｐｐｍの量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。
【００２１】
ある実施態様において、この方法は得られるオピオイド鎮痛剤組成物を回収することをさらに含む。
【００２２】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、α，β−不飽和ケトン不純物を有する出発オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体を用いて還流下で水素化することを含み、得られるオピオイド鎮痛剤組成物が出発組成物より低いα，β−不飽和ケトンのレベルを有する方法を対象とする。
【００２３】
ある実施態様において、本発明の方法によって生成されるオピオイド鎮痛剤組成物はα，β−不飽和ケトンの０．２５ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ又は５ｐｐｍの下限を有する。
【００２４】
本明細書で用いられる「ｐｐｍ」という用語は「百万分率」を意味する。α，β−不飽和ケトンを参照するのに用いられるとき、「ｐｐｍ」は特定の試料中のα，β−不飽和ケトンの百万分率を意味する。
【００２５】
オキシコドン製品中のα，β−不飽和ケトンのレベルを決定する方法は、「１４−ヒドロキシコデイノン及びコデイノンの検出方法（Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone）」と題する、同一出願人による２００４年３月３０日出願の米国仮出願第６０／５５７，５０２号、同一出願人による２００５年１月３１日出願の米国仮出願第６０／６４８，６２９号に従って行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の方法の水素化工程の実施に必要なジイミドは、反応媒体に直接添加することができ、アゾジカルボン酸二カリウム等のジイミド前駆体含有物から得ることができる。ある実施態様においては、アゾジカルボン酸の二カリウム塩を弱酸（例えば、ギ酸、酢酸もしくはシュウ酸）で分解することでジイミドをインサイチュ（in situ）で生成する。二カリウム塩は、アゾジカルボン酸ジアミド、アゾジカルボン酸ジメチルエステルもしくはアゾジカルボン酸ジエチルエステルを水酸化カリウム水溶液で加水分解することによって得ることができる。
【００２７】
ある実施態様においては、二カリウム塩はアルコール（好ましくは、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）又は極性エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリコールジメチルエーテル）に懸濁させることができる。オピオイド鎮痛剤もしくはα，β−不飽和ケトンをこの懸濁液に添加することができ、その反応混合物を約０℃ないし約８０℃の範囲の反応温度で酸性化することができる。反応時間は、例えば、約５ないし約１２０分であり得る。ある実施態様においては、ジイミドを過剰に、例えば、オピオイド鎮痛剤もしくはα，β−不飽和ケトンの1モルあたり約３ないし約２０モルで、用いる。
【００２８】
本発明の方法は、反応の副生物（例えば、塩化カリウム、二酸化炭素及び窒素）が非毒性であるという利点を有する。
【００２９】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させる方法であって、該オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体で水素化することによる方法を対象とする。ある実施態様において、オピオイド鎮痛剤は式（Ｉ）の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、ジイミド又はジイミド前駆体での水素化によりα，β−不飽和ケトン組成物をオピオイド鎮痛剤組成物に変換するための方法を対象とする。ある実施態様において、α，β−不飽和ケトンは式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法であって、該オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体で水素化することによる方法を対象とし、ここで、該オピオイド鎮痛剤は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３２】
ある実施態様において、本発明のオピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３３】
ある実施態様において、α，β−不飽和ケトンは１４−ヒドロキシコデイノン；モルフィノン；コデイノン；７−アセチル−７，８−ジデヒドロ−６，１４−エンドエタノールテトラヒドロテバイン；７，８−ジデヒドロナロキソン；７，８−ジデヒドロナトレキソン；７，８−ジデヒドロキシモルホン；それらの塩；及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３４】
ある実施態様においては、水素化は、約５ＰＳＩＧから約２００ＰＳＩＧ、又は約４０ＰＳＩＧから約６０ＰＳＩＧの圧力で行う。
【００３５】
ある実施態様においては、水素化は、約２０℃から約１００℃、又は約４０℃から約８５℃の温度で行う。
【００３６】
ある実施態様においては、水素化は、５未満、３未満又は１未満、例えば約０．５のｐＨで行う。
【００３７】
ある実施態様において、水素化反応の合計反応時間は、α，β−不飽和ケトンの含有量を２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させるのに十分な持続期間である。実際の反応時間は、水素化系の温度及び効率に依存して変化し得る。水素化条件（例えば、温度及び圧力）に依存して、α，β−不飽和ケトンにおける望ましい減少を達成する合計反応時間は、例えば、約１０分から約３６時間であり得る。
【００３８】
反応は溶媒、例えば、水；アルコール（例えば、イソプロパノール、メタノールもしくはエタノール）；テトラヒドロフラン；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）；エーテル（例えば、ジオキサン）；アルカン酸のエステル（例えば、酢酸メチルもしくは酢酸エチル）；アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、もしくは他のＮ−アルキル置換低級脂肪酸アミド）；フルフラール；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；β−メトキシプロピオニトリル；又は上記溶媒のいずれか２種類以上の適当な混合液中で行うことができる。
【００３９】
以下の例は本発明の様々な態様を説明する。それらはいかなる様態であっても請求の範囲を制限すると解釈されるものではない。
ジイミド還元の予言的実施例（Prophetic Examples of Diimide Reductions）
【００４０】
磁気式攪拌器、添加漏斗、ジャケット冷却器及びＮ２スウィープが取り付けられたジャケット装着２５０ｍＬフラスコ内に、３．１３ｇ（１０．０ミリモル）の１４−ヒドロキシコデイノン、２０ｍＬの水及び１３．８ｇ（３００ミリモル）のギ酸を入れる。次に、生じる透明の攪拌溶液を５〜１０℃に冷却し、２５ｍＬの水中に１９．４ｇ（１００ミリモル）のアゾジカルボン酸二カリウムの溶液を２時間にわたって慎重に添加する。この溶液を気体の放出が止むまで攪拌する。次いで、その溶液を、２５％アンモニア水を添加することによってｐＨを１０以下（pH〜10）に調整する。５〜１０℃で１時間攪拌した後、白色固体を集め、水で数回洗浄する。次に、その白色固体を１５ｍＬの２−プロパノールに８０℃で懸濁させ、３７％塩酸水溶液を添加することによって明確に酸性とする。次いで、その透明溶液を室温に冷却した後、０〜５℃に冷却する。生じる白色結晶をフィルター上に集め、２−プロパノール１０ｍＬで洗浄する。次に、その湿性固体を真空中、５０℃、湿性Ｎ２流中で乾燥させ、オレフィン性不純物を含まない塩酸オキシコドン一水和物を得る。
【００４１】
ジイミド還元剤は、ヒドラジン又はヒドラジン水和物から、Ｏ２、Ｈ２Ｏ２又は空気の存在下、銅触媒（例えば、酢酸もしくは硫酸銅（ＩＩ））又は鉄錯体（例えば、フェロシアン酸カリウム）の存在下で、生成させることもできる。他の遷移金属を用いることもできる。
【００４２】
α−β−不飽和ケトンは、ジイミド還元の良好な基質ではないため、超大過剰を必要とするが、ケトンは一般には還元されず、かつ試薬は安価であり、それがこれを実施可能な手段とする。この手段は、限定はされず、このクラスの化合物の全てのものに適用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド製品中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドアゴニストは、ＣＮＳ及び他の組織における特定の飽和性オピオイド受容体でアゴニスト効果を発揮する。ヒトにおいて、オピオイドアゴニストは鎮痛を含む様々な効果のいずれかを生成し得る。
【０００３】
オピウムから誘導される化合物であるテバインは、それ自体では医学上の用途を有してはいないものの、多くのオピオイドアゴニスト、例えば、オキシコドンを製造するための合成スキームおける出発物質として有用である。他のスキームにおいては、コデインを多くのオピオイドを製造するための出発物質として利用することができる。α，β−不飽和ケトンは多くの合成経路におけるオピオイド鎮痛剤の前駆体である。例えば、１４−ヒドロキシコデイノンはオキシコドンの前駆体である。したがって、所定量のα，β−不飽和ケトンが不純物としてオピオイド鎮痛剤組成物中に存在する。
【０００４】
テバインもしくは１４−ヒドロキシ置換オピウム誘導体の製造方法は、例えば、米国特許第３，８９４，０２６号及び米国特許第４，０４５，４４０号に報告されている。
【０００５】
オピウム誘導体の合成における初期工程であるコデインのコデイノンへの酸化は、ＥＰ ０８８９０４５、米国特許第６，００８，３５５号及びJ. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay)に報告されている。
【０００６】
コデイノンの不飽和ケトンへの反応は米国特許第６，００８，３５５号及びTetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice)に報告されている。
【０００７】
コデイノンのテバインへのメチル化は、Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice)及びＥＰ０８８９０４５に報告されている。
【０００８】
米国特許第６，１７７，５６７号は、ジフェニルシラン及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２を用いる、もしくは次亜リン酸塩をＰｄ／Ｃ触媒と共に酢酸水溶液中で用いる還元による、不飽和ケトンのオキシコドンへの水素化を記述する。
【０００９】
Krabnigらは、「Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone」 Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326)において、不飽和ケトンの溶液を氷酢酸中でＰｄ−Ｃ−触媒を用い、３０ｐｓｉ、望ましい条件で水素化することを記述している。
【００１０】
α，β−不飽和ケトンを水素化して対応する飽和ケトンを生成するための改良法を提供する、継続する必要性が当技術分野に存在する。
【００１１】
本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が全ての目的のために組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中のα，β−不飽和ケトンの不純物レベルを減少させるための方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１３】
α，β−不飽和ケトン組成物（例えば、１４−ヒドロキシ−コデイノン組成物）を対応する飽和ケトン組成物（例えば、オキシコドン組成物）に変換するための方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１４】
オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中の不純物としてのα，β−不飽和ケトンのレベルを減少させるための方法であって、その組成物をジイミド（Ｈ−Ｎ＝Ｎ−Ｈ）もしくはジイミド前駆体（例えば、アゾジカルボン酸二カリウム）で水素化することによる方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【００１５】
α，β−不飽和ケトン組成物を対応する飽和ケトン組成物に変換する（例えば、不飽和ケトン組成物をオキシコドン組成物に変換する）ための方法であって、ジイミドもしくはジイミド前駆体での水素化による方法を提供することが、本発明のある実施態様の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を提供する。
【００１７】
ある実施態様において、本発明は、２５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、１００ｐｐｍより高いα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体で水素化してα，β−不飽和ケトンの量を２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させることを含む方法を対象とする。
【００１８】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、α，β−不飽和ケトン組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体で水素化して２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンのレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成することを含む方法を対象とする。
【００１９】
本明細書に開示される全ての実施態様において、得られるオピオイド鎮痛剤組成物をジイミドもしくはジイミド前駆体でさらに水素化してα，β−不飽和ケトンの量をさらに減少させることができる。
【００２０】
一実施態様において、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１００ｐｐｍ以上の量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満（例えば、約２ｐｐｍ）のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。別の実施態様においては、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１５ｐｐｍないし２５ｐｐｍの量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満（例えば、約２ｐｐｍ）のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。別の実施態様においては、出発物質はα，β−不飽和ケトンを１０ｐｐｍないし２５ｐｐｍの量で含有するオピオイド鎮痛剤組成物であり、最終オピオイド鎮痛剤組成物は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有する。
【００２１】
ある実施態様において、この方法は得られるオピオイド鎮痛剤組成物を回収することをさらに含む。
【００２２】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物の調製方法であって、α，β−不飽和ケトン不純物を有する出発オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体を用いて還流下で水素化することを含み、得られるオピオイド鎮痛剤組成物が出発組成物より低いα，β−不飽和ケトンのレベルを有する方法を対象とする。
【００２３】
ある実施態様において、本発明の方法によって生成されるオピオイド鎮痛剤組成物はα，β−不飽和ケトンの０．２５ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ又は５ｐｐｍの下限を有する。
【００２４】
本明細書で用いられる「ｐｐｍ」という用語は「百万分率」を意味する。α，β−不飽和ケトンを参照するのに用いられるとき、「ｐｐｍ」は特定の試料中のα，β−不飽和ケトンの百万分率を意味する。
【００２５】
オキシコドン製品中のα，β−不飽和ケトンのレベルを決定する方法は、「１４−ヒドロキシコデイノン及びコデイノンの検出方法（Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone）」と題する、同一出願人による２００４年３月３０日出願の米国仮出願第６０／５５７，５０２号、同一出願人による２００５年１月３１日出願の米国仮出願第６０／６４８，６２９号に従って行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の方法の水素化工程の実施に必要なジイミドは、反応媒体に直接添加することができ、アゾジカルボン酸二カリウム等のジイミド前駆体含有物から得ることができる。ある実施態様においては、アゾジカルボン酸の二カリウム塩を弱酸（例えば、ギ酸、酢酸もしくはシュウ酸）で分解することでジイミドをインサイチュ（in situ）で生成する。二カリウム塩は、アゾジカルボン酸ジアミド、アゾジカルボン酸ジメチルエステルもしくはアゾジカルボン酸ジエチルエステルを水酸化カリウム水溶液で加水分解することによって得ることができる。
【００２７】
ある実施態様においては、二カリウム塩はアルコール（好ましくは、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）又は極性エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリコールジメチルエーテル）に懸濁させることができる。オピオイド鎮痛剤もしくはα，β−不飽和ケトンをこの懸濁液に添加することができ、その反応混合物を約０℃ないし約８０℃の範囲の反応温度で酸性化することができる。反応時間は、例えば、約５ないし約１２０分であり得る。ある実施態様においては、ジイミドを過剰に、例えば、オピオイド鎮痛剤もしくはα，β−不飽和ケトンの1モルあたり約３ないし約２０モルで、用いる。
【００２８】
本発明の方法は、反応の副生物（例えば、塩化カリウム、二酸化炭素及び窒素）が非毒性であるという利点を有する。
【００２９】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物（例えば、塩酸オキシコドンＡＰＩ）中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させる方法であって、該オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体で水素化することによる方法を対象とする。ある実施態様において、オピオイド鎮痛剤は式（Ｉ）の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、ジイミド又はジイミド前駆体での水素化によりα，β−不飽和ケトン組成物をオピオイド鎮痛剤組成物に変換するための方法を対象とする。ある実施態様において、α，β−不飽和ケトンは式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、オピオイド鎮痛剤組成物中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法であって、該オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド又はジイミド前駆体で水素化することによる方法を対象とし、ここで、該オピオイド鎮痛剤は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３２】
ある実施態様において、本発明のオピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３３】
ある実施態様において、α，β−不飽和ケトンは１４−ヒドロキシコデイノン；モルフィノン；コデイノン；７−アセチル−７，８−ジデヒドロ−６，１４−エンドエタノールテトラヒドロテバイン；７，８−ジデヒドロナロキソン；７，８−ジデヒドロナトレキソン；７，８−ジデヒドロキシモルホン；それらの塩；及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３４】
ある実施態様においては、水素化は、約５ＰＳＩＧから約２００ＰＳＩＧ、又は約４０ＰＳＩＧから約６０ＰＳＩＧの圧力で行う。
【００３５】
ある実施態様においては、水素化は、約２０℃から約１００℃、又は約４０℃から約８５℃の温度で行う。
【００３６】
ある実施態様においては、水素化は、５未満、３未満又は１未満、例えば約０．５のｐＨで行う。
【００３７】
ある実施態様において、水素化反応の合計反応時間は、α，β−不飽和ケトンの含有量を２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させるのに十分な持続期間である。実際の反応時間は、水素化系の温度及び効率に依存して変化し得る。水素化条件（例えば、温度及び圧力）に依存して、α，β−不飽和ケトンにおける望ましい減少を達成する合計反応時間は、例えば、約１０分から約３６時間であり得る。
【００３８】
反応は溶媒、例えば、水；アルコール（例えば、イソプロパノール、メタノールもしくはエタノール）；テトラヒドロフラン；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）；エーテル（例えば、ジオキサン）；アルカン酸のエステル（例えば、酢酸メチルもしくは酢酸エチル）；アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、もしくは他のＮ−アルキル置換低級脂肪酸アミド）；フルフラール；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；β−メトキシプロピオニトリル；又は上記溶媒のいずれか２種類以上の適当な混合液中で行うことができる。
【００３９】
以下の例は本発明の様々な態様を説明する。それらはいかなる様態であっても請求の範囲を制限すると解釈されるものではない。
ジイミド還元の予言的実施例（Prophetic Examples of Diimide Reductions）
【００４０】
磁気式攪拌器、添加漏斗、ジャケット冷却器及びＮ２スウィープが取り付けられたジャケット装着２５０ｍＬフラスコ内に、３．１３ｇ（１０．０ミリモル）の１４−ヒドロキシコデイノン、２０ｍＬの水及び１３．８ｇ（３００ミリモル）のギ酸を入れる。次に、生じる透明の攪拌溶液を５〜１０℃に冷却し、２５ｍＬの水中に１９．４ｇ（１００ミリモル）のアゾジカルボン酸二カリウムの溶液を２時間にわたって慎重に添加する。この溶液を気体の放出が止むまで攪拌する。次いで、その溶液を、２５％アンモニア水を添加することによってｐＨを１０以下（pH〜10）に調整する。５〜１０℃で１時間攪拌した後、白色固体を集め、水で数回洗浄する。次に、その白色固体を１５ｍＬの２−プロパノールに８０℃で懸濁させ、３７％塩酸水溶液を添加することによって明確に酸性とする。次いで、その透明溶液を室温に冷却した後、０〜５℃に冷却する。生じる白色結晶をフィルター上に集め、２−プロパノール１０ｍＬで洗浄する。次に、その湿性固体を真空中、５０℃、湿性Ｎ２流中で乾燥させ、オレフィン性不純物を含まない塩酸オキシコドン一水和物を得る。
【００４１】
ジイミド還元剤は、ヒドラジン又はヒドラジン水和物から、Ｏ２、Ｈ２Ｏ２又は空気の存在下、銅触媒（例えば、酢酸もしくは硫酸銅（ＩＩ））又は鉄錯体（例えば、フェロシアン酸カリウム）の存在下で、生成させることもできる。他の遷移金属を用いることもできる。
【００４２】
α−β−不飽和ケトンは、ジイミド還元の良好な基質ではないため、超大過剰を必要とするが、ケトンは一般には還元されず、かつ試薬は安価であり、それがこれを実施可能な手段とする。この手段は、限定はされず、このクラスの化合物の全てのものに適用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド鎮痛剤組成物中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法であって、α，β−不飽和ケトン不純物を有する出発オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド、ジイミド前駆体又はそれらの組み合わせを用いて適切な溶媒中で水素化し、その結果生じる、前記出発組成物より低いα，β−不飽和ケトンのレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ジイミド前駆体がアゾジカルボン酸二カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水素化を還流下で行う、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選択されるアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記オピオイド鎮痛剤組成物を水素化後に回収することをさらに含み、好ましくは、該回収工程が前記オピオイド鎮痛剤組成物を結晶化することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記オピオイド鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
オピオイド鎮痛剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記α，β−不飽和ケトンが式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
オピオイド鎮痛剤組成物の製造方法であって、α，β−不飽和ケトン組成物をジイミド、ジイミド前駆体又はそれらの組み合わせを用いて適切な溶媒中で水素化し、オピオイド鎮痛剤組成物を形成することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記ジイミド前駆体がアゾジカルボン酸二カリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化を還流下で行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選択されるアルコールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記オピオイド鎮痛剤組成物を水素化後に回収することをさらに含み、好ましくは、該回収工程が前記オピオイド鎮痛剤組成物を結晶化することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記α，β−不飽和ケトンが式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
前記オピオイド鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物：
【化５】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
前記オピオイド鎮痛剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
前記水素化が、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成する、請求項１１記載の方法。
【請求項１】
オピオイド鎮痛剤組成物中のα，β−不飽和ケトンの量を減少させるための方法であって、α，β−不飽和ケトン不純物を有する出発オピオイド鎮痛剤組成物をジイミド、ジイミド前駆体又はそれらの組み合わせを用いて適切な溶媒中で水素化し、その結果生じる、前記出発組成物より低いα，β−不飽和ケトンのレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ジイミド前駆体がアゾジカルボン酸二カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水素化を還流下で行う、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選択されるアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記オピオイド鎮痛剤組成物を水素化後に回収することをさらに含み、好ましくは、該回収工程が前記オピオイド鎮痛剤組成物を結晶化することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記オピオイド鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
オピオイド鎮痛剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記α，β−不飽和ケトンが式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
オピオイド鎮痛剤組成物の製造方法であって、α，β−不飽和ケトン組成物をジイミド、ジイミド前駆体又はそれらの組み合わせを用いて適切な溶媒中で水素化し、オピオイド鎮痛剤組成物を形成することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記ジイミド前駆体がアゾジカルボン酸二カリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化を還流下で行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選択されるアルコールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記オピオイド鎮痛剤組成物を水素化後に回収することをさらに含み、好ましくは、該回収工程が前記オピオイド鎮痛剤組成物を結晶化することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記α，β−不飽和ケトンが式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
（式中：
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシルもしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
前記オピオイド鎮痛剤が式（Ｉ）の化合物：
【化５】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ３は水素；ヒドロキシル；もしくはアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
ここで、７〜８位の結合が飽和であるとき、Ｒ２はオキソである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
前記オピオイド鎮痛剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒは、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；２−（４−モルホリニル）エチル；ベンジルオキシカルボニル；（Ｒ８）３Ｃ（Ｏ）−；フェニル（Ｃ１−３）アルキル；並びにＣ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ及びシアノからなる群の１〜３種で置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；オキソ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルコキシからなる群より選択され；並びに
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；アルコキシ；Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びジアルキルアミノからなる群の１〜３種で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルである。）
又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
前記水素化が、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満又は約５ｐｐｍ未満のα，β−不飽和ケトンレベルを有するオピオイド鎮痛剤組成物を生成する、請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５３１６２６（Ｐ２００８−５３１６２６Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７４０３（Ｐ２００７−５５７４０３）
【出願日】平成１８年２月２７日（２００６．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４６７２
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２７日（２００６．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４６７２
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
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