ケトンアミドの調製
【課題】ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストを作製する方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの調製のための有用な中間体である（従って、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置のために有用である）、ケトンアミドを調製するための新規なプロセスを開示する。本発明は、特に、１−（２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン、１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドンおよび関連の化合物を合成するための新規なプロセスを開示する。本発明の顕著な特徴は、有機相および緩衝塩スラリーを有する３相反応媒体の使用である。
【解決手段】本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの調製のための有用な中間体である（従って、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置のために有用である）、ケトンアミドを調製するための新規なプロセスを開示する。本発明は、特に、１−（２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン、１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドンおよび関連の化合物を合成するための新規なプロセスを開示する。本発明の顕著な特徴は、有機相および緩衝塩スラリーを有する３相反応媒体の使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本特許出願は、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置のために有用であるＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの調製のための有用な中間体であるケトンアミドを調製するための、新規なプロセスを開示する。本出願は、１−（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン、１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドンおよび関連の化合物を合成するための新規なプロセスを包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（全てＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する）は、ＡＩＤＳおよび関連のＨＩＶ感染の処置のために有用な、ＣＣＲ５レセプターのいくつかの新規なアンタゴニストを開示する。詳細な参照は、以下の式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対してなされる：
【０００３】
【化１２】
（特許文献１および特許文献２において開示される）
【０００４】
【化１３】
（特許文献３および特許文献４において開示される）。
【０００５】
ＣＣＲ−５レセプターはまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息およびアレルギーのような炎症性疾患において細胞移動を媒介することが報告されており、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置および他の炎症性疾患もしくは炎症性状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および移植片対宿主病）の処置において有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，６０２，８８５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３８７，９３０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６８９，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの重要性の観点から、このようなアンタゴニストを作製する新しい、新規な方法は、常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明に従い、酸塩化物から以下の式５’のケトンアミドを調製するためのプロセスが、提供される：
【０００９】
【化１４】
ここで、Ｒ１は、アルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分より選択される置換基であるが、ただし、Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件である。このアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換され得るが、ただし、この置換基は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件である。
【００１０】
本発明の手順の顕著な特徴は、酸塩化物が水に対して反応性であるので、酸塩化物を試薬として使用する場合には水性反応媒体は使用され得ないが、本発明のプロセスは、重い塩を含む水性の相と別個の有機相とを有する多相反応／試薬媒体を使用して、酸塩化物を加水分解することなくこの反応を高い収率で進行させることである。いかなる理論に縛られることも意図しないが、酸塩化物は、例えばアセトニトリル（濃縮された水性塩相とは別個の相であり続ける）の中に溶解すると考えられる。この濃縮された水性塩相が、リン酸塩緩衝系を含む場合、このプロセスに関連して特に有用である。
【００１１】
リン酸緩衝液の存在は、高度に水溶性の生成物であるケトンアミド（５’）の水相中での可溶性を低下させ、このことは、多くのさらなる精製工程を回避しながら、最終生成物であるケトンアミドの効率的な分離をもたらす。
【００１２】
この緩衝液はまた、ｐＨを制御することによって、所望されない副生成物（例えば、以下の化合物６）を減少させる。
【００１３】
すなわち、この新規なプロセスは、ケトンアミドを調製するためのプロセスであり、このケトンアミドは、いくつかの化合物の調製のための有用な中間体である。特に重要なことは、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニスト（上記の式Ｉおよび式ＩＩ）の調製のためのこれらの使用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式５’：
【化１】
のケトンアミドを調製するためのプロセスであって、
該式中、Ｒ１は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただしここで、該Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件であり、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）以下の式１：
【化２】
のカルボン酸を、該カルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式２：
【化３】
の酸塩化物の溶液を生成する、工程；
（ｉｉ）濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相ならびに以下の式３：
【化４】
の化合物を有する多相反応媒体を別個に調製し、そして該酸塩化物の該溶液を反応媒体に添加して、以下の式５’：
【化５】
のケトンアミドを得る工程、
を包含する、プロセス。
（項目２）
Ｒ１が、以下：
【化６】
である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
Ｒ１が、以下：
【化７】
である、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
工程（ｉ）における前記塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルである、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
前記塩素化試薬は、塩化オキサリルである、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記塩素化試薬は、塩化チオニルである、項目４に記載のプロセス。
（項目７）
工程（ｉ）における前記触媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
工程（ｉ）における前記非プロトン溶媒および工程（ｉｉ）における前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より別個に選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記非プロトン溶媒は、工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の両方においてアセトニトリルである、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
工程（ｉ）における前記反応の温度は、−２０℃〜６０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目１１）
前記反応の前記温度は、−１０℃〜２０℃の範囲である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記反応の前記温度は、−５℃〜５℃の範囲である、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記濃縮された水性塩相は、Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４を有する緩衝系を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目１５）
前記Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４は、２．５：０．５〜０．５：２．５の範囲の比で存在する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
前記Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４は、１：２の比で存在する、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
工程（ｉｉ）における前記緩衝系は、７．５〜９．５の範囲内のｐＨを維持する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１８）
前記緩衝系は、８．０〜９．０の範囲内のｐＨを維持する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１９）
工程（ｉｉ）における前記反応の温度は、−１５℃〜６０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
前記反応の温度は、−１０℃〜２０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２１）
前記反応の温度は、−５℃〜１０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２２）
式２’の酸塩化物の溶液からの式５の化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、式２’の該酸塩化物の溶液を式３の化合物を含む多相反応媒体に添加する工程を包含し、該反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含有する有機相を含み、該工程は、以下の等式：
【化８】
に従って式５の該化合物を生成し、該式中、Ａｒは、
【化９】
である、プロセス。
（項目２３）
前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より選択される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記非プロトン溶媒は、アセトニトリルである、項目２２に記載のプロセス。
（項目２５）
前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目２２に記載のプロセス。
（項目２６）
式５の前記化合物は、以下の式：
【化１０】
の化合物へさらに変換される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２７）
式５の前記化合物は、以下の式：
【化１１】
の化合物へさらに変換される、項目２２に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
そうでないことが言及されない限り、専門用語は、以下の例示的な定義において示されるような通常の意味を与えられる。化学名称、一般名称および化学構造は、同じ構造を示すために相互交換可能に使用され得る。これらの定義は、そうでないことが示されない限り、用語がそれ自体のみで使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。
【００１５】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、そして代表的に、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。適切なアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子（例えば、鎖中に１〜６個の炭素原子）を含み、そして分枝状アルキルおよび低級アルキルの両方を含む。分枝状アルキルは、メチル、エチルもしくはプロピルのような１種以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得、そしてヘテロ原子を含み得る。
【００１６】
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略される）は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は、同一であっても異なっていてもよい。適切なアリール基の非限定の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味する。適切なシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定の例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味し、ここで、１つ以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄）である。適切なヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切なヘテロアリールのの非限定の例としては、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」（もしくはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の炭素原子（適切には約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味し、ここで、この環系の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄）である。これらの環はまた、必要に応じて置換される。
【００２０】
上記のアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分のための適切な置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ケトン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルなどからなる群より独立して選択される。
【００２１】
「濃縮された」水性塩とは、対応する塩の飽和溶液に対して少なくとも約５０％の塩を含む塩／水溶液を意味する。水性塩スラリーは、飽和水性成分および固体塩相を有する。
【００２２】
本発明の第１の局面において、以下の式５’のケトンアミドを調製するためのプロセスが提供される：
【００２３】
【化１５】
ここで、Ｒ１は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただし、Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件であり、このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）以下の式１：
【００２４】
【化１６】
のカルボン酸を、このカルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬（すなわち、カルボン酸から酸塩化物を形成する試薬）と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式２：
【００２５】
【化１７】
の酸塩化物の溶液を生成する、工程；
（ｉｉ）濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を有する多相反応媒体であって、この媒体はまた、
以下の式３：
【００２６】
【化１８】
の化合物を有するように提供されている媒体を別個に調製し、そして上記酸塩化物の溶液を反応媒体に添加して、以下の式５’：
【００２７】
【化１９】
のケトンアミドを得る工程。
【００２８】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【００２９】
【化２０】
であり、そして別の実施形態において、Ｒ１は、
【００３０】
【化２１】
である。
【００３１】
工程（ｉ）における塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルであり得、一方、工程（ｉ）における触媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。工程（ｉ）および工程（ｉｉ）における非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ−ベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび上記の塩素化試薬ならびにこれらの適切な混合物からなる群より、別個にかつ独立して選択される。工程（ｉ）における反応の温度は、一般に、−２０℃〜６０℃の範囲内であり、好ましくは、−１０℃〜２０℃の範囲内であり、より好ましくは、−５℃〜５℃の範囲内である。
【００３２】
上記の多相反応媒体は、３相反応系であり、本発明の特に有利な適用において、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む。別の実施形態は、上記濃縮された水性塩相がＫ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４を有する緩衝系を含む（例えば、Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４が、２．５：０．５〜０．５：２．５の範囲の比で存在するか、またはこのＫ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４が、１：２の比で存在する）実施形態である。工程（ｉｉ）における緩衝系は、ｐＨを７．５〜９．５の範囲内に維持し得るか、またはこのｐＨを、８．０〜９．０の範囲内に維持し得る。
【００３３】
工程（ｉｉ）における上記反応の温度は、一般に、ほとんどの場合−１５℃〜６０℃の範囲に及び、例えば−１０℃〜２０℃もしくは−５℃〜１０℃の範囲に及ぶ。
【００３４】
本発明の別の局面は、式２’の酸塩化物の溶液からの式５の化合物の調製のためのプロセスであり、このプロセスは、式２’の酸塩化物の溶液を、式３の化合物を含む多相反応媒体（この反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を含む）に添加して、以下の等式に従って式５の化合物を生成する工程を包含する：
【００３５】
【化２２】
ここで、Ａｒは、
【００３６】
【化２３】
である。
【００３７】
酸塩化物は通常は水反応性であり、したがって水性反応媒体は、酸塩化物を試薬として使用する場合には使用され得ないが、酸塩化物を加水分解することなく、重い塩を含む水相を有する多相反応／試薬媒体を使用することが可能であるという知見に、本発明は部分的に属する。
【００３８】
本発明に従って使用されるリン酸緩衝液は、反応を通じて８〜９の一定のｐＨを維持し、このことは、副生成物（６）の形成を減少する。このリン酸緩衝液は、その良好な水溶性に起因して、ケトンアミンの可溶性を低減し、それによって、多数の有機的抽出を排除して単離の効率を改善する。これらの改善は、高純度の最終生成物を生成する非常に効率的なプロセスをもたらす。
【００３９】
本発明のプロセスは、以下のスキームにおいて図式的に記載される：
【００４０】
【化２４】
ここで、
【００４１】
【化２５】
である。
【００４２】
式５の化合物は、所望される場合、式Ｉおよび式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物へさらに変換され得る。
【００４３】
以下の非限定の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【実施例】
【００４４】
そうでないことが言及されない限り、以下の略称は、以下の実施例および表１において言及される意味を有する：
ＣＤＣｌ３＝ジュウテロクロロホルム
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｇ＝グラム
Ｋ２ＨＰＯ４＝リン酸水素カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
（実施例１：１−（２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン−化合物ＩＶの調製：）
【００４５】
【化２６】
９０．０ｇの４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸（Ｉ）および触媒量のジメチルホルムアミド（０．４５ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（６３０ｍＬ）中の懸濁溶液に、−５℃〜５℃で、塩化オキサリル（７８．８ｇ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応を、０℃で２時間経過させた。
【００４６】
別個のフラスコに、水（２７０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１３６．１ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（２０５．９ｇ）とＣＨ３ＣＮ（５４０ｍＬ）との不均一な混合物を、０℃で、９９．８ｇの４−ピペリドン塩酸塩一水和物（ＩＩＩ）の水（１３５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。
【００４７】
４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸塩化物（ＩＩ）溶液を、緩衝化ピペリドン溶液にゆっくりと移し、そして反応温度を、１０℃未満に維持した。添加後、この反応混合物を、１０℃で４時間撹拌した。一旦反応が完了してから、チャコール（１８．０ｇ）を加えて、色を低下させた。この反応混合物を濾過して固体の残渣を除去し、次いで下層である水層を、上層であるＣＨ３ＣＮ層から分離した。ＣＨ３ＣＮ溶液を除去し、そして蒸留によって酢酸エチル（１３５０ｍＬ）と置換した。酢酸エチル溶液を、水（１８０ｍＬ）中Ｋ２ＨＰＯ４（９０．０ｇ）の水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液を、約２７０ｍＬまで濃縮し、次いで、ヘプタン（６３０ｍＬ）を添加して、生成物の沈殿を起こした。固体生成物を濾過し、そして真空オーブン中で、５５℃の温度で１６時間乾燥させ、黄色っぽい固体（１１４．７ｇ）を得た。
【００４８】
【化２７】
（実施例２：１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドン−化合物ＶＩＩの調製：）
【００４９】
【化２８】
２００ｇの２，４−ジメチルピリジニル−３−カルボン酸（Ｖ）および触媒量のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の懸濁溶液に、塩化オキサリル（１４２．６ｇ）をゆっくりと２０℃で添加した。この反応物を、２０℃で２時間経過させた。
【００５０】
別個の三つ首ジャケットつきフラスコに、Ｋ３ＰＯ４（６８０ｇ）、１８０ｇの４−ピペリドン（ｐｉｐｅｒｏｄｏｎｅ）塩酸塩一水和物（ＩＩＩ）を入れ、次いで、ＣＨ３ＣＮ（１４００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を入れた。この反応混合物を、２２℃で２時間撹拌し、次いで、２，４−ジメチルピリジニル−３−カルボン酸塩化物（ＶＩ）をゆっくりと加え、そしてバッチ温度を３０℃未満に維持した。この反応混合物を、２３℃で２時間撹拌し、反応を完了させた。固体残渣を有する下層である水層を、除去した。上層である有機層を、乾燥するまで濃縮し、油性生成物（２６２．８ｇ）を得た。このオイルを、２日間静置して固体化させた。この生成物は、１／１の遊離ケトンと水和物との混合物である。
【００５１】
【化２９】
実施例は、本明細書中で式ＩＶおよび式ＶＩＩの化合物の調製として記載されているが、本開示の、材料、方法および反応条件のいずれに対しても、多くの改変、変形および変更が行われ得ることは、当業者に明らかである。このような改変、変形および変更の全ては、本発明の精神および範囲の内であることが、意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本特許出願は、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置のために有用であるＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの調製のための有用な中間体であるケトンアミドを調製するための、新規なプロセスを開示する。本出願は、１−（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン、１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドンおよび関連の化合物を合成するための新規なプロセスを包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（全てＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する）は、ＡＩＤＳおよび関連のＨＩＶ感染の処置のために有用な、ＣＣＲ５レセプターのいくつかの新規なアンタゴニストを開示する。詳細な参照は、以下の式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対してなされる：
【０００３】
【化１２】
（特許文献１および特許文献２において開示される）
【０００４】
【化１３】
（特許文献３および特許文献４において開示される）。
【０００５】
ＣＣＲ−５レセプターはまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息およびアレルギーのような炎症性疾患において細胞移動を媒介することが報告されており、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置および他の炎症性疾患もしくは炎症性状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および移植片対宿主病）の処置において有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，６０２，８８５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３８７，９３０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６８９，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの重要性の観点から、このようなアンタゴニストを作製する新しい、新規な方法は、常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明に従い、酸塩化物から以下の式５’のケトンアミドを調製するためのプロセスが、提供される：
【０００９】
【化１４】
ここで、Ｒ１は、アルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分より選択される置換基であるが、ただし、Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件である。このアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換され得るが、ただし、この置換基は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件である。
【００１０】
本発明の手順の顕著な特徴は、酸塩化物が水に対して反応性であるので、酸塩化物を試薬として使用する場合には水性反応媒体は使用され得ないが、本発明のプロセスは、重い塩を含む水性の相と別個の有機相とを有する多相反応／試薬媒体を使用して、酸塩化物を加水分解することなくこの反応を高い収率で進行させることである。いかなる理論に縛られることも意図しないが、酸塩化物は、例えばアセトニトリル（濃縮された水性塩相とは別個の相であり続ける）の中に溶解すると考えられる。この濃縮された水性塩相が、リン酸塩緩衝系を含む場合、このプロセスに関連して特に有用である。
【００１１】
リン酸緩衝液の存在は、高度に水溶性の生成物であるケトンアミド（５’）の水相中での可溶性を低下させ、このことは、多くのさらなる精製工程を回避しながら、最終生成物であるケトンアミドの効率的な分離をもたらす。
【００１２】
この緩衝液はまた、ｐＨを制御することによって、所望されない副生成物（例えば、以下の化合物６）を減少させる。
【００１３】
すなわち、この新規なプロセスは、ケトンアミドを調製するためのプロセスであり、このケトンアミドは、いくつかの化合物の調製のための有用な中間体である。特に重要なことは、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニスト（上記の式Ｉおよび式ＩＩ）の調製のためのこれらの使用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式５’：
【化１】
のケトンアミドを調製するためのプロセスであって、
該式中、Ｒ１は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただしここで、該Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件であり、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）以下の式１：
【化２】
のカルボン酸を、該カルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式２：
【化３】
の酸塩化物の溶液を生成する、工程；
（ｉｉ）濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相ならびに以下の式３：
【化４】
の化合物を有する多相反応媒体を別個に調製し、そして該酸塩化物の該溶液を反応媒体に添加して、以下の式５’：
【化５】
のケトンアミドを得る工程、
を包含する、プロセス。
（項目２）
Ｒ１が、以下：
【化６】
である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
Ｒ１が、以下：
【化７】
である、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
工程（ｉ）における前記塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルである、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
前記塩素化試薬は、塩化オキサリルである、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記塩素化試薬は、塩化チオニルである、項目４に記載のプロセス。
（項目７）
工程（ｉ）における前記触媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
工程（ｉ）における前記非プロトン溶媒および工程（ｉｉ）における前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より別個に選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記非プロトン溶媒は、工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の両方においてアセトニトリルである、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
工程（ｉ）における前記反応の温度は、−２０℃〜６０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目１１）
前記反応の前記温度は、−１０℃〜２０℃の範囲である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記反応の前記温度は、−５℃〜５℃の範囲である、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記濃縮された水性塩相は、Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４を有する緩衝系を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目１５）
前記Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４は、２．５：０．５〜０．５：２．５の範囲の比で存在する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
前記Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４は、１：２の比で存在する、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
工程（ｉｉ）における前記緩衝系は、７．５〜９．５の範囲内のｐＨを維持する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１８）
前記緩衝系は、８．０〜９．０の範囲内のｐＨを維持する、項目１４に記載のプロセス。
（項目１９）
工程（ｉｉ）における前記反応の温度は、−１５℃〜６０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
前記反応の温度は、−１０℃〜２０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２１）
前記反応の温度は、−５℃〜１０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目２２）
式２’の酸塩化物の溶液からの式５の化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、式２’の該酸塩化物の溶液を式３の化合物を含む多相反応媒体に添加する工程を包含し、該反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含有する有機相を含み、該工程は、以下の等式：
【化８】
に従って式５の該化合物を生成し、該式中、Ａｒは、
【化９】
である、プロセス。
（項目２３）
前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より選択される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記非プロトン溶媒は、アセトニトリルである、項目２２に記載のプロセス。
（項目２５）
前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目２２に記載のプロセス。
（項目２６）
式５の前記化合物は、以下の式：
【化１０】
の化合物へさらに変換される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２７）
式５の前記化合物は、以下の式：
【化１１】
の化合物へさらに変換される、項目２２に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
そうでないことが言及されない限り、専門用語は、以下の例示的な定義において示されるような通常の意味を与えられる。化学名称、一般名称および化学構造は、同じ構造を示すために相互交換可能に使用され得る。これらの定義は、そうでないことが示されない限り、用語がそれ自体のみで使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。
【００１５】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、そして代表的に、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。適切なアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子（例えば、鎖中に１〜６個の炭素原子）を含み、そして分枝状アルキルおよび低級アルキルの両方を含む。分枝状アルキルは、メチル、エチルもしくはプロピルのような１種以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得、そしてヘテロ原子を含み得る。
【００１６】
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略される）は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は、同一であっても異なっていてもよい。適切なアリール基の非限定の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味する。適切なシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定の例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味し、ここで、１つ以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄）である。適切なヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切なヘテロアリールのの非限定の例としては、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」（もしくはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の炭素原子（適切には約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味し、ここで、この環系の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄）である。これらの環はまた、必要に応じて置換される。
【００２０】
上記のアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分のための適切な置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ケトン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルなどからなる群より独立して選択される。
【００２１】
「濃縮された」水性塩とは、対応する塩の飽和溶液に対して少なくとも約５０％の塩を含む塩／水溶液を意味する。水性塩スラリーは、飽和水性成分および固体塩相を有する。
【００２２】
本発明の第１の局面において、以下の式５’のケトンアミドを調製するためのプロセスが提供される：
【００２３】
【化１５】
ここで、Ｒ１は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただし、Ｒ１は、第１アミンもしくは第２アミンを含まないという条件であり、このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）以下の式１：
【００２４】
【化１６】
のカルボン酸を、このカルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬（すなわち、カルボン酸から酸塩化物を形成する試薬）と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式２：
【００２５】
【化１７】
の酸塩化物の溶液を生成する、工程；
（ｉｉ）濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を有する多相反応媒体であって、この媒体はまた、
以下の式３：
【００２６】
【化１８】
の化合物を有するように提供されている媒体を別個に調製し、そして上記酸塩化物の溶液を反応媒体に添加して、以下の式５’：
【００２７】
【化１９】
のケトンアミドを得る工程。
【００２８】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【００２９】
【化２０】
であり、そして別の実施形態において、Ｒ１は、
【００３０】
【化２１】
である。
【００３１】
工程（ｉ）における塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルであり得、一方、工程（ｉ）における触媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。工程（ｉ）および工程（ｉｉ）における非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ−ベンゼン、Ｃ５−Ｃ１２エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ５エステルおよび上記の塩素化試薬ならびにこれらの適切な混合物からなる群より、別個にかつ独立して選択される。工程（ｉ）における反応の温度は、一般に、−２０℃〜６０℃の範囲内であり、好ましくは、−１０℃〜２０℃の範囲内であり、より好ましくは、−５℃〜５℃の範囲内である。
【００３２】
上記の多相反応媒体は、３相反応系であり、本発明の特に有利な適用において、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む。別の実施形態は、上記濃縮された水性塩相がＫ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４を有する緩衝系を含む（例えば、Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４が、２．５：０．５〜０．５：２．５の範囲の比で存在するか、またはこのＫ３ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４が、１：２の比で存在する）実施形態である。工程（ｉｉ）における緩衝系は、ｐＨを７．５〜９．５の範囲内に維持し得るか、またはこのｐＨを、８．０〜９．０の範囲内に維持し得る。
【００３３】
工程（ｉｉ）における上記反応の温度は、一般に、ほとんどの場合−１５℃〜６０℃の範囲に及び、例えば−１０℃〜２０℃もしくは−５℃〜１０℃の範囲に及ぶ。
【００３４】
本発明の別の局面は、式２’の酸塩化物の溶液からの式５の化合物の調製のためのプロセスであり、このプロセスは、式２’の酸塩化物の溶液を、式３の化合物を含む多相反応媒体（この反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を含む）に添加して、以下の等式に従って式５の化合物を生成する工程を包含する：
【００３５】
【化２２】
ここで、Ａｒは、
【００３６】
【化２３】
である。
【００３７】
酸塩化物は通常は水反応性であり、したがって水性反応媒体は、酸塩化物を試薬として使用する場合には使用され得ないが、酸塩化物を加水分解することなく、重い塩を含む水相を有する多相反応／試薬媒体を使用することが可能であるという知見に、本発明は部分的に属する。
【００３８】
本発明に従って使用されるリン酸緩衝液は、反応を通じて８〜９の一定のｐＨを維持し、このことは、副生成物（６）の形成を減少する。このリン酸緩衝液は、その良好な水溶性に起因して、ケトンアミンの可溶性を低減し、それによって、多数の有機的抽出を排除して単離の効率を改善する。これらの改善は、高純度の最終生成物を生成する非常に効率的なプロセスをもたらす。
【００３９】
本発明のプロセスは、以下のスキームにおいて図式的に記載される：
【００４０】
【化２４】
ここで、
【００４１】
【化２５】
である。
【００４２】
式５の化合物は、所望される場合、式Ｉおよび式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物へさらに変換され得る。
【００４３】
以下の非限定の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【実施例】
【００４４】
そうでないことが言及されない限り、以下の略称は、以下の実施例および表１において言及される意味を有する：
ＣＤＣｌ３＝ジュウテロクロロホルム
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｇ＝グラム
Ｋ２ＨＰＯ４＝リン酸水素カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
（実施例１：１−（２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−４−ピペリドン−化合物ＩＶの調製：）
【００４５】
【化２６】
９０．０ｇの４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸（Ｉ）および触媒量のジメチルホルムアミド（０．４５ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（６３０ｍＬ）中の懸濁溶液に、−５℃〜５℃で、塩化オキサリル（７８．８ｇ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応を、０℃で２時間経過させた。
【００４６】
別個のフラスコに、水（２７０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１３６．１ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（２０５．９ｇ）とＣＨ３ＣＮ（５４０ｍＬ）との不均一な混合物を、０℃で、９９．８ｇの４−ピペリドン塩酸塩一水和物（ＩＩＩ）の水（１３５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。
【００４７】
４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸塩化物（ＩＩ）溶液を、緩衝化ピペリドン溶液にゆっくりと移し、そして反応温度を、１０℃未満に維持した。添加後、この反応混合物を、１０℃で４時間撹拌した。一旦反応が完了してから、チャコール（１８．０ｇ）を加えて、色を低下させた。この反応混合物を濾過して固体の残渣を除去し、次いで下層である水層を、上層であるＣＨ３ＣＮ層から分離した。ＣＨ３ＣＮ溶液を除去し、そして蒸留によって酢酸エチル（１３５０ｍＬ）と置換した。酢酸エチル溶液を、水（１８０ｍＬ）中Ｋ２ＨＰＯ４（９０．０ｇ）の水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液を、約２７０ｍＬまで濃縮し、次いで、ヘプタン（６３０ｍＬ）を添加して、生成物の沈殿を起こした。固体生成物を濾過し、そして真空オーブン中で、５５℃の温度で１６時間乾燥させ、黄色っぽい固体（１１４．７ｇ）を得た。
【００４８】
【化２７】
（実施例２：１−［（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリドン−化合物ＶＩＩの調製：）
【００４９】
【化２８】
２００ｇの２，４−ジメチルピリジニル−３−カルボン酸（Ｖ）および触媒量のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の懸濁溶液に、塩化オキサリル（１４２．６ｇ）をゆっくりと２０℃で添加した。この反応物を、２０℃で２時間経過させた。
【００５０】
別個の三つ首ジャケットつきフラスコに、Ｋ３ＰＯ４（６８０ｇ）、１８０ｇの４−ピペリドン（ｐｉｐｅｒｏｄｏｎｅ）塩酸塩一水和物（ＩＩＩ）を入れ、次いで、ＣＨ３ＣＮ（１４００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を入れた。この反応混合物を、２２℃で２時間撹拌し、次いで、２，４−ジメチルピリジニル−３−カルボン酸塩化物（ＶＩ）をゆっくりと加え、そしてバッチ温度を３０℃未満に維持した。この反応混合物を、２３℃で２時間撹拌し、反応を完了させた。固体残渣を有する下層である水層を、除去した。上層である有機層を、乾燥するまで濃縮し、油性生成物（２６２．８ｇ）を得た。このオイルを、２日間静置して固体化させた。この生成物は、１／１の遊離ケトンと水和物との混合物である。
【００５１】
【化２９】
実施例は、本明細書中で式ＩＶおよび式ＶＩＩの化合物の調製として記載されているが、本開示の、材料、方法および反応条件のいずれに対しても、多くの改変、変形および変更が行われ得ることは、当業者に明らかである。このような改変、変形および変更の全ては、本発明の精神および範囲の内であることが、意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１１−１０２３２８（Ｐ２０１１−１０２３２８Ａ）
【公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−３１４３４（Ｐ２０１１−３１４３４）
【出願日】平成２３年２月１６日（２０１１．２．１６）
【分割の表示】特願２００７−５５０４４４（Ｐ２００７−５５０４４４）の分割
【原出願日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３１４３４（Ｐ２０１１−３１４３４）
【出願日】平成２３年２月１６日（２０１１．２．１６）
【分割の表示】特願２００７−５５０４４４（Ｐ２００７−５５０４４４）の分割
【原出願日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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