キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
【解決手段】 キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン、例えば（６Ｒ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製、および鏡像異性的に富化した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物からの置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの主要な鏡像異性体の精製方法を本願明細書で提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願出願は２００７年３月１４日付出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｓ（−） Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題した米国仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日付出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題した米国仮出願第６０／８９４，８１４号に対して優先権およびその利益を主張するものであり、その内容はこの参照によって本願明細書に組み込まれるものである。
【背景技術】
【０００２】
化合物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは合成アミノベンゾチアゾール誘導体であり、その（６Ｓ）鏡像異性体は、一般にはプラミペキソールとして周知であってミラペックス（登録商標）の名称で市販されている有効なドーパミン作動薬であり、神経伝達物質ドーパミンの効果を模倣するものである。プラミペキソールは、神経保護およびドーパミン作動活性の両方を有することが示されており、これらの活性は、脂質過酸化反応、ミトコンドリア代謝の正常化、および／または酸素ラジカルの解毒作用を介することが推定されている。従って、プラミペキソールは神経変性疾患で観察される細胞死カスケードおよび細胞生存能力喪失の阻害剤としての効用を有し、患者が必要とするおよび許容する極少量の１日用量によってドーパミン受容体を活性化しパーキンソン病、群発性頭痛、むずむず脚症候群、および双極性障害を治療するこが示唆されている。さらに、酸化ストレスは、酸素および他のフリーラジカルの増加によって引き起こされ、致命的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）と関連付けられてきた。ＡＬＳは、大脳皮質、脳幹、および脊髄の運動ニューロンと関連した進行性神経変性疾患である。ＡＬＳの全患者の約１０％が家族性症例であり、そのうち２０％はスーパーオキシドジスムターゼ１（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ １：ＳＯＤ−１）遺伝子に変異を有する。ＳＯＤ−１酵素は家族性筋萎縮性側索硬化症（ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＦＡＬＳ）の発症および進行において非常に重要な役割を果たす可能性がある。最近の研究では、ＡＬＳに関連した早期の神経細胞死は、ミトコンドリア中のエネルギー生産経路の機能障害をもたらすミトコンドリアの変異遺伝子ともまた関連付けられている。
【０００３】
プラミペキソールの鏡像異性体の両方の神経保護活性は、約１０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日の範囲の典型的な治療用量を有する。しかし、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーに対するプラミペキソールのアゴニスト作用は、わずか０．５〜５．０ｍｇ／日の範囲の治療用量を必要としており、このような比較的低用量であっても不都合な副作用が報告されている。例えば、ベーリンガーインゲルハイムのミラペックス（登録商標）の製品説明書においてヒトに対する最大許容量は４．５ｍｇ／日と定められており、わずか１．５ｍｇの低容量のプラミペキソールであってもヒトにおいて眠気を引き起こすことが示されている。プラミペキソールの経口投与後の単回毒性は、齧歯類、イヌ、サル、およびヒトで研究されている。齧歯類では、７０〜１０５ｍｇ／ｋｇの用量で死亡が生じ、それ以上の量はヒトでの７〜１２ｍｇ／ｋｇ／または７０ｋｇ（〜１５０ポンド）の個体に対する約５００〜８５０ｍｇの用量と同等である。イヌでは、０．０００７ｍｇ／ｋｇおよびそれ以上で嘔吐が生じ、一方サルでは３．５ｍｇ／ｋｇで際だった興奮状態を示した。ヒト被験者では、０．２０ｍｇ以上のプラミペキソールの初回投与量が許容されなかった。全ての種で、プラミペキソールに対してドーパミン作動性に関連した過度の薬力学反応に関連した毒性の兆候が示された。
【０００４】
従って、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤としてのプラミペキソールの臨床用途については、ドーパミン受容体が（６Ｓ）鏡像異性体に対して高い親和性を有するため、神経保護または抗酸化／ミトコンドリア正常化作用に必要とされる高用量は利用できないことから、見込みがないとされている。それとは対照的に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、投与時に不都合な副作用が無く、優れた抗酸化作用を示すミトコンドリアを標的とした有効な神経保護剤である。従って、高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは患者にとって許容可能であり、脳、脊髄、およびミトコンドリアでのより高い濃度で酸化ストレスおよび／またはミトコンドリア機能障害を減少させる度合いを増加することが可能である。本開示の組成物の神経保護作用は、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体の能力の少なくとも一部に由来し、３つのメカニズムのうち少なくとも１つによる神経細胞死を抑制するするものである。第１に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、ミトコンドリアのエネルギー生産機能が低下した細胞中での活性酸素種形成を減少可能である。第２に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症と関連するミトコンドリアの膜電位低下を部分的に回復することができる。第３に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびミトコンドリア機能障害の薬理学モデルにおいて生じるアポトーシス細胞死の経路をブロックする。それらの神経保護作用を引き出すために必要とされる高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのコンタミネーション上限（０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ）を考慮に入れた上で非常に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの調製を必要とする。
【０００５】
単純なアルキル化反応を用いた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法は、米国特許第４，８４３，０８６号および第４，８８６，８１２号明細書に最初に記述された。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの他の調製法は単純なアルキル化ではなく還元的アミノ化を伴うものであり、従って、ＲおよびＳ光学異性体の混合物を生成し、前記光学異性体のさらなる精製の直接的な方法は無い。それら、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの既知の生成方法は費用がかかり、労力を要し、さらに安全性リスクをもたらすヒドリド還元剤を使用する。さらに、ジアミンからの純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの直接合成方法は現在知られていない。従って、前記Ｒ異性体は、光学異性体の混合物として合成し、それを他の問題のある可能性のある物質を利用した費用と時間のかかる方法で精製する必要がある。さらに、脱アミノ化を伴う既知の方法は鏡像異性体の純度を損なう結果となり、混合物からの光学異性体の有用な分割方法では、キラル的におよび化学的に純粋なＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体の調製が不十分である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願明細書において示した本発明の実施形態は、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法を対象とするものであって、この方法は、鏡像異性的に富化した化学式（１）の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換されていても良く、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素であり、
溶媒中のアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは反応混合物と反応する反応混合物を形成するものである、
前記加熱する工程と、
キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程とを含む。
【０００９】
様々な実施形態において、前記アルキルスルホン酸は化学式（１１）であっても良く、
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Ｚは１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基である。特定の実施形態ではＸはプロピル基とすることができ、いくつかの実施形態では前記アルキルスルホン酸基は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択したプロピルスルホン酸とすることができる。他の実施形態では、ハロゲン化アルキルは化学式（１２）とすることができ、
【００１２】
【化３】
【００１３】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Ｘは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。特定の実施形態では、Ｘはプロピル基とすることができ、一部の実施形態では、ハロゲン化アルキルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択したハロゲン化プロピルとすることができる。
【００１４】
キラル精製した様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００１５】
様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）鏡像異性体を鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）鏡像異性体をキラル精製したものであり、特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−鏡像異性体を鏡像異性体的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）鏡像異性体をキラル精製したものであり、特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。さらに他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールジアミンは、（６Ｒ）−鏡像異性体が（６Ｓ）−鏡像異性体に対して約１：４以上から（６Ｒ）−鏡像異性体が（６Ｓ）−鏡像異性体に対して約４：１の比率までとすることができる。
【００１７】
様々な実施形態の溶媒は有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択することができ、いくつかの実施形態では、これに限定されるものではないが、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００１８】
一部の実施形態において、加熱、反応、および回収する工程はそれぞれ独立して攪拌する工程を含む。他の実施形態において、前記加熱及び反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施する。さらに他の実施形態において、前記加熱工程は、加熱した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンにアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルを添加する工程をさらに含む。さらに他の実施形態では、前記添加する工程は約０．５時間〜約２時間実施し、特定の実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルを添加する。特定の実施形態では、前記反応工程は約１２時間実施する。さらに他の実施形態において、前記回収する工程は、これに限定されるものではないが、沈殿物の単離のための反応混合物の濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含み、特定の実施形態の工程は反応工程後に約２５℃の温度に反応混合物を冷却する工程を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法を含み、この方法は、化学式（１）の鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【００２０】
【化４】
【００２１】
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル部分は１または２のハロゲン原子で置換できるものであり、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキノイル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル部分はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表すものであり、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程とを含む。
【００２２】
一部の実施形態では、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択することができ、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択する。
【００２３】
キラル精製した様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００２４】
様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００２５】
特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。特定の他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。いくつかの実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物を含み、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む。特定の実施形態では、前記混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した混合物は、（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを約１：４以上から（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを約４：１までの比率とする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性または有機溶媒、および水と混合した極性または有機溶媒から選択することができ、特定の実施形態において、溶媒はエタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択される。他の実施形態では、加熱および反応工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含む。さらに他の実施形態では、加熱、添加、および反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施する。さらに他の実施形態では、処理は、反応工程の後の約２５℃の温度への反応混合物の冷却工程をさらに含むことができる。特定の実施形態では、添加工程は約２時間まで実行することができる。様々な実施形態はキラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの回収工程をさらに含み、いくつかの実施形態において、回収工程は、沈殿物を混合物から単離するための濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含む。特定の実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加される。
【００２７】
本発明の様々な実施形態は、、鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよびハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を含む溶液を加熱し反応混合物を形成する前記加熱する工程と、前記反応混合物を反応させる工程と、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程とを含む方法によって調製したキラル精製２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。いくつかの実施形態において、プロピルスルホン酸は、これに限定されるものではないが、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択され、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００２８】
様々な実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００２９】
様々な実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００３０】
特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの（６Ｓ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールに対する比率は約２：１以上とすることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒と水との混合有機溶媒から選択され、特定の実施形態では、前記溶媒はエタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００３２】
様々な実施形態において、前記加熱および反応の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含み、いくつかの実施形態において、前記加熱および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。他の実施形態において、前記方法は、前記反応工程の後に約２５℃の温度に反応混合物を冷却する工程をさらに含む。さらに他の実施形態において、前記方法は、加熱した鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールにハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加する工程をさらに含み、特定の実施形態では、前記添加する工程は約２時間実行される。特定の実施形態において、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルが添加される。さらに他の実施形態では、前記反応工程は約１２時間実行される。さらなる実施形態において、前記回収工程は、沈殿物を単離するための混合物の濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００３３】
本発明の他の様々な実施形態は、有機溶媒中での２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液の加熱工程、反応混合物を形成するためのプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルの加熱溶液への添加工程、および約１２時間までの反応混合物の反応工程を含むところの、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。いくつかの実施形態において、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択することができ、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００３４】
実施形態の方法によって、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋な、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが得られる。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００３５】
いくつかの実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。特定の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、特定の他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態において、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。さらに他の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物であり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物とである。特定の実施形態において、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態において、前記混合物は、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが約１：４以上から（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが約４：１までの比率とすることができる。
【００３７】
実施形態の有機溶媒は、有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択され、いくつかの実施形態では、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００３８】
様々な実施形態において、加熱、添加、および反応の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含み、いくつかの実施形態において、前記加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。特定の実施形態において、本方法は反応工程後に約２５℃の温度への反応混合物の冷却工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加する工程を加えても良く、特定の実施形態における前記添加する工程は約２時間まで実施される。さらに他の実施形態において、本方法はキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含み、いくつかの実施形態において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００３９】
本発明の実施形態はさらに、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含み、前記調性方法は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程、加熱溶液にハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を約０．５時間〜約２時間ゆっくりと添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程、前記反応混合物を反応させる工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、特定の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００４１】
様々な実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、特定の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。特定の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物であり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物である。そのような一部の実施形態において、前記混合物はラセミ混合物である。そのような他の実施形態において、前記混合物は（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが１：４以上から（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが４：１までの比率である。
【００４３】
特定の実施形態では、加熱、反応、および冷却の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含む。他の実施形態では、回収工程は約２５℃の温度までの混合物の冷却工程を含み、さらに他の実施形態では、回収工程は少なくとも約２時間の反応混合物の攪拌を含む。さらに他の実施形態では、前記回収工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程をさらに含むことができる。様々な実施形態では、加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施することができ、特定の実施形態では、反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度での約１２時間までの反応混合物の攪拌工程を含む。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程、約０．５時間〜約２時間ゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を前記加熱溶液に添加し、反応混合物を形成させる前記添加する工程、前記反応混合物を反応させる工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含む処理によって調製した、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択され、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００４６】
様々な実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００４７】
様々な他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物とすることができ、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよびＳ（＋）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの混合物である。特定の実施形態では、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物は（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを約４：１以上の比率である。
【００４９】
様々な実施形態の有機溶媒は、有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択することができ、いくつかの実施形態の有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択される。
【００５０】
特定の実施形態では、加熱、反応、および冷却の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含むことができ、いくつかの実施形態では、加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。他の実施形態では、前記処理は、反応工程後、約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程をさらに含み、さらに他の実施形態では、前記添加工程は約２時間まで実施される。特定の実施形態では、前記回収工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。様々な実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルが添加される。
【００５１】
本発明のさらに他の実施形態は、有機溶媒中に鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを溶解させて溶液を形成する、前記溶解する工程、約５０℃〜約１２５℃に溶液を加熱する工程、溶液への酸の添加し、反応混合物を形成するための工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収工程を含む、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、約１モル当量〜約４モル当量までの酸を添加することができる。他の実施形態では、回収工程は、約２５℃の温度までの反応混合物の冷却工程、少なくとも２時間の反応混合物の攪拌工程、沈殿物を単離するための混合物の濾過工程、沈殿物の洗浄工程、および沈殿物の乾燥工程を含む１若しくはそれ以上の工程を含むことができる。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態は、そうした方法によって調製した鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００５４】
本発明のさらに他の実施形態は、溶液を形成するための鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中での溶解工程、約５０℃〜約１２５℃での溶液の加熱工程、反応混合物を形成するための溶液へのアキラルな塩の添加工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収工程を含む、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、約１モル当量〜約４モル当量のアキラルな塩を添加する。他の実施形態において、回収工程は、約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程と、少なくとも約２時間反応混合物を攪拌する工程、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、及び沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、そうした処理によって調製した鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００５７】
本発明のよりさらなる実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の有機溶媒中に溶解して溶液を形成する前記溶解する工程、約０℃〜約５℃の温度への溶液を冷却する工程、冷却溶液に濃塩酸および有機溶媒を添加する工程、および約０℃〜約５℃の温度において溶液を攪拌する工程を含む、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
本発明の性質および利点の完全な理解のために、添付の図との関連を考慮に入れて、以下の詳細な説明を参照されたい。図中には：
【図１Ａ】図１Ａは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンのアルキル化を図示した反応スキームを示すものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの鏡像異性的混合物からの１つの４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの鏡像異性的な精製を図示した反応スキームを示すものである。
【図２】図２は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩および（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二フマレートの沈殿を図示した反応スキームを示すものである。
【図３Ａ】図３Ａは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを鏡像異性的に富化した（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物のＨＰＬＣの記録の例および対応するデータの表を示すものである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、キラル精製した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例および対応するデータの表を示すものである。
【図４Ａ】図４Ａは、例となるサンプル１１８のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、例となるサンプル１０５のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、例となるサンプル０６１のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｄ】図４Ｄは、例となるサンプル３２６ＡのＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図５】図５は、ＳＰＥカラムから溶出したプロピルトシラートのピークの例となるＵＶスペクトルを示すものである。
【図６Ａ】図６Ａは、プロピルトシラート標準のＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプルの例となるＨＰＬＣの記録を示すものである。
【００５９】
図７Ａは、標準（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【００６０】
図７Ｂは、サンプルの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本願明細書の組成物および方法を記述する前に、本発明は記述する特定の処理、組成物、または方法論に限定されるものではなく、変化可能であることが理解される。また、記述中に用いた専門用語は特定の変形例または実施形態を記述する目的のみであって本発明の範囲を限定するものではなく、添付の請求項によってのみ限定されることが理解される。
【００６２】
本願明細書および添付の請求項中で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に異なることを述べていない限り、複数形への言及を含むものである。他に定義しない限り、本願明細書で用いる専門的および科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本願明細書で記述するそれらと類似または同等のあらゆる方法を本発明の実施形態の実施または試験で用いることが可能であるが、ここでは好ましい方法を記述する。本願明細書で言及する全ての著作物および参考文献は参照によって組み込まれるものである。本願明細書中の記載はいずれも、本発明が、先行発明に基いて本開示を予期できるものとしての承認と解釈されるものではない。
【００６３】
本願明細書で用いる場合、「約」という用語は、用いられている数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。従って、約５０％とは、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００６４】
「選択的な」または「選択的に」とは、続いて記述される構造、事象、または状況が生じるかもしれず、または生じないかもしれないこと、および前記事象が生じる事例および生じない事例を記述が含むことを意味すると解釈される。
【００６５】
治療薬との関連において用いる場合の「投与」とは、標的組織の内へまたは上へ直接的に治療薬を投与すること、またはそれが標的とする組織へ治療上好ましい影響を与えるように患者へ治療薬を投与することを意味する。組成物の「投与」は、経口投与、注射、輸液、吸収、または他の既存技術と組み合わせたあらゆる方法によって達成することができる。そうした組合せ技術は、加熱、放射線療法、および超音波を含む。
【００６６】
本願明細書で用いる場合、「標的」という用語は、機能または状態の不活性化、破裂、崩壊、または破壊または保存、維持、回復または改善のいずれかが望まれる物質に言及するものである。例えば、病変細胞、病原体、または感染性物質は疾患対象中の望ましくない物質と考えることができ、治療の標的となるであろう。
【００６７】
「組織」という用語は、特定の機能の実行において一体となる、同様に特異化した細胞のあらゆる集合体に言及するものである。
【００６８】
「改善する」という用語は、本発明を提供、適用、または投与する組織の外観、形状、特徴、および／または身体的な特性のいずれかを変化させることを表現するために用いる。「改善する」は、活性薬剤を投与した個体の全体の身体的状態にもまた言及することができる。例えば、活性薬剤の投与によって神経変性疾患の１若しくはそれ以上の症状が緩和されたならば、個体の全体の身体的状態は「改善した」ということができる。
【００６９】
本願明細書で用いる場合、「治療薬」とは、患者の望ましくない状態または疾患を治療、闘病、緩和、または予防するために用いる薬剤を意味する。
【００７０】
本願明細書で用いる場合、「治療的に有効な量」または「薬用量」は置換可能であり、研究者、獣医、医師、または他の臨床医による対象となる組織、システム、動物、個体、またはヒト中の生物学的または医学的反応を引き出す活性薬剤または医薬品または組成物の量に言及するものである。生物学的または医学的反応は、例えば、以下の１若しくはそれ以上を含むことができる：（１）疾患、状態、または障害の病状または症状を未だ経験または示していないが、疾患、状態、または障害にかかりやすい可能性がある個体の疾患、状態、または障害の予防、（２）疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または示している個体の疾患、状態、または障害の抑制、または疾患、状態、または障害の病状および／または症状のさらなる進行の阻害、（３）疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または示している個体の疾患、状態、または障害の改善、または個体が経験または示している病状および／または症状の克服。
【００７１】
本願明細書で用いる場合、「神経保護剤」という用語は神経変性および／または神経細胞死の進行を予防、改善、または遅延することができるあらゆる薬剤に言及するものである。
【００７２】
「治療」という用語は、特定の障害、疾患、または状態の予防法、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状の緩和および／または特定の障害、疾患、または状態に関連する症状の予防を意味すると解釈される。
【００７３】
「患者」という用語は、本願明細書で記述する化合物を投与するあらゆる生物に言及するものであり、これに限定されるものではないが、ヒト以外の哺乳類、霊長類、またはヒトを含む。そのような「患者」は特定の病状の兆候、症状、または病状を示していても示していなくても良い。
【００７４】
本願明細書で用いる場合、「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」という用語は置換して使用でき、非対称的またはキラル中心を含み、互いに鏡像的である分子に言及するものである。さらに、「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」という用語は、所与の立体配置においてその鏡像と重ね合わせることが不可能な分子を記述するものである。
【００７５】
本願明細書で用いる場合、「光学的に純粋」または「鏡像異性的に純粋」という用語は組成物が化合物の単一の光学異性体を少なくとも９９．９５％含むことを示すと解釈する。「鏡像異性的に富化した」という用語は、組成物の少なくとも５１％が単一の光学異性体または鏡像異性体であることを示すと解釈する。本願明細書で用いる場合、「鏡像異性的濃縮」という用語は、他と比較して一方の鏡像異性体の量を増加させることに言及する。「ラセミ」混合物はキラル分子の（６Ｒ）および（６Ｓ）鏡像異性体の同量の混合物である。
【００７６】
本開示を通して、「プラミペキソール」という用語は他に特定しない限り、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）鏡像異性体に言及するものである。
【００７７】
「粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物の凝固方法を示すものと解釈される。粉末化は、化合物が結晶性固体または沈殿物を形成するまでの、攪拌、打擲、または類する方法によって化合物をかき混ぜることを伴う。この固体は溶液中の残りの化合物が溶液から沈殿または結晶化する元として振る舞うことができる。
【００７８】
「医薬品組成物」という用語は、組成物が哺乳類（例えば、限定するわけではないが、ヒト）中の特定の、有効な結果を調査し易い、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味する。当業者は、必要に基づいた望ましい有効な結果を活性成分が有するか否かの決定に適切な技術を理解および評価することができる。医薬品組成物は、例えば、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの薬剤として許容可能な塩を活性成分として含む。あるいは、医薬品組成物は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの薬剤として許容可能な塩を活性成分として含む。
【００７９】
本開示の目的のために、「塩」は、これに限定されるものではないが、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、およびヨウ化水素酸塩といったハロゲン酸塩、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸塩といった無機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸塩といった有機酸塩、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸塩といったアミノ酸塩を含む、あらゆる酸付加塩、好ましくは薬剤として許容可能な酸付加塩である。酸付加塩は一酸付加塩または、ジ−ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸、またはジ−有機酸塩などの二酸付加塩である。全ての場合において、酸付加塩は、本開示の産物の特定の光学異性体との相互作用または沈殿に対するあらゆる期待されるまたは既知の選択性に基づいて選択することのないアキラルな試薬として用いる。
【００８０】
「薬剤として許容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および類するもの無しに、患者の組織と接触して利用するのに適切であり、合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい、それら塩を示すことを意味する。薬剤として許容可能な塩は、当該技術分野において周知のものである。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６． １−１９は、薬剤として許容可能な塩を詳細に述べている。
【００８１】
本願明細書で記述する本発明の実施形態は、鏡像異性的および／または化学的に純粋な化合物の生産の手順を対象とするものである。より具体的には、本発明の実施形態は、化合物のＲおよびＳ立体異性体の鏡像異性的な混合物の１つの鏡像異性体を溶液から沈殿して、例えば、単純な濾過、または溶液からの固体または結晶性化合物の分離のための他の方法によって単離可能な粉末化工程を用いた、鏡像異性的および／または化学的に純粋な化合物の生産を対象とするものである。
【００８２】
例えば、本発明の実施形態は、図１Ａに提供した反応スキーム中に図示したワンポット二分子求核置換（ＳＮ２）反応合成法（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｂｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（ＳＮ２） ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ）を用いた、鏡像異性的および化学的に純粋な化合物の調製方法を含む。図１Ａでは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（１）がアルキルスルホン酸（１１）またはハロゲン化アルキル（１２）、例えばスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルと反応して、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（２）の化合物を含むアミノアルキル、およびスルホン酸またはハロゲン化物塩を生成する。粉末化工程では、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの１つの鏡像異性体、例えば、（Ｒ）（＋）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）を、反応の結果として生産されたアキラルなハロゲン化またはスルホン酸塩中での鏡像異性体の不溶性に基づいて沈殿して、単離可能である。他方の鏡像異性体は溶液中に残る。
【００８３】
図１Ｂに図示した他の実施形態の例では、（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）といった鏡像異性的に純粋な化合物を、例えば（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（４）および（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（５）といった化合物のＲおよびＳ鏡像異性体の混合物から調製することができる。この過程で、混合物への有機溶媒およびアキラルな塩または酸の添加の結果として粉末化が生じて、１つの鏡像異性体の酸付加塩の形成を引き起こす。塩としての（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）は、結果として得られる溶液中での鏡像異性体の不溶性に基づいて溶液から沈殿して、もう一方の鏡像異性体は溶液中に残る。そして沈殿した結晶性鏡像異性体は単離できる。
【００８４】
図１Ａに図示した反応は、特定の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンに限定されない。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは化学式（１）のあらゆる４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、
【００８５】
【化５】
【００８６】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換できるものであり、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である。
化学式１の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは前記分子のあらゆるキラル中心における全ての鏡像異性体を包含する。
【００８７】
図１Ａに図示した反応は、反応に用いるハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホン酸の種類によって限定されない。例えば、アルキルスルホン酸は化学式（１１）のあらゆるアルキルスルホン酸であっても良く
【００８８】
【化６】
【００８９】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Ｚは１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基および類するものであり、
さらに、ハロゲン化アルキルは化学式（１２）のあらゆるハロゲン化アルキルであっても良く
【００９０】
【化７】
【００９１】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Ｘは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。様々な実施形態では、Ｒ’はアルキル基であり、特定の実施形態ではｎ−プロピル基である。アルキルスルホン酸である特定の実施形態では、Ｚ部分はスルホン酸トルエン（トシラート）またはメトキシスルホン酸とすることができる。例えば、様々な実施形態では、アルキルスルホン酸はｎ−プロピルトシラートとすることができる。ハロゲン化アルキルを用いる実施形態では、ハロゲン化アルキルは臭化ｎ−プロピルまたは塩化ｎ−プロピルである。アルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは、ジアミンの約１．０〜約４．０モル当量に対応する量を添加することができる。
【００９２】
これら上述したような実施形態の利点は、例えば、（１）１つの鏡像異性体、鏡像異性的化合物の合成および生成のための単純な試薬の利用、（２）単純な粉末化によって達成される光学的および化学的な純度の驚くべき向上、および（３）そのような処理が、ワンポット合成および精製反応として実行可能であることを含む。全体的に捉えた場合、上述の処理は鏡像異性的および化学的に純粋な化合物の生産において、より単純、より安全、およびより効率的である。さらに、医薬品化合物として、および疾患の治療での利用においてそうした化合物を安全および有効的とするのに十分なだけ、化合物を鏡像異性的および化学的に純粋にすることができる。
【００９３】
以上に提供した方法は当該技術分野の既知のあらゆる鏡像異性的化合物の精製に用いることができるものの、本発明の特定の実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール、および特に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの生産および光学的精製を対象としたものである。本発明の方法によって生産した化合物の鏡像異性的および化学的に極めて高い純度は、幅広い個体および１日用量の範囲を有する医薬品組成物を可能とする。例えば、いくつかの実施形態では、本願明細書で具体化する方法を用いて生産した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、ほぼ１００％鏡像異性的に純粋とすることができる。そうした化合物は（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのコンタミネーションをほとんどまたは全く含まず、高用量の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの投与に伴うドーパミン作動性の副作用のリスク無しに高用量で投与することができる。従って、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを、神経変性疾患、またはミトコンドリア機能障害または酸化ストレスの増加に関連する、例えば、神経変性性認知症、神経変性性運動障害および運動失調、発作性疾患、運動ニューロン疾患、炎症性脱髄性疾患、および成人および小児におけるそれらに類するものの治療に用いることができる。本開示の組成物は、本願明細書に記載しない他の疾患の治療にもまた有効である可能性があり、本開示で提供したあらゆる記載は例示の目的のためのみのものであって、限定的ではない。
【００９４】
以上に議論したような、鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含む組成物および医薬品組成物は、２００７年４月１０日出願の「Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許出願第１１／７７３，６４２号、２００７年１２月１４日出願の「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｒ（＋） Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国特許出願第１１／９５７，１５７号、および２００７年５月１６日出願の「Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題する米国特許出願第１１／７４９，４９７号にさらに開示されており、これらのそれぞれはこの参照によってその全体が本願明細書に組み込まれるものである。本発明の実施形態の実施または試験において、本願明細書に記述したものと類似または同等のあらゆる方法および材料を用いることが可能であるものの、本願明細書では好ましい方法、装置、および材料を詳細に記述する。
【００９５】
（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのいずれかの鏡像異性体の生産は、上述のバイモルキュラー求核置換（ＳＮ２）反応、およびアキラルな試薬中での化合物の不溶性に基づいた光学的精製を用いて実行する。より具体的には図２で、バイモルキュラー求核置換（ＳＮ２）反応を用いた鏡像異性的および化学的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産手順の実施形態の概要を図示している。最初の工程で、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（７）をｐ−トルエンプロピルスルホン酸（プロピルトシラート）と混合して、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）および４−メチルベンゼンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ｐ−ＴＳＡ））を生産するために反応させる。理論によって拘束されることを望むものではないが、図２の反応スキーム中のジアミン、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、基質であるプロピルトシラートへの求核攻撃における求核試薬として振る舞い、トシラート基は以下に描写するように、優れた離脱基を提供するものであり、
【００９６】
【化８】
【００９７】
従って、本発明の一実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩（８）を二分子求核置換反応によって調製する手順である。第２の工程においては、いかなる二次的な試薬、例えば塩の添加などの添加工程なしに、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）の反応溶液から沈殿させる工程であって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）を鏡像異性的に精製する。従って、第３の工程では２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの結晶を単純に濾過することにより、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを単離する。
【００９８】
本発明の方法のいくつかの実施形態は追加的な工程を含むものであっても良い。例えば、いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基（９）を形成するために、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを形成するようｐ−ＴＳＡを除去して、塩酸またはフマル酸を遊離塩基へ添加することで２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１４）または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二フマレート（１５）を形成する。他の実施形態では、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）へ塩酸を添加することで、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１４）を生産することができる。
【００９９】
図２に図示した反応スキームでは、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールからの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの生産を示しているが、いくつかの実施形態では、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを生産するために（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを用いて同様の反応を実行することができる。他の実施形態では、（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を出発原料として用いて、（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を結果として得ることもできる。特定の実施形態では、（６Ｒ）および（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物を１つの鏡像異性体に対して鏡像異性的に富化したものを出発原料として用いる。さらに、図２中に図示した反応は、ハロゲン化ｎ−プロピル、またはハロゲン化ｎ−プロピルおよびスルホン酸ｎ−プロピルの混合物として実行することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、処理の第１工程は、加熱工程中に溶液または溶解液を形成するためのジアミンの加熱、および追加工程中の例えば約０．５時間〜約５時間の間にわたるハロゲン化ｎ−プロピルまたはスルホン酸ｎ−プロピルのゆっくりとした添加の追加工程を含むことができる。他の実施形態では、ハロゲン化ｎ−プロピルまたはスルホン酸ｎ−プロピルを２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールへ完全に添加した後に、反応工程中に、例えば約１時間〜約１２時間の範囲の追加的な時間だけ加熱条件下で反応を継続することができる。特定の実施形態では、反応混合物を、例えば上述の１若しくはそれ以上の工程の間に攪拌によって混合することができ、または反応混合物は加熱工程から反応工程まで継続的に攪拌することができる。反応工程に続いて、反応混合物を冷却して、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを単離および精製することができる。
【０１０１】
以上に例示したような実施形態では、ジアミンである２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールはラセミ混合物とする、またはＳまたはＲ鏡像異性体のいずれかを鏡像異性的に富化したものとすることができ、生成した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは主要な鏡像異性体を光学的に濃縮することができる。例えば、（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを生産する反応中の出発原料として用いる混合物中の主要な鏡像異性体であろう。様々な実施形態では、ジアミンのＲのＳに対するあらゆる比率を用いることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ジアミンはラセミ混合物（すなわち、Ｒ：Ｓは約５０：５０）であり、そうした実施形態では、反応産物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのラセミ混合物（すなわち、約５０：５０）であることが期待されるであろう。他の実施形態では、ジアミンは一方の立体異性体が他方より過剰、例えば、Ｒ：Ｓが約６０：４０である混合物中で提供することができる。そうした実施形態では、反応によって、ＲがＳに対して約６０：４０の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を生じることが期待されるであろう。
【０１０２】
反応は溶解物中、または溶媒または溶媒の混合物中で実行することができ、本願明細書で具体化する方法は、反応中に存在する溶媒の種類または数によって限定されるものではない。ジアミンおよびハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホン酸を溶解可能な、当該技術分野で既知のあらゆる溶媒または溶媒の混合物を用いることができる。例えば、様々な実施形態では、溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、氷酢酸、ピリジン、ジオキサン、エタノール、１−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、またはそれらの組合せ、例えば、ジオキサン／水、エタノール／水、テトラヒドロフラン／水、および類するものとすることができる。有機溶媒および水の組合せを用いる実施形態では、有機溶媒は０〜１０容積パーセントの含水比を有する。好ましくは、本発明の実施に用いる溶媒は標準的なＡＣＳグレード溶媒である。溶媒の選択はＳＮ２反応の反応速度を促進する。いくつかの実施形態では、１若しくはそれ以上の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシドカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および類するものを反応混合物へ追加的に添加することができ、それにより反応効率をさらに促進できる。添加する場合、塩基は、溶媒に基づいて約０．５〜約３．０当量の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、溶解物または溶媒中にアルキル化剤を提供できる。アルキル化剤は当該技術分野で周知のものであり、本発明の実施形態中で有用である。例えば、アルキル化剤は、これに限定されるものではないが、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、臭化エチル、硫酸ジエチル、ヨウ化アリル、臭化ベンジル、臭化２−フェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホン酸メチルを含む。
【０１０３】
反応は環境条件下で実行することができる。しかし、反応温度は実施形態によって約−１０℃〜約５０℃の間、および特定の実施形態では０℃〜３０℃の間で変化させることができる。
【０１０４】
さらなる実施形態では、溶解したジアミンを反応中に加熱および混合または攪拌することができる。例えば、様々な実施形態は、溶解ジアミンの加熱、いくつかの実施形態では混合物を形成するために溶媒中で溶解するスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの添加、および混合物の攪拌の工程を含む。他の実施形態では、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基をジアミンを含む溶液に添加することができる。スルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを溶媒中に溶解して、次にジアミン／ジイソプロピルエチルアミン溶液へ添加して、この反応混合物を攪拌する。そのような実施形態の反応温度は反応混合物の沸点以下、より具体的には、反応混合物の溶媒の沸点以下である。例えば、いくつかの実施形態では、昇温は約１２５℃以下である。他では、昇温は約１００℃以下であり、さらに他の一実施形態では約９５℃以下、およびさらに他では約７５℃以下である。従って、反応温度は、いくつかの実施形態では約５０℃〜約１２５℃の範囲であり、他の実施形態では約５５℃〜約１００℃、さらに他の実施形態では約６０℃〜約９５℃、さらに他の実施形態では約６０℃〜約７５℃、および特定の実施形態では、約５５℃〜約６５℃である。
【０１０５】
反応時間は実施形態中で変化させることができ、例えば、反応物の固有性、溶媒システム、および選択した温度に依存する。例えば、いくつかの実施形態では、反応時間は約０．５時間〜約１２時間とすることができる。他の実施形態では、反応時間は約１時間〜約８時間、および特定の実施形態では、反応時間は約４時間とすることができる。反応時間は、実質的に全てのジアミンがアルキル化するのに十分な時間を提供するよう選択する。特定の実施形態では、反応時間は、形成された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが反応溶液から沈殿して肉眼視できる結晶を形成するのに十分な時間をさらに提供する。
【０１０６】
本発明の実施形態は、反応後に反応物をおよそ室温（２５℃）の温度まで冷却する工程をさらに含む。そうした実施形態では、反応物は連続的な攪拌をしながら、または攪拌せずにあらゆる量の時間だけ冷却する。例えば、いくつかの実施形態では、反応物は攪拌しながら約０．５〜約４時間若しくはそれ以上冷却し、他の実施形態では、反応物は攪拌しながら約２時間冷却する。
【０１０７】
より具体的な実施形態は、以下の工程を含むことができる：ジアミンのジメチルホルムアミドへの溶解工程、溶解したジアミンの上昇した温度への加熱工程、反応混合物を形成するためのジメチルホルムアミドへ溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの添加工程、および約４時間の反応混合物の攪拌工程。他の一実施形態では、工程は、ジアミンのジメチルホルムアミドへの溶解工程、溶解ジアミンの上昇した温度への加熱工程、加熱した溶解ジアミンへの、１０倍量のジメチルホルムアミドに溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの１．２５モル当量および１．２５モル当量のジイソプロピルエチルアミンの、反応物を約４時間攪拌しながらのゆっくりとした添加工程を含むことができる。さらに他の一実施形態では、ジメチルホルムアミドへ溶解したジアミンへ１．２５モル当量のジイソプロピルエチルアミンを添加して、約４時間攪拌しながらこの混合物へジメチルホルムアミドに溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを添加する。
【０１０８】
合成に続いて、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの鏡像異性的に純粋な異性体を粉末化工程を用いて回収し、それにより主要な異性体を沈殿結晶として単離して、量的に少ない方の立体異性体が溶液中に残る。理論に拘束されることを望むものではないが、ｐ−ＴＳＡなどのアキラルな試薬中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の不溶性は、ＲまたはＳ鏡像異性体に依存せず、回収される同位体の純度は反応溶液の量および主要な同位体の最初の比率のみに依存するであろう。従って、上述したような実施形態では、鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（Ｒ：Ｓは１００：０）の収率は、ＲのＳに対するジアミンの比率が６０：４０として提供される反応によって製造できる。
【０１０９】
上述の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの処理の予期しなかった利点は、極性有機溶媒中での２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩の限られた溶解性であり、それによって２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は一旦形成されると沈殿して、最終合成産物である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが反応混合物中から精製されることになる。さらなる実施形態では、図２に図示したような置換反応が、十分にアキラルな塩、ｐ−ＴＳＡの濃度が２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの不溶化および結晶化を、例えば追加的なアキラルな塩などの追加的な試薬の添加なしに、反応溶液中で引き起こす。
【０１１０】
以上に具体化し、図２に記述した反応は、ワンポット合成法による極めて純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを提供する。例えば、処理の実施形態において、調製する最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は、追加的な精製工程なしに少なくとも９７％、９８％、および１００％までになり、特定の実施形態では、追加的な精製工程なしに化学的純度を９９．９０％〜１００％とすることができる。さらに他の実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、例えばｐ−ＴＳＡなどのアキラルな塩が実質的に無い。例えば、いくつかの実施形態では、最終合成産物のアキラルな塩濃度は３％以下、他では最終合成産物のアキラルな塩濃度は１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、などとなる。特定の実施形態では、アキラルな塩濃度は１．５ｐｐｍ以下〜２５ｐｐｂ以下、または０．０００１５％以下〜０．０００００２５％以下にできる。理論に拘束されることを望むものではないが、ワンポット法における化学的に高い純度の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産が可能となることは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産において重大な進歩を示しているであろう。さらに、そのような純度は、既存の方法と比較してより高効率の医薬品グレードの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを提供するであろう。
【０１１１】
様々な実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．６％以上である。同様に、様々な他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．６％以上である。いくつかの実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％以上である。同様に、いくつかの他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％以上である。特定の実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．９％以上である。同様に、特定の他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．９％以上である。
【０１１２】
理論に拘束されることを望むものではないが、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの可溶性は、合成および精製処理の粉末化工程において同様である。例えば、もし（６Ｒ）ジアミンを９０グラム、および（６Ｓ）ジアミンを１０グラムで合成処理を実行し、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の可溶性はそれぞれの鏡像異性体に対して１０グラムである場合、８０グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン産物、および０グラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン産物が沈殿するであろう（ジアミンからの化学変換が１００％であり、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールになる際に分子量の変化がないものと仮定したならば）。すなわち、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのそれぞれの鏡像異性体の１０グラムが溶液中へ溶解することが期待される。これにより、（６Ｒ）鏡像異性体に対して鏡像異性的に１００％純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物が得られるであろう。合成処理に対する出発原料の反対の比率（９０グラムの（６Ｓ）ジアミン、および１０グラムの（６Ｒ）ジアミン）は、９０グラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、および１０グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反応産物を生成する。この反応産物の混合物から、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）鏡像異性体が８０グラム、および（６Ｒ）鏡像異性体が０グラム沈殿することが期待され、（６Ｓ）鏡像異性体に対して鏡像異性的に１００％純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが得られるであろう。従って、反応に用いる量が、最終的な収率および鏡像異性的な純度に対して大きな影響力を有する可能性がある。すなわち、量が多すぎると、より多くの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが溶液中へ溶解するため、収率が減少し（しかし、鏡像異性的な純度は増加する）、量が少なすぎると、より少ない２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが溶液中へ溶解するため、収率が増加する（しかし、鏡像異性的な純度は減少する）。
【０１１３】
本発明の他の実施形態は、粉末化工程を含む、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物からの、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの精製方法を対象としている。いくつかの実施形態では、精製方法に用いる（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を、本願明細書で上述したように調製する。他の実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物は、他の方法を用いる、または市販の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物から得ることができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、粉末化工程は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液へのアキラルな塩の添加工程を含むことができる。上述した通り、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液へのアキラルな塩の添加は、より高い濃度を有する鏡像異性体を不溶性にして溶液中での結晶形成を引き起こす。いくつかの実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液を、例えば、約５０℃〜約１２５℃、約５５℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、または約６０℃〜約７５℃といった上昇した温度まで加熱して、アキラルな塩を溶液へ添加することができる。この溶液は、次に上昇した温度からおよそ室温までゆっくりと冷却する。例えば一実施形態では、反応物は約２５℃／時間以下の速度で冷却する。他の一実施形態では、反応物はゆっくりと冷却して、反応溶液は少なくとも追加的に約２時間は攪拌する。追加的な攪拌に必要とされる冷却速度および時間は、アキラルな塩の選択に伴って変化し、当業者は容易に判断できる。
【０１１５】
結晶質の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは次に、単離、洗浄および乾燥して、様々な実施形態では、少なくとも９７％、および、いくつかの実施形態では９８％〜１００％の化学的純度を有する鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを得る結果となる。いくつかの実施形態では、アキラルな塩は、本願明細書で上述したあらゆるアキラルな塩、または当該技術分野で既知の他のあらゆるアキラルな塩とすることができる。同様に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの溶液の溶媒は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法に関連して上述したあらゆる溶媒とすることができる。（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのいずれかは、そうした実施形態の方法を用いて精製することができる。しかし、特定の実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを精製する。
【０１１６】
他の実施形態では、鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを、アキラルな試薬中での鏡像異性体の不溶性に基づいて、酸を添加した溶液から粉末化することができる。この方法の様々な実施形態は、例えば、約５０℃〜約１２５℃、約５５℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、または約６０℃〜約７５℃に上昇した温度の溶液中で鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの溶解工程、溶解２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールへの酸の添加工程、攪拌しながらの反応物のおよそ室温（２５℃）までの冷却工程、鏡像異性的に純粋な結晶の形成を許すためのおよそ室温での延長した時間の冷却反応混合物の攪拌工程、および鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反応混合物からの回収工程を含むことができる。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは上昇した温度の溶媒中へ溶解して、約０．５当量〜約２．０５当量の酸を溶液に添加して、溶液を室温まで冷却する。冷却溶液は次に延長した時間だけ攪拌して、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する。特定の実施形態では、選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ｐ−ＴＳＡ）、溶媒はエタノールである。他の実施形態では、酸を添加するときの溶液温度は約１２５℃以下、約１００℃以下、または約７５℃以下であり、特定の実施形態では、温度は約６５℃〜８５℃である。冷却はゆっくりと、例えば、１時間当たり約２５℃の速度で行い、２５℃に到達した後に少なくとも約２時間は溶液を攪拌する。反応に必要な時間は反応物の固有性、溶媒システム、および選択した温度によって変化し、当業者によって容易に判断できる。反応量は、光学的な精製の度合い、および光学的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの全体的な収率にもさらに影響する。それら量は当業者によって容易に理解および判断できるであろう。本発明の実施を可能とする具体的な時間、温度、および量は実施例において与える。
【０１１７】
用いる溶媒は実施形態において変化させることができ、例えば、アセトニトリル、アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、およびそれらの組合せといった有機溶媒とすることができる。特定の実施形態では、有機溶媒はエタノールである。
【０１１８】
様々な実施形態の酸は：例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、およびヨウ化水素酸といったハロゲン酸、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸といった無機酸、例えば、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸といった有機酸、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸といったアミノ酸を含む。酸は一酸または、ジ−ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸、またはジ有機酸といった二酸とすることができる。実施形態の酸は、単離する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの特定の光学異性体との反応、または沈殿に対するいかなる期待されるまたは既知の選好に基づいても選択されることのないアキラルな試薬として用いる。例えば、一実施形態では、選択する酸はｐ−トルエンスルホン酸である。添加する酸の量は変化し、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの約１モル当量〜４モル当量を提供する。
【０１１９】
不溶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは当該技術分野で既知のあらゆる方法によって反応溶液から分離することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは単純な濾過によって収集する。溶液からの固体の濾過方法が多くあり、本発明の実施形態ではそれらあらゆる方法を使用することができる。他の実施形態では、不溶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは遠心分離によって単離する。やはり、そうした方法は当該技術分野で周知のものであり、そうしたあらゆる方法を本発明の様々な実施形態で用いることができる。不溶結晶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは次に洗浄して、あらゆる余分な溶媒、スルホン酸またはハロゲン化物塩、または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの可溶性の鏡像異性体を、使用できるあらゆる方法を用いて結晶から除去する。例えば、一実施形態では、アルコールまたはヘプタンなどの揮発性溶媒中で沈殿材料を洗浄して、続いて真空乾燥する。
【０１２０】
上述の方法を用いて調製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの鏡像異性体は、出発原料の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの一方または他方の鏡像異性体を富化した混合物から精製できる。例えば、いくつかの実施形態では、出発混合物はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを少なくとも５５％またはそれ以上含み、他では、出発混合物はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを少なくとも７０％またはそれ以上含む。さらに他の実施形態では、出発原料はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを約９０％以上含む。特定の実施形態では、出発混合物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを富化したものである。
【０１２１】
理論に拘束されることを望むものではないが、アキラルな塩または酸溶液中での２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの光学異性体の相対的な可溶性によって、単純な粉末化工程による比較的容易な回収方法を用いることによる予期しなかった鏡像異性的および化学的な精製が可能となる。上述の精製方法の結果によって促進された濃縮は、光学的純度を達成できる結果となる。例えば、様々な実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は９９％の光学的純度またはそれ以上、９９．５％の光学的純度またはそれ以上、９９．８％の光学的純度またはそれ以上、および特定の実施形態では、９９．９％の光学的純度またはそれ以上とすることができる。さらに他の実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの光学的純度は９９．９５％またはそれ以上、または９９．９９％またはそれ以上までにさえできる。特定の実施形態では、光学的純度は１００％にできる。
【０１２２】
本願明細書で開示する処理はいくつかの利点を有する。第１に、従来技術で用いる還元的アミノ化のスキームに共通し、酸性化によってボランおよび水素に急速に分解する水素化ホウ素ナトリウムなどのボラン試薬の利用を回避する。第２に、還元的アミノ化のスキームは、まずアミドを形成して、続いて還元するという２工程の手順の利用を伴う。本開示の方法は、ワンポット法による合成および精製手順であり、従ってより安全、容易、およびより経済的な合成法を提供する。第３に、合成中に鏡像異性的な純度が減少または完全に失われる従来技術とは対照的に、本開示のＳＮ２反応機構のアルキル化の手順中ではキラリティーが失われることがない。最後に、求核置換反応の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は反応混合物から沈殿する。このことは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのｐ−ＴＳＡ塩の形態について特に当てはまるものである。これは本開示の方法の予期せぬ利点であり、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の鏡像異性的および化学的な濃縮または精製のユニークな方法を提供する。
【０１２３】
本発明の追加的な実施形態は、図２中に図示したような、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基のいずれかの塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ：ＨＣｌ）塩への変換を含む。例えば、いくつかの実施形態では、固体の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、エタノールなどのアルコール中へ再度溶解して、混合物を連続的に攪拌しながら約０と約５℃との間まで冷却する。濃塩酸、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＭＴＢＥ）などの溶媒を添加して、不溶性の４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩の結晶（１０）が形成されるまでまたはまで、約０と約５℃との間で約０．５〜約３時間、混合物を攪拌する。反応混合物は次に濾過して、ＭＴＢＥ／アルコール溶液などの不活性溶媒中で洗浄し、真空下で乾燥した。この合成の詳細な実施例は実施例１２にある。
【０１２４】
他の一実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、ＨＣｌおよび酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ＩＰＡＣ）の濃縮溶液を用いてＨＣｌ塩に変換する。そうした実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）はＩＰＡＣに溶解して約１５℃に冷却した。次に約０．５時間〜３時間かけてスラリーへＨＣｌ（気体）の泡を注入して２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１０）を生成し、混合物を濾過して、例えばＩＰＡＣなどの不活性溶媒で洗浄し、室温の真空下で乾燥した。この合成の詳細な実施例は実施例１３にある。
【０１２５】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩は、あるいは図２に図示したように２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態へ変換することができる。例えば、一実施形態では、ｐ−ＴＳＡ ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩（８）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：ＤＣＭ）および水へ溶解する。溶液は次にＮａＯＨを用いて約１１〜１２のｐＨにして、２相を形成する結果となる。水相は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含み、これをＤＣＭで抽出して、硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ：ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、セライト（登録商標）で濾過して富化した。富化した残留物はＭＴＢＥ中に再度溶解して、スラリーとして数時間攪拌した。次に固体を濾過して、ＭＴＢＥで洗浄し、約３５℃の温度の真空下で乾燥した。最終産物は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基（９）である。この合成の詳細な実施例は実施例１４にある。
【０１２６】
他の一実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのｐ−ＴＳＡ塩の水への溶解による２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態に変換して、溶液を約１０℃の温度まで冷却する。ｐＨを増加するために溶液へＮａＯＨを添加して、溶液を希釈してＤＣＭ中で複数回抽出した。混合した有機相を次に洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで濾過および濃縮をした。この合成の詳細な実施例は実施例１５にある。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＩＰＡＣ中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基の冷却溶液へのＨＣｌ気体のバブリングによって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態を２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（９）へ変換する。あるいは、他の実施形態では、室温中でのオーバーナイトの濃塩酸との混合によって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態（９）を２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１０）へ変換する。そういった方法の詳細な実施例は、それぞれ実施例１６および１７にある。さらに他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態（９）を、約１〜４モル当量のフマル酸の添加によって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−フマル酸塩（１１）へ変換する。
【０１２８】
本開示の方法は時間をあまり必要とせず、容易に入手可能な出発原料を用い、有害または取り扱いの難しい試薬の利用を必要としない。本発明の一部として開示した方法の複数段階のそれぞれは、収率が高く、化学的および鏡像異性的に高い純度の産物を得られる。さらに、本願明細書で開示する手順は工業的規模での製造規模とすることができる。そのため、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを１ｋｇまたはそれ以上、１０ｋｇまたはそれ以上、２５ｋｇまたはそれ以上の量で、大規模な医薬品用途の必要性を満たすのに必要なだけ製造することができる。
【０１２９】
本発明の実施形態は、本願明細書で開示する方法によって生産する、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｒ）または（６Ｓ）のいずれかの純粋な鏡像異性体ともまた関連する。従って、本発明の一実施形態は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの有機溶媒中への溶解工程、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成するのに十分な条件下での、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールとスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルとの反応工程、および鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の回収工程を含む処理によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩である。
【０１３０】
本発明は上述した特定の実施形態に限定されると見なすべきではなく、添付の請求項によって適正に提示する発明の全ての態様を対象とすると理解されるべきである。様々な修正、同等な処理、および本発明を適用可能な多数の構造は、本願明細書の検討に関して本発明が対象とする当業者にとって容易で明白なものであろう。請求項はそうした修正および装置を対象とするべく意図している。本発明および、その方法および用いた材料を説明するための実施形態は、以下の非限定的な実施例への参照によってさらに理解が深まるであろう。
【０１３１】
実施例
上述のＳＮ２置換反応を用いて２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを調製した。以下に述べる例となる反応条件Ａ、Ｂ、およびＣ下で反応を行った。本開示の実施形態であるいくつかの条件のそれぞれを用いた合成例の結果を表１に記載した。本開示の条件Ａ、Ｂ、およびＣを用いた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのいくつかの合成例を実施例１〜５に詳述し、結果を表１に示した。
【０１３２】
Ａ：有機溶媒中に溶解したジアミンを、連続的に攪拌しながら約１２５℃以下の反応温度まで加熱した。ジイソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒中に溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの溶液を、溶解して加熱したジアミンに数時間までかけてゆっくりと添加して混合物を形成し、この反応混合物を約４時間までの追加的な時間、反応温度にて攪拌した。
【０１３３】
Ｂ：有機溶媒中に溶解したジアミンを連続的に攪拌しながら約１２５℃以下の反応温度まで加熱した。ジメチルホルムアミドへ溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの溶液を数時間までかけてゆっくりと添加して混合物を形成し、この反応混合物を約４時間までの追加的な時間、反応温度にて攪拌した。
【０１３４】
Ｃ：ジアミンをジメチルホルムアミド中へ溶解して、連続的に攪拌しながら約１２５℃以下まで加熱した。ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエチルアミン中にスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを溶解した溶液を、数時間までの間ゆっくりと加熱ジアミンへ添加して、反応混合物を形成した。この反応混合物をさらに約４時間まで反応温度にて攪拌した。
【０１３５】
あるいは、ジメチルホルムアミド中に溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを含む溶液の添加前に、ジイソプロピルエチルアミンを有機溶媒中に溶解した加熱ジアミンへ添加することができる。以上のように、スルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピル／ジメチルホルムアミド溶液は連続的に攪拌しながら数時間までかけてゆっくりと添加し、形成した反応混合物は約４時間まで反応温度にて攪拌する。
【０１３６】
それら産物は、高圧液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）によって、化学的および鏡像異性的な純度を解析した。産物の構造が２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールであることを確認するために、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲもまた用いる。
【実施例１】
【０１３７】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２．０リットルの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、４５グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、続いて７５０ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。２５０ｍｌ ｎ−プロパノール中の７４グラムのプロピルトシラートおよび６０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、４時間以上連続的に攪拌しながら２．０リットルのフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に８時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に４時間攪拌を続けた。
【０１３８】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ１００ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて３回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に１００ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で２時間乾燥した。
【０１３９】
乾燥産物の最終重量は５３．２グラム、５２．２％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．２％、および鏡像異性的な純度は９９．５％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例２】
【０１４０】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて４５ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。１６ｍｌのｎ−プロパノール中の８．２グラムのプロピルトシラートおよび６．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、２時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に４時間攪拌を続けた。
【０１４１】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ１０ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて３回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に１０ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で２時間乾燥した。
【０１４２】
乾燥産物の最終重量は４．９９グラム、４４．２％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．０％、および鏡像異性的な純度は９９．６％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例３】
【０１４３】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および１００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、続いて８０ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。２８ｍｌのｎ−プロパノール中の１０．１グラムのプロピルトシラートおよび８．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、２時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に６時間攪拌を続けた。
【０１４４】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ２５ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて２回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に２５ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で１時間乾燥した。
【０１４５】
乾燥産物の最終重量は５．１２グラム、４５％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物の化学的純度は９７．１％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例４】
【０１４６】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて５０ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。６．３グラムのプロピルトシラートを、６時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
室温で追加的に１２時間攪拌しながら反応を続けた。溶液を２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して、２０ｍｌ ＭＴＢＥで、続いてそれぞれ２０ｍｌのエタノールで２回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１４７】
乾燥産物の最終重量は４．６グラム、４０％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの化学的純度は９４．９％、および鏡像異性的な純度は９９．６％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例５】
【０１４８】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ１０グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて１００ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。２０ｍｌ ＤＭＦ中の１６．４グラムのプロピルトシラートの溶液を、追加漏斗へ注入した。この溶液を、１．５時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１４９】
７５℃で追加的に１２時間攪拌しながら反応を続け、その後溶液を室温へ移して、追加的に７時間攪拌を続けた。溶液を１００ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１００ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５０ｍｌのエタノールで２回洗浄して、５０ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５０】
乾燥産物の最終重量は９．８１グラム、４３．３％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの化学的純度は９９．４％、および鏡像異性的な純度は９９．８％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例６】
【０１５１】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムのラセミ体−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて５０ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。連続的に攪拌しながら９．５グラムを２５０ｍｌフラスコへ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５２】
７５℃で追加的に４時間攪拌しながら反応を続け、その後溶液を室温へ移して、追加的に１２時間攪拌を続けた。溶液を２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５０ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ２５ｍｌのエタノールで３回洗浄して、沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５３】
乾燥産物の最終重量は２．９グラム、２５．６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ体の化学的純度は９８．３％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物を示すことを決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例７】
【０１５４】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
１２Ｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および５００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５０グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２Ｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。５００ｍｌ ＤＭＦ中の３８６．６グラムのプロピルトシラートおよび３２２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて１２Ｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５５】
反応を６５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。溶液を２Ｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に０．５時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５００ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５００ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５６】
乾燥産物の最終重量は３１７．６グラム、５６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．４％、および鏡像異性的な純度は９９．８％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ１６７．０，１４５．５，１４４．６，１３８．４，１２８．６，１２５．８，１１０．７，５３．９，４６．５，２５．８，２５．６，２４．５，２１．２，１９．６，１１．３．
【実施例８】
【０１５７】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
５００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および１００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２０グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて１８０ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。４０ｍｌ ＤＭＦ中の３５．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて５００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５８】
反応を６５℃で追加的に１０時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、６時間攪拌した。溶液を２２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に０．５時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５０ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５０ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄し、７５ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５９】
乾燥産物の最終重量は２５．４グラム、５６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．４％、および鏡像異性的な純度は９９．７％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【実施例９】
【０１６０】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
２５０ｍｌの三つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、５グラムのラセミ体−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて４５ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。１０ｍｌ ＤＭＦ中の８．８６グラムのプロピルトシラートおよび８．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を連続的に攪拌しながら２時間以上かけて２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６１】
６５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後溶液を室温へ移した。溶液を７０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１５ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ１５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、１５ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６２】
乾燥産物の最終重量は６．０２グラム、５３．１％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物の化学的純度は９９．２％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物を示すことを決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例１０】
【０１６３】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｅ
１０００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および２５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。５０ｍｌ ＤＭＦ中の３９．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を１．０時間以上かけて１０００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６４】
反応を７５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１００ｍｌ ＭＴＢＥで２回洗浄し、続いてそれぞれ７５ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄して、１２５ｍｌのヘプタンで１回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６５】
反応の結果は４７％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的な純度は９９．８％であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例１１】
【０１６６】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｅ
１０００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および２５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。５０ｍｌ ＤＭＦ中の３９．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて１０００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６７】
反応を６５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１０ｍｌ ＭＴＢＥで２回洗浄し、続いてそれぞれ７５ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄して、１２５ｍｌのヘプタンで１回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６８】
反応の結果は４７％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的な純度は９９．８％であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
実施例１１
出発原料中の濃縮種に基づいて（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを調製するために、（６Ｒ）の（６Ｓ）に対する比率：８０：２０、２０：８０、８５：１５、１５：８５、９０：１０：１０：９０、９５：５、および５：９５を有する（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化した混合物の様々な比率のものを用いた。以下の反応条件を用いた：
Ｆ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１０倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集して８倍量のＭＴＢＥで洗浄した。
【０１７１】
Ｇ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１８倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集して８倍量のＭＴＢＥで洗浄した。
【０１７２】
Ｈ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１０倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集した。洗浄工程は行わなかった。
【０１７３】
結果は表２にまとめた。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
表２中のデータは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの両方の鏡像異性体が、全く同じではないにせよ、同様の溶解性を有することを示している。さらに、合成法は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのいずれの鏡像異性体にも同様に有効であることをデータは示している。それらデータは、１つの鏡像異性体がもう一方の溶液中濃度に影響されないようであることから、鏡像異性体は互いに独立的に振る舞うということもまた示している。例えば、条件Ｆを用いて実行した様々な合成反応は全て約５０％の化学的収率を有しており、出発原料の主要なジアミン鏡像異性体のパーセンテージに依存しない。合成反応に用いる有機溶媒の量を増加した場合、化学的収率は減少するが、しかし鏡像異性的収率は増加する。このことは条件ＦおよびＧで行った反応の比較により明らかであり、（６Ｒ）：（６Ｓ）ジアミンの比率８５：１５で反応に１０倍量の有機溶媒を用いた場合には（６Ｒ）鏡像異性体が８６．８％の鏡像異性的収率を有した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物を生成し、１８倍量の有機溶媒を用いた場合には（６Ｒ）鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％であった。より多い量の有機溶媒を用いた反応では化学的収率が減少することにもまた留意されたい（条件Ｆでは４３％、および条件Ｇでは３６％）。
【０１７６】
表３では、回収工程がＭＴＢＥによる希釈を含まないこと以外、条件Ｈは条件Ｆと同様である。ＭＴＢＥは２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの合成反応物からの回収（収率）を増加させることが観察されたが、しかし全体の鏡像異性的な純度を減少した。このことは（６Ｒ）：（６Ｓ）ジアミンの比率８５：１５にて実行した試験結果の比較によって実証され、この試験は反応物がＭＴＢＥ有機溶媒を含む場合には（６Ｒ）鏡像異性体に対して８６．８％の鏡像異性的な純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物、反応物がＭＴＢＥ有機溶媒を含まない場合には（６Ｒ）鏡像異性体に対して９９．９％の鏡像異性的な純度を有する産物を生成した。回収工程からＭＴＢＥ希釈を除外することで化学的収率は減少する、条件Ｅにおける収率３９％と対照的に、条件Ｃにおいては収率４３％。
【実施例１２】
【０１７７】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（５０グラム、０．１３モル）を１５０ｍｌ無水エタノール中へ入れ、攪拌しながら０と５℃との間まで冷却した。温度を０と５℃との間に保ちながら、濃塩酸（３３ｍｌ）をゆっくりと反応物へ添加して、混合物を追加的に１５分間攪拌した。混合物へＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を添加して、温度で追加的に１．５時間攪拌を続けた。反応混合物を次に濾過して、ＭＴＢＥ／エタノール溶液（２：１、洗浄量２×５０ｍｌ）で２回洗浄し、３０℃の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩が３４グラム、収率は９２％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９７．３％を示した。
【実施例１３】
【０１７８】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（１０グラム、０．０２６モル）を２００ｍｌ ＩＰＡＣへ溶解して連続的に攪拌しながら１５℃まで冷却した。ＨＣｌ気体をスラリー中へ１時間バブリングした。混合物を次に濾過して、ＩＰＡＣで洗浄し、室温の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は６．８グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は９２％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９７％を示した。
【実施例１４】
【０１７９】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（２５グラム、０．０６５モル）を２００ｍｌ ＤＣＭへ溶解してスラリーへと混合した。１０ｍｌの水を添加して、１２ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ１１〜１２まで塩基性化した。２相を分離して、２００ｍｌのＤＣＭで水相を抽出した。合成した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）で濾過して富化した。残留物を１００ｍｌ ＭＴＢＥに溶解して数時間かけてスラリーとした。次に固体を濾過して、ＭＴＢＥで洗浄し、３５℃の真空下で乾燥した。最終産物は９．１グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は６６％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９８％を示した。
【実施例１５】
【０１８０】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基への変換
遊離塩基形成を２００グラムの規模で行った。５Ｌの３つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度計、および追加漏斗を装着して、２００ｇ（０．５２２モル）の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩、および１Ｌの水を注入した。混合物を攪拌して１０℃まで冷却した。２００ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨを１５分間以上かけてゆっくりと添加することで、スラリーをｐＨ約１１〜１２まで塩基性化した。５００ｍｌの食塩水（塩化ナトリウムを水へ溶解した）で反応混合物を希釈して、３×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。合成した有機相を１．０Ｌの食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して乾燥するまで富化した。残留物を１Ｌの１：１ ＩＰＡＣ：ヘプタンで粉末化して、結果として得られたスラリーを１時間攪拌し、濾過して、濾過ケーキを２×２５０ｍｌのＩＰＡＣ：ヘプタンの１：１混合物で洗浄した。濾過ケーキを収集して４０℃で高真空下にて２４時間乾燥して、９４．１グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（８５．５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣで試験したところ化学的純度は１００％ ＡＵＣであり、ＨＰＬＣで試験したところ鏡像異性的な純度は１００％ ＡＵＣであった。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−デルタ６）デルタ６．６（ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５〜１．３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ１６６．２，１４４．８，１１３．６，５４．２，４９．１，３０．０，２９．６，２５．２，２３．５，１２．３．
【実施例１６】
【０１８１】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基（４．８グラム、０．０２２モル）を２００ｍｌのＩＰＡＣへ溶解して１５℃まで冷却した。スラリー中へＨＣｌ気体を１時間バブリングした。混合物を次に濾過して、ＩＰＡＣで洗浄し、室温で真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は６．４グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、１００％の収率、およびＨＰＬＣによって決定したところ９７％の化学的純度を示した。
【実施例１７】
【０１８２】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基（５０グラム、０．１３モル）を５００ｍｌのＩＰＡＣに溶解した。連続的に攪拌しながら、２５℃の温度にて７８ｍｌの濃塩酸をゆっくりと注入した。混合物は室内環境（〜２５℃）にてオーバーナイトで攪拌して、濾過し、４０℃にて真空下で乾燥した。最終産物は６８グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率９５％を示した。
【実施例１８】
【０１８３】
アキラルな酸添加を用いた（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの光学的精製
（６Ｒ）鏡像異性体に対して鏡像異性的富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（〜３００ｍｇ）を７５℃にて１０ｍｌの選択した溶媒に溶解した。全てのサンプルにおいて完全な溶解を観察した。ｐ−ＴＳＡ（溶媒はエタノール、２．９７ｍｌの０．５Ｍ酸）およびＭＳＡ（溶媒はアセトニトリル、１．４９ｍｌの１．０Ｍ酸）ならば１．０５モル当量、およびフマル酸（溶媒はアセトニトリル、５．８４ｍｌの０．５Ｍ酸）およびリン酸（溶媒はアセトニトリル、２．９０ｍｌの１．０Ｍ酸）ならば２．０５モル当量にて酸添加した。反応混合物は２５℃／時間の速度で室温まで冷却して、追加的に１９時間室温で攪拌した。
【０１８４】
精製過程の産物の化学的および鏡像異性的な純度をＨＰＬＣによって解析した。図３Ａは出発原料のＨＰＬＣトレースの一例を示している。図４Ａでは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの大きなピークが約６分の箇所で観察され、約９分の箇所では（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのより小さなピークを見ることができる。それらピークの領域は、トレースの下の表中に示した混合物の推定組成を提供し、混合物が約９０．２％（６Ｒ）および８．８％（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含んでいることを示している。図３Ｂは、精製後の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物のトレースの一例を示している。図３Ｂでは、（６Ｒ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの大きなピークが約６分の箇所に観察され、（６Ｓ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのピークは見られない。さらに、産物のトレース中では幾つかの他の小さなピークもまた減少しており、トレースの下の表は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンが産物溶液の検出限界である９９．９％を構成することを示していることに留意されたい。それぞれの反応例を表３に提供した。
【０１８５】
【表３】
【０１８６】
この粉末化工程によって得た固体を濾過によって単離して、室温にて高真空下で乾燥した。それら産物は、ＨＰＬＣ、１Ｈ ＮＭＲ、熱重量分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＸＰＲＤ）、フーリエ変換赤外分光、および水分吸着分析（ｍｏｉｓｔｅｒ−ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって解析した。ＸＰＲＤパターンは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡ、およびフマル酸塩形態が結晶質であり、一方で（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのリン酸塩形態は非結晶質であることを示した。
【実施例１９】
【０１８７】
ジアミンのラセミ混合物の工業的規模での分離
７２Ｌの被覆を取った反応器へ、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物（４．５ｋｇ、２６．６モル）および５８．５Ｌの水を注入して、懸濁液として約６０℃〜６５℃の温度まで加熱した。鏡像異性体の分離は、４．５Ｌの水中の１当量の（Ｄ）−（−）−酒石酸（３９９１グラム、２６．６モル）の添加によって達成して、その後に結果として得た溶液を約７０℃〜７５℃の温度まで加熱して、その温度を１時間維持した。混合物を約２０℃〜２５℃の温度まで冷却して追加的に１５時間攪拌し、その後に混合物を濾過して固体を（それぞれ６．３Ｌの）水で３回洗浄した。
【０１８８】
ジアミンの（６Ｒ）鏡像異性体を含む湿った固体、続いて５４Ｌの水を反応器へ入れて、混合物を約７０℃〜７５℃の温度で２時間加熱した。混合物を２０℃〜２５℃の温度まで冷却して１７時間攪拌した。次に混合物を濾過して固体を（それぞれの洗浄につき４．５Ｌの）水で２回洗浄した。湿った固体を被覆した反応器へ移して、反応器へ８．１Ｌの水を注入した。混合物を約０℃〜５℃の温度へ冷却して、１．６Ｌの濃塩酸、続いて１．２Ｌの５０％ ＮａＯＨを注意深く注入してｐＨを約９〜１０にした。添加の間は、温度を約０℃〜５℃に保ち、温度にて追加的に１時間攪拌した。結果として得た混合物を次に濾過して、固体を（それぞれの洗浄につき１．１Ｌ）の冷水（０℃〜５℃）で２回洗浄した。固体を被覆した反応器へ移して、０℃〜５℃にて４．５Ｌの水で再度スラリー化した。固体を濾過して暖かい空気（４０℃〜４５℃）下で乾燥し、（６Ｒ）鏡像異性体の収率８６％にて、１９４０グラムの産物（（６Ｒ）ジアミン）を白色固体として得た。
【０１８９】
ジアミンの（６Ｓ）鏡像異性体を含む、最初の分離工程の母液を濃縮して（６Ｓ）鏡像異性体が９５．５％の収率のジアミンを得た。１０００、４５００、および４１００グラムの出発原料を用いて実行した反応結果を表４に提供する。
【０１９０】
【表４】
【実施例２０】
【０１９１】
プロピルトシラートの工業規模での調製
１００Ｌの被覆したガラスの反応器へ、１−プロパノール（２．０９８ｋｇ、３４．９モル）、トリエチルアミン（４．５８５ｋｇ、４５．３モル、１．３当量）、およびＤＣＭ（２０．１Ｌ）を注入した。混合物を約５℃〜１５℃の温度まで冷却して、ＤＣＭ（１０．５Ｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸クロリド（６ｋｇ、３１．４７モル、０．９当量）溶液を注意深く注入した。添加が終了したならば、混合物を約１８℃〜２２℃の温度まで温めて、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）で検査して完全であると判断した。温度を２５℃以下に保ちながら注意深くＨＣｌ（６Ｎ、２．９８Ｌ）を注入した。水相を除去して、有機相を水（それぞれの洗浄につき２１Ｌ）で２回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、セライト（登録商標）で濾過した。濾過した固体を次にＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄して、残留物まで富化した。残留物をヘプタン中へ溶解して再度濃縮して最終的なプロピルトシラートを得た（６．３８５ｋｇ、収率９５％）。
【実施例２１】
【０１９２】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の工業規模での調製：条件Ｃ
７２リットルの被覆を取った反応器へ、１．８４ｋｇ（１０．８７モル）の（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（６Ｒ）ジアミン）、続いて１４．７Ｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃と６８℃との間の温度まで加熱した。３．５Ｌ ＤＭＦ中の２９２６グラムのプロピルトシラートおよび１７６１グラムのジイソプロピルエチルアミンの溶液を２時間以上かけてゆっくりと添加した。６７℃にて追加的に４時間反応を続けた後、溶液を室温（１８℃〜２２℃）まで徐々に冷却して、追加的に１５時間攪拌した。３０分以上の時間をかけて溶液を１４．７ＬのＭＴＢＥで希釈して、追加的に１時間攪拌した。濾過によって沈降物質を収集して、７．３Ｌ ＭＴＢＥ、続いてそれぞれ３．７Ｌのエタノールで３回洗浄し、９．２Ｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを３０℃〜３５℃にて高真空下で乾燥した。乾燥産物の最終重量は２０９０グラムであり、５０％の収率を示した。
【実施例２２】
【０１９３】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの純度
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反復した６回の調製から、定量限界（Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ：ＬＯＱ）を０．０５％の精度まで決定した。ＲＳＤは６．３％と測定され、Ｓ／Ｎ（ｓｉｇｎａｌ ｔｏ ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ（信号対雑音比））は６１：１と測定された。ＬＯＱについてあらかじめ決定した合格基準はＳ／Ｎ≧１０：１、ＲＳＤ≦２０．０％である。それら結果は大きなゆとりをもって合格基準を上回った。
【０１９４】
信号対雑音比レベルは、ポンプの振る舞い、ライン中の空気、移動相の脱気量、システム間の相違、および電子的ゆらぎを含む多くの理由によって変化する可能性がある。３０：１のＳ／Ｎを生じる０．１％調製に基づいて、ＬＯＤはあらかじめ０．０３％と概算してあった。現行の０．０５％のレベルが６１：１のＳ／Ｎを生じるものの、この方法の全ての経緯に基づくと、推定ＬＯＤは規定した０．０３％のままとなる。
【０１９５】
線形性は、形式的に０．０５％〜１５０％（０．２μｇ／ｍＬ〜６００μｇ／ｍＬ）の範囲で決定した。この広い範囲における相関係数は０．９９９９と決定された。これは、あらかじめ規定した線形性の合格基準≧０．９９５を上回る。
【０１９６】
重量パーセントの測定は、９４．０％の純度を有する現行の標準に対比して現状ベースに基づく。各サンプルは１回の注入で２つずつ準備した。純度データを表５に提供する。
【０１９７】
【表５】
【０１９８】
クロマトグラフの例を図４Ａ〜Ｄに提供する。具体的には、図４Ａはサンプル１１８のＨＰＬＣクロマトグラフである、図４Ｂはサンプル１０５のＨＰＬＣクロマトグラフである、図４Ｃはサンプル０６１のＨＰＬＣクロマトグラフである、および図４Ｄはサンプル３２６ＡのＨＰＬＣクロマトグラフである。これらのデータは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを１００％の純度で調製したことを示している。
【実施例２３】
【０１９９】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのプロピルトシラート濃度
１．５ｐｐｍで上昇するプロピルトシラートの回収を維持する一方で解析前に高レベルの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを除去するために、固相抽出（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ：ＳＰＥ）法を開発した。ＳＰＥカートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ−１８，６ｍＬ，１ｇ）を前もって活性化（ｐｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）して、６ｍＬのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、続いて６ｍＬの水で洗浄した。５：９５，ＭｅＣＮ／水と０．５％リン酸中で調製したＫＮＳ−７６０７０４の１００ｍｇ／ｍＬ溶液を、次にＳＰＥカートリッジへ導入した。プロピルトシラートは保持しつつ、追加的な５：９５，ＭｅＣＮ／水と０．５％リン酸とを５ｍＬによってＳＰＥカートリッジから容易に洗浄するために、酸によって（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの極性を十分に維持する。次に、９５：５ ＭｅＣＮ／水を５ｍＬ用いてＳＰＥカートリッジから全てのプロピルトシラートを溶出する。幸いなことに、方法開発実験によって得た感度のため、サンプルのさらなる濃縮は必要ではなく、サンプルはそのまま解析した。９５：５ ＭｅＣＮ／水中で調製した１．５ｐｐｍ（０．１５μｇ／ｍＬ）の標準的なプロピルトシラートとサンプルを比較した
ＳＰＥカートリッジから溶出したプロピルトシラートのＵＶスペクトルの例を図５に示した。
【０２００】
ＳＰＥカートリッジから溶出した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣデータの例を図６Ａおよび６Ｂに提供した。図６Ａは、１００ｍｇのプロピルトシラートから調製したプロピルトシラート標準のＨＰＬＣクロマトグラフを示している。図６Ｂは、本発明の実施形態の方法によって調製した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプル１ｇのＨＰＬＣクロマトグラフを示している。プロピルトシラートに対応するピーク（右）が存在しないことを示す図６Ｂに提供するデータに基づいて、プロピルトシラートが無いことは明白である。
【実施例２４】
【０２０１】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの鏡像異性的純度
上述に従って調製した（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを、ＨＰＬＣ条件下でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを用いて試験した。約２５ｍｇの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンをカラムへ適用した。（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン標準のＨＰＬＣトレースの例を図７Ａに提供しており、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプルのＨＰＬＣトレースを図７Ｂに提供した。試験データは表６に提供した。
【０２０２】
【表６】
【０２０３】
本発明は、それに関する特定の好ましい実施形態への非常に詳細な言及とともに記述したものの、他の変形例も可能である。従って、添付の請求項の要旨および範囲は、本願明細書に含まれる記述および好ましい形態に限定されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本願出願は２００７年３月１４日付出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｓ（−） Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題した米国仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日付出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題した米国仮出願第６０／８９４，８１４号に対して優先権およびその利益を主張するものであり、その内容はこの参照によって本願明細書に組み込まれるものである。
【背景技術】
【０００２】
化合物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは合成アミノベンゾチアゾール誘導体であり、その（６Ｓ）鏡像異性体は、一般にはプラミペキソールとして周知であってミラペックス（登録商標）の名称で市販されている有効なドーパミン作動薬であり、神経伝達物質ドーパミンの効果を模倣するものである。プラミペキソールは、神経保護およびドーパミン作動活性の両方を有することが示されており、これらの活性は、脂質過酸化反応、ミトコンドリア代謝の正常化、および／または酸素ラジカルの解毒作用を介することが推定されている。従って、プラミペキソールは神経変性疾患で観察される細胞死カスケードおよび細胞生存能力喪失の阻害剤としての効用を有し、患者が必要とするおよび許容する極少量の１日用量によってドーパミン受容体を活性化しパーキンソン病、群発性頭痛、むずむず脚症候群、および双極性障害を治療するこが示唆されている。さらに、酸化ストレスは、酸素および他のフリーラジカルの増加によって引き起こされ、致命的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）と関連付けられてきた。ＡＬＳは、大脳皮質、脳幹、および脊髄の運動ニューロンと関連した進行性神経変性疾患である。ＡＬＳの全患者の約１０％が家族性症例であり、そのうち２０％はスーパーオキシドジスムターゼ１（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ １：ＳＯＤ−１）遺伝子に変異を有する。ＳＯＤ−１酵素は家族性筋萎縮性側索硬化症（ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＦＡＬＳ）の発症および進行において非常に重要な役割を果たす可能性がある。最近の研究では、ＡＬＳに関連した早期の神経細胞死は、ミトコンドリア中のエネルギー生産経路の機能障害をもたらすミトコンドリアの変異遺伝子ともまた関連付けられている。
【０００３】
プラミペキソールの鏡像異性体の両方の神経保護活性は、約１０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日の範囲の典型的な治療用量を有する。しかし、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーに対するプラミペキソールのアゴニスト作用は、わずか０．５〜５．０ｍｇ／日の範囲の治療用量を必要としており、このような比較的低用量であっても不都合な副作用が報告されている。例えば、ベーリンガーインゲルハイムのミラペックス（登録商標）の製品説明書においてヒトに対する最大許容量は４．５ｍｇ／日と定められており、わずか１．５ｍｇの低容量のプラミペキソールであってもヒトにおいて眠気を引き起こすことが示されている。プラミペキソールの経口投与後の単回毒性は、齧歯類、イヌ、サル、およびヒトで研究されている。齧歯類では、７０〜１０５ｍｇ／ｋｇの用量で死亡が生じ、それ以上の量はヒトでの７〜１２ｍｇ／ｋｇ／または７０ｋｇ（〜１５０ポンド）の個体に対する約５００〜８５０ｍｇの用量と同等である。イヌでは、０．０００７ｍｇ／ｋｇおよびそれ以上で嘔吐が生じ、一方サルでは３．５ｍｇ／ｋｇで際だった興奮状態を示した。ヒト被験者では、０．２０ｍｇ以上のプラミペキソールの初回投与量が許容されなかった。全ての種で、プラミペキソールに対してドーパミン作動性に関連した過度の薬力学反応に関連した毒性の兆候が示された。
【０００４】
従って、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤としてのプラミペキソールの臨床用途については、ドーパミン受容体が（６Ｓ）鏡像異性体に対して高い親和性を有するため、神経保護または抗酸化／ミトコンドリア正常化作用に必要とされる高用量は利用できないことから、見込みがないとされている。それとは対照的に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、投与時に不都合な副作用が無く、優れた抗酸化作用を示すミトコンドリアを標的とした有効な神経保護剤である。従って、高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは患者にとって許容可能であり、脳、脊髄、およびミトコンドリアでのより高い濃度で酸化ストレスおよび／またはミトコンドリア機能障害を減少させる度合いを増加することが可能である。本開示の組成物の神経保護作用は、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体の能力の少なくとも一部に由来し、３つのメカニズムのうち少なくとも１つによる神経細胞死を抑制するするものである。第１に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、ミトコンドリアのエネルギー生産機能が低下した細胞中での活性酸素種形成を減少可能である。第２に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症と関連するミトコンドリアの膜電位低下を部分的に回復することができる。第３に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびミトコンドリア機能障害の薬理学モデルにおいて生じるアポトーシス細胞死の経路をブロックする。それらの神経保護作用を引き出すために必要とされる高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのコンタミネーション上限（０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ）を考慮に入れた上で非常に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの調製を必要とする。
【０００５】
単純なアルキル化反応を用いた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法は、米国特許第４，８４３，０８６号および第４，８８６，８１２号明細書に最初に記述された。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの他の調製法は単純なアルキル化ではなく還元的アミノ化を伴うものであり、従って、ＲおよびＳ光学異性体の混合物を生成し、前記光学異性体のさらなる精製の直接的な方法は無い。それら、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの既知の生成方法は費用がかかり、労力を要し、さらに安全性リスクをもたらすヒドリド還元剤を使用する。さらに、ジアミンからの純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの直接合成方法は現在知られていない。従って、前記Ｒ異性体は、光学異性体の混合物として合成し、それを他の問題のある可能性のある物質を利用した費用と時間のかかる方法で精製する必要がある。さらに、脱アミノ化を伴う既知の方法は鏡像異性体の純度を損なう結果となり、混合物からの光学異性体の有用な分割方法では、キラル的におよび化学的に純粋なＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体の調製が不十分である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願明細書において示した本発明の実施形態は、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法を対象とするものであって、この方法は、鏡像異性的に富化した化学式（１）の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換されていても良く、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素であり、
溶媒中のアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは反応混合物と反応する反応混合物を形成するものである、
前記加熱する工程と、
キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程とを含む。
【０００９】
様々な実施形態において、前記アルキルスルホン酸は化学式（１１）であっても良く、
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Ｚは１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基である。特定の実施形態ではＸはプロピル基とすることができ、いくつかの実施形態では前記アルキルスルホン酸基は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択したプロピルスルホン酸とすることができる。他の実施形態では、ハロゲン化アルキルは化学式（１２）とすることができ、
【００１２】
【化３】
【００１３】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Ｘは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。特定の実施形態では、Ｘはプロピル基とすることができ、一部の実施形態では、ハロゲン化アルキルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択したハロゲン化プロピルとすることができる。
【００１４】
キラル精製した様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００１５】
様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）鏡像異性体を鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）鏡像異性体をキラル精製したものであり、特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−鏡像異性体を鏡像異性体的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）鏡像異性体をキラル精製したものであり、特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。さらに他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールジアミンは、（６Ｒ）−鏡像異性体が（６Ｓ）−鏡像異性体に対して約１：４以上から（６Ｒ）−鏡像異性体が（６Ｓ）−鏡像異性体に対して約４：１の比率までとすることができる。
【００１７】
様々な実施形態の溶媒は有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択することができ、いくつかの実施形態では、これに限定されるものではないが、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００１８】
一部の実施形態において、加熱、反応、および回収する工程はそれぞれ独立して攪拌する工程を含む。他の実施形態において、前記加熱及び反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施する。さらに他の実施形態において、前記加熱工程は、加熱した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンにアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルを添加する工程をさらに含む。さらに他の実施形態では、前記添加する工程は約０．５時間〜約２時間実施し、特定の実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルを添加する。特定の実施形態では、前記反応工程は約１２時間実施する。さらに他の実施形態において、前記回収する工程は、これに限定されるものではないが、沈殿物の単離のための反応混合物の濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含み、特定の実施形態の工程は反応工程後に約２５℃の温度に反応混合物を冷却する工程を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法を含み、この方法は、化学式（１）の鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【００２０】
【化４】
【００２１】
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル部分は１または２のハロゲン原子で置換できるものであり、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキノイル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル部分はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表すものであり、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程とを含む。
【００２２】
一部の実施形態では、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択することができ、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択する。
【００２３】
キラル精製した様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００２４】
様々な実施形態の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００２５】
特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。特定の他の実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。いくつかの実施形態では、鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物を含み、キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む。特定の実施形態では、前記混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した混合物は、（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを約１：４以上から（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを約４：１までの比率とする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性または有機溶媒、および水と混合した極性または有機溶媒から選択することができ、特定の実施形態において、溶媒はエタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択される。他の実施形態では、加熱および反応工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含む。さらに他の実施形態では、加熱、添加、および反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施する。さらに他の実施形態では、処理は、反応工程の後の約２５℃の温度への反応混合物の冷却工程をさらに含むことができる。特定の実施形態では、添加工程は約２時間まで実行することができる。様々な実施形態はキラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの回収工程をさらに含み、いくつかの実施形態において、回収工程は、沈殿物を混合物から単離するための濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含む。特定の実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加される。
【００２７】
本発明の様々な実施形態は、、鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよびハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を含む溶液を加熱し反応混合物を形成する前記加熱する工程と、前記反応混合物を反応させる工程と、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程とを含む方法によって調製したキラル精製２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。いくつかの実施形態において、プロピルスルホン酸は、これに限定されるものではないが、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択され、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００２８】
様々な実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００２９】
様々な実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００３０】
特定の実施形態では、鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの（６Ｓ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールに対する比率は約２：１以上とすることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒と水との混合有機溶媒から選択され、特定の実施形態では、前記溶媒はエタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００３２】
様々な実施形態において、前記加熱および反応の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含み、いくつかの実施形態において、前記加熱および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。他の実施形態において、前記方法は、前記反応工程の後に約２５℃の温度に反応混合物を冷却する工程をさらに含む。さらに他の実施形態において、前記方法は、加熱した鏡像異性的に富化した２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールにハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加する工程をさらに含み、特定の実施形態では、前記添加する工程は約２時間実行される。特定の実施形態において、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルが添加される。さらに他の実施形態では、前記反応工程は約１２時間実行される。さらなる実施形態において、前記回収工程は、沈殿物を単離するための混合物の濾過、沈殿物の洗浄、および沈殿物の乾燥から選択した１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００３３】
本発明の他の様々な実施形態は、有機溶媒中での２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液の加熱工程、反応混合物を形成するためのプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルの加熱溶液への添加工程、および約１２時間までの反応混合物の反応工程を含むところの、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。いくつかの実施形態において、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択することができ、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００３４】
実施形態の方法によって、少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋な、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが得られる。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００３５】
いくつかの実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。特定の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、特定の他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態において、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。さらに他の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物であり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物とである。特定の実施形態において、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態において、前記混合物は、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが約１：４以上から（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが約４：１までの比率とすることができる。
【００３７】
実施形態の有機溶媒は、有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択され、いくつかの実施形態では、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択することができる。
【００３８】
様々な実施形態において、加熱、添加、および反応の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含み、いくつかの実施形態において、前記加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。特定の実施形態において、本方法は反応工程後に約２５℃の温度への反応混合物の冷却工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加する工程を加えても良く、特定の実施形態における前記添加する工程は約２時間まで実施される。さらに他の実施形態において、本方法はキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含み、いくつかの実施形態において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００３９】
本発明の実施形態はさらに、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含み、前記調性方法は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程、加熱溶液にハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を約０．５時間〜約２時間ゆっくりと添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程、前記反応混合物を反応させる工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、特定の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００４１】
様々な実施形態の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、特定の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９９％以上である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。他の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。特定の実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物であり、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物である。そのような一部の実施形態において、前記混合物はラセミ混合物である。そのような他の実施形態において、前記混合物は（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが１：４以上から（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールが４：１までの比率である。
【００４３】
特定の実施形態では、加熱、反応、および冷却の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含む。他の実施形態では、回収工程は約２５℃の温度までの混合物の冷却工程を含み、さらに他の実施形態では、回収工程は少なくとも約２時間の反応混合物の攪拌を含む。さらに他の実施形態では、前記回収工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程をさらに含むことができる。様々な実施形態では、加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施することができ、特定の実施形態では、反応工程は約５０℃〜約１２５℃の温度での約１２時間までの反応混合物の攪拌工程を含む。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程、約０．５時間〜約２時間ゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を前記加熱溶液に添加し、反応混合物を形成させる前記添加する工程、前記反応混合物を反応させる工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含む処理によって調製した、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択され、他の実施形態では、ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択される。
【００４６】
様々な実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９７％以上は鏡像異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９％以上は鏡像異性的に純粋であり、他の実施形態では、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも約９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【００４７】
様々な他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９％以上である。いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は約９９．９％以上であり、他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物とすることができ、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよびＳ（＋）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの混合物である。特定の実施形態では、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物は（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを約４：１以上の比率である。
【００４９】
様々な実施形態の有機溶媒は、有機溶媒および水と混合した有機溶媒から選択することができ、いくつかの実施形態の有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択される。
【００５０】
特定の実施形態では、加熱、反応、および冷却の工程はそれぞれ独立して攪拌工程を含むことができ、いくつかの実施形態では、加熱、添加、および反応の工程は約５０℃〜約１２５℃の温度でそれぞれ独立して実施される。他の実施形態では、前記処理は、反応工程後、約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程をさらに含み、さらに他の実施形態では、前記添加工程は約２時間まで実施される。特定の実施形態では、前記回収工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。様々な実施形態では、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルが添加される。
【００５１】
本発明のさらに他の実施形態は、有機溶媒中に鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを溶解させて溶液を形成する、前記溶解する工程、約５０℃〜約１２５℃に溶液を加熱する工程、溶液への酸の添加し、反応混合物を形成するための工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収工程を含む、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、約１モル当量〜約４モル当量までの酸を添加することができる。他の実施形態では、回収工程は、約２５℃の温度までの反応混合物の冷却工程、少なくとも２時間の反応混合物の攪拌工程、沈殿物を単離するための混合物の濾過工程、沈殿物の洗浄工程、および沈殿物の乾燥工程を含む１若しくはそれ以上の工程を含むことができる。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態は、そうした方法によって調製した鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００５４】
本発明のさらに他の実施形態は、溶液を形成するための鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中での溶解工程、約５０℃〜約１２５℃での溶液の加熱工程、反応混合物を形成するための溶液へのアキラルな塩の添加工程、およびキラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収工程を含む、キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、約１モル当量〜約４モル当量のアキラルな塩を添加する。他の実施形態において、回収工程は、約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程と、少なくとも約２時間反応混合物を攪拌する工程、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、及び沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含む。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、そうした処理によって調製した鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含む。
【００５７】
本発明のよりさらなる実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の有機溶媒中に溶解して溶液を形成する前記溶解する工程、約０℃〜約５℃の温度への溶液を冷却する工程、冷却溶液に濃塩酸および有機溶媒を添加する工程、および約０℃〜約５℃の温度において溶液を攪拌する工程を含む、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
本発明の性質および利点の完全な理解のために、添付の図との関連を考慮に入れて、以下の詳細な説明を参照されたい。図中には：
【図１Ａ】図１Ａは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンのアルキル化を図示した反応スキームを示すものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの鏡像異性的混合物からの１つの４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの鏡像異性的な精製を図示した反応スキームを示すものである。
【図２】図２は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩および（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二フマレートの沈殿を図示した反応スキームを示すものである。
【図３Ａ】図３Ａは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを鏡像異性的に富化した（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物のＨＰＬＣの記録の例および対応するデータの表を示すものである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、キラル精製した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例および対応するデータの表を示すものである。
【図４Ａ】図４Ａは、例となるサンプル１１８のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、例となるサンプル１０５のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、例となるサンプル０６１のＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図４Ｄ】図４Ｄは、例となるサンプル３２６ＡのＨＰＬＣの記録を示すものである。
【図５】図５は、ＳＰＥカラムから溶出したプロピルトシラートのピークの例となるＵＶスペクトルを示すものである。
【図６Ａ】図６Ａは、プロピルトシラート標準のＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプルの例となるＨＰＬＣの記録を示すものである。
【００５９】
図７Ａは、標準（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【００６０】
図７Ｂは、サンプルの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣの記録の例を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本願明細書の組成物および方法を記述する前に、本発明は記述する特定の処理、組成物、または方法論に限定されるものではなく、変化可能であることが理解される。また、記述中に用いた専門用語は特定の変形例または実施形態を記述する目的のみであって本発明の範囲を限定するものではなく、添付の請求項によってのみ限定されることが理解される。
【００６２】
本願明細書および添付の請求項中で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に異なることを述べていない限り、複数形への言及を含むものである。他に定義しない限り、本願明細書で用いる専門的および科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本願明細書で記述するそれらと類似または同等のあらゆる方法を本発明の実施形態の実施または試験で用いることが可能であるが、ここでは好ましい方法を記述する。本願明細書で言及する全ての著作物および参考文献は参照によって組み込まれるものである。本願明細書中の記載はいずれも、本発明が、先行発明に基いて本開示を予期できるものとしての承認と解釈されるものではない。
【００６３】
本願明細書で用いる場合、「約」という用語は、用いられている数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。従って、約５０％とは、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００６４】
「選択的な」または「選択的に」とは、続いて記述される構造、事象、または状況が生じるかもしれず、または生じないかもしれないこと、および前記事象が生じる事例および生じない事例を記述が含むことを意味すると解釈される。
【００６５】
治療薬との関連において用いる場合の「投与」とは、標的組織の内へまたは上へ直接的に治療薬を投与すること、またはそれが標的とする組織へ治療上好ましい影響を与えるように患者へ治療薬を投与することを意味する。組成物の「投与」は、経口投与、注射、輸液、吸収、または他の既存技術と組み合わせたあらゆる方法によって達成することができる。そうした組合せ技術は、加熱、放射線療法、および超音波を含む。
【００６６】
本願明細書で用いる場合、「標的」という用語は、機能または状態の不活性化、破裂、崩壊、または破壊または保存、維持、回復または改善のいずれかが望まれる物質に言及するものである。例えば、病変細胞、病原体、または感染性物質は疾患対象中の望ましくない物質と考えることができ、治療の標的となるであろう。
【００６７】
「組織」という用語は、特定の機能の実行において一体となる、同様に特異化した細胞のあらゆる集合体に言及するものである。
【００６８】
「改善する」という用語は、本発明を提供、適用、または投与する組織の外観、形状、特徴、および／または身体的な特性のいずれかを変化させることを表現するために用いる。「改善する」は、活性薬剤を投与した個体の全体の身体的状態にもまた言及することができる。例えば、活性薬剤の投与によって神経変性疾患の１若しくはそれ以上の症状が緩和されたならば、個体の全体の身体的状態は「改善した」ということができる。
【００６９】
本願明細書で用いる場合、「治療薬」とは、患者の望ましくない状態または疾患を治療、闘病、緩和、または予防するために用いる薬剤を意味する。
【００７０】
本願明細書で用いる場合、「治療的に有効な量」または「薬用量」は置換可能であり、研究者、獣医、医師、または他の臨床医による対象となる組織、システム、動物、個体、またはヒト中の生物学的または医学的反応を引き出す活性薬剤または医薬品または組成物の量に言及するものである。生物学的または医学的反応は、例えば、以下の１若しくはそれ以上を含むことができる：（１）疾患、状態、または障害の病状または症状を未だ経験または示していないが、疾患、状態、または障害にかかりやすい可能性がある個体の疾患、状態、または障害の予防、（２）疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または示している個体の疾患、状態、または障害の抑制、または疾患、状態、または障害の病状および／または症状のさらなる進行の阻害、（３）疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または示している個体の疾患、状態、または障害の改善、または個体が経験または示している病状および／または症状の克服。
【００７１】
本願明細書で用いる場合、「神経保護剤」という用語は神経変性および／または神経細胞死の進行を予防、改善、または遅延することができるあらゆる薬剤に言及するものである。
【００７２】
「治療」という用語は、特定の障害、疾患、または状態の予防法、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状の緩和および／または特定の障害、疾患、または状態に関連する症状の予防を意味すると解釈される。
【００７３】
「患者」という用語は、本願明細書で記述する化合物を投与するあらゆる生物に言及するものであり、これに限定されるものではないが、ヒト以外の哺乳類、霊長類、またはヒトを含む。そのような「患者」は特定の病状の兆候、症状、または病状を示していても示していなくても良い。
【００７４】
本願明細書で用いる場合、「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」という用語は置換して使用でき、非対称的またはキラル中心を含み、互いに鏡像的である分子に言及するものである。さらに、「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」という用語は、所与の立体配置においてその鏡像と重ね合わせることが不可能な分子を記述するものである。
【００７５】
本願明細書で用いる場合、「光学的に純粋」または「鏡像異性的に純粋」という用語は組成物が化合物の単一の光学異性体を少なくとも９９．９５％含むことを示すと解釈する。「鏡像異性的に富化した」という用語は、組成物の少なくとも５１％が単一の光学異性体または鏡像異性体であることを示すと解釈する。本願明細書で用いる場合、「鏡像異性的濃縮」という用語は、他と比較して一方の鏡像異性体の量を増加させることに言及する。「ラセミ」混合物はキラル分子の（６Ｒ）および（６Ｓ）鏡像異性体の同量の混合物である。
【００７６】
本開示を通して、「プラミペキソール」という用語は他に特定しない限り、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）鏡像異性体に言及するものである。
【００７７】
「粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物の凝固方法を示すものと解釈される。粉末化は、化合物が結晶性固体または沈殿物を形成するまでの、攪拌、打擲、または類する方法によって化合物をかき混ぜることを伴う。この固体は溶液中の残りの化合物が溶液から沈殿または結晶化する元として振る舞うことができる。
【００７８】
「医薬品組成物」という用語は、組成物が哺乳類（例えば、限定するわけではないが、ヒト）中の特定の、有効な結果を調査し易い、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味する。当業者は、必要に基づいた望ましい有効な結果を活性成分が有するか否かの決定に適切な技術を理解および評価することができる。医薬品組成物は、例えば、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの薬剤として許容可能な塩を活性成分として含む。あるいは、医薬品組成物は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの薬剤として許容可能な塩を活性成分として含む。
【００７９】
本開示の目的のために、「塩」は、これに限定されるものではないが、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、およびヨウ化水素酸塩といったハロゲン酸塩、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸塩といった無機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸塩といった有機酸塩、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸塩といったアミノ酸塩を含む、あらゆる酸付加塩、好ましくは薬剤として許容可能な酸付加塩である。酸付加塩は一酸付加塩または、ジ−ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸、またはジ−有機酸塩などの二酸付加塩である。全ての場合において、酸付加塩は、本開示の産物の特定の光学異性体との相互作用または沈殿に対するあらゆる期待されるまたは既知の選択性に基づいて選択することのないアキラルな試薬として用いる。
【００８０】
「薬剤として許容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および類するもの無しに、患者の組織と接触して利用するのに適切であり、合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい、それら塩を示すことを意味する。薬剤として許容可能な塩は、当該技術分野において周知のものである。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６． １−１９は、薬剤として許容可能な塩を詳細に述べている。
【００８１】
本願明細書で記述する本発明の実施形態は、鏡像異性的および／または化学的に純粋な化合物の生産の手順を対象とするものである。より具体的には、本発明の実施形態は、化合物のＲおよびＳ立体異性体の鏡像異性的な混合物の１つの鏡像異性体を溶液から沈殿して、例えば、単純な濾過、または溶液からの固体または結晶性化合物の分離のための他の方法によって単離可能な粉末化工程を用いた、鏡像異性的および／または化学的に純粋な化合物の生産を対象とするものである。
【００８２】
例えば、本発明の実施形態は、図１Ａに提供した反応スキーム中に図示したワンポット二分子求核置換（ＳＮ２）反応合成法（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｂｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（ＳＮ２） ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ）を用いた、鏡像異性的および化学的に純粋な化合物の調製方法を含む。図１Ａでは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（１）がアルキルスルホン酸（１１）またはハロゲン化アルキル（１２）、例えばスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルと反応して、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（２）の化合物を含むアミノアルキル、およびスルホン酸またはハロゲン化物塩を生成する。粉末化工程では、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの１つの鏡像異性体、例えば、（Ｒ）（＋）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）を、反応の結果として生産されたアキラルなハロゲン化またはスルホン酸塩中での鏡像異性体の不溶性に基づいて沈殿して、単離可能である。他方の鏡像異性体は溶液中に残る。
【００８３】
図１Ｂに図示した他の実施形態の例では、（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）といった鏡像異性的に純粋な化合物を、例えば（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（４）および（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（５）といった化合物のＲおよびＳ鏡像異性体の混合物から調製することができる。この過程で、混合物への有機溶媒およびアキラルな塩または酸の添加の結果として粉末化が生じて、１つの鏡像異性体の酸付加塩の形成を引き起こす。塩としての（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミン（３）は、結果として得られる溶液中での鏡像異性体の不溶性に基づいて溶液から沈殿して、もう一方の鏡像異性体は溶液中に残る。そして沈殿した結晶性鏡像異性体は単離できる。
【００８４】
図１Ａに図示した反応は、特定の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンに限定されない。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは化学式（１）のあらゆる４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、
【００８５】
【化５】
【００８６】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換できるものであり、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である。
化学式１の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは前記分子のあらゆるキラル中心における全ての鏡像異性体を包含する。
【００８７】
図１Ａに図示した反応は、反応に用いるハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホン酸の種類によって限定されない。例えば、アルキルスルホン酸は化学式（１１）のあらゆるアルキルスルホン酸であっても良く
【００８８】
【化６】
【００８９】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Ｚは１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基および類するものであり、
さらに、ハロゲン化アルキルは化学式（１２）のあらゆるハロゲン化アルキルであっても良く
【００９０】
【化７】
【００９１】
式中、
Ｒ’は１〜６の炭素原子を有するアルキル基、または１〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Ｘは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。様々な実施形態では、Ｒ’はアルキル基であり、特定の実施形態ではｎ−プロピル基である。アルキルスルホン酸である特定の実施形態では、Ｚ部分はスルホン酸トルエン（トシラート）またはメトキシスルホン酸とすることができる。例えば、様々な実施形態では、アルキルスルホン酸はｎ−プロピルトシラートとすることができる。ハロゲン化アルキルを用いる実施形態では、ハロゲン化アルキルは臭化ｎ−プロピルまたは塩化ｎ−プロピルである。アルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは、ジアミンの約１．０〜約４．０モル当量に対応する量を添加することができる。
【００９２】
これら上述したような実施形態の利点は、例えば、（１）１つの鏡像異性体、鏡像異性的化合物の合成および生成のための単純な試薬の利用、（２）単純な粉末化によって達成される光学的および化学的な純度の驚くべき向上、および（３）そのような処理が、ワンポット合成および精製反応として実行可能であることを含む。全体的に捉えた場合、上述の処理は鏡像異性的および化学的に純粋な化合物の生産において、より単純、より安全、およびより効率的である。さらに、医薬品化合物として、および疾患の治療での利用においてそうした化合物を安全および有効的とするのに十分なだけ、化合物を鏡像異性的および化学的に純粋にすることができる。
【００９３】
以上に提供した方法は当該技術分野の既知のあらゆる鏡像異性的化合物の精製に用いることができるものの、本発明の特定の実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール、および特に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの生産および光学的精製を対象としたものである。本発明の方法によって生産した化合物の鏡像異性的および化学的に極めて高い純度は、幅広い個体および１日用量の範囲を有する医薬品組成物を可能とする。例えば、いくつかの実施形態では、本願明細書で具体化する方法を用いて生産した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、ほぼ１００％鏡像異性的に純粋とすることができる。そうした化合物は（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのコンタミネーションをほとんどまたは全く含まず、高用量の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの投与に伴うドーパミン作動性の副作用のリスク無しに高用量で投与することができる。従って、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを、神経変性疾患、またはミトコンドリア機能障害または酸化ストレスの増加に関連する、例えば、神経変性性認知症、神経変性性運動障害および運動失調、発作性疾患、運動ニューロン疾患、炎症性脱髄性疾患、および成人および小児におけるそれらに類するものの治療に用いることができる。本開示の組成物は、本願明細書に記載しない他の疾患の治療にもまた有効である可能性があり、本開示で提供したあらゆる記載は例示の目的のためのみのものであって、限定的ではない。
【００９４】
以上に議論したような、鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含む組成物および医薬品組成物は、２００７年４月１０日出願の「Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許出願第１１／７７３，６４２号、２００７年１２月１４日出願の「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｒ（＋） Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国特許出願第１１／９５７，１５７号、および２００７年５月１６日出願の「Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題する米国特許出願第１１／７４９，４９７号にさらに開示されており、これらのそれぞれはこの参照によってその全体が本願明細書に組み込まれるものである。本発明の実施形態の実施または試験において、本願明細書に記述したものと類似または同等のあらゆる方法および材料を用いることが可能であるものの、本願明細書では好ましい方法、装置、および材料を詳細に記述する。
【００９５】
（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのいずれかの鏡像異性体の生産は、上述のバイモルキュラー求核置換（ＳＮ２）反応、およびアキラルな試薬中での化合物の不溶性に基づいた光学的精製を用いて実行する。より具体的には図２で、バイモルキュラー求核置換（ＳＮ２）反応を用いた鏡像異性的および化学的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産手順の実施形態の概要を図示している。最初の工程で、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（７）をｐ−トルエンプロピルスルホン酸（プロピルトシラート）と混合して、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）および４−メチルベンゼンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ｐ−ＴＳＡ））を生産するために反応させる。理論によって拘束されることを望むものではないが、図２の反応スキーム中のジアミン、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、基質であるプロピルトシラートへの求核攻撃における求核試薬として振る舞い、トシラート基は以下に描写するように、優れた離脱基を提供するものであり、
【００９６】
【化８】
【００９７】
従って、本発明の一実施形態は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩（８）を二分子求核置換反応によって調製する手順である。第２の工程においては、いかなる二次的な試薬、例えば塩の添加などの添加工程なしに、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）の反応溶液から沈殿させる工程であって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）を鏡像異性的に精製する。従って、第３の工程では２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの結晶を単純に濾過することにより、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを単離する。
【００９８】
本発明の方法のいくつかの実施形態は追加的な工程を含むものであっても良い。例えば、いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基（９）を形成するために、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを形成するようｐ−ＴＳＡを除去して、塩酸またはフマル酸を遊離塩基へ添加することで２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１４）または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二フマレート（１５）を形成する。他の実施形態では、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（８）へ塩酸を添加することで、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１４）を生産することができる。
【００９９】
図２に図示した反応スキームでは、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールからの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの生産を示しているが、いくつかの実施形態では、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを生産するために（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを用いて同様の反応を実行することができる。他の実施形態では、（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を出発原料として用いて、（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を結果として得ることもできる。特定の実施形態では、（６Ｒ）および（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの混合物を１つの鏡像異性体に対して鏡像異性的に富化したものを出発原料として用いる。さらに、図２中に図示した反応は、ハロゲン化ｎ−プロピル、またはハロゲン化ｎ−プロピルおよびスルホン酸ｎ−プロピルの混合物として実行することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、処理の第１工程は、加熱工程中に溶液または溶解液を形成するためのジアミンの加熱、および追加工程中の例えば約０．５時間〜約５時間の間にわたるハロゲン化ｎ−プロピルまたはスルホン酸ｎ−プロピルのゆっくりとした添加の追加工程を含むことができる。他の実施形態では、ハロゲン化ｎ−プロピルまたはスルホン酸ｎ−プロピルを２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールへ完全に添加した後に、反応工程中に、例えば約１時間〜約１２時間の範囲の追加的な時間だけ加熱条件下で反応を継続することができる。特定の実施形態では、反応混合物を、例えば上述の１若しくはそれ以上の工程の間に攪拌によって混合することができ、または反応混合物は加熱工程から反応工程まで継続的に攪拌することができる。反応工程に続いて、反応混合物を冷却して、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを単離および精製することができる。
【０１０１】
以上に例示したような実施形態では、ジアミンである２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールはラセミ混合物とする、またはＳまたはＲ鏡像異性体のいずれかを鏡像異性的に富化したものとすることができ、生成した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは主要な鏡像異性体を光学的に濃縮することができる。例えば、（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを生産する反応中の出発原料として用いる混合物中の主要な鏡像異性体であろう。様々な実施形態では、ジアミンのＲのＳに対するあらゆる比率を用いることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ジアミンはラセミ混合物（すなわち、Ｒ：Ｓは約５０：５０）であり、そうした実施形態では、反応産物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのラセミ混合物（すなわち、約５０：５０）であることが期待されるであろう。他の実施形態では、ジアミンは一方の立体異性体が他方より過剰、例えば、Ｒ：Ｓが約６０：４０である混合物中で提供することができる。そうした実施形態では、反応によって、ＲがＳに対して約６０：４０の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を生じることが期待されるであろう。
【０１０２】
反応は溶解物中、または溶媒または溶媒の混合物中で実行することができ、本願明細書で具体化する方法は、反応中に存在する溶媒の種類または数によって限定されるものではない。ジアミンおよびハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホン酸を溶解可能な、当該技術分野で既知のあらゆる溶媒または溶媒の混合物を用いることができる。例えば、様々な実施形態では、溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、氷酢酸、ピリジン、ジオキサン、エタノール、１−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、またはそれらの組合せ、例えば、ジオキサン／水、エタノール／水、テトラヒドロフラン／水、および類するものとすることができる。有機溶媒および水の組合せを用いる実施形態では、有機溶媒は０〜１０容積パーセントの含水比を有する。好ましくは、本発明の実施に用いる溶媒は標準的なＡＣＳグレード溶媒である。溶媒の選択はＳＮ２反応の反応速度を促進する。いくつかの実施形態では、１若しくはそれ以上の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシドカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および類するものを反応混合物へ追加的に添加することができ、それにより反応効率をさらに促進できる。添加する場合、塩基は、溶媒に基づいて約０．５〜約３．０当量の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、溶解物または溶媒中にアルキル化剤を提供できる。アルキル化剤は当該技術分野で周知のものであり、本発明の実施形態中で有用である。例えば、アルキル化剤は、これに限定されるものではないが、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、臭化エチル、硫酸ジエチル、ヨウ化アリル、臭化ベンジル、臭化２−フェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホン酸メチルを含む。
【０１０３】
反応は環境条件下で実行することができる。しかし、反応温度は実施形態によって約−１０℃〜約５０℃の間、および特定の実施形態では０℃〜３０℃の間で変化させることができる。
【０１０４】
さらなる実施形態では、溶解したジアミンを反応中に加熱および混合または攪拌することができる。例えば、様々な実施形態は、溶解ジアミンの加熱、いくつかの実施形態では混合物を形成するために溶媒中で溶解するスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの添加、および混合物の攪拌の工程を含む。他の実施形態では、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基をジアミンを含む溶液に添加することができる。スルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを溶媒中に溶解して、次にジアミン／ジイソプロピルエチルアミン溶液へ添加して、この反応混合物を攪拌する。そのような実施形態の反応温度は反応混合物の沸点以下、より具体的には、反応混合物の溶媒の沸点以下である。例えば、いくつかの実施形態では、昇温は約１２５℃以下である。他では、昇温は約１００℃以下であり、さらに他の一実施形態では約９５℃以下、およびさらに他では約７５℃以下である。従って、反応温度は、いくつかの実施形態では約５０℃〜約１２５℃の範囲であり、他の実施形態では約５５℃〜約１００℃、さらに他の実施形態では約６０℃〜約９５℃、さらに他の実施形態では約６０℃〜約７５℃、および特定の実施形態では、約５５℃〜約６５℃である。
【０１０５】
反応時間は実施形態中で変化させることができ、例えば、反応物の固有性、溶媒システム、および選択した温度に依存する。例えば、いくつかの実施形態では、反応時間は約０．５時間〜約１２時間とすることができる。他の実施形態では、反応時間は約１時間〜約８時間、および特定の実施形態では、反応時間は約４時間とすることができる。反応時間は、実質的に全てのジアミンがアルキル化するのに十分な時間を提供するよう選択する。特定の実施形態では、反応時間は、形成された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが反応溶液から沈殿して肉眼視できる結晶を形成するのに十分な時間をさらに提供する。
【０１０６】
本発明の実施形態は、反応後に反応物をおよそ室温（２５℃）の温度まで冷却する工程をさらに含む。そうした実施形態では、反応物は連続的な攪拌をしながら、または攪拌せずにあらゆる量の時間だけ冷却する。例えば、いくつかの実施形態では、反応物は攪拌しながら約０．５〜約４時間若しくはそれ以上冷却し、他の実施形態では、反応物は攪拌しながら約２時間冷却する。
【０１０７】
より具体的な実施形態は、以下の工程を含むことができる：ジアミンのジメチルホルムアミドへの溶解工程、溶解したジアミンの上昇した温度への加熱工程、反応混合物を形成するためのジメチルホルムアミドへ溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの添加工程、および約４時間の反応混合物の攪拌工程。他の一実施形態では、工程は、ジアミンのジメチルホルムアミドへの溶解工程、溶解ジアミンの上昇した温度への加熱工程、加熱した溶解ジアミンへの、１０倍量のジメチルホルムアミドに溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの１．２５モル当量および１．２５モル当量のジイソプロピルエチルアミンの、反応物を約４時間攪拌しながらのゆっくりとした添加工程を含むことができる。さらに他の一実施形態では、ジメチルホルムアミドへ溶解したジアミンへ１．２５モル当量のジイソプロピルエチルアミンを添加して、約４時間攪拌しながらこの混合物へジメチルホルムアミドに溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを添加する。
【０１０８】
合成に続いて、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの鏡像異性的に純粋な異性体を粉末化工程を用いて回収し、それにより主要な異性体を沈殿結晶として単離して、量的に少ない方の立体異性体が溶液中に残る。理論に拘束されることを望むものではないが、ｐ−ＴＳＡなどのアキラルな試薬中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の不溶性は、ＲまたはＳ鏡像異性体に依存せず、回収される同位体の純度は反応溶液の量および主要な同位体の最初の比率のみに依存するであろう。従って、上述したような実施形態では、鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（Ｒ：Ｓは１００：０）の収率は、ＲのＳに対するジアミンの比率が６０：４０として提供される反応によって製造できる。
【０１０９】
上述の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの処理の予期しなかった利点は、極性有機溶媒中での２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩の限られた溶解性であり、それによって２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は一旦形成されると沈殿して、最終合成産物である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが反応混合物中から精製されることになる。さらなる実施形態では、図２に図示したような置換反応が、十分にアキラルな塩、ｐ−ＴＳＡの濃度が２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの不溶化および結晶化を、例えば追加的なアキラルな塩などの追加的な試薬の添加なしに、反応溶液中で引き起こす。
【０１１０】
以上に具体化し、図２に記述した反応は、ワンポット合成法による極めて純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを提供する。例えば、処理の実施形態において、調製する最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は、追加的な精製工程なしに少なくとも９７％、９８％、および１００％までになり、特定の実施形態では、追加的な精製工程なしに化学的純度を９９．９０％〜１００％とすることができる。さらに他の実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、例えばｐ−ＴＳＡなどのアキラルな塩が実質的に無い。例えば、いくつかの実施形態では、最終合成産物のアキラルな塩濃度は３％以下、他では最終合成産物のアキラルな塩濃度は１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、などとなる。特定の実施形態では、アキラルな塩濃度は１．５ｐｐｍ以下〜２５ｐｐｂ以下、または０．０００１５％以下〜０．０００００２５％以下にできる。理論に拘束されることを望むものではないが、ワンポット法における化学的に高い純度の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産が可能となることは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの生産において重大な進歩を示しているであろう。さらに、そのような純度は、既存の方法と比較してより高効率の医薬品グレードの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを提供するであろう。
【０１１１】
様々な実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．６％以上である。同様に、様々な他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．６％以上である。いくつかの実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％以上である。同様に、いくつかの他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％以上である。特定の実施形態では、Ｒジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＲ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．９％以上である。同様に、特定の他の実施形態では、Ｓジアミンに対して鏡像異性的に富化した出発原料を用いた場合、調製および精製したＳ鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．９％以上である。
【０１１２】
理論に拘束されることを望むものではないが、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの可溶性は、合成および精製処理の粉末化工程において同様である。例えば、もし（６Ｒ）ジアミンを９０グラム、および（６Ｓ）ジアミンを１０グラムで合成処理を実行し、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の可溶性はそれぞれの鏡像異性体に対して１０グラムである場合、８０グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン産物、および０グラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン産物が沈殿するであろう（ジアミンからの化学変換が１００％であり、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールになる際に分子量の変化がないものと仮定したならば）。すなわち、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのそれぞれの鏡像異性体の１０グラムが溶液中へ溶解することが期待される。これにより、（６Ｒ）鏡像異性体に対して鏡像異性的に１００％純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物が得られるであろう。合成処理に対する出発原料の反対の比率（９０グラムの（６Ｓ）ジアミン、および１０グラムの（６Ｒ）ジアミン）は、９０グラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、および１０グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反応産物を生成する。この反応産物の混合物から、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）鏡像異性体が８０グラム、および（６Ｒ）鏡像異性体が０グラム沈殿することが期待され、（６Ｓ）鏡像異性体に対して鏡像異性的に１００％純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが得られるであろう。従って、反応に用いる量が、最終的な収率および鏡像異性的な純度に対して大きな影響力を有する可能性がある。すなわち、量が多すぎると、より多くの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが溶液中へ溶解するため、収率が減少し（しかし、鏡像異性的な純度は増加する）、量が少なすぎると、より少ない２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールが溶液中へ溶解するため、収率が増加する（しかし、鏡像異性的な純度は減少する）。
【０１１３】
本発明の他の実施形態は、粉末化工程を含む、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物からの、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの精製方法を対象としている。いくつかの実施形態では、精製方法に用いる（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を、本願明細書で上述したように調製する。他の実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物は、他の方法を用いる、または市販の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物から得ることができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、粉末化工程は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液へのアキラルな塩の添加工程を含むことができる。上述した通り、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液へのアキラルな塩の添加は、より高い濃度を有する鏡像異性体を不溶性にして溶液中での結晶形成を引き起こす。いくつかの実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む溶液を、例えば、約５０℃〜約１２５℃、約５５℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、または約６０℃〜約７５℃といった上昇した温度まで加熱して、アキラルな塩を溶液へ添加することができる。この溶液は、次に上昇した温度からおよそ室温までゆっくりと冷却する。例えば一実施形態では、反応物は約２５℃／時間以下の速度で冷却する。他の一実施形態では、反応物はゆっくりと冷却して、反応溶液は少なくとも追加的に約２時間は攪拌する。追加的な攪拌に必要とされる冷却速度および時間は、アキラルな塩の選択に伴って変化し、当業者は容易に判断できる。
【０１１５】
結晶質の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは次に、単離、洗浄および乾燥して、様々な実施形態では、少なくとも９７％、および、いくつかの実施形態では９８％〜１００％の化学的純度を有する鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを得る結果となる。いくつかの実施形態では、アキラルな塩は、本願明細書で上述したあらゆるアキラルな塩、または当該技術分野で既知の他のあらゆるアキラルな塩とすることができる。同様に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの溶液の溶媒は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法に関連して上述したあらゆる溶媒とすることができる。（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのいずれかは、そうした実施形態の方法を用いて精製することができる。しかし、特定の実施形態では、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを精製する。
【０１１６】
他の実施形態では、鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを、アキラルな試薬中での鏡像異性体の不溶性に基づいて、酸を添加した溶液から粉末化することができる。この方法の様々な実施形態は、例えば、約５０℃〜約１２５℃、約５５℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、または約６０℃〜約７５℃に上昇した温度の溶液中で鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの溶解工程、溶解２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールへの酸の添加工程、攪拌しながらの反応物のおよそ室温（２５℃）までの冷却工程、鏡像異性的に純粋な結晶の形成を許すためのおよそ室温での延長した時間の冷却反応混合物の攪拌工程、および鏡像異性的に純粋な（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反応混合物からの回収工程を含むことができる。他の実施形態では、鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは上昇した温度の溶媒中へ溶解して、約０．５当量〜約２．０５当量の酸を溶液に添加して、溶液を室温まで冷却する。冷却溶液は次に延長した時間だけ攪拌して、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する。特定の実施形態では、選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ｐ−ＴＳＡ）、溶媒はエタノールである。他の実施形態では、酸を添加するときの溶液温度は約１２５℃以下、約１００℃以下、または約７５℃以下であり、特定の実施形態では、温度は約６５℃〜８５℃である。冷却はゆっくりと、例えば、１時間当たり約２５℃の速度で行い、２５℃に到達した後に少なくとも約２時間は溶液を攪拌する。反応に必要な時間は反応物の固有性、溶媒システム、および選択した温度によって変化し、当業者によって容易に判断できる。反応量は、光学的な精製の度合い、および光学的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの全体的な収率にもさらに影響する。それら量は当業者によって容易に理解および判断できるであろう。本発明の実施を可能とする具体的な時間、温度、および量は実施例において与える。
【０１１７】
用いる溶媒は実施形態において変化させることができ、例えば、アセトニトリル、アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、およびそれらの組合せといった有機溶媒とすることができる。特定の実施形態では、有機溶媒はエタノールである。
【０１１８】
様々な実施形態の酸は：例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、およびヨウ化水素酸といったハロゲン酸、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸といった無機酸、例えば、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸といった有機酸、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸といったアミノ酸を含む。酸は一酸または、ジ−ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸、またはジ有機酸といった二酸とすることができる。実施形態の酸は、単離する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの特定の光学異性体との反応、または沈殿に対するいかなる期待されるまたは既知の選好に基づいても選択されることのないアキラルな試薬として用いる。例えば、一実施形態では、選択する酸はｐ−トルエンスルホン酸である。添加する酸の量は変化し、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの約１モル当量〜４モル当量を提供する。
【０１１９】
不溶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは当該技術分野で既知のあらゆる方法によって反応溶液から分離することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは単純な濾過によって収集する。溶液からの固体の濾過方法が多くあり、本発明の実施形態ではそれらあらゆる方法を使用することができる。他の実施形態では、不溶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは遠心分離によって単離する。やはり、そうした方法は当該技術分野で周知のものであり、そうしたあらゆる方法を本発明の様々な実施形態で用いることができる。不溶結晶性２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは次に洗浄して、あらゆる余分な溶媒、スルホン酸またはハロゲン化物塩、または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの可溶性の鏡像異性体を、使用できるあらゆる方法を用いて結晶から除去する。例えば、一実施形態では、アルコールまたはヘプタンなどの揮発性溶媒中で沈殿材料を洗浄して、続いて真空乾燥する。
【０１２０】
上述の方法を用いて調製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの鏡像異性体は、出発原料の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの一方または他方の鏡像異性体を富化した混合物から精製できる。例えば、いくつかの実施形態では、出発混合物はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを少なくとも５５％またはそれ以上含み、他では、出発混合物はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを少なくとも７０％またはそれ以上含む。さらに他の実施形態では、出発原料はＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかを約９０％以上含む。特定の実施形態では、出発混合物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを富化したものである。
【０１２１】
理論に拘束されることを望むものではないが、アキラルな塩または酸溶液中での２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの光学異性体の相対的な可溶性によって、単純な粉末化工程による比較的容易な回収方法を用いることによる予期しなかった鏡像異性的および化学的な精製が可能となる。上述の精製方法の結果によって促進された濃縮は、光学的純度を達成できる結果となる。例えば、様々な実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は９９％の光学的純度またはそれ以上、９９．５％の光学的純度またはそれ以上、９９．８％の光学的純度またはそれ以上、および特定の実施形態では、９９．９％の光学的純度またはそれ以上とすることができる。さらに他の実施形態では、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの光学的純度は９９．９５％またはそれ以上、または９９．９９％またはそれ以上までにさえできる。特定の実施形態では、光学的純度は１００％にできる。
【０１２２】
本願明細書で開示する処理はいくつかの利点を有する。第１に、従来技術で用いる還元的アミノ化のスキームに共通し、酸性化によってボランおよび水素に急速に分解する水素化ホウ素ナトリウムなどのボラン試薬の利用を回避する。第２に、還元的アミノ化のスキームは、まずアミドを形成して、続いて還元するという２工程の手順の利用を伴う。本開示の方法は、ワンポット法による合成および精製手順であり、従ってより安全、容易、およびより経済的な合成法を提供する。第３に、合成中に鏡像異性的な純度が減少または完全に失われる従来技術とは対照的に、本開示のＳＮ２反応機構のアルキル化の手順中ではキラリティーが失われることがない。最後に、求核置換反応の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物は反応混合物から沈殿する。このことは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのｐ−ＴＳＡ塩の形態について特に当てはまるものである。これは本開示の方法の予期せぬ利点であり、最終的な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物の鏡像異性的および化学的な濃縮または精製のユニークな方法を提供する。
【０１２３】
本発明の追加的な実施形態は、図２中に図示したような、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基のいずれかの塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ：ＨＣｌ）塩への変換を含む。例えば、いくつかの実施形態では、固体の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、エタノールなどのアルコール中へ再度溶解して、混合物を連続的に攪拌しながら約０と約５℃との間まで冷却する。濃塩酸、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＭＴＢＥ）などの溶媒を添加して、不溶性の４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩の結晶（１０）が形成されるまでまたはまで、約０と約５℃との間で約０．５〜約３時間、混合物を攪拌する。反応混合物は次に濾過して、ＭＴＢＥ／アルコール溶液などの不活性溶媒中で洗浄し、真空下で乾燥した。この合成の詳細な実施例は実施例１２にある。
【０１２４】
他の一実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、ＨＣｌおよび酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ＩＰＡＣ）の濃縮溶液を用いてＨＣｌ塩に変換する。そうした実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）はＩＰＡＣに溶解して約１５℃に冷却した。次に約０．５時間〜３時間かけてスラリーへＨＣｌ（気体）の泡を注入して２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１０）を生成し、混合物を濾過して、例えばＩＰＡＣなどの不活性溶媒で洗浄し、室温の真空下で乾燥した。この合成の詳細な実施例は実施例１３にある。
【０１２５】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩は、あるいは図２に図示したように２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態へ変換することができる。例えば、一実施形態では、ｐ−ＴＳＡ ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩（８）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：ＤＣＭ）および水へ溶解する。溶液は次にＮａＯＨを用いて約１１〜１２のｐＨにして、２相を形成する結果となる。水相は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含み、これをＤＣＭで抽出して、硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ：ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、セライト（登録商標）で濾過して富化した。富化した残留物はＭＴＢＥ中に再度溶解して、スラリーとして数時間攪拌した。次に固体を濾過して、ＭＴＢＥで洗浄し、約３５℃の温度の真空下で乾燥した。最終産物は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基（９）である。この合成の詳細な実施例は実施例１４にある。
【０１２６】
他の一実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸またはハロゲン化物塩（８）を、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのｐ−ＴＳＡ塩の水への溶解による２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態に変換して、溶液を約１０℃の温度まで冷却する。ｐＨを増加するために溶液へＮａＯＨを添加して、溶液を希釈してＤＣＭ中で複数回抽出した。混合した有機相を次に洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで濾過および濃縮をした。この合成の詳細な実施例は実施例１５にある。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＩＰＡＣ中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基の冷却溶液へのＨＣｌ気体のバブリングによって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態を２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（９）へ変換する。あるいは、他の実施形態では、室温中でのオーバーナイトの濃塩酸との混合によって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態（９）を２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩（１０）へ変換する。そういった方法の詳細な実施例は、それぞれ実施例１６および１７にある。さらに他の実施形態では、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態（９）を、約１〜４モル当量のフマル酸の添加によって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−フマル酸塩（１１）へ変換する。
【０１２８】
本開示の方法は時間をあまり必要とせず、容易に入手可能な出発原料を用い、有害または取り扱いの難しい試薬の利用を必要としない。本発明の一部として開示した方法の複数段階のそれぞれは、収率が高く、化学的および鏡像異性的に高い純度の産物を得られる。さらに、本願明細書で開示する手順は工業的規模での製造規模とすることができる。そのため、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを１ｋｇまたはそれ以上、１０ｋｇまたはそれ以上、２５ｋｇまたはそれ以上の量で、大規模な医薬品用途の必要性を満たすのに必要なだけ製造することができる。
【０１２９】
本発明の実施形態は、本願明細書で開示する方法によって生産する、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｒ）または（６Ｓ）のいずれかの純粋な鏡像異性体ともまた関連する。従って、本発明の一実施形態は、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの有機溶媒中への溶解工程、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成するのに十分な条件下での、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールとスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルとの反応工程、および鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の回収工程を含む処理によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩である。
【０１３０】
本発明は上述した特定の実施形態に限定されると見なすべきではなく、添付の請求項によって適正に提示する発明の全ての態様を対象とすると理解されるべきである。様々な修正、同等な処理、および本発明を適用可能な多数の構造は、本願明細書の検討に関して本発明が対象とする当業者にとって容易で明白なものであろう。請求項はそうした修正および装置を対象とするべく意図している。本発明および、その方法および用いた材料を説明するための実施形態は、以下の非限定的な実施例への参照によってさらに理解が深まるであろう。
【０１３１】
実施例
上述のＳＮ２置換反応を用いて２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを調製した。以下に述べる例となる反応条件Ａ、Ｂ、およびＣ下で反応を行った。本開示の実施形態であるいくつかの条件のそれぞれを用いた合成例の結果を表１に記載した。本開示の条件Ａ、Ｂ、およびＣを用いた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのいくつかの合成例を実施例１〜５に詳述し、結果を表１に示した。
【０１３２】
Ａ：有機溶媒中に溶解したジアミンを、連続的に攪拌しながら約１２５℃以下の反応温度まで加熱した。ジイソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒中に溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの溶液を、溶解して加熱したジアミンに数時間までかけてゆっくりと添加して混合物を形成し、この反応混合物を約４時間までの追加的な時間、反応温度にて攪拌した。
【０１３３】
Ｂ：有機溶媒中に溶解したジアミンを連続的に攪拌しながら約１２５℃以下の反応温度まで加熱した。ジメチルホルムアミドへ溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルの溶液を数時間までかけてゆっくりと添加して混合物を形成し、この反応混合物を約４時間までの追加的な時間、反応温度にて攪拌した。
【０１３４】
Ｃ：ジアミンをジメチルホルムアミド中へ溶解して、連続的に攪拌しながら約１２５℃以下まで加熱した。ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエチルアミン中にスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを溶解した溶液を、数時間までの間ゆっくりと加熱ジアミンへ添加して、反応混合物を形成した。この反応混合物をさらに約４時間まで反応温度にて攪拌した。
【０１３５】
あるいは、ジメチルホルムアミド中に溶解したスルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピルを含む溶液の添加前に、ジイソプロピルエチルアミンを有機溶媒中に溶解した加熱ジアミンへ添加することができる。以上のように、スルホン酸ｎ−プロピルまたはハロゲン化ｎ−プロピル／ジメチルホルムアミド溶液は連続的に攪拌しながら数時間までかけてゆっくりと添加し、形成した反応混合物は約４時間まで反応温度にて攪拌する。
【０１３６】
それら産物は、高圧液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）によって、化学的および鏡像異性的な純度を解析した。産物の構造が２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールであることを確認するために、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲもまた用いる。
【実施例１】
【０１３７】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２．０リットルの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、４５グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、続いて７５０ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。２５０ｍｌ ｎ−プロパノール中の７４グラムのプロピルトシラートおよび６０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、４時間以上連続的に攪拌しながら２．０リットルのフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に８時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に４時間攪拌を続けた。
【０１３８】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ１００ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて３回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に１００ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で２時間乾燥した。
【０１３９】
乾燥産物の最終重量は５３．２グラム、５２．２％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．２％、および鏡像異性的な純度は９９．５％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例２】
【０１４０】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて４５ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。１６ｍｌのｎ−プロパノール中の８．２グラムのプロピルトシラートおよび６．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、２時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に４時間攪拌を続けた。
【０１４１】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ１０ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて３回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に１０ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で２時間乾燥した。
【０１４２】
乾燥産物の最終重量は４．９９グラム、４４．２％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．０％、および鏡像異性的な純度は９９．６％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例３】
【０１４３】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ａ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および１００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、続いて８０ｍｌのｎ−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を９５℃で１５分以上加熱して透明な溶液を生成した。２８ｍｌのｎ−プロパノール中の１０．１グラムのプロピルトシラートおよび８．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、２時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。９５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に６時間攪拌を続けた。
【０１４４】
沈降物質を濾過によって収集して、それぞれ２５ｍｌの試薬グレードのアルコールを用いて２回洗浄した。アルコール洗浄した沈降ケーキを次に２５ｍｌのヘプタンで洗浄して、高真空下で１時間乾燥した。
【０１４５】
乾燥産物の最終重量は５．１２グラム、４５％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物の化学的純度は９７．１％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例４】
【０１４６】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて５０ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。６．３グラムのプロピルトシラートを、６時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
室温で追加的に１２時間攪拌しながら反応を続けた。溶液を２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して、２０ｍｌ ＭＴＢＥで、続いてそれぞれ２０ｍｌのエタノールで２回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１４７】
乾燥産物の最終重量は４．６グラム、４０％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの化学的純度は９４．９％、および鏡像異性的な純度は９９．６％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例５】
【０１４８】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ１０グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて１００ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。２０ｍｌ ＤＭＦ中の１６．４グラムのプロピルトシラートの溶液を、追加漏斗へ注入した。この溶液を、１．５時間以上連続的に攪拌しながら２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１４９】
７５℃で追加的に１２時間攪拌しながら反応を続け、その後溶液を室温へ移して、追加的に７時間攪拌を続けた。溶液を１００ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１００ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５０ｍｌのエタノールで２回洗浄して、５０ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５０】
乾燥産物の最終重量は９．８１グラム、４３．３％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの化学的純度は９９．４％、および鏡像異性的な純度は９９．８％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例６】
【０１５１】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｂ
２５０ｍｌの３つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ５グラムのラセミ体−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて５０ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。連続的に攪拌しながら９．５グラムを２５０ｍｌフラスコへ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５２】
７５℃で追加的に４時間攪拌しながら反応を続け、その後溶液を室温へ移して、追加的に１２時間攪拌を続けた。溶液を２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈し、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５０ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ２５ｍｌのエタノールで３回洗浄して、沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５３】
乾燥産物の最終重量は２．９グラム、２５．６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ体の化学的純度は９８．３％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物を示すことを決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例７】
【０１５４】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
１２Ｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および５００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５０グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２Ｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。５００ｍｌ ＤＭＦ中の３８６．６グラムのプロピルトシラートおよび３２２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて１２Ｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５５】
反応を６５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。溶液を２Ｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に０．５時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５００ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５００ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５６】
乾燥産物の最終重量は３１７．６グラム、５６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９８．４％、および鏡像異性的な純度は９９．８％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ１６７．０，１４５．５，１４４．６，１３８．４，１２８．６，１２５．８，１１０．７，５３．９，４６．５，２５．８，２５．６，２４．５，２１．２，１９．６，１１．３．
【実施例８】
【０１５７】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
５００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および１００ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２０グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて１８０ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。４０ｍｌ ＤＭＦ中の３５．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて５００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１５８】
反応を６５℃で追加的に１０時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、６時間攪拌した。溶液を２２０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に０．５時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して５０ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５０ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄し、７５ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１５９】
乾燥産物の最終重量は２５．４グラム、５６％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．４％、および鏡像異性的な純度は９９．７％以上であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【実施例９】
【０１６０】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのラセミ混合物のｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｃ
２５０ｍｌの三つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、５グラムのラセミ体−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて４５ｍｌのＤＭＦを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃の温度まで加熱した。１０ｍｌ ＤＭＦ中の８．８６グラムのプロピルトシラートおよび８．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を連続的に攪拌しながら２時間以上かけて２５０ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応の進行はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６１】
６５℃で追加的に６時間攪拌しながら反応を続けて、その後溶液を室温へ移した。溶液を７０ｍｌ ＭＴＢＥで希釈して、追加的に１時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１５ｍｌ ＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ１５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、１５ｍｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６２】
乾燥産物の最終重量は６．０２グラム、５３．１％の収率を示した。ＨＰＬＣを用いて、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物の化学的純度は９９．２％、および鏡像異性的な純度は（６Ｒ）および（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１：１混合物を示すことを決定した。１Ｈ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例１０】
【０１６３】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｅ
１０００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および２５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５グラムの（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。５０ｍｌ ＤＭＦ中の３９．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を１．０時間以上かけて１０００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６４】
反応を７５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１００ｍｌ ＭＴＢＥで２回洗浄し、続いてそれぞれ７５ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄して、１２５ｍｌのヘプタンで１回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６５】
反応の結果は４７％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的な純度は９９．８％であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【実施例１１】
【０１６６】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の調製：
条件Ｅ
１０００ｍｌの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および２５０ｍｌ追加漏斗を装着した。フラスコへ、２５グラムの（６Ｓ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて２００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を７５℃の温度まで加熱した。５０ｍｌ ＤＭＦ中の３９．５グラムのプロピルトシラートおよび３２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を２．０時間以上かけて１０００ｍｌフラスコへ１滴ずつ添加した。反応はＨＰＬＣの解析でモニターした。
【０１６７】
反応を６５℃で追加的に５時間続けて、その後溶液を徐々に室温まで冷却して、オーバーナイトで攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して１０ｍｌ ＭＴＢＥで２回洗浄し、続いてそれぞれ７５ｍｌの試薬アルコールで３回洗浄して、１２５ｍｌのヘプタンで１回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
【０１６８】
反応の結果は４７％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的な純度は９９．８％であると決定した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた。
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
実施例１１
出発原料中の濃縮種に基づいて（６Ｒ）または（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを調製するために、（６Ｒ）の（６Ｓ）に対する比率：８０：２０、２０：８０、８５：１５、１５：８５、９０：１０：１０：９０、９５：５、および５：９５を有する（６Ｒ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび（６Ｓ）２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化した混合物の様々な比率のものを用いた。以下の反応条件を用いた：
Ｆ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１０倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集して８倍量のＭＴＢＥで洗浄した。
【０１７１】
Ｇ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１８倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集して８倍量のＭＴＢＥで洗浄した。
【０１７２】
Ｈ：２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、１０倍量のＤＭＦおよび１．２５モル当量のプロピルトシラートに６５〜６７℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集した。洗浄工程は行わなかった。
【０１７３】
結果は表２にまとめた。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
表２中のデータは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの両方の鏡像異性体が、全く同じではないにせよ、同様の溶解性を有することを示している。さらに、合成法は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのいずれの鏡像異性体にも同様に有効であることをデータは示している。それらデータは、１つの鏡像異性体がもう一方の溶液中濃度に影響されないようであることから、鏡像異性体は互いに独立的に振る舞うということもまた示している。例えば、条件Ｆを用いて実行した様々な合成反応は全て約５０％の化学的収率を有しており、出発原料の主要なジアミン鏡像異性体のパーセンテージに依存しない。合成反応に用いる有機溶媒の量を増加した場合、化学的収率は減少するが、しかし鏡像異性的収率は増加する。このことは条件ＦおよびＧで行った反応の比較により明らかであり、（６Ｒ）：（６Ｓ）ジアミンの比率８５：１５で反応に１０倍量の有機溶媒を用いた場合には（６Ｒ）鏡像異性体が８６．８％の鏡像異性的収率を有した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物を生成し、１８倍量の有機溶媒を用いた場合には（６Ｒ）鏡像異性体の鏡像異性的な純度は９９．８％であった。より多い量の有機溶媒を用いた反応では化学的収率が減少することにもまた留意されたい（条件Ｆでは４３％、および条件Ｇでは３６％）。
【０１７６】
表３では、回収工程がＭＴＢＥによる希釈を含まないこと以外、条件Ｈは条件Ｆと同様である。ＭＴＢＥは２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの合成反応物からの回収（収率）を増加させることが観察されたが、しかし全体の鏡像異性的な純度を減少した。このことは（６Ｒ）：（６Ｓ）ジアミンの比率８５：１５にて実行した試験結果の比較によって実証され、この試験は反応物がＭＴＢＥ有機溶媒を含む場合には（６Ｒ）鏡像異性体に対して８６．８％の鏡像異性的な純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物、反応物がＭＴＢＥ有機溶媒を含まない場合には（６Ｒ）鏡像異性体に対して９９．９％の鏡像異性的な純度を有する産物を生成した。回収工程からＭＴＢＥ希釈を除外することで化学的収率は減少する、条件Ｅにおける収率３９％と対照的に、条件Ｃにおいては収率４３％。
【実施例１２】
【０１７７】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（５０グラム、０．１３モル）を１５０ｍｌ無水エタノール中へ入れ、攪拌しながら０と５℃との間まで冷却した。温度を０と５℃との間に保ちながら、濃塩酸（３３ｍｌ）をゆっくりと反応物へ添加して、混合物を追加的に１５分間攪拌した。混合物へＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を添加して、温度で追加的に１．５時間攪拌を続けた。反応混合物を次に濾過して、ＭＴＢＥ／エタノール溶液（２：１、洗浄量２×５０ｍｌ）で２回洗浄し、３０℃の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩が３４グラム、収率は９２％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９７．３％を示した。
【実施例１３】
【０１７８】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（１０グラム、０．０２６モル）を２００ｍｌ ＩＰＡＣへ溶解して連続的に攪拌しながら１５℃まで冷却した。ＨＣｌ気体をスラリー中へ１時間バブリングした。混合物を次に濾過して、ＩＰＡＣで洗浄し、室温の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は６．８グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は９２％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９７％を示した。
【実施例１４】
【０１７９】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩（２５グラム、０．０６５モル）を２００ｍｌ ＤＣＭへ溶解してスラリーへと混合した。１０ｍｌの水を添加して、１２ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ１１〜１２まで塩基性化した。２相を分離して、２００ｍｌのＤＣＭで水相を抽出した。合成した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）で濾過して富化した。残留物を１００ｍｌ ＭＴＢＥに溶解して数時間かけてスラリーとした。次に固体を濾過して、ＭＴＢＥで洗浄し、３５℃の真空下で乾燥した。最終産物は９．１グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は６６％、ＨＰＬＣでの決定によると化学的純度は９８％を示した。
【実施例１５】
【０１８０】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基への変換
遊離塩基形成を２００グラムの規模で行った。５Ｌの３つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度計、および追加漏斗を装着して、２００ｇ（０．５２２モル）の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩、および１Ｌの水を注入した。混合物を攪拌して１０℃まで冷却した。２００ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨを１５分間以上かけてゆっくりと添加することで、スラリーをｐＨ約１１〜１２まで塩基性化した。５００ｍｌの食塩水（塩化ナトリウムを水へ溶解した）で反応混合物を希釈して、３×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。合成した有機相を１．０Ｌの食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して乾燥するまで富化した。残留物を１Ｌの１：１ ＩＰＡＣ：ヘプタンで粉末化して、結果として得られたスラリーを１時間攪拌し、濾過して、濾過ケーキを２×２５０ｍｌのＩＰＡＣ：ヘプタンの１：１混合物で洗浄した。濾過ケーキを収集して４０℃で高真空下にて２４時間乾燥して、９４．１グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（８５．５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣで試験したところ化学的純度は１００％ ＡＵＣであり、ＨＰＬＣで試験したところ鏡像異性的な純度は１００％ ＡＵＣであった。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを構造の確認に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−デルタ６）デルタ６．６（ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと融合），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５〜１．３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ１６６．２，１４４．８，１１３．６，５４．２，４９．１，３０．０，２９．６，２５．２，２３．５，１２．３．
【実施例１６】
【０１８１】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基（４．８グラム、０．０２２モル）を２００ｍｌのＩＰＡＣへ溶解して１５℃まで冷却した。スラリー中へＨＣｌ気体を１時間バブリングした。混合物を次に濾過して、ＩＰＡＣで洗浄し、室温で真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は６．４グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、１００％の収率、およびＨＰＬＣによって決定したところ９７％の化学的純度を示した。
【実施例１７】
【０１８２】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基の、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩への変換
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基（５０グラム、０．１３モル）を５００ｍｌのＩＰＡＣに溶解した。連続的に攪拌しながら、２５℃の温度にて７８ｍｌの濃塩酸をゆっくりと注入した。混合物は室内環境（〜２５℃）にてオーバーナイトで攪拌して、濾過し、４０℃にて真空下で乾燥した。最終産物は６８グラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率９５％を示した。
【実施例１８】
【０１８３】
アキラルな酸添加を用いた（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの光学的精製
（６Ｒ）鏡像異性体に対して鏡像異性的富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（〜３００ｍｇ）を７５℃にて１０ｍｌの選択した溶媒に溶解した。全てのサンプルにおいて完全な溶解を観察した。ｐ−ＴＳＡ（溶媒はエタノール、２．９７ｍｌの０．５Ｍ酸）およびＭＳＡ（溶媒はアセトニトリル、１．４９ｍｌの１．０Ｍ酸）ならば１．０５モル当量、およびフマル酸（溶媒はアセトニトリル、５．８４ｍｌの０．５Ｍ酸）およびリン酸（溶媒はアセトニトリル、２．９０ｍｌの１．０Ｍ酸）ならば２．０５モル当量にて酸添加した。反応混合物は２５℃／時間の速度で室温まで冷却して、追加的に１９時間室温で攪拌した。
【０１８４】
精製過程の産物の化学的および鏡像異性的な純度をＨＰＬＣによって解析した。図３Ａは出発原料のＨＰＬＣトレースの一例を示している。図４Ａでは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの大きなピークが約６分の箇所で観察され、約９分の箇所では（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのより小さなピークを見ることができる。それらピークの領域は、トレースの下の表中に示した混合物の推定組成を提供し、混合物が約９０．２％（６Ｒ）および８．８％（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含んでいることを示している。図３Ｂは、精製後の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール産物のトレースの一例を示している。図３Ｂでは、（６Ｒ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの大きなピークが約６分の箇所に観察され、（６Ｓ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのピークは見られない。さらに、産物のトレース中では幾つかの他の小さなピークもまた減少しており、トレースの下の表は（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンが産物溶液の検出限界である９９．９％を構成することを示していることに留意されたい。それぞれの反応例を表３に提供した。
【０１８５】
【表３】
【０１８６】
この粉末化工程によって得た固体を濾過によって単離して、室温にて高真空下で乾燥した。それら産物は、ＨＰＬＣ、１Ｈ ＮＭＲ、熱重量分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＸＰＲＤ）、フーリエ変換赤外分光、および水分吸着分析（ｍｏｉｓｔｅｒ−ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって解析した。ＸＰＲＤパターンは、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡ、およびフマル酸塩形態が結晶質であり、一方で（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのリン酸塩形態は非結晶質であることを示した。
【実施例１９】
【０１８７】
ジアミンのラセミ混合物の工業的規模での分離
７２Ｌの被覆を取った反応器へ、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物（４．５ｋｇ、２６．６モル）および５８．５Ｌの水を注入して、懸濁液として約６０℃〜６５℃の温度まで加熱した。鏡像異性体の分離は、４．５Ｌの水中の１当量の（Ｄ）−（−）−酒石酸（３９９１グラム、２６．６モル）の添加によって達成して、その後に結果として得た溶液を約７０℃〜７５℃の温度まで加熱して、その温度を１時間維持した。混合物を約２０℃〜２５℃の温度まで冷却して追加的に１５時間攪拌し、その後に混合物を濾過して固体を（それぞれ６．３Ｌの）水で３回洗浄した。
【０１８８】
ジアミンの（６Ｒ）鏡像異性体を含む湿った固体、続いて５４Ｌの水を反応器へ入れて、混合物を約７０℃〜７５℃の温度で２時間加熱した。混合物を２０℃〜２５℃の温度まで冷却して１７時間攪拌した。次に混合物を濾過して固体を（それぞれの洗浄につき４．５Ｌの）水で２回洗浄した。湿った固体を被覆した反応器へ移して、反応器へ８．１Ｌの水を注入した。混合物を約０℃〜５℃の温度へ冷却して、１．６Ｌの濃塩酸、続いて１．２Ｌの５０％ ＮａＯＨを注意深く注入してｐＨを約９〜１０にした。添加の間は、温度を約０℃〜５℃に保ち、温度にて追加的に１時間攪拌した。結果として得た混合物を次に濾過して、固体を（それぞれの洗浄につき１．１Ｌ）の冷水（０℃〜５℃）で２回洗浄した。固体を被覆した反応器へ移して、０℃〜５℃にて４．５Ｌの水で再度スラリー化した。固体を濾過して暖かい空気（４０℃〜４５℃）下で乾燥し、（６Ｒ）鏡像異性体の収率８６％にて、１９４０グラムの産物（（６Ｒ）ジアミン）を白色固体として得た。
【０１８９】
ジアミンの（６Ｓ）鏡像異性体を含む、最初の分離工程の母液を濃縮して（６Ｓ）鏡像異性体が９５．５％の収率のジアミンを得た。１０００、４５００、および４１００グラムの出発原料を用いて実行した反応結果を表４に提供する。
【０１９０】
【表４】
【実施例２０】
【０１９１】
プロピルトシラートの工業規模での調製
１００Ｌの被覆したガラスの反応器へ、１−プロパノール（２．０９８ｋｇ、３４．９モル）、トリエチルアミン（４．５８５ｋｇ、４５．３モル、１．３当量）、およびＤＣＭ（２０．１Ｌ）を注入した。混合物を約５℃〜１５℃の温度まで冷却して、ＤＣＭ（１０．５Ｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸クロリド（６ｋｇ、３１．４７モル、０．９当量）溶液を注意深く注入した。添加が終了したならば、混合物を約１８℃〜２２℃の温度まで温めて、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）で検査して完全であると判断した。温度を２５℃以下に保ちながら注意深くＨＣｌ（６Ｎ、２．９８Ｌ）を注入した。水相を除去して、有機相を水（それぞれの洗浄につき２１Ｌ）で２回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、セライト（登録商標）で濾過した。濾過した固体を次にＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄して、残留物まで富化した。残留物をヘプタン中へ溶解して再度濃縮して最終的なプロピルトシラートを得た（６．３８５ｋｇ、収率９５％）。
【実施例２１】
【０１９２】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのｐ−ＴＳＡ塩の工業規模での調製：条件Ｃ
７２リットルの被覆を取った反応器へ、１．８４ｋｇ（１０．８７モル）の（６Ｒ）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（６Ｒ）ジアミン）、続いて１４．７Ｌのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を６５℃と６８℃との間の温度まで加熱した。３．５Ｌ ＤＭＦ中の２９２６グラムのプロピルトシラートおよび１７６１グラムのジイソプロピルエチルアミンの溶液を２時間以上かけてゆっくりと添加した。６７℃にて追加的に４時間反応を続けた後、溶液を室温（１８℃〜２２℃）まで徐々に冷却して、追加的に１５時間攪拌した。３０分以上の時間をかけて溶液を１４．７ＬのＭＴＢＥで希釈して、追加的に１時間攪拌した。濾過によって沈降物質を収集して、７．３Ｌ ＭＴＢＥ、続いてそれぞれ３．７Ｌのエタノールで３回洗浄し、９．２Ｌのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを３０℃〜３５℃にて高真空下で乾燥した。乾燥産物の最終重量は２０９０グラムであり、５０％の収率を示した。
【実施例２２】
【０１９３】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの純度
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの反復した６回の調製から、定量限界（Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ：ＬＯＱ）を０．０５％の精度まで決定した。ＲＳＤは６．３％と測定され、Ｓ／Ｎ（ｓｉｇｎａｌ ｔｏ ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ（信号対雑音比））は６１：１と測定された。ＬＯＱについてあらかじめ決定した合格基準はＳ／Ｎ≧１０：１、ＲＳＤ≦２０．０％である。それら結果は大きなゆとりをもって合格基準を上回った。
【０１９４】
信号対雑音比レベルは、ポンプの振る舞い、ライン中の空気、移動相の脱気量、システム間の相違、および電子的ゆらぎを含む多くの理由によって変化する可能性がある。３０：１のＳ／Ｎを生じる０．１％調製に基づいて、ＬＯＤはあらかじめ０．０３％と概算してあった。現行の０．０５％のレベルが６１：１のＳ／Ｎを生じるものの、この方法の全ての経緯に基づくと、推定ＬＯＤは規定した０．０３％のままとなる。
【０１９５】
線形性は、形式的に０．０５％〜１５０％（０．２μｇ／ｍＬ〜６００μｇ／ｍＬ）の範囲で決定した。この広い範囲における相関係数は０．９９９９と決定された。これは、あらかじめ規定した線形性の合格基準≧０．９９５を上回る。
【０１９６】
重量パーセントの測定は、９４．０％の純度を有する現行の標準に対比して現状ベースに基づく。各サンプルは１回の注入で２つずつ準備した。純度データを表５に提供する。
【０１９７】
【表５】
【０１９８】
クロマトグラフの例を図４Ａ〜Ｄに提供する。具体的には、図４Ａはサンプル１１８のＨＰＬＣクロマトグラフである、図４Ｂはサンプル１０５のＨＰＬＣクロマトグラフである、図４Ｃはサンプル０６１のＨＰＬＣクロマトグラフである、および図４Ｄはサンプル３２６ＡのＨＰＬＣクロマトグラフである。これらのデータは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを１００％の純度で調製したことを示している。
【実施例２３】
【０１９９】
（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのプロピルトシラート濃度
１．５ｐｐｍで上昇するプロピルトシラートの回収を維持する一方で解析前に高レベルの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを除去するために、固相抽出（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ：ＳＰＥ）法を開発した。ＳＰＥカートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ−１８，６ｍＬ，１ｇ）を前もって活性化（ｐｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）して、６ｍＬのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、続いて６ｍＬの水で洗浄した。５：９５，ＭｅＣＮ／水と０．５％リン酸中で調製したＫＮＳ−７６０７０４の１００ｍｇ／ｍＬ溶液を、次にＳＰＥカートリッジへ導入した。プロピルトシラートは保持しつつ、追加的な５：９５，ＭｅＣＮ／水と０．５％リン酸とを５ｍＬによってＳＰＥカートリッジから容易に洗浄するために、酸によって（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの極性を十分に維持する。次に、９５：５ ＭｅＣＮ／水を５ｍＬ用いてＳＰＥカートリッジから全てのプロピルトシラートを溶出する。幸いなことに、方法開発実験によって得た感度のため、サンプルのさらなる濃縮は必要ではなく、サンプルはそのまま解析した。９５：５ ＭｅＣＮ／水中で調製した１．５ｐｐｍ（０．１５μｇ／ｍＬ）の標準的なプロピルトシラートとサンプルを比較した
ＳＰＥカートリッジから溶出したプロピルトシラートのＵＶスペクトルの例を図５に示した。
【０２００】
ＳＰＥカートリッジから溶出した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのＨＰＬＣデータの例を図６Ａおよび６Ｂに提供した。図６Ａは、１００ｍｇのプロピルトシラートから調製したプロピルトシラート標準のＨＰＬＣクロマトグラフを示している。図６Ｂは、本発明の実施形態の方法によって調製した（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプル１ｇのＨＰＬＣクロマトグラフを示している。プロピルトシラートに対応するピーク（右）が存在しないことを示す図６Ｂに提供するデータに基づいて、プロピルトシラートが無いことは明白である。
【実施例２４】
【０２０１】
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの鏡像異性的純度
上述に従って調製した（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを、ＨＰＬＣ条件下でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを用いて試験した。約２５ｍｇの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンをカラムへ適用した。（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン標準のＨＰＬＣトレースの例を図７Ａに提供しており、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプルのＨＰＬＣトレースを図７Ｂに提供した。試験データは表６に提供した。
【０２０２】
【表６】
【０２０３】
本発明は、それに関する特定の好ましい実施形態への非常に詳細な言及とともに記述したものの、他の変形例も可能である。従って、添付の請求項の要旨および範囲は、本願明細書に含まれる記述および好ましい形態に限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法であって、
化学式（１）の鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【化９】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換されていても良く、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９８％以上である。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９９％以上である。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は１００％である。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まない。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を１．５ｐｐｍ以下含む。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含む。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項１５】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項１６】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含むものである。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した混合物は、比率が約１：４以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約４：１の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項１９】
請求項１記載の方法において、前記有機溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
【請求項２１】
請求項１記載の方法において、前記加熱および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
【請求項２２】
請求項１記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃の温度にて実施されるものである。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記反応工程の後に前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程を有するものである。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、前記添加工程は約２時間実施されるものである。
【請求項２５】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程を有するものである。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される、１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項２７】
請求項１記載の方法において、この方法は、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
【請求項２８】
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約０．５時間〜約２時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３１】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３２】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９％以上である。
【請求項３３】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９％以上である。
【請求項３４】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項３５】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は１００％である。
【請求項３６】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まないものである。
【請求項３７】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を１．５ｐｐｍ以下含むものである。
【請求項３８】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含むものである。
【請求項３９】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項４０】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項４１】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む。
【請求項４２】
請求項４１記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項４３】
請求項４１記載の方法において、前記混合物は、比率が約１：４以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約４：１までの（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項４４】
請求項２８記載の方法において、前記反応させる工程は約５０℃〜約１２５℃において約１２時間前記反応混合物を攪拌する工程を含むものである。
【請求項４５】
請求項２８記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に、約５０℃〜約１２５℃において実施されるものである。
【請求項４６】
請求項２８記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌を含むものである。
【請求項４７】
請求項２８記載の方法において、前記回収する工程は、前記反応混合物を少なくとも約２時間攪拌する工程を含むものである。
【請求項４８】
請求項２８記載の方法において、前記回収する工程は、前記混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項４９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約０．５時間〜約２時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法によって調製される前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項５０】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項５１】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項５２】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５３】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５４】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５５】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９％以上である。
【請求項５６】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９％以上である。
【請求項５７】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項５８】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含むものであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよびＳ（＋）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの混合物を含むものである。
【請求項５９】
請求項５８記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項６０】
請求項５８記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物は比率が４：１以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項６１】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
【請求項６２】
請求項６１記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
【請求項６３】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
【請求項６４】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程は、それぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃において実施されるものである。
【請求項６５】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、この２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、さらに、
前記反応工程の後に約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程を有するものである。
【請求項６６】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記回収する工程は、前記反応混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項６７】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
【請求項６８】
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約５０℃〜約１２５℃まで加熱する工程と、
前記溶液に酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項６９】
請求項６８記載の方法において、約１モル当量〜約４モル当量の酸を添加するものである。
【請求項７０】
請求項６８記載の方法において、前記回収する工程は
前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約２時間、前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物の濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項７１】
請求項７０記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項７２】
鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約５０℃〜約１２５℃に加熱する工程と、
前記溶液にアキラルな塩を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項７３】
請求項７２記載の方法において、約１モル当量〜約４モル当量のアキラルな塩を添加するものである。
【請求項７４】
請求項７２記載の方法において、前記回収する工程は、
前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約２時間の前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物を濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項７５】
請求項７２記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項７６】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩の調製方法であって、
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の有機溶媒中への溶解し溶液を形成する、前記溶解する工程と、
約０℃〜約５℃の温度に前記溶液を冷却する工程と、
前記冷却溶液に濃塩酸および有機溶媒を添加する工程と、
約０℃〜約５℃の温度において前記溶液を攪拌する工程と
を有する方法。
【請求項１】
キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法であって、
化学式（１）の鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【化９】
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換されていても良く、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも１つまたはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９８％以上である。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９９％以上である。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は１００％である。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まない。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を１．５ｐｐｍ以下含む。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含む。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項１５】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項１６】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含むものである。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した混合物は、比率が約１：４以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約４：１の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項１９】
請求項１記載の方法において、前記有機溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
【請求項２１】
請求項１記載の方法において、前記加熱および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
【請求項２２】
請求項１記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃の温度にて実施されるものである。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記反応工程の後に前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程を有するものである。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、前記添加工程は約２時間実施されるものである。
【請求項２５】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記キラル精製した置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程を有するものである。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される、１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項２７】
請求項１記載の方法において、この方法は、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
【請求項２８】
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約０．５時間〜約２時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３１】
請求項２８記載の方法において、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項３２】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９％以上である。
【請求項３３】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９％以上である。
【請求項３４】
請求項２８記載の方法において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項３５】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は１００％である。
【請求項３６】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まないものである。
【請求項３７】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を１．５ｐｐｍ以下含むものである。
【請求項３８】
請求項２８記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含むものである。
【請求項３９】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項４０】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
【請求項４１】
請求項２８記載の方法において、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む。
【請求項４２】
請求項４１記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項４３】
請求項４１記載の方法において、前記混合物は、比率が約１：４以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約４：１までの（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項４４】
請求項２８記載の方法において、前記反応させる工程は約５０℃〜約１２５℃において約１２時間前記反応混合物を攪拌する工程を含むものである。
【請求項４５】
請求項２８記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に、約５０℃〜約１２５℃において実施されるものである。
【請求項４６】
請求項２８記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌を含むものである。
【請求項４７】
請求項２８記載の方法において、前記回収する工程は、前記反応混合物を少なくとも約２時間攪拌する工程を含むものである。
【請求項４８】
請求項２８記載の方法において、前記回収する工程は、前記混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項４９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約０．５時間〜約２時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法によって調製される前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項５０】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記プロピルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項５１】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
【請求項５２】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９７％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５３】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５４】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９．９％以上は鏡像異性的に純粋である。
【請求項５５】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９％以上である。
【請求項５６】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９％以上である。
【請求項５７】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの化学的純度は９９．９９％以上である。
【請求項５８】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含むものであり、前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよびＳ（＋）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの混合物を含むものである。
【請求項５９】
請求項５８記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物はラセミ混合物である。
【請求項６０】
請求項５８記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物は比率が４：１以上の（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
【請求項６１】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
【請求項６２】
請求項６１記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記有機溶媒は、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
【請求項６３】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
【請求項６４】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程は、それぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃において実施されるものである。
【請求項６５】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、この２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、さらに、
前記反応工程の後に約２５℃の温度まで反応混合物を冷却する工程を有するものである。
【請求項６６】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、前記回収する工程は、前記反応混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項６７】
請求項４９記載の前記キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールにおいて、約１．０〜約２．０モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
【請求項６８】
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約５０℃〜約１２５℃まで加熱する工程と、
前記溶液に酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項６９】
請求項６８記載の方法において、約１モル当量〜約４モル当量の酸を添加するものである。
【請求項７０】
請求項６８記載の方法において、前記回収する工程は
前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約２時間、前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物の濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項７１】
請求項７０記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項７２】
鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約５０℃〜約１２５℃に加熱する工程と、
前記溶液にアキラルな塩を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項７３】
請求項７２記載の方法において、約１モル当量〜約４モル当量のアキラルな塩を添加するものである。
【請求項７４】
請求項７２記載の方法において、前記回収する工程は、
前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約２時間の前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物を濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである。
【請求項７５】
請求項７２記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール。
【請求項７６】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール−二塩酸塩の調製方法であって、
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の有機溶媒中への溶解し溶液を形成する、前記溶解する工程と、
約０℃〜約５℃の温度に前記溶液を冷却する工程と、
前記冷却溶液に濃塩酸および有機溶媒を添加する工程と、
約０℃〜約５℃の温度において前記溶液を攪拌する工程と
を有する方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５２１４９６（Ｐ２０１０−５２１４９６Ａ）
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５３８３４（Ｐ２００９−５５３８３４）
【出願日】平成２０年３月１４日（２００８．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１３０５６
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０８３４０４８８）ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１４日（２００８．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１３０５６
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０８３４０４８８）ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]