ケトンの立体選択的水素化
本発明の方法は、化学式Ｉのケトンを還元するステップを含む方法であって：
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
式中のＲ−Ｒ４およびｍは、本明細書中で定義されるとおりである、方法に関する。本発明の方法は、ＣＣＲ２モジュレータおよびＣＣＲ２モジュレータの前躯体の製造に有用である。
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
式中のＲ−Ｒ４およびｍは、本明細書中で定義されるとおりである、方法に関する。本発明の方法は、ＣＣＲ２モジュレータおよびＣＣＲ２モジュレータの前躯体の製造に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２アンタゴニストのための中間生成物として特に有用な、ケトンの立体選択的な水素化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球および他のいくつかの血中白血球の細胞表面に発現されるケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、単球走化性たんぱく質ＭＣＰ−１、および炎症や感染の部位で生産される他のＣＣケモカインに結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用による炎症部位への単球の動員は、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎疾患、歯槽骨炎、腎炎、肝硬変、鬱血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経障害、川崎病、アルツハイマー病、卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、エイズ、自己免疫疾患、がん、敗血症、網膜症、炎症性大腸疾患、移植性動脈硬化、特発性肺繊維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、狼瘡、エリテマトーデス、肝炎、膵炎、クローン病、子宮内膜症、メタボリックシンドローム、および糖尿病を含む多数の炎症性疾患を含む多くの病気の発症に関係している。
【０００３】
当技術分野において、ＣＣＲ２アンタゴニストとして説明されている多くの化合物が、二つのピペリジニル基を連結するキラルヒドロキシエチレン基を含む。たとえば、（特許文献１）は、次の１Ｓ鏡像異性体フラグメントを含むＣＣＲ２モジュレータを開示している。
【化１】
【０００４】
これらのキラル分子を調製する新たな手段を発見することは望ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０３１８９９０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化学式Ｉのケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化２】
【０００７】
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化３】
【０００８】
式中のＲはＨまたはＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アミン保護基、
【化４】
【０００９】
であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、メチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドリル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾリル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾリル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾリルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合される炭素原子と共に、スピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成し、それぞれは任意に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、（Ｒ５）ｎ−フェノキシ−、（Ｒ５）ｎ−ベンジルオキシ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、およびＣＯＯＨからなる群から選択される三つまでの置換基によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｒ５）ｎ、ヘテロアリール−（Ｒ８）ｐ、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成し；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、（Ｒ１０）ｒ−フェノキシ−、（Ｒ１０）ｒ−ベンジルオキシ、またはＣＯＯＨであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、−ＮＨ−または、
【化５】
【００１０】
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３である、方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の方法は、ケトンを、ＣＣＲ２モジュレータまたはＣＣＲ２モジュレータの前躯体として有用な、実質的にエナンチオピュアなキラル化合物に転換する手段を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、化学式Ｉのケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化６】
【００１３】
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化７】
【００１４】
式中のＲ−Ｒ４およびｍは既に定義されたとおりである、方法に関する。
【００１５】
他の態様においては、エナンチオ選択性の水素化試薬は、ビスホスフィノ−ルテニウムまたはビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体である。
【００１６】
他の態様においては、エナンチオ選択性の水素化試薬は、
【化８】
【００１７】
からなる群から選択される。
【００１８】
他の態様においては、Ｒ１は、ＢＯＣ基またはＣＢｚ基である。
【００１９】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化９】
【００２０】
である。
【００２１】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１０】
【００２２】
であり；
式中の各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ベンジルオキシ、またはＯＣＨ３であり；
ｎは、０、１、または２である。
【００２３】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１１】
【００２４】
である。
【００２５】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１２】
【００２６】
であり；
式中の各Ｒ５は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【００２７】
他の態様においては、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドール−３−イル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾール−３−イルであり；
各Ｒ８は、独立して、アミノ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、シアノ、モルホリノ、フルオロ、またはクロロであり；
ｐは、０、１、または２である。
【００２８】
他の態様においては、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、任意に置換される一つのスピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成する。
【００２９】
他の態様においては、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合される炭素原子と共に、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される二つまでの置換基で任意に置換される、一つの任意置換スピロインドリニル基を形成する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、次式のケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化１３】
【００３１】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性のルテニウムホスフィン水素化剤によってなされ：
【化１４】
【００３２】
式中のＲ１は、ＣｂｚまたはＢＯＣである方法である。
【００３３】
他の態様において、ルテニウムホスフィン水素化剤は、
【化１５】
【００３４】
であり；
還元化合物は次式を有するか：
【化１６】
【００３５】
またはそのジトシラート塩である。
【００３６】
他の態様において、還元化合物またはそのジトシラート塩は、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを形成するために、プロトン酸と更に反応させる。
【００３７】
他の態様において、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールは、上述の条件下で、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノールを形成するために、ペンタフルオロフェニル（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートと反応させる。
【００３８】
「エナンチオ選択性の水素化剤」という用語は、実質的にエナンチオピュアな、より正確に言えば、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のエナンチオピュアな生成物の生産を可能にする水素化プロセスにおいて用いられる試薬を表している。エナンチオ選択性の水素化剤の例としては、ビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体ＡおよびＢ並びにビスホスフィノ−ルテニウム錯体Ｃがあり：
【化１７】
【００３９】
触媒Ａは、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン］［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）であり、
触媒Ｂは、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）であり、
触媒Ｃは、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）である。
【００４０】
「アミン保護基」という用語は、アミンと結合されることで生じうる競争反応からアミンを保護する基を表している。適切なアミン保護基の例は、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭＯＺ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、および３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）を含む。ＣＢｚおよびＢＯＣは特に適している。
【００４１】
記号：
【化１８】
【００４２】
は、化合物の実質的にエナンチオピュアな形態（Ｓ体またはＲ体のいずれか）を表すために用いられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を表している。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルが含まれる。
【００４４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、またはブロモを表している。
【００４５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される一または複数のヘテロ原子を含む５または６員芳香族基を表している。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、およびピリミジニル基が含まれる。
【００４６】
Ｒ６およびＲ７は、以下に示されるように、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成しうる：
【化１９】
【００４７】
Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルの代表的な例は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリノ基、およびピロリジニル基を含む。各Ｒ９は、これらが結合する窒素原子と共に、そのような基を形成しうる。
【００４８】
次のスキームは、例証のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００４９】
スキーム１：
【化２０】
【００５０】
スキーム１に例証されるように、Ｃｂｚのようなアミン保護基を含む化学式Ｉの化合物は、ａ）単一ステップで、エナンチオ選択性の水素化がなされるか、またはｂ）選択性の水素化が起こる前に、（ＨＣｌのようなプロトン酸によって）脱保護され、Ｒ１ａＺ（ここで、Ｒ１ａとはアミン保護基またはＨを除いたＲ１のサブセットであり；Ｚは適切な脱離基である）と結合されるか、のいずれかでありうる。
【００５１】
スキーム２
【化２１】
【００５２】
次の例は例証のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００５３】
フェニルメチル４−［（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２２】
【００５４】
Ａ． フェニルメチル４−｛［ジメチル（オキシド）−ｌ４−スルファニリデン］アセチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２３】
【００５５】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．７５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、還流のために３時間加熱した。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、そこに、１５ｍＬのＴＨＦ中のフェニルメチル４−（クロロカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、滴加した。その混合物を、０℃から室温で３時間半撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を、その後添加した。有機層を分離し、濃縮して、５ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに再度溶解させた。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を、一晩室温に冷却した。生成物を濾過によって回収し、真空で乾燥させた：２．１５ｇ，６．３７ ｍｍｏｌ、７５％。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３３８（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３，３００．１３ＭＨｚ）： ７．２６−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．３５（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．２，３．６ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３，７５．４８ＭＨｚ）：１９１．９，１５５．０，１３６．７，１２８．３，１２７．７，１２７．６，６８．３，６６．８，４６．３，４３．７，４２．０，２８．７。
【００５６】
Ｂ． フェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２４】
【００５７】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のフェニルメチル４−｛［ジメチル（オキシド）−ｌ４−スルファニリデン］アセチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６．３０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、還流のために６時間加熱し、その後室温に冷却し、その後ＮａＨＣＯ３（６．４０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、４．１当量）と６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流のために２０時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）と水（４５ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再び溶解させ、還流しながらＥｔＯＨ（６ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＴｓＯＨ水和物（６．６７ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を一晩室温に冷却した。生成物（フェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートのビストシラート）を濾過によって回収し、真空で乾燥させた：７．５２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、５８％。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００．１３ＭＨｚ）：９．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７１（ｔｍ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】
Ｃ． フェニルメチル４−［（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２５】
【００５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のフェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートビストシレート（６７２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。有機層を、別のＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）によって洗浄して、分離し、濃縮した。残渣を、ＫＯｔＢｕ（１８．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に再び溶解させ、１６．０ｍｇの触媒Ａ（０．０１７ｍｍｏｌ、０．０２当量）に添加した。混合物を、２０時間、水素化し（１５０ｐｓｉ、３５℃）、その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再び溶解させ、還流しながらＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＴｓＯＨ水和物（３６９．８ｍｇ）に添加した。混合物を還流しながら２時間加熱し、その後一晩室温に冷却した。生成物のビストシレートを、濾過によって単離し、真空で乾燥させた：４９２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、７３％、９７．３％ｅｅ。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００．１３ＭＨｚ）：９．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．５７（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２アンタゴニストのための中間生成物として特に有用な、ケトンの立体選択的な水素化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球および他のいくつかの血中白血球の細胞表面に発現されるケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、単球走化性たんぱく質ＭＣＰ−１、および炎症や感染の部位で生産される他のＣＣケモカインに結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用による炎症部位への単球の動員は、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎疾患、歯槽骨炎、腎炎、肝硬変、鬱血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経障害、川崎病、アルツハイマー病、卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、エイズ、自己免疫疾患、がん、敗血症、網膜症、炎症性大腸疾患、移植性動脈硬化、特発性肺繊維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、狼瘡、エリテマトーデス、肝炎、膵炎、クローン病、子宮内膜症、メタボリックシンドローム、および糖尿病を含む多数の炎症性疾患を含む多くの病気の発症に関係している。
【０００３】
当技術分野において、ＣＣＲ２アンタゴニストとして説明されている多くの化合物が、二つのピペリジニル基を連結するキラルヒドロキシエチレン基を含む。たとえば、（特許文献１）は、次の１Ｓ鏡像異性体フラグメントを含むＣＣＲ２モジュレータを開示している。
【化１】
【０００４】
これらのキラル分子を調製する新たな手段を発見することは望ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０３１８９９０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化学式Ｉのケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化２】
【０００７】
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化３】
【０００８】
式中のＲはＨまたはＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アミン保護基、
【化４】
【０００９】
であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、メチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドリル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾリル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾリル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾリルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合される炭素原子と共に、スピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成し、それぞれは任意に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、（Ｒ５）ｎ−フェノキシ−、（Ｒ５）ｎ−ベンジルオキシ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、およびＣＯＯＨからなる群から選択される三つまでの置換基によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｒ５）ｎ、ヘテロアリール−（Ｒ８）ｐ、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成し；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、（Ｒ１０）ｒ−フェノキシ−、（Ｒ１０）ｒ−ベンジルオキシ、またはＣＯＯＨであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、−ＮＨ−または、
【化５】
【００１０】
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３である、方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の方法は、ケトンを、ＣＣＲ２モジュレータまたはＣＣＲ２モジュレータの前躯体として有用な、実質的にエナンチオピュアなキラル化合物に転換する手段を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、化学式Ｉのケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化６】
【００１３】
化学式ＩＩの実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化７】
【００１４】
式中のＲ−Ｒ４およびｍは既に定義されたとおりである、方法に関する。
【００１５】
他の態様においては、エナンチオ選択性の水素化試薬は、ビスホスフィノ−ルテニウムまたはビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体である。
【００１６】
他の態様においては、エナンチオ選択性の水素化試薬は、
【化８】
【００１７】
からなる群から選択される。
【００１８】
他の態様においては、Ｒ１は、ＢＯＣ基またはＣＢｚ基である。
【００１９】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化９】
【００２０】
である。
【００２１】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１０】
【００２２】
であり；
式中の各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ベンジルオキシ、またはＯＣＨ３であり；
ｎは、０、１、または２である。
【００２３】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１１】
【００２４】
である。
【００２５】
他の態様においては、Ｒ１は、
【化１２】
【００２６】
であり；
式中の各Ｒ５は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【００２７】
他の態様においては、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドール−３−イル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾール−３−イルであり；
各Ｒ８は、独立して、アミノ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、シアノ、モルホリノ、フルオロ、またはクロロであり；
ｐは、０、１、または２である。
【００２８】
他の態様においては、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、任意に置換される一つのスピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成する。
【００２９】
他の態様においては、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合される炭素原子と共に、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される二つまでの置換基で任意に置換される、一つの任意置換スピロインドリニル基を形成する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、次式のケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化１３】
【００３１】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性のルテニウムホスフィン水素化剤によってなされ：
【化１４】
【００３２】
式中のＲ１は、ＣｂｚまたはＢＯＣである方法である。
【００３３】
他の態様において、ルテニウムホスフィン水素化剤は、
【化１５】
【００３４】
であり；
還元化合物は次式を有するか：
【化１６】
【００３５】
またはそのジトシラート塩である。
【００３６】
他の態様において、還元化合物またはそのジトシラート塩は、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを形成するために、プロトン酸と更に反応させる。
【００３７】
他の態様において、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールは、上述の条件下で、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノールを形成するために、ペンタフルオロフェニル（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートと反応させる。
【００３８】
「エナンチオ選択性の水素化剤」という用語は、実質的にエナンチオピュアな、より正確に言えば、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のエナンチオピュアな生成物の生産を可能にする水素化プロセスにおいて用いられる試薬を表している。エナンチオ選択性の水素化剤の例としては、ビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体ＡおよびＢ並びにビスホスフィノ−ルテニウム錯体Ｃがあり：
【化１７】
【００３９】
触媒Ａは、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン］［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）であり、
触媒Ｂは、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）であり、
触媒Ｃは、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）である。
【００４０】
「アミン保護基」という用語は、アミンと結合されることで生じうる競争反応からアミンを保護する基を表している。適切なアミン保護基の例は、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭＯＺ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、および３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）を含む。ＣＢｚおよびＢＯＣは特に適している。
【００４１】
記号：
【化１８】
【００４２】
は、化合物の実質的にエナンチオピュアな形態（Ｓ体またはＲ体のいずれか）を表すために用いられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を表している。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルが含まれる。
【００４４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、またはブロモを表している。
【００４５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される一または複数のヘテロ原子を含む５または６員芳香族基を表している。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、およびピリミジニル基が含まれる。
【００４６】
Ｒ６およびＲ７は、以下に示されるように、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成しうる：
【化１９】
【００４７】
Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルの代表的な例は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリノ基、およびピロリジニル基を含む。各Ｒ９は、これらが結合する窒素原子と共に、そのような基を形成しうる。
【００４８】
次のスキームは、例証のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００４９】
スキーム１：
【化２０】
【００５０】
スキーム１に例証されるように、Ｃｂｚのようなアミン保護基を含む化学式Ｉの化合物は、ａ）単一ステップで、エナンチオ選択性の水素化がなされるか、またはｂ）選択性の水素化が起こる前に、（ＨＣｌのようなプロトン酸によって）脱保護され、Ｒ１ａＺ（ここで、Ｒ１ａとはアミン保護基またはＨを除いたＲ１のサブセットであり；Ｚは適切な脱離基である）と結合されるか、のいずれかでありうる。
【００５１】
スキーム２
【化２１】
【００５２】
次の例は例証のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００５３】
フェニルメチル４−［（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２２】
【００５４】
Ａ． フェニルメチル４−｛［ジメチル（オキシド）−ｌ４−スルファニリデン］アセチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２３】
【００５５】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．７５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、還流のために３時間加熱した。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、そこに、１５ｍＬのＴＨＦ中のフェニルメチル４−（クロロカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、滴加した。その混合物を、０℃から室温で３時間半撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を、その後添加した。有機層を分離し、濃縮して、５ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに再度溶解させた。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を、一晩室温に冷却した。生成物を濾過によって回収し、真空で乾燥させた：２．１５ｇ，６．３７ ｍｍｏｌ、７５％。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３３８（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３，３００．１３ＭＨｚ）： ７．２６−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．３５（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．２，３．６ Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３，７５．４８ＭＨｚ）：１９１．９，１５５．０，１３６．７，１２８．３，１２７．７，１２７．６，６８．３，６６．８，４６．３，４３．７，４２．０，２８．７。
【００５６】
Ｂ． フェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２４】
【００５７】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のフェニルメチル４−｛［ジメチル（オキシド）−ｌ４−スルファニリデン］アセチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６．３０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、還流のために６時間加熱し、その後室温に冷却し、その後ＮａＨＣＯ３（６．４０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、４．１当量）と６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流のために２０時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）と水（４５ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再び溶解させ、還流しながらＥｔＯＨ（６ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＴｓＯＨ水和物（６．６７ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を一晩室温に冷却した。生成物（フェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートのビストシラート）を濾過によって回収し、真空で乾燥させた：７．５２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、５８％。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００．１３ＭＨｚ）：９．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７１（ｔｍ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】
Ｃ． フェニルメチル４−［（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラートの調製。
【化２５】
【００５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のフェニルメチル４−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセチル］−１−ピペリジンカルボキシラートビストシレート（６７２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。有機層を、別のＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）によって洗浄して、分離し、濃縮した。残渣を、ＫＯｔＢｕ（１８．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に再び溶解させ、１６．０ｍｇの触媒Ａ（０．０１７ｍｍｏｌ、０．０２当量）に添加した。混合物を、２０時間、水素化し（１５０ｐｓｉ、３５℃）、その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再び溶解させ、還流しながらＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＴｓＯＨ水和物（３６９．８ｍｇ）に添加した。混合物を還流しながら２時間加熱し、その後一晩室温に冷却した。生成物のビストシレートを、濾過によって単離し、真空で乾燥させた：４９２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、７３％、９７．３％ｅｅ。ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００．１３ＭＨｚ）：９．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．５７（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化１】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化２】
式中のＲはＨまたはＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アミン保護基、
【化３】
であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、メチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドリル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾリル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾリル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾリルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、スピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成し、それぞれ任意に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、（Ｒ５）ｎ−フェノキシ−、（Ｒ５）ｎ−ベンジルオキシ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、およびＣＯＯＨからなる群から選択される三つまでの置換基によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｒ５）ｎ、ヘテロアリール−（Ｒ８）ｐ、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成し；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、（Ｒ１０）ｒ−フェノキシ−、（Ｒ１０）ｒ−ベンジルオキシ、またはＣＯＯＨであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、−ＮＨ−または、
【化４】
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３である、方法。
【請求項２】
エナンチオ選択性の水素化試薬は、ビスホスフィノ−ルテニウムまたはビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エナンチオ選択性の水素化試薬は、
【化５】
からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、ＢＯＣ基またはＣｂｚ基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、
【化６】
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化７】
であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ベンジルオキシ、またはＯＣＨ３であり；
ｎは、０、１、または２である、
請求項１、２、３、および５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、
【化８】
である、
請求項１、２、３、５、および６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は、
【化９】
であり；
各Ｒ５は、独立して、ＦまたはＣｌである、
請求項１、２、３、５、６、および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドール−３−イル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾール−３−イルであり、
各Ｒ８は、独立して、アミノ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、シアノ、モルホリノ、フルオロ、またはクロロであり、
ｐは０、１、または２である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、任意に置換される一つのスピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される二つまでの置換基で任意に置換される、任意に置換される一つのスピロインドリニル基を形成する、請求項１〜８および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
次式のケトンを還元することを含む方法であって：
【化１０】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性のルテニウムホスフィン水素化剤によってなされ：
【化１１】
式中のＲ１は、ＣｂｚまたはＢＯＣである、方法。
【請求項１３】
ルテニウムホスフィン水素化剤は、
【化１２】
であり；
還元化合物は次式を有するか：
【化１３】
またはそのジトシラート塩である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
還元化合物、またはそのジトシラート塩を、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを形成するために、プロトン酸と更に反応させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを、前記の条件下で、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノールを形成するために、ペンタフルオロフェニル（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートと反応させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
次式のケトンを還元するステップを含む方法であって：
【化１】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性の水素化剤によってなされ：
【化２】
式中のＲはＨまたはＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アミン保護基、
【化３】
であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、メチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドリル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾリル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾリル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾリルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、スピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成し、それぞれ任意に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、（Ｒ５）ｎ−フェノキシ−、（Ｒ５）ｎ−ベンジルオキシ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、およびＣＯＯＨからなる群から選択される三つまでの置換基によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｒ５）ｎ、ヘテロアリール−（Ｒ８）ｐ、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子と共に、縮合ベンゾ基を形成し；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、（Ｒ１０）ｒ−フェノキシ−、（Ｒ１０）ｒ−ベンジルオキシ、またはＣＯＯＨであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、−ＮＨ−または、
【化４】
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３である、方法。
【請求項２】
エナンチオ選択性の水素化試薬は、ビスホスフィノ−ルテニウムまたはビスホスフィノ−ジアミン−ルテニウム錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エナンチオ選択性の水素化試薬は、
【化５】
からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、ＢＯＣ基またはＣｂｚ基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、
【化６】
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化７】
であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ベンジルオキシ、またはＯＣＨ３であり；
ｎは、０、１、または２である、
請求項１、２、３、および５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、
【化８】
である、
請求項１、２、３、５、および６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は、
【化９】
であり；
各Ｒ５は、独立して、ＦまたはＣｌである、
請求項１、２、３、５、６、および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はフェニル−（Ｒ５）ｎ、インドール−３−イル−（Ｒ８）ｐ、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンズイミダゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、ベンゾオキサゾール−２−イル−（Ｒ８）ｐ、またはピラゾール−３−イルであり、
各Ｒ８は、独立して、アミノ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、シアノ、モルホリノ、フルオロ、またはクロロであり、
ｐは０、１、または２である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、任意に置換される一つのスピロインドリニル基、スピロインダニル基、スピロインデニル基、またはスピロジヒドロベンゾオキサゾリル基を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素原子と共に、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される二つまでの置換基で任意に置換される、任意に置換される一つのスピロインドリニル基を形成する、請求項１〜８および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
次式のケトンを還元することを含む方法であって：
【化１０】
次式を有する実質的にエナンチオピュアなアルコールを形成するため、エナンチオ選択性のルテニウムホスフィン水素化剤によってなされ：
【化１１】
式中のＲ１は、ＣｂｚまたはＢＯＣである、方法。
【請求項１３】
ルテニウムホスフィン水素化剤は、
【化１２】
であり；
還元化合物は次式を有するか：
【化１３】
またはそのジトシラート塩である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
還元化合物、またはそのジトシラート塩を、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを形成するために、プロトン酸と更に反応させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−ピペリジニル）エタノールを、前記の条件下で、（１Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝エタノールを形成するために、ペンタフルオロフェニル（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートと反応させる、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１８６５３（Ｐ２０１２−５１８６５３Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５１２８９（Ｐ２０１１−５５１２８９）
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５０２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９９０９８
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５０２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９９０９８
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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