シクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体の調製のための方法
【課題】シクロペンタ［ｇ］キナゾリンの中間体にプロパルギルを導入する新たな方法を提供することが本発明の課題である。
【解決手段】式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ならびにそのエステル及びアミドは、式（ＩＩ）のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させることにより製造することができる。
【解決手段】式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ならびにそのエステル及びアミドは、式（ＩＩ）のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させることにより製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制癌活性をもつシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体の調製における中間体である。一定のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
制癌活性をもつシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体は、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４（British Technology Group Limited）に開示されており、その公報は式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ３は次式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
のうちの一の基であるか、
又はＲ３は、L-アラニン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、及びL-フェニルアラニンからなる群から選択されるN結合型の天然起源アミノ酸である。）
の三環化合物を開示している。
【０００７】
そのような化合物の更なる例は、ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３（British Technology Group Limited）に開示されており、その公報は、式：
【０００８】
【化３】
【０００９】
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを開示している。
これらのシクロペンタ［ｇ］キナゾリン化合物の合成は、J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926 (Bavetsias et al.)に報告されている。Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロパ
ルギル基であり、そしてＡｒ１が1,4-フェニレン基である場合は、4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（
プロプ-2-イン-イル）アミノ｝安息香酸：
【００１０】
【化４】
【００１１】
は、このクラスの化合物の合成の鍵となる中間体であり、N-（4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロ
プ-2-イニル）アミノ｝ベンゾイル）-L-グルタミン酸から、そのグルタミル残基の酵素的開裂により調製され、これもJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1495 (Marriott et al.)に報告されている。この中間体中のプロパギル基は、100℃でDMA［N,N-ジメチルアセトアミド］中で臭化プロパギル及び炭酸カルシウムを用いることにより、かなり厳しい条件下で導入される。この反応は、ＣＯ２Ｂｕなどのエステルを有する化合物と比較して、アミド官能基がパラ位にＮ１０−Ｈまで存在する場合に促進される。したがって、この工程は、式：
【００１２】
【化５】
【００１３】
の化合物に対して行わなければならない。
この化合物は、非常に高価であるカルボキシペプチダーゼG酵素を用いて、開裂して再
びＣＯＯＨを発生するグルタミル残基を有する。それは式：
【００１４】
【化６】
【００１５】
のケトンのアミノ化により製造されてきた。
このシクロペンタノンの利用できるレジオ特異的合成はないので、その合成は、対応するシクロペンタンをter-ブチルヒドロペルオキシド及び酸化クロム（VI）によりジクロロメタン中で酸化し、異性体の副生物：
【００１６】
【化７】
【００１７】
を無駄に捨てることを必要とする。
閉環工程は、エタノール及び水中50℃で過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いる次の反応によって、スキーム中初期に行う。
【００１８】
【化８】
【００１９】
したがって、従来技術は、次の主要な工程：
・閉環；
・保護；
・酸化；
・還元性アミノ化；
・プロパルギル化；
・脱保護；及び
・グルタミル残基の酵素による開裂
として要約される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926 (Bavetsias et al.)
【非特許文献２】J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1495 (Marriott et al.)
【発明の概要】
【００２２】
我々は、現時点で、この鍵となる中間体への改良した経路であって、（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋錯体を求電子プロパルギルシントンとして用いて、終わりから二番目の工程においてプロパルギル基を導入する経路を開発した。したがって、本発明は、
式（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり、ここで、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成し、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（II）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させる工程を含む方法を含んでなる。
【００２７】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体は、好ましくは、式（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋ＢＦ４−のテトラフルオロボーレート塩である。この錯体は、都合のよいことに、対応するヒドロキシ誘導体であるＨＯ（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６から、ＨＢＦ４のジエチルエーテル溶液との反応により調製される。また、対応するヒドロキシ誘導体であるＨＯ（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６をＢＦ３Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸で処理することによりin situで調製してもよい。ヒドロキシ誘導体自体は、商業的に入手可能なコバルト錯体であるジコバルト オクタカルボニル［Ｃｏ２（ＣＯ）８］をジクロロメタン中でプロパルギルアルコールと反応させることにより調製してもよい。
【００２８】
式（II）のエステル又はアミドと（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体との反応は、Nicholas反応の一例である（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919及びK. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211を参照のこと）。しかし、これはシクロペンタ［g］キナゾリン誘導体の背景においてはこれまで使用されていない。反応は、都合のよいことに、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で室温で行われる。
【００２９】
その反応は、アルゴン下、ジクロロメタン又はジメトキシエタン（DME）などの無水有機溶媒中、塩基の存在下で-30℃〜室温の温度で行うことができる。好ましくは、かかる反応は、無水ジクロロメタン中、塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルゴン下室温で行う。
【００３０】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンの使用により、使用することができる合成経路に大きな多様性が与えられ、付随する緩条件は、従来技術の方法のように、反応が起こる前にグルタメート基を分子の右側に有する必要がないことを意味する。したがって、反応は、エステルを式（III）の化合物として用いて行うことができる。都合のよいことに、その反応は、式（IIA）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
のtert-ブチルエステルに関して行ってもよい。
エステル官能基は、標準的な条件下で、例えば、式（IIA）のtert-ブチルエステルの場合トリフルオロ酢酸を用いて対応する酸に加水分解することができる。
【００３３】
構造の核をつくるための閉環反応は、反応シーケンスの後期の段階で行うことができる。その反応は次の工程：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
を経て達成することができる。
これは、反応スキームが発行されたものとは有意に異なることを意味している。また、この反応は、ケトン基（次いで、さらに反応する）を導入するための酸化工程がスキームの初期になされるという利点を有している。この工程は二つの位置異性体：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
をもたらし、これらのうちの最初のものは捨ててもよいので、その後二倍量の試薬を使用する必要がない。このオキソ官能基は、還元性アミン化反応を介してＣ６−Ｎ１０を形成するのに必要であり、合成の最初の工程において導入されるが、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン環は、Ｃ６−Ｎ結合の形成の後に構成され、この経路を簡単で柔軟性のあるものにしている。このことは、化合物：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
を合成の後期の段階で捨てなければならなかった従来技術の方法と比較して都合がよい。
したがって、本発明の更なる側面においては、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの調製のための方法であって、式（III）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環して、先に規定した式（II）の化合物、又はその保護誘導体を形成する工程を含む方法が提供される。
【００４２】
種々の反応条件は実行可能である。キナゾリン-4-オンをo-アミドベンズアミドから調製するのに、R. H. Lemus et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5649-5660により報告されているように、酸性条件を使用することができる（酢酸／硫酸、100℃、数時間撹拌）。しかし、塩基性条件における過酸化水素の使用が好ましい。例えば、キナゾリン-4-オンをオルト-アミドベンゾニトリルからウレア−過酸化水素水／アセトンを用いて製造するのに使用されているのと同様な条件が実行可能である（B. P. Bandgar,Synth.Communications,1997 27(12), 2065-2068を参照のこと）。反応は、都合のよいことに、エタノール及び水中、過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いて、およそ55℃の高温で行われる。
【００４３】
ここで工程のシーケンスをこれまでに説明した従来技術のシーケンスと対照してみると：
・保護（任意）；
・酸化；
・還元性アミノ化；
・閉環；
・プロパギル化；及び
・脱保護（任意）
本明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルキレン」の語には、直鎖及び分枝鎖の両方の基が含まれるが、「プロピル」などの個々のアルキル又はアルキレン基への言及は直鎖の基のみを目的とする。同様の取り決めが他の包括的な語に適用される。さらに、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン核について使用されるナンバリング体系は、以下に示すように慣用的なものである：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは少なくとも一の不斉炭素原子［アミノ基が三環系にくっつく点に存在する］を含有するので、ラセミ形態及び場合により活性形態で存在することができることがわかるであろう。本発明はシクロペンタ［ｇ］キナゾリンのラセミ形態及び場合により活性形態の両方を包含することは理解すべきであり、そのような任意の活性形態を、立体特異的合成により、又は異性体化合物の混合物の分離により、どのように得ることができるかは公知の一般的な知識の問題である。最終生成物が示す活性の性質のため、又は例えば、水溶解性などのすぐれた物理的特性のために、一の異性体が他方より重要でありうることはわかるであろう。
【００４６】
また、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは互変異性の現象を示す可能性があること、そして本明細書に示す式は可能性のある互変体の形態のうちの一形態のみを示していることは理解すべきである。したがって、本発明は、図示されるいずれか一の互変体の形態だけに限定されないことは理解すべきである。例えば、Ｒが単にヒドロキシルである場合（換言すれば、Ａ（ＣＨ２）ｐ基においてＡがＨＯでありｐが０である場合）、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（IA）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
のそのケト互変体の形態、すなわち、2-オキソで存在する可能性があり、中間体も同様にこの形態で存在する可能性がある。
また、式（Ｉ）の一定のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、溶媒和された形態、ならびに、例えば、水和された形態などの溶媒和されていない形態で存在することができることも理解すべきである。
【００４９】
Ｒ、Ｒ０、又はＲ１についてそれがＣ１−４アルキルである場合、又はＡｒ１上に存在してもよいＣ１−４アルキル置換基について、適する価は、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００５０】
ＲについてそれがＣ１−４アルコキシである場合、又はＡｒ１上に存在してもよいＣ１−４アルコキシ置換基について適する価は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシである。
【００５１】
Ａｒ１上に存在してもよいハロゲノ置換基について適する価は、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
ＲについてそれがＣ２−４アルケニルである場合に適する価は、例えば、ビニル、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、又は2-メチルプロプ-2-エニルであり；そして、Ｃ２−４アルキニルである場合は、例えば、エチル、プロプ-2-イニル、又はブチ-3-イニルである。Ｒ０又はＲ１についてそれがＣ３−４アルケニルである場合、適する価は、例えば、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、又は2-メチルプロプ-2-エニルであり；そして、Ｃ３−４アルキニルである場合は、例えば、プロプ-2-イニル、又はブチ-3-イニルである。
【００５２】
ＲについてそれがＣ１−４ハロゲノアルキルである場合、適する価は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は2-フルオロメチルである。
Ｒ０又はＲ１についてそれがＣ２−４ヒドロキシアルキルである場合、適する価は、例えば、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピルであり；Ｃ２−４ハロゲノアルキルである場合、例えば、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、又は3-ブロモプロピルである。Ｒ、Ｒ０、又はＲ１についてそれがＣ１−４シアノアルキルである場合、適する価は、例えば、シアノメチル、2-シアノエチル、又は3-シアノプロピルである。
【００５３】
Ｒ０及びＲ１が、介在するＮとともに五員又は六員の複素環を形成する場合は、置換基を有していてもよいが、その環は、好ましくは、ピロリドン又はピペリジンなどの非置換飽和環である。
【００５４】
Ａｒ１についてそれがフェニレンである場合、適する価は、例えば、1,3-又は1,4-フェニレンであり、特に1,4-フェニレンである。
Ａｒ１についてそれがチオフェンジイルである場合、適する価は、例えば、チオフェン-2,4-ジイル、又はチオフェン-2,5-ジイルであり；チアゾールジイルである場合は、例えば、チアゾール-2,4-ジイル、又はチアゾール-2,5-ジイルであり；ピリジンジイルである場合は、例えば、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,6-ジイル、又はピリジン-3,5-ジイルであり；そして、ピリミジンジイルである場合は、例えば、ピリミジン-2,4-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、又はピリミジン-4,6-ジイルである。
【００５５】
示したように、Ａｒ１は一又は二の置換基をもっていてもよい。置換基が存在するＡｒ１中の好ましい置換基のレベルは、二置換基であるか、又は特に一置換基であるかのいずれかであり；そして、一又は二の置換基は、都合のよいことに、−ＣＯＯＨ基に結合した原子に近接した位置であってもよく、フルオロなどのハロゲノ置換基が好ましい。
【００５６】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの適するエステル形態は、例えば、炭素原子６までの脂肪族アルコールとのエステルである（例えば、メチル、エチル、又はtert-ブチルエステル）。かかるエステルは、閉環反応に使用される条件に対して安定であるものとする。適するアミドは、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４又はＷＯ−Ａ−９５／３０６７３（British Technology Group Limited）に開示された化合物のいずれかである。これらの先行する文書の内容は参照により本明細書中に援用される。本発明の方法は、費用のかかるカルボキシペプチダーゼＧ酵素を用いて、再びＣＯＯＨを発生させるために開裂させなければならないグルタミル残基を有する化合物を使用する必要性をなくしているが、我々は、式（IV）：
【００５７】
【化１８】
【００５８】
の化合物の保護誘導体の反応を、本発明にしたがって（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体により同様に反応させることができることを見出した。適する保護により、いずれかのエステル又はアミドを使用することができる。
【００５９】
保護基は、都合のよいことに、他の官能基が存在し、（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオン反応に干渉する場合に使用される。例えば、その化合物においてＲがＡ（ＣＨ２）ｐ基でありＡがＨＯである場合など、ヒドロキシル基が存在する場合に、−ＯＨが反応するのを妨げるヒドロキシル保護基を使用してもよい。ヒドロキシル基をメチルエーテルとして保護することができる。このとき、メチル基はＢＢｒ３などのルイス酸により除去することができる。他の適するエーテル保護基は、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸で除去することができるメトキシメチル（ＭＯＭ）である。また、tert-ブチルジメチルシリル基も使用することができる。この基は、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−で開裂することができる。好ましくは、立体配置的に束縛されているが加水分解により容易に除去される、2,2-ジメチルプロピオニルなどの基を使用する。
【００６０】
アミノ基がＮ１０位置のものの他に存在する場合は、慣用的に使用されるペプチド化学であるＮ末端保護基により保護してもよい。アミノ官能基について適する保護基は、ベンジルオキシカルボニルであり、これは、触媒による加水分解、ＢＢｒ３などのルイス酸、又は３０％ＨＢｒにより除去することができる。また、ブトキシカルボニル基（BOC）も使用することができる。これは、トリフルオロ酢酸（TFA）で除去することができる。また、トリフェニルメチル基（Tr）も使用することができる。これは、80％酢酸又はTFAで除去することができる。さらに、2,2-ジメチルプロピオニルなどの基も適する基であり、アルカリ加水分解条件下で除去することができる。
【００６１】
本発明にしたがって製造することができる好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキル、特にメチルである。）であり；そして、
Ａｒ１は、クロロ、特にフルオロからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよい1,4-フェニレン；チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルである。）
を有する。
【００６２】
ｐについて好ましい価は１である。
特に好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、Ｒはメチル、ヒドロキシメチル、又はメトキシメチルであり；そしてＡｒ１は1,4-フェニレン、又は2-フルオロ-1,4-フェニレンである。）を有する。
【００６３】
特定の特に好ましい式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは：
4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
4-｛N-［（6RS）-2-（ヒドロキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
又はそれらのエステル若しくはアミドである。
【００６４】
本発明の化合物は立体異性体の混合物として存在するが、それらを一の光学活性異性体の形態に分離することが好ましい。
式（III）の化合物及びそのハロ前駆体は、好ましい閉環プロセスにおいて鍵となる中間体である。したがって、本発明の更なる側面においては、式（Ｖ）：
【００６５】
【化１９】
【００６６】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）であり；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり；
Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基であり；
ＹはＣＮ又は、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択される脱離基である。）
の化合物、又はその保護誘導体が提供される。
【００６７】
好ましくは、Ｘは炭素数６までの脂肪族アルコールの残基である。
好ましくは、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又は
Ａ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキル、特にメチルであり；そしてＡｒ１は、クロロ及び特にフルオロからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよい1,4-フェニレン、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルである。好ましくはｐは１である。
【００６８】
本発明を使用して、式（IV）：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
（式中、Ａ及びＡｒ１は上で定義したとおりであり、そしてＲ３は式：
【００７１】
【化２１】
【００７２】
（式中、Ａ５はＣ１−６アルキレン基であり、そしてＲは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、又はＣ３−４アルキニルである。）の基である。）のシクロペンタ[g]キナゾリンを調製することができる。
【００７３】
Ｙ４はカルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合により有していてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルホニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであり；そして、
Ｙ５は天然起源のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基であるか；又は、
Ｙ５は、式：
【００７４】
【化２２】
【００７５】
（式中、Ａ４はＣ２−６アルキレン基である。）の基であるか；又は、
Ｙ５は、式：
【００７６】
【化２３】
【００７７】
（式中、Ａ６は−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）−基のα炭素原子とＡｒ３との間の結合であるか、又はＣ１−２アルキレン基である。）の基であり；
Ａｒ３は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合により有していてもよく；そして、
Ｙ６はカルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合により有していてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルホニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであり；
化合物（IV）は場合により医薬的に許容され得る塩又はエステルの形態である。
【００７８】
式（IV）のシクロペンタ［g］キナゾリンは、対応する式（Ｉ）の化合物からＷＯ−Ａ−９４／１１３５４及びＷＯ−Ａ−９５／３０６７３に開示されているような既知の方法により生成される。種々の置換基についての好ましい価は、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４及びＷＯ−Ａ−９５／３０６７３に示されているとおりである。
【００７９】
本発明を以下の実施例により説明する。薄層クロマトグラフィー（TLC）をシリカ60F254（Merck Art 5735）のプレコートシート上で行い、UV光のもとで視覚化した。Merckシリカ60を低圧カラムクロマトグラフィーで使用した。石油は石油エーテルをいう（沸点60〜80℃）。エレクトロスプレーイオン化源（Analytica）を備えたTSQ 700 三重四重極子質量分析計（Finnigan MAT）を用いて、エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量スペクトルを記録した。Bruker AC250分光計を用いて250MHzでプロトンNMRを記録した。場の強度をテトラメチルシランに対するδ（ppm）の単位で示した。ピークの多重線は次のとおりに示す：s、シングレット；d、ダブレット；dd、ダブルダブレット；dm、ダブルマルチプレット；t、トリプレット；q、カルテット；br、広いシングレット；m、マルチプレット。Kofler blockにより融点を測定した。補正はしていない。C.H.N. Analysis Ltd., Leicester, UKにより元素分析を測定した。
【実施例】
【００８０】
実施例１：4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸の合成
【００８１】
【化２４】
【００８２】
合成はスキーム１のとおりである。
5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン 6
この化合物をJ. Med. Chem., 1995, 38, 4897（Li et al.）に記載のとおりに調製した。55℃に熱した氷酢酸（52ml）中5-アセトアミド-6-ブロモインダン（5.74g、22.6mmol）の溶液に、氷酢酸水溶液（52ml v/v 1:1）中CrO3（9.04g、90.4mmol）の溶液を20分かけて滴下した。次いで、暗赤色の混合物をこの温度で20分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしてから、プロパン-2-オール（15ml）を添加し、混合物をこの温度で10分間撹拌した後、真空中で濃縮した。黒色の残渣をスパチュラで水を利用して粉砕してから、水（200ml）と酢酸エチル（150ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×150ml）で抽出し；組合せた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して白色の残渣を与えた。ジクロロメタン中酢酸エチル勾配（10〜20％）を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製で次の溶出の順序を与えた：
ａ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:4、v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した：2.60g（43％）、m.p.162〜164℃（検出値: C, 49.18; H, 3.65; N, 5.13; Br, 29.89; C11H10BrNO2はC, 49.28; H, 3.76; N, 5.22; Br, 29.80％を必要とする）; δＨ（CDCl3）2.30（1H, s, Me）, 2.71（2H, m, 2-H）, 3.11（2H, t, J 5.6, 3-H）, 7.93（1H, br s, CONH）, 7.93（1H, br,s, CONH），7.94, 8.60（各々1H, s, 4-H, 7-H）; m/z（ESI）268, 270｛（M+H）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 226（25）。
【００８３】
ｂ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-3-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:4、v/v）での粉砕（trituration）により精製した：0.45g（8％）、m.p.219〜220℃（検出値: C, 49.24; H, 3.67; N, 5.12; Br, 29.73; C11H10BrNO2はC, 49.28; H, 3.76; N, 5.22; Br, 29.80％を必要とする）; δＨ（CDCl3）2.26（3H, s, Mc）, 2.71（2H, m, 2-H）, 3.10（2H, t, J 5.6, 1-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.72，8.62（各々1H, s, 4-H, 7-H）; m/z（ESI）268, 270｛（M+H）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 226（25）。
【００８４】
tert-ブチル4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート 7
方法Ａ：5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（6）（0.900g、3.36mmol）を含有するフラスコに、4-トルエンスルホン酸一水和物（0.045g）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.972g、5.04mmol）を1,2-ジメトキシエタン（CaH2を用いて蒸留により乾燥；48ml）と添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有する共沸蒸留装置（Aldrich）を
その反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ60℃まで予加熱した。温度を110℃まで上げて、アルゴン下、この温度で7時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を室温まで冷やしてから、無水メタノール（0.6ml）中シアノボロヒドリドナトリウム（0.336g）の溶液を添加し、続いてすぐに酢酸（0.6ml）を添加した。黒色の反応混合物を室温で24時間アルゴン下で撹拌し；次いで、酢酸エチル（170ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×100ml）で抽出し；有機抽出物を組合せ、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮して暗色の油状残渣を与えた。酢酸エチル／ヘキサン（1:1、v/v）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、標題の化合物 7を白色固体：0.520g（35％）として得た。
【００８５】
方法Ｂ：
無水メタノール（70ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.964g、3.60mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.733g、3.8mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.130g、1.08mmol）を添加した；およそ0.5時間撹拌後に透明な溶液が得られた。その反応混合物を室温で一晩撹拌したあと、真空中で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配（35〜40％）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、ゴム質の残渣が得られ、更にジクロロメタン／ヘキサン（1:4、v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した。標題の化合物 7を白色固体として得た：
1.32g（81％）、m.p. 153℃（検出値: C, 59.36; H, 5.62; N, 6.31; Br, 17.96; C11H10BrNO2はC, 59.33; H, 5.66; N, 6.29; Br, 17.94％を必要とする）; δＨ（CDCl3）1.57
（9H, s, C(CH3)3）, 2.25（3H, s, Me）, 1.91, 2.63（各々1H, m, 2-H）, 2.95（2H, m, 3-H）, 5.03（1H, t, J 6.60,1-H），6.64（2H, d, J 8.75, 3’, 5’-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.94, 8.25（各々1H, s, 4-H, 7-H）, 7.85（2H, d, J 8.75, 2’, 6’-H）; m/z（ESI）467, 469｛（M+Na）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 252, 254（35）。
【００８６】
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート 8
NMP（13ml）中、7（1.170g, 2.62mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（0.400g, 4.70mmol）を添加した。反応混合物を140℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で1時間40分撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 12ml）と氷（〜34ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で〜10分撹拌した。茶色固体を濾過により集め、十分量の水で洗浄してから、ジクロロメタン（100ml）中に懸濁した。混合物を室温で10分間撹拌し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、クリスピーな固体を与え、酢酸エチル／ヘキサンから再沈殿させた。標題の化合物 8を白色固体として得た：0.714g（70％）m.p. 173〜174℃（検出値: C, 70.35; H, 6.44; N, 10.62; C23H25N3O3はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）;δH（CDCl3）1.58（9H, s, C(CH3)3）, 2.28（3H, s, Me）, 1.96, 2.67（各々1H, m, 2-H）, 3.04（2H, m, 3-H）, 4.23（1H, d, J 8.31, N-H）, 5.06（1H, q, J 7.50, 1-H）, 6.65（2H, d, J 8.75, 3’,5’-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.54, 8.32（各々1H, s, 4-H, 7-H）, 7.87（2H, d, J 8.75, 2’,6’-H）; m/z（ESI）783｛（2M+H）+, 100％｝, 414｛（M+Na）+, 55％｝, 199（15）。
【００８７】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート 9
8（1.33g, 3.40mmol）、エタノール（15ml）、及び水（3.1ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（2.8ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.230g, 5.78mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜40ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N 塩酸を用いて〜5に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥し、次いで、エーテルで粉砕し、濾過により集め、真空中で乾燥した。標題の化合物 9を白色固体として得た：1.11g（83％）, m.p. 277〜281℃（融解し崩壊する）, （検出値: C, 70.22; H, 6.43; N, 10.65; C23H25N3O3はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）;δH（(CD3)2SO4）1.50（9H, s, C(CH3)3）, 2.31（3H, s, Me）, 1.87, 2.55（各々1H, m, 7-H）, 2.97（2H, m, 8-H）, 5.15（1H, q, J 7.50, 6-H）, 6.77（2H, d, J 8.6, 3’,5’-H）, 6.91（1H, d, J 8.70, N10-H）, 7.44, 7.87（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.66（2H, d, J 8.75, 2’,6’-H）; m/z（ESI）783｛（2M+H）+, 100％｝, 392｛（M+Na）+, 30％｝, 199（90）。
【００８８】
ジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル 錯体 11
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した。よく換気されたフードの中、アルゴン下でCo2(CO)8（5.12g, 15.0mmol）を充填した丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（170ml）を添加し、続いて無水ジクロロメタン（20ml）中プロパルギルアルコール（0.840g, 15.0mmol）の溶液を添加した。濃赤色の反応混合物を室温で7時間アルゴン下で撹拌してから、中性アルミナの薄層により濾過した、濾液を真空中で濃縮して赤色の残渣を与えた。ヘキサン中40％ジエチルエーテルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、標題の化合物11を赤色固体として4.10g（80％）与えた；δH（CDCl3）1.83（1H, t, J 6.0, OH）, 4.80（2H, d, J 6.0, CH2）, 6.08（1H, s, C-H）。
【００８９】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-12
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した。アルゴン下でジコバルトヘキサカルボニル錯体 11（1.60g, 4.7mmol）を充填した丸底フラスコに、プロピオン酸（2.2ml）を添加した（隔膜を介して注射した）。反応混合物を-20℃まで冷やしてから、ジエチルエーテル（54％ w/w, 2.05ml）中HBF4の溶液をゆっくり隔膜を介して反応混合物中に注射した。反応混合物を-20℃で40分間撹拌してから、冷ジエチルエーテル（50ml）を添加した。粉砕（trituation）により赤色沈殿物を与え、濾過により集め、十分量の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した：1.71g（90％）。これを更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【００９０】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート 14
テトラヒドロホウ酸塩 12（1.44g, 3.5mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5；100mlを用いた蒸留により乾燥した）を添加した。ほぼ透明の赤暗色溶液を室温で数分、アルゴン下で撹拌してから、9（1.04g, 2.66mmol）を一部として添加した；およそ2分後に透明な溶液が得られた。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.92ml, 5.32mmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（300ml）とブライン（120ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中酢酸エチル（60〜70％）を用いた勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、13を赤色固体として1.45g（76％）を与えた。m.p. ＞150℃（崩壊し、赤色結晶が黒色となる）; δH（CDCl3）1.58（9H, s, C(CH3)3）, 2.53（3H, s, 2-Me）, 2.32, 2.60（各々1H, m, 7-H）, 3.05, 3.20（各々1H, m, 8-H）, 4.55（2H, ABq, J 17.2, N10-CH2）, 5.63（1H, t, J 8.6, 6-H）, 5.96（1H, s, プロパルギル錯体C-H）, 6.93（2H, d, J 8.9, 3’,5’-H）, 7.58, 8.00（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.90（2H, d, J 8.9, 2’,6’-H）, 10.58（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）716｛（M+H）+, 80％｝, 231（100）, 199（70）。エタノール（200ml）中この錯体（1.40g, 1.96mmol）の溶液にFe(NO3)3（26g）を添加した。この透明な溶液を室温で10分間撹拌してから、Fe(NO3)3（〜15g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に10分間撹拌してから、Fe(NO3)3（〜10g）の最終部を添加した；ほぼ透明な溶液が暗赤色の混合物に変化した。撹拌を室温で更に15分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（700ml）と希ブライン（200ml）の間で分配した。有機相（透明でない）を多量のブライン（3×150ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して、茶色の固体を与えた。クロロホルム中5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体を与えた。ジクロロメタン／ヘキサンを用いた粉砕により標題の化合物 14を灰白色固体として与えた，0.565g（67％）, m.p. 244〜246℃; （検出値: C, 72.60; H, 6.37; N, 9.67; C26H27N3O3はC, 72.71; H, 6.34; N, 9.78％を必要とする）;δH（(CD3)2SO）1.50（9H, s, C(CH3)3）, 2.32（3H, s, 2-Me）, 2.18, 2.55（DMSOピークにより覆われた）（各々1H, m, 7-H）, 2.97（1H, m, 8-H）, 3.14（2H, m, CoCH, 8-H）, 3.96（2H, ABq, J 18.1, CH2CoC）, 5.75（1H, t, J 8.2, 6-H）, 6.98（2H, d, J 9.5, 3’,5’-H）, 7.48, 7.76（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.74（2H, d, J 8.7, 2’,6’-H）, 12.11（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）430｛（M+H）+, 90％｝, 374｛（M-Bu1）+, 55％｝, 231（100）, 199（60）。
【００９１】
N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸 3
ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（10ml）中、14（0.245g, 0.57mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（0.255g）として与えた。この物質の一部（0.067g）を水（6ml）中に懸濁し、pHを1N 水酸化ナトリウム水溶液を用いて〜12に調整した。この透明な溶液のpHを1N 塩酸水溶液を用いて〜4に調整した。白色の沈殿物を
濾過により集め、水で洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物 3を白色固体（0.040g）として与えた。m.p. 305〜307℃（検出値: C, 68.65; H, 4.97; N, 10.87;C22H19N3O30.6H2O はC, 68.78; H, 5.29; N, 10.93％を必要とする）;δH（(CD3)2SO）2.33（3H, s, 2-Me）, 2.24, 2.50（DMSOピークにより覆われた）（各々1H, m, 7-H）, 2.97（1H, m, 8-H）, 3.20（1H, m（H2Oピークにより覆われた）, 8-H），3.13（1H, s, CoCH）, 3.96（2H, ABq, J 19.0, CH2CoC）, 5.75（1H, t, J 8.3, 6-H）, 7.01（2H, d, J 9.0, 3’,5’-H）, 7.48, 7.78（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.80（2H, d, J 9.4, 2’,6’-H）, 12.11（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）747｛（2M+H）+, 100％｝, 374｛（M+H）+, 70％｝, 199（20％）。
【００９２】
実施例２：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３０００９５１］の合成
【００９３】
【化２５】
【００９４】
合成はスキーム２のとおりである。
5-メトキシアセトアミドインダン
無水DMF（26ml）中5-アミノインダン（4.66g、35.0mmol）の溶液に塩化メトキシアセチル（5.70g、52.50mmol）ゆっくり添加し、続いてピリジン（8.5ml、105.0mmol）を添加した。赤色溶液を室温で3.5時間アルゴン下で撹拌してから、酢酸エチル（200ml）及び1N HCl（120ml）の間で分配した。有機相を多量の1N HCl（120ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し；白色の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、標題の化合物を与えた（5.93ｇ、83％）、m.p. 104〜105℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.06（m, 2H, 2-CH2）, 2.87（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.50（s, 3H, OCH3）, 4.00（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.22（m（CHCl3ピークと重なり）, 2H, 6-H, 7-H），7.52（s, 1H, 4-H）, 7.52（s, 1H, 4-H）, 8.18（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）m/z：432［（2M+Na）+, 30％］206［（M+H）+, 100％］；検出値C, 70.10; H, 7.38; N, 6.81; C12H15NO2はC, 70.22; H, 7.37; N, 6.82％を必要とする。
【００９５】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン
5-メトキシアセトアミドインダン（5.50g、0.027mol）と氷酢酸（25ml）の混合物を、氷水浴（〜10℃）中で冷やした。次いで、温度を10〜15℃に維持しながら、臭素（1.5ml、0.029mol）を20分かけて滴下した。次いで、反応混合物を1時間の長時間撹拌してから、水（70ml）を使って氷水浴（100ml）中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、十分量の水（150ml）で洗浄し、真空中、P2O5を用いて乾燥して、標題の化合物を与えた（6.98g、91％）；m.p. 84〜86℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.09（m, 2H, 2-CH2）, 2.88（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.55（s, 3H, OCH3）, 4.04（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.34, 8.22（2×s, 2H, 4-H, 7-H），8.83（s, 1H, CONH）;
MS（ESI, m/z）m/z：284, 286［（M+H）+, 98％, 100％; Br異性体のパターン］；検出値 C, 50.62; H, 4.93; N, 4.92; Br, 28.05; C12H14BrNO2はC, 50.72; H, 4.97; N, 4.93; Br, 28.12％を必要とする。
【００９６】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン
55℃に加熱した氷酢酸（7ml）中5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン（0.85g、3.0mmol）の溶液に、氷酢酸水溶液（7ml; v/v 1:1）中CrO3（1.2g, 12.0mmol）の溶液を15分かけて滴下した。次いで、反応混合物をこの温度で45分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしてから、プロパン-2-オール（4ml）を添加し、混合物をこの温度で10分撹拌したあと、真空中で濃縮した。黒色の残渣を水を用いてスパチュラで粉砕してから、水（50ml）と酢酸エチル（150ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×40ml）で抽出し；組合せた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して白色の残渣を与えた。ジクロロメタン中5％酢酸エチルを用いた溶出でのカラムクロマトグラフィーにより、次の溶出の順序を与えた：
ａ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5, v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した: 0.50g（55％）、m.p. 162〜163℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.72（m, 2H, 2-CH2）, 3.11（m, 2H, 3-CH2）, 3.57（s, 3H, OCH3）, 4.09（s, 2H, 2-CH2OMe），7.95（s, 1H）及び8.65（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 9.27（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、97％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 48.13; H, 3.99; N, 4.70; Br, 26.95; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）; 及び
ｂ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-3-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5; v/v）での粉砕（trituration）により精製した： 0.026g（3％）、m.p. 149〜151℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.71（m, 2H, 2-CH2）, 3.01（m, 2H, 1-CH2）, 3.56（s, 3H, OCH3）, 4.08（s, 2H, 2-CH2OMe），7.73（s, 1H）及び8.71（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 8.97（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、98％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 47.95; H, 3.96; N, 4.59; Br, 26.63; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）。
【００９７】
tert-ブチル4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベ
ンゾエート
方法Ａ：5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.357g、1.2mmol）を含有するフラスコに、4-トルエンスルホン酸一水和物（0.015g）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.289g、1.5mmol）を1,2-ジメトキシエタン（CaH2を用いて蒸留により乾燥；15ml）と添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有するAldrich共沸蒸留装置をその反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ115℃まで予加熱した。反応混合物をアルゴン下この温度で3.5時間撹拌を続け；次いで、室温まで冷やし、テトラヒドロフラン（1M；1.55ml. 1.55mmol）中シアノボロヒドリドナトリウムの溶液を添加し、続いてすぐに酢酸（0.044ml）を添加した。黒色の反応混合物を室温で1時間アルゴン下で撹拌し；次いで、酢酸エチル（150ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（100ml）で抽出し；有機抽出物を組合せ、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して赤みを帯びた残渣を与えた。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、所望の化合物を白色固体：0.175g（31％）として得た。
【００９８】
方法Ｂ：無水メタノール（40ml）中、5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.300g、1.0mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.193g、1.0mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.044g）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌したあと、真空中で濃縮した。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、白色固体が得られ、更にジクロロメタン／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.340g（72％）、m.p. 152〜153℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 1.93, 2.63（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.97（m, 2H, インダニル3-H）, 3.55（s, 3H, OCH3），4.06（s, 2H, CH2OMe）, 5.04（t, J=6.50Hz, 1H, 1-H）, 6.64（d, J=8.78Hz, 2H, 3,5-H）, 7.51, 8.33（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.85（d, J=8.75Hz, 2,6-H）, 8.93（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）499, 497｛（M+Na）+, 臭素同位体のパターン｝。
【００９９】
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
NMP（8ml）［1-メチル-2-ピロリドン］中tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.714g, 1.50mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（0.230g, 2.55mmol）を添加した。反応混合物を140℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で2時間撹拌した。次いで、更にシアン化銅（Ｉ）（0.100g, 1.10mmol）を添加し、更に長く3時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 7ml）と氷（〜20ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で5時間まで撹拌した。茶色固体を濾過により集め、十分量の水で洗浄してから、ジクロロメタン（100ml）中に懸濁させた。この混合物を室温で10分間撹拌し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、灰白色の固体が得られ、更にジクロロメタン−酢酸エチル／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.328g（52％）、m.p. 163〜164℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.85, 2.58（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.89（m, 2H, インダニル3-H）, 3.41（s, 3H, OCH3），4.05（s, 2H, CH2OMe）, 5.06（m, 1H, インダニル1-H）, 6.73（d, J=8.82Hz, 2H, 3,5-H）, 6.82（d, J=8.37Hz, 1H, N10-H）, 7.59, 7.57（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.66（d, J=8.77Hz, 2,6-H）, 9.88（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 100％｝;検出値: C, 68.21; H, 6.47; N, 9.81; C24H27N3O4はC, 68.39; H, 6.46; N, 9.97％を必要とする）。
【０１００】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.295g, 0.70mmol）、エタノール（3.2ml）、及び水（0.64ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（0.60ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.047g, 1.19mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜15ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N NaOHを用いて〜12に調整し（透明な溶液を得た）、次いで、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した：0.262g（89％）, m.p. ＞122℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.87, 2.56（2×m, 各々1H, 7-H）, 3.00（m, 2H, 8-H）, 3.34（s, 3H, OCH3），4.30（s, 2H, 2-CH2）, 5.16（m, 1H, 6-H）, 6.78（d, J=8.55Hz, 2H, 3’,5’-H）, 6.89（d, J=8.10, N10-H）, 7.52, 7.90（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.67（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.12（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 40％｝;検出値: C, 67.19; H, 6.31; N, 9.69; C24H27N3O40.5H2OはC, 66.96; H, 6.50; N, 9.76％を必要とする）。
【０１０１】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製を行うことなく次の反応にすぐに使用した。
【０１０２】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート
テトラヒドロホウ酸塩である（プロパルギル）Co2（CO）6+BF4-（0.271g, 0.66mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；22ml）を添加した。ほぼ透明の赤暗色溶液を室温で数分、アルゴン下で撹拌してから、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（0.215g, 0.51mmol）を一部として添加した。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml, 1.04mmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）とブライン（60ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた抽出物を10％クエン酸水溶液（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で赤色固体：0.285g（75％）を与えた。エタノール（60ml）中この錯体（0.267g, 0.36mmol）の溶液にFe(NO3)3.9H2O（〜8.0g）を添加した。この透明な溶液を室温で10分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜4.0g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に5分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜5.0g）の最終部を添加した；ほぼ透明な溶液が暗赤色の混合物に変化した。撹拌を室温で更に25分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（150ml）と希ブライン（700ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×70ml）で抽出し、組合せた有機物をブライン（3×70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中2％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、ジクロロメタン／ヘキサンから再沈殿した：0.122g（74％）, m.p. 191〜192℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.51（s, 9H, C(CH3)3）, 2.23, 2.53（DMSOピークによりmが覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.31（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=7.0Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=9.01Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58, 7.80（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.76（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）482｛（M+Na）+, 10％｝;検出値: C, 70.32; H, 6.31; N, 9.09; C27H29N3O4はC, 70.57; H, 6.36; N, 9.14％を必要とする）。
【０１０３】
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（3ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.069g, 0.15mmol）の溶液を室温で1時間10分撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた：0.061g, m.p. 225℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.23, 2.53（DMSOピークにより覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.02Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（m, 3H, 5-H, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）426｛（M+Na）+, 25％｝404｛（M+H）+, 70％｝。
【０１０４】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（0.056g, 〜0.14mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-D-グルタメート（0.090g, 0.20mmol）、及び無水DMF（2.5ml）の混合物に、シアノホスホン酸ジエチル（0.050g, 0.31mmol）を添加し、続いてトリエチルアミン（0.035g, 0.35mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で2時間撹拌してから、酢酸エチル（150ml）と水（80ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×70ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液（2×40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。酢酸エチル中1.5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、更に少量のジクロロメタンとともにヘキサンを使って粉砕（trituration）により精製した：0.072g（64％）; m.p. ＞120℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.35（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.08, 4.12（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=7.50Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.17（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.36（d, J=7.00Hz, 1H, CONH）, 12.16（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）852｛（M+Na）+, 20％｝, 830｛（M+H）+, 100％｝; 検出値 C, 64.71; H, 7.21; N, 8.27; C45H59N5O10はC, 65.12; H, 7.17; N, 8.44％を必要とする。
【０１０５】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（4.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（0.056g, 0.07mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（4ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥させた：0.020g（45％）; m.p. 150〜155℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.30（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.36（s, 3H, OCH3）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.20, 4.34（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=8.02Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）, 8.14（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.33（d, J=7.78Hz, 1H, CONH）, 12.10（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝。
【０１０６】
実施例３：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３００９４５］の合成
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】
合成はスキーム３のとおりである。
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
乾燥DMF（40ml）中、酢酸セシウム（14.4g, 75.2mmol）の溶液をアルゴン下で30分間60℃に加熱した。混合物を40℃まで冷やし、乾燥DMF（60ml）中、2-クロロメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（L. Skelton, V. Bavetsias, A. Jackman, WO 00/050417-A1; 2.2g, 9.4mmol）の懸濁液をカニューレにより添加した。混合物をアルゴン下で16時間80℃に加熱した。混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水（50ml）及びMeOH（20ml）中に懸濁した。pHを1M 水酸化ナトリウム溶液を用いて12.5に調整し、茶色の懸濁液を2時間室温で撹拌した。不溶性の茶色固体を濾過により取り出し、得られる溶液を1M 塩酸を用いてpH5に酸性化した。沈殿物を濾過により集め、酸性化水で洗浄し、真空中P2O5で乾燥して、生成物を薄黄色固体として得た（1.17g, 58％）；m.p. 205〜210℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=6.95Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.38（s, 2H, 2-CH2）, 7.46（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）; MS（FAB-m/z）: 検出値 217｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 217.0977; C12H13N2O2についての計算値（M+H）+: 217.0977。
【０１０９】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（1.0g, 4.6mmol）、トリエチルアミン（0.77ml, 5.6mmol）、DMAP（50mg, 0.4mmol）、及び無水CH2Cl2（50ml）をアルゴン下フラスコ中で混合した。無水ピバル酸（1.2ml, 6.0mmol）を滴下し、懸濁液をアルゴン下室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc（100ml）と飽和NaHCO3水溶液（100ml）の間で分配した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液（70ml）、水（70ml）、ブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘキサン（60ml）を用いて粉砕し、生成物を濾過により黄色固体（1.21g, 87％）として集めた; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.22（s, 9H, CMe3）, 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=5.72Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.94（s, 2H, 2-CH2）, 7.42（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 301［（M+H）+, 100％］; HRMS: 測定値 301.1539; C17H21N2O3についての計算値（M+H）+: 301.1552; 検出値 C, 67.65; H, 6.54; N, 9.54; C17H20N2O3はC, 67.98; H, 6.71; N, 9.33％を必要とする。
【０１１０】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン
CH2Cl2（5ml）中（Ph3SiO）2CrO2（L. M. Baker and W. L. Carrick, J. Org. Chem. 1970, 35, 774）（10.6mg, 0.017mmol）の撹拌溶液に、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（0.18ml, 1.3mmol）及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（0.1g, 0.33mmol）を連続して添加した。混合物を光から保護しながら室温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCHCl3中10〜30％EtOAcの勾配により溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオンを白色固体として得た（47mg, 45％）; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.72（m, 2H, 7-H）, 3.25（m, 2H, 8-H）, 5.00（s, 2H, 2-CH2）, 7.70（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 315［（M+H）+, 100％］, 337［（M+Na）+, 75％］; HRMS: 測定値 315.1360; C17H19N2O4についての計算値（M+H）+: 315.1345; 検出値 C, 64.18; H, 5.72; N, 8.81; C17H18N2O4.0.2H2O はC, 64.23; H, 5.79; N, 8.82％を必要とする。
【０１１１】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.76（m, 2H, 7-H）, 3.26（m, 2H, 8-H）, 4.98（s, 2H, 2-CH2）, 7.72（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.3（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）。
【０１１２】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート
無水メタノール（33ml）及び無水CH2Cl2（5ml）中、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン（0.47g, 1.50mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.34g, 1.78mmol）により処理し、続いてデカボラン（0.07g, 0.58mmol）で処理し、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2中30％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（0.43g, 58％）; m.p. 231℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CO2CMe3）, 2.00（m, 1H, 7-H）, 2.72（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 2H, 8-H）, 5.10（s, 2H, 2-CH2）, 5.15（m, 1H, 6-H）, 6.67（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.87（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.24（s, 1H, 5-H）; MS（FAB, m/z）: 検出値 491［（M+H）+, 25％］, 514［（M+Na）+, 100％］; 検出値 C, 68.37; H, 6.86; N, 8.35; C28H33N3O5はC, 68.41; H, 6.77; N, 8.55％を必要とする。
【０１１３】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート
無水CH2Cl2（25ml）中、（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-（213mg, 0.52mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（200mg, 0.41mmol）により処理し、赤色溶液をアルゴン下室温で15分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.15ml, 0.86mmol）を添加し、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30ml）とブライン（30ml）の間で分配した。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中0〜10％酢酸エチルの勾配を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、錯体を赤色油として得た（191mg, 58％）; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CMe3）, 1.59（s, 9H, CO2CMe3）, 2.31（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.13（m, 2H, 8-H）, 4.57（AB system, J=16.9Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.09（s, 2H, 2-CH2）, 5.63（t, J=8.3, 1H, 6-H）, 5.98（s, 1H, プロパルギルCH）, 6.91（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.61（s, 1H, 9-H）, 7.90（d, J=8.9Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.14（s, 1H, 5-H）, 10.25（br s, 1H）。
【０１１４】
エタノール（30ml）中この錯体（186mg, 0.23mmol）の溶液をFe(NO3)3.9H2O（1.1g）で処理し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間で分配した。有機抽出物をブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中10％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（94mg, 78％）; m.p. 134℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.32（s, 9H, CMe3）, 1.61（s, 9H, CO2CMe3）, 2.23（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.38（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.07（m, 1H, 8-H）, 3.25（m, 1H, 8-H）, 3.94（AB system, J=18.6Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.68（t, J=8.2Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=9.1Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.63（s, 1H, 9-H）, 7.95（d, J=9.0Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.16（s, 1H, 5-H）, 9.55（br s, 1H）; MS（ESI, m/z）552｛（M+Na）+, 100％｝, 530｛（M+H）+, 20％｝; 検出値 C, 70.14; H, 6.80; N, 7.73; C31H35N3O5はC, 70.30; H, 6.66; N, 7.93％を必要とする。
【０１１５】
4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸
トリフルオロ酢酸（5ml）中、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート（80mg, 0.15mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1:1のジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕して、所望の生成物を白色固体（81mg, TFA塩）として得た; m.p. 133℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CO2CMe3）, 2.22（m, 1H, 7-H）, 2.50（m, 1H, 7-H）, 3.03（m, 2H, 8-H）, 3.14（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.97（AB system, J=18.8Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.95（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.6Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.51（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=6.6Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）。
【０１１６】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
無水ジメチルホルムアルデヒド（7ml）中、4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸（80mg, 0.15mmol）の溶液を、トリ-tert-ブチル-L-γ-グルタミル-D-グルタメート（150mg, 0.33mmol）、ジエチルシアノホスホネート（0.06ml, 0.40mmol）、及びトリエチルアミン（0.06ml, 0.40mmol）で処理した。この溶液を光から保護しながらアルゴン下室温で2.5時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（25m）と水（25ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。組合せた有機抽出物を10％クエン酸水溶液（2×30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）、希ブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中40％酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g）により精製して、所望の生成物を白色固体（94mg, 62％）として得た; m.p. 109℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.29（s, 9H, -COCMe3）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.21（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.22-2.50（m, 4H, 2×glu g-CH2）, 2.59（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.92（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.48, 4.76（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.64（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.07（m, 2H, 2×CONH）, 7.64（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.13（s, 1H, 5-H）; MS（ESI, m/z）922｛（M+Na）+, 100％｝, 900｛（M+H）+, 40％｝; 検出値 C, 64.85; H, 7.23; N, 7.33; C49H65N5O11.0.5H2O はC, 64.76; H, 7.27; N, 7.71％を必要とする。
【０１１７】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（80mg, 0.09mmol）をトリフルオロ酢酸（5ml）中に溶解し、光から保護しながら室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（3ml）中に溶解した。溶液のpHを1M 水酸化ナトリウム水溶液でpH12まで調整し、室温で6時間撹拌した。この溶液を1M 塩酸でpH4に酸性化し0℃まで冷やした。沈殿物を濾過により集め、真空下でP2O5を用いて乾燥して、所望の生成物を薄茶色固体として得た（27mg, 47%）; m.p. 172℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.15-2.40（m, 5H, 2×glu g-CH2, 7-H）, 2.99（m, 1H, 8-H）, 3.12（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.16（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.98（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.18, 4.30（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 4.36（s, 2H, 2-CH2）, 5.58（br s, 1H, -OH）, 5.77（t, J=7.9Hz, 1H, 6-H）, 7.01（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.54（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.5Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.15（d, J=7.5Hz, 1H）, 8.35（d, J=7.2Hz, 1H）（2×CONH）; MS（ESI, m/z）670｛（M+Na）+, 45％｝, 648｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 648.2313; C32H35N5O10についての計算値（M+H）+: 648.2306。
【０１１８】
実施例４：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロ-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３００９４７］の合成
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
合成はスキーム４のとおりである。
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート
無水メタノール（32ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.370g, 1.38mmol）の溶液に、tert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（V. Bavetsias et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 73-85; 0.322g, 1.52mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.030g）を添加した。反応混合物を室温で11時間撹拌してから、多量のデカボラン（0.005g）を添加し、撹拌をアルゴン下で更に12時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（30〜40％）により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た: 0.455g（71％）; m.p. ＞70℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS） 1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 2.24（s, 3H, COCH3）, 1.98, 2.56（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.94（m, 2H, インダニル3-H）, 4.33（d, J=7.90Hz, 1H, N-H）, 4.99（q, J=7.06Hz, 1H, インダニル1-H）, 6.37（m, 2H, 3,5-H）, 7.48, 8.25, 7.60（3×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H, CONH）, 7.72（t, J=8.75Hz, 6-H）; MS（ESI, m/z）485, 487｛（M+Na）+, 臭素同位体のパターン｝。
【０１２１】
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート
NMP（10ml）中、tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート（0.042g, 0.90mmol）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（0.137g, 1.53mmol）を添加した。反応混合物を145℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 5ml）と氷（〜15ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で〜5分間撹拌した。茶色固体を濾過により集め、水で洗浄してから、ジクロロメタン（60ml）中に懸濁させた。この混合物を室温で5分間撹拌し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体が得られ、ジエチルエーテル／ヘキサンを用いて粉砕した。所望の化合物を白色固体として得た： 0.202g（55％）、m.p. 172〜173℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s（水のピークにより覆われた）, 9H, C(CH3)3）, 2.27（s, 3H, COCH3）, 1.96, 2.65（2×m, 2H, インダニル2-H）, 3.00（m, 2H, インダニル3-H）, 4.30（d, J=8.40Hz, 1H, N-H）, 4.99（q, J=7.80Hz, 1H, インダニル1-H）, 6.38（m, 2H, 3,5-H）, 7.52, 8.33, 7.62（3×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H, CONH）, 7.74（t, J=8.60Hz, 1H, 6-H）; MS（ESI, m/z）432｛（M+Na）+, 100％｝;検出値: C, 67.44; H, 5.88; N, 10.25; F, 4.63; C23H24FN3O3はC, 67.47; H, 5.91; N, 10.26％; F, 4.64％を必要とする）。
【０１２２】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝-2-フルオロベンゾエート
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート（0.182g, 0.44mmol）、エタノール（2ml）、及び水（0.4ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（0.37ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.030g, 0.75mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜15ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した。所望の化合物を白色固体として得た：0.155g（85％）, m.p. 150〜152℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）2.32（s, 3H, 2-CH3）, 1.83, 2.53（2×m, 2H, 7-H）, 3.00（m, 2H, 8-H）, 5.15（q, J=7.40Hz, 1H, 6-H），6.57（m, 2H, 3’,5’-H）, 7.16（d, J=7.75Hz, 1H, N10-H）, 7.44, 7.87（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.59（t, J=8.73Hz, 6’-H）, 12.11（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）819｛（2M+H）+, 100％｝, 432｛（M+Na）+, 10％｝, 410｛（M+H）+, 15％｝;検出値: C, 66.81; H, 5.89; N, 10.11; F, 4.58; C23H24FN3O30.25H2OはC, 66.74; H, 5.96; N, 10.15％; F, 4.59％を必要とする）。
【０１２３】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【０１２４】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロベンゾエート
（プロパルギル）Co2（CO）6+BF4-（0.174g, 0.43mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；14ml）を添加した。溶液を室温で数分アルゴン下で撹拌してから、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝-2-フルオロベンゾエート（0.135g, 0.33mmol）を添加した。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.4ml）を添加し、反応混合物を室温で25分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（80ml）とブライン（40ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（30ml）、ブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中酢酸エチルを用いた勾配溶出（25〜50％）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で赤色固体0.140g（58％）を与えた; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.58（s, 9H, C(CH3)3）, 2.54（s, 3H, 2-Me）, 2.32, 2.61（m, 各々1H, 7-H）, 3.03, 3.23（m, 各々1H, 8-H）, 4.55（ABq, J=16.92Hz, 2H, N10-CH2）, 5.99（t, J=8.3Hz, 1H, 6-H）, 6.00（s, 1H, プロパルギル錯体C-H）, 6.59（d, J=14.52Hz, 1H, 3’-H）, 6.69（d, J=8.70Hz, 1H, 5’-H）, 7.58, 7.98（s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.79（d, J=8.82Hz, 6’-H）, 10.96（s, 1H, N3-H）。エタノール（15ml）中この錯体（0.100g, 0.136mmol）の溶液にFe(NO3)3.9H2O（〜2g）を添加した。この透明な溶液を室温で5分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜1.0g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に25分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜1.2g）の最終部を添加した。撹拌を室温で更に35分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（70ml）と水（30ml）の間で分配した。有機相をブライン（2×30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して、クリスピーな固体を与えた。クロロホルム中5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与えた：0.040g（67％）, m.p. 248〜250℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 2.32, （s, 3H, 2-CH3）, 2.15（m）, 2.50（m（覆われた）（2H, 7-H）, 2.90-3.20（m, 3H, 8-H, CoCH）, 3.95（ABq, J=18.52Hz, 2H, CH2CoC）, 5.74（t, J=7.70Hz, 1H, 6-H）, 6.80（m, 2H, 3’,5’-H）, 7.48, 7.76（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.68（t, J=9.01Hz, 6’-H）, 12.10（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）470｛（M+Na）+, 55％｝, 448｛（M+H）+, 70％｝;FAB-HRMS; 測定値: 470.1840, C26H26FN3O3Naについての計算値: 470.1856。
【０１２５】
N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロ安息香酸
ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロベンゾエート（0.061g, 0.14mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた（0.046g）。1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.33（s, 3H, 2-CH3）, 2.18（m）, 2.50（m（覆われた））（2H, 7-H）, 2.85-3.20（m, 3H, 8-H, CoCH）, 3.95（ABq, J=19.02Hz, 2H, CH2CoC）, 5.76（t, J=7.95Hz, 1H, 6-H）, 6.80（d, J=16.40Hz, 1H, 3’-H）, 6.84（d, J=9.46Hz, 1H, 5’-H）, 7.48, 7.78（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.74（t, J=9.02Hz, 6’-H）, 12.14（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）783｛（2M+H）+, 100％｝, 392｛（M+H）+, 55％｝。
【０１２６】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
無水DMF（2.5ml）中、トリ-tert-ブチルL-γ-グルタミル-D-グルタメート（V. Bavestsias et al, J. Med. Chem. 1996, 39, 73-85; 0.066g, 0.14mmol）の溶液に、4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（0.045g, 0.11mmol）を添加し、続いてシアノホスホン酸ジエチル（0.051g, 0.31mmol）及びトリエチルアミン（0.032g, 0.32mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で2.5時間撹拌してから、酢酸エチル（150ml）と水（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（100ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液（2×50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×50ml）、及びブライン（50ml）で洗浄してから、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。酢酸エチル中1％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与えた: 0.077g（67％）; m.p. ＞110℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.37, 1.38, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.35（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.86-3.23（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=19.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.12, 4.30（2×m, 2H, 2×a-CH）, 5.74（t, J=8.70Hz, 1H, 6-H）, 6.80（d, J=14.20Hz, 1H, 3’-H）, 6.85（d, J=8.07Hz, 1H, 5’-H）, 7.48（s, 1H, 9-H）, 7.58（t, J=8.8Hz, 1H, 6’-H）, 7.78（s, 1H, 5-H）, 7.98（t, J=6.42Hz, 1H, CONH）, 8.13（d, J=7.4Hz, 1H, CH2CONH）, 12.11（s, 1H, N3-H）; （ESI, m/z）818｛（M+H）+, 100％｝; 検出値 C, 64.34; H, 7.09; N, 8.20; F, 2.22: C44H56FN5O9はC, 64.61; H, 6.90; N, 8.56; F, 2.32％を必要とする。
【０１２７】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（4.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（0.066g, 0.08mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（5ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜12に調整してから、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥させた：0.032g（63％）; m.p. 175℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 1.65-2.25（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.22（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.95（ABq, J=19.15Hz, 2H, CH2CoC）, 4.18, 4.37（2×m, 2H, 2×a-CH）, 5.74（t, J=8.30Hz, 1H, 6-H）, 6.81（d, J=15.5Hz, 1H, 3’-H）, 6.85（d, J=7.88Hz, 1H, 5’-H）, 7.48（s, 1H, 9-H）, 7.62（t, J=8.8Hz, 1H, 6’-H）, 7.88（s, 1H, 5-H）, 7.97（t, J=6.55Hz, 1H, CONH）, 8.12（d, J=8.05Hz, 1H, CH2CONH）, 12.11（s, 1H, N3-H）; （ESI, m/z）650｛（M+H）+, 100％｝; FAB-HRMS, 測定値: 672.2060; C32H32FN5O9Naについての計算値: 672.2082。
【０１２８】
実施例５：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸［ＣＢ３００９６０］の合成
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】
合成はスキーム５のとおりである。
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
方法Ａ： ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（6ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.150g, 0.28mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（5ml）中に懸濁した。pHを1N NaOH（1.1ml）で〜10に調整し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水（5ml）で希釈し、pHを1N HClで〜5に調整した。次いで、固体を濾過により集めたが、1H-NMRはピバロイル基が完全に除去されていないことを示した。この固体を濾液中に懸濁し、次いで、1N NaOH（0.9ml, 0.9mmol）を添加した（pH〜12）。この混合物を室温で3.5時間撹拌してから、更に1N NaOH（0.2ml）を添加し、混合物を室温で更に0.5時間撹拌した。次いで、pHを1N HClにより〜5.0に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した; 0.086g, （79％）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 2.22（m, 1H, 7-CH）, 2.90-3.30（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.37（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 5.56（t, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.51Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=8.9Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.82（m, 3H, 2’,6’-H, 5-H）; MS（ESI, m/z）779｛（2M+H）+, 100％｝, 390｛（M+H）+, 60％｝。
【０１３１】
方法Ｂ： ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.050g, 0.11mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た: 0.044g。
【０１３２】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸（0.075g, 〜0.19mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-N-メチル-L-グルタメート（V. Bavetsias et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1495-1510; 0.110g, 0.24mmol）、及び無水DMF（2.0ml）の混合物に、ジエチルシアノホスホネート（0.036g, 0.22mmol）を無水DMF（0.2ml）とともに添加し、続いてトリエチルアミン（0.022g, 0.22mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で1.5時間撹拌してから、酢酸エチル（50ml）とブライン（40ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40ml）、及びブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜6％）での溶出によりカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体を与え、更にヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製した: 0.062g（40％）; mp 116〜120℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 1.36, 1.37, 1.38, 1.41（4×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.70-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.63, 2.82（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（m, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 4.50, 4.82（2×dd, 1H, Meglu a-CH）, 5.56（t, J=6.9Hz, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.10Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.6Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.78（d, J=8.9Hz, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.81（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）830｛（M+H）+, 100％｝。
【０１３３】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（3.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート（0.060g, 0.07mmol）の溶液を室温で光から保護しながら1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（6ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥した: 0.035g（77％）, mp ＞165℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.80-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.66, 2.83（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.4Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（mが覆われる, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=5.6Hz, 2H, 2-CH2）, 4.55, 4.91（2×dd, J=10.0, 4.5Hz1H, Meglu a-CH）, 5.56（分離が不十分, t, 1H, CH2OH）, 5.77（t, J=8.06Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=7.8Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=10.1Hz, 2H, 2’,6’-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.82（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝; 検出値: C, 57.52; H, 5.52; N, 10.17; C33H35N5O10.1.5H2O はC, 57.55; H, 5.56; N, 10.17％を必要とする。
【０１３４】
実施例６：4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸の合成
【０１３５】
【化２９】
【０１３６】
合成はスキーム６のとおりである。
5-アミド-6-ブロモインダン-1-オン
HBr（90ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（2.85g, 10.60mmol）の溶液を、70℃に予加熱した油浴中に入れた。混合物をこの温度で1.5時間撹拌してから、氷浴中で冷やし、NaOH水溶液（1N, 50ml）で希釈した。次いで、pHをNaOH水溶液（50％ w/w）で〜5に調整した。茶色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5により乾燥させた。CH2Cl2中8％AcOEtにより溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して橙色固体を与えた。この固体をジエチルエーテル中30％ヘキサンにより粉砕して、薄茶色固体（1.80g, 75％）を得た, m.p. 209〜211℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.65（m, 2H, 2-CH3）, 2.99（m, 2H, 3-CH3）, 4.65（br s, 2H, NH2）, 6.73, 7.86（2×s, 1H各々, 4-H及び7-H）; MS（ESI, m/z）226, 228｛（M+H）+, 臭素同位体のパターン｝; 検出値: C, 47.59; H, 3.49; N, 6.11; Br, 35.16; C9H8BrNOはC, 47.82; H, 3.57; N, 6.20; Br, 35.34％を必要とする）。
【０１３７】
2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）アセトアミド
無水DMF（15ml）中5-アミノ-6-ブロモインダン-1-オン（1.70g, 7.5mmol）の撹拌溶液に、塩化ベンジルオキシアセチル（2.07g, 11.25mmol）を添加し、続いてピリジン（3.0ml, 37.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間アルゴン下で撹拌してから、AcOEt（200ml）と1N HCl（150ml）の間で分配した。水相を多量のAcOEt（100ml）を用いて抽出し、組合せた抽出物を1N HCl水溶液（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中40％AcOEt、次いでCH2Cl2／ヘキサン（v/v, 9:1）中2％AcOEtにより溶出させてカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体を与えた。この固体をCH2Cl2／ヘキサンから再沈殿させて、薄黄色の固体（2.07g, 75％）を得た; m.p. 120℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.72（m, 2H, 2-CH3）, 3.10（m, 2H, 3-CH3）, 4.18, 4.72（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.95, 8.65（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 9.39（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）396, 398｛（M+Na）+, 各々〜50％, 臭素同位体のパターン｝; 374, 376｛（M+H）+, 各々〜100％, 臭素同位体のパターン｝; 検出値: C, 57.53; H, 4.23; N, 3.71; Br, 21.35; C18H16BrNO3はC, 57.77; H, 4.31; N, 3.74; Br, 21.35％を必要とする）。
【０１３８】
tert-ブチル4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
方法Ａ：2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）-アセトアミド（0.750g, 2.0mmol）、4-トルエンスルホン酸（0.030g）、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.540g, 2.8mmol）を含有する丸底フラスコに、無水DME（蒸留によりCaH2を用いて燥；24ml）を添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有するAldrich共沸蒸留装置をこの反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ115℃まで予加熱した。混合物をアルゴン下この温度で3.5時間撹拌してから、室温まで冷やした。次いで、THF中Na(CN)BH3の溶液（1M, 2.8ml, 2.8mmol）を添加し、続いてAcOH（0.094ml）を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで、AcOEt（200ml）と飽和NaHCO3水溶液（150ml）の間で分配した。水相を多量のAcOEt（100ml）で抽出し、組合せた有機抽出物をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。AcOEt／石油エーテル（v/v, 1:1）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体を与えた。この固体をAcOEt／ヘキサンから再沈殿させて、所望の化合物を薄黄色固体（0.233g, 21％）として得た; m.p. 150〜151℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 1.92, 2.63（2×m, 各々1H, 2-CH2インダニル）, 2.82-3.00（m, 2H, 3-CH2インダニル）, 4.15, 4.71（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO），4.24（d, J=8.12Hz, 1H, N10-H）, 5.02（m, 1H, 1-CHインダニル）, 6.64（d, J=8.73Hz, 2H, 3,5-ArH）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.50, 8.33（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 7.85（d, J=8.7Hz, 2H, 2,6-ArH）, 9.06（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）575, 573｛（M+Na）＋, 100％、98％, 臭素同位体のパターン｝;
検出値: C, 63.03; H, 5.65; N, 5.04; Br, 14.46; C29H31BrN2O4はC, 63.16; H, 5.67; N, 5.08; Br, 14.49％を必要とする。
【０１３９】
方法Ｂ：無水メタノール（45ml）及びCH2Cl2（10ml）中、2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）-アセトアミド（0.540g, 1.44mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.305g, 1.58mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.055g）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌したあと、真空中で濃縮した。石油エーテル中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製（60〜80℃）で所望の生成物を与えた: 0.66g（84％）。
【０１４０】
tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
無水NMP（2.2ml）中、tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.210g, 0.38mmol）の撹拌溶液に、CuCN（0.068g, 0.76mmol）を添加した。反応フラスコを150℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で3時間アルゴン下で撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷やしてから、液体アンモニア（d=0.88, 2ml）と氷水（5ml）の混合物中に注いだ。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで茶色の沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。次いで、この沈殿物をCH2Cl2（70ml）中に懸濁し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％AcOEtを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、茶色の固体（0.084g, 45％）を与えた; m.p. 194〜195℃; ; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.55（s, 9H, C(CH3)3）, 1.95, 2.64（2×m, 各々1H, 2-CH2インダニル）, 2.99（m, 2H, 3-CH2インダニル）, 4.13, 4.72（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 4.22（d, J=8.1Hz, 1H, N10-H）, 5.05（m, 1H, 1-CHインダニル）, 6.65（d, J= 8.7Hz, 2H, 3,5-ArH）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.54, 8.37（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 7.86（d, J=8.7Hz, 2H, 2,6Ar-H）, 9.06（s, 1H, CONH）; MS（m/z, ESI）520｛（M+Na）+, 100％｝; 検出値: C, 72.26; H, 6.26; N, 8.41; C30H31N3O4はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
撹拌し、氷浴で冷やした、tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（3.77g, 7.59mmol）、EtOH（70ml）、及びH2O（11ml）の混合物に、30％H2O2（8.05ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.640g, 16.0mmol）を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で1時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去し；残渣をH2O（80ml）で処理し、pHを1N HClを用いて〜5に調整した。薄黄色の固体を濾過により集め、H2Oで洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した（3.56g, 95％）; m.p. 194〜195℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 1.90（m）, 2.62（m）（各々1H, 7-CH）, 2.90-3.17（m, 2H, 8-CH2）, 4.43, 4.60（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 5.18（q, J=7.43Hz, 1H, 6-CH）, 6.79（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 6.87（d, J=8.0Hz, 1H, N10-H）, 7.34（m, 5H, PhCH2）, 7.54, 7.92（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.68（d, J=8.9Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 12.20（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）520｛（M+Na）+, 90％｝, 498｛（M+H）+, 100％｝; 検出値: C, 72.13; H, 6.25; N, 8.38;C30H31N3O4はC, 72.41; H, 6.28; N, 8.44％を必要とする。
【０１４１】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
EtOH（150ml）中tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ベンジルオキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（1.40g, 2.8mmol）の溶液に10％Pd/C（0.665g）を添加した。混合物を45℃で3時間撹拌してから、更に触媒（0.200g）を添加し、50℃で6時間撹拌を続けた。触媒を濾過により除去し、EtOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチル中8％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固体（0.679g, 60％）を与えた; m.p. 265〜266℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 1.88, 2.57（2×m, 各々1H, 7-CH）, 2.90-3.17（m, 2H, 8-CH2）, 4.38（d, J=6.0Hz, 2H, 2-CH2OH）, 5.17（m, 1H, 6-CH）, 5.54（t, J=6.1Hz, 1H, CH2OH）, 6.79（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 6.91（d, J=7.8Hz, 1H, N10-H）, 7.51, 7.91（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.68（d, J=8.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.83（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）408［（M+H）+, 65％］, 352［（M-tBu）+, 100％］, 215（60％）; 検出値: C, 67.41; H, 6.20; N, 10.17; C23H25N3O4はC, 67.80; H, 6.18; N, 10.31％を必要とする。
【０１４２】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【０１４３】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート
アルゴン下、（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-塩（0.390g, 0.95mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；14ml）を添加し、ほぼ透明の溶液を得た。この溶液に、無水CH2Cl2（14ml）及びDME（CaH2を用いて蒸留, 20ml）中tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（0.285g, 0.71mmol）の溶液を一部として添加した。この混合物を室温でアルゴン下10分撹拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（0.14ml）を添加し、室温で20分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をAcOEt（350ml）とブライン（100ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。CH2Cl2中70％AcOEtを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、赤色固体（0.391g, 76％）を与えた, m.p. 190℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 2.24, 2.60（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.96-3.25（m, 2H, 8-CH2）, 4.37（d, J=5.90Hz, 2H 2-CH2OH）, 4.65（ABq, J=17.2Hz, 2H, N10-CH2）, 5.55（t, J=6.2Hz, 1H, CH2OH）, 5.80（t, J=7.7Hz, 1H, 6-CH）, 6.68（s, 1H, プロパルギルH）, 7.01（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.56, 7.76（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.79（d, J=9.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.83（s, 1H, CONH）。EtOH（65ml）中この物質（0.380g, 0.52mmol）の溶液にFe(NO3)39H2O（2.60g, 6.5mmol）を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌してから、ブライン（〜200ml）を反応混合物に添加し、AcOEt（3×150ml）で抽出した。組合せた有機抽出物をブライン（120ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。AcOEt中5％MeOHを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で灰白色固体（0.161g, 705）を与えた，m.p. 195〜197℃; （検出値: C, 72.60; H, 6.37; N, 9.67; C26H27N3O3はC, 72.71; H, 6.34; N, 9.78％を必要とする）; m.p. 195〜197℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 2.17（m）, 2.55（DMSOピークによりmが覆われた）（各々1H, 7-H）, 2.90-3.20（m, 3H, CoCH, 8-CH2）, 3.98（ABq, J=18.7Hz, 2H, N10-CH2）, 4.38（d, J=5.8Hz, 2H 2-CH2OH）5.56（t, 不十分な分割, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=8.7Hz, 1H, 6-CH）, 7.02（d, J=9.0Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.55, 7.80（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.76（d, J=9.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.82（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）468［（M+Na）+, 60％］, 446［（M+H）+, 50％］, 390［（M-tBu）+, 70％］, 215（100％）; 検出値: C, 69.63; H, 6.13; N, 9.31; C26H27N3O4はC, 70.09; H, 6.11; N, 9.43％を必要とする。FAB-HRMS, 測定値: 445.2017, C26H27N3O4（M+）について計算値: 445.2002。
【０１４４】
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
CH2Cl2（1ml）及びTFA（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.050g, 0.11mmol）の溶液を室温で1時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕した。白色の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中でP2O5により乾燥して、所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩（0.044g）として与えた;1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.26（m）, 2.55（DMSOピークによりmが覆われた）（各々1H, 7-H）, 2.90-3.15（m, 3H, CoCH, 8-CH2）, 4.02（ABq, J=18.6Hz, 2H, N10-CH2）, 4.42（s, 2H, 2-CH2OH）, 5.78（t, J=8.3Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.60, 7.83（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.81（d, J=8.5Hz, 2H, 2’,6’-ArH）; MS（m/z, ESI）412［（M+Na）+, 15％］, 390［（M+H）+, 30％］, 215（100％）。
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
【化３２】
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】
【化３４】
【０１５０】
【化３５】
【０１５１】
【化３６】
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】
【化３８】
【０１５４】
【化３９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制癌活性をもつシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体の調製における中間体である。一定のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
制癌活性をもつシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体は、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４（British Technology Group Limited）に開示されており、その公報は式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ３は次式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
のうちの一の基であるか、
又はＲ３は、L-アラニン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、及びL-フェニルアラニンからなる群から選択されるN結合型の天然起源アミノ酸である。）
の三環化合物を開示している。
【０００７】
そのような化合物の更なる例は、ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３（British Technology Group Limited）に開示されており、その公報は、式：
【０００８】
【化３】
【０００９】
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを開示している。
これらのシクロペンタ［ｇ］キナゾリン化合物の合成は、J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926 (Bavetsias et al.)に報告されている。Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロパ
ルギル基であり、そしてＡｒ１が1,4-フェニレン基である場合は、4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（
プロプ-2-イン-イル）アミノ｝安息香酸：
【００１０】
【化４】
【００１１】
は、このクラスの化合物の合成の鍵となる中間体であり、N-（4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロ
プ-2-イニル）アミノ｝ベンゾイル）-L-グルタミン酸から、そのグルタミル残基の酵素的開裂により調製され、これもJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1495 (Marriott et al.)に報告されている。この中間体中のプロパギル基は、100℃でDMA［N,N-ジメチルアセトアミド］中で臭化プロパギル及び炭酸カルシウムを用いることにより、かなり厳しい条件下で導入される。この反応は、ＣＯ２Ｂｕなどのエステルを有する化合物と比較して、アミド官能基がパラ位にＮ１０−Ｈまで存在する場合に促進される。したがって、この工程は、式：
【００１２】
【化５】
【００１３】
の化合物に対して行わなければならない。
この化合物は、非常に高価であるカルボキシペプチダーゼG酵素を用いて、開裂して再
びＣＯＯＨを発生するグルタミル残基を有する。それは式：
【００１４】
【化６】
【００１５】
のケトンのアミノ化により製造されてきた。
このシクロペンタノンの利用できるレジオ特異的合成はないので、その合成は、対応するシクロペンタンをter-ブチルヒドロペルオキシド及び酸化クロム（VI）によりジクロロメタン中で酸化し、異性体の副生物：
【００１６】
【化７】
【００１７】
を無駄に捨てることを必要とする。
閉環工程は、エタノール及び水中50℃で過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いる次の反応によって、スキーム中初期に行う。
【００１８】
【化８】
【００１９】
したがって、従来技術は、次の主要な工程：
・閉環；
・保護；
・酸化；
・還元性アミノ化；
・プロパルギル化；
・脱保護；及び
・グルタミル残基の酵素による開裂
として要約される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926 (Bavetsias et al.)
【非特許文献２】J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1495 (Marriott et al.)
【発明の概要】
【００２２】
我々は、現時点で、この鍵となる中間体への改良した経路であって、（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋錯体を求電子プロパルギルシントンとして用いて、終わりから二番目の工程においてプロパルギル基を導入する経路を開発した。したがって、本発明は、
式（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり、ここで、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成し、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（II）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させる工程を含む方法を含んでなる。
【００２７】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体は、好ましくは、式（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋ＢＦ４−のテトラフルオロボーレート塩である。この錯体は、都合のよいことに、対応するヒドロキシ誘導体であるＨＯ（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６から、ＨＢＦ４のジエチルエーテル溶液との反応により調製される。また、対応するヒドロキシ誘導体であるＨＯ（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６をＢＦ３Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸で処理することによりin situで調製してもよい。ヒドロキシ誘導体自体は、商業的に入手可能なコバルト錯体であるジコバルト オクタカルボニル［Ｃｏ２（ＣＯ）８］をジクロロメタン中でプロパルギルアルコールと反応させることにより調製してもよい。
【００２８】
式（II）のエステル又はアミドと（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体との反応は、Nicholas反応の一例である（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919及びK. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211を参照のこと）。しかし、これはシクロペンタ［g］キナゾリン誘導体の背景においてはこれまで使用されていない。反応は、都合のよいことに、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で室温で行われる。
【００２９】
その反応は、アルゴン下、ジクロロメタン又はジメトキシエタン（DME）などの無水有機溶媒中、塩基の存在下で-30℃〜室温の温度で行うことができる。好ましくは、かかる反応は、無水ジクロロメタン中、塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルゴン下室温で行う。
【００３０】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンの使用により、使用することができる合成経路に大きな多様性が与えられ、付随する緩条件は、従来技術の方法のように、反応が起こる前にグルタメート基を分子の右側に有する必要がないことを意味する。したがって、反応は、エステルを式（III）の化合物として用いて行うことができる。都合のよいことに、その反応は、式（IIA）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
のtert-ブチルエステルに関して行ってもよい。
エステル官能基は、標準的な条件下で、例えば、式（IIA）のtert-ブチルエステルの場合トリフルオロ酢酸を用いて対応する酸に加水分解することができる。
【００３３】
構造の核をつくるための閉環反応は、反応シーケンスの後期の段階で行うことができる。その反応は次の工程：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
を経て達成することができる。
これは、反応スキームが発行されたものとは有意に異なることを意味している。また、この反応は、ケトン基（次いで、さらに反応する）を導入するための酸化工程がスキームの初期になされるという利点を有している。この工程は二つの位置異性体：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
をもたらし、これらのうちの最初のものは捨ててもよいので、その後二倍量の試薬を使用する必要がない。このオキソ官能基は、還元性アミン化反応を介してＣ６−Ｎ１０を形成するのに必要であり、合成の最初の工程において導入されるが、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン環は、Ｃ６−Ｎ結合の形成の後に構成され、この経路を簡単で柔軟性のあるものにしている。このことは、化合物：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
を合成の後期の段階で捨てなければならなかった従来技術の方法と比較して都合がよい。
したがって、本発明の更なる側面においては、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの調製のための方法であって、式（III）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環して、先に規定した式（II）の化合物、又はその保護誘導体を形成する工程を含む方法が提供される。
【００４２】
種々の反応条件は実行可能である。キナゾリン-4-オンをo-アミドベンズアミドから調製するのに、R. H. Lemus et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5649-5660により報告されているように、酸性条件を使用することができる（酢酸／硫酸、100℃、数時間撹拌）。しかし、塩基性条件における過酸化水素の使用が好ましい。例えば、キナゾリン-4-オンをオルト-アミドベンゾニトリルからウレア−過酸化水素水／アセトンを用いて製造するのに使用されているのと同様な条件が実行可能である（B. P. Bandgar,Synth.Communications,1997 27(12), 2065-2068を参照のこと）。反応は、都合のよいことに、エタノール及び水中、過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いて、およそ55℃の高温で行われる。
【００４３】
ここで工程のシーケンスをこれまでに説明した従来技術のシーケンスと対照してみると：
・保護（任意）；
・酸化；
・還元性アミノ化；
・閉環；
・プロパギル化；及び
・脱保護（任意）
本明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルキレン」の語には、直鎖及び分枝鎖の両方の基が含まれるが、「プロピル」などの個々のアルキル又はアルキレン基への言及は直鎖の基のみを目的とする。同様の取り決めが他の包括的な語に適用される。さらに、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン核について使用されるナンバリング体系は、以下に示すように慣用的なものである：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは少なくとも一の不斉炭素原子［アミノ基が三環系にくっつく点に存在する］を含有するので、ラセミ形態及び場合により活性形態で存在することができることがわかるであろう。本発明はシクロペンタ［ｇ］キナゾリンのラセミ形態及び場合により活性形態の両方を包含することは理解すべきであり、そのような任意の活性形態を、立体特異的合成により、又は異性体化合物の混合物の分離により、どのように得ることができるかは公知の一般的な知識の問題である。最終生成物が示す活性の性質のため、又は例えば、水溶解性などのすぐれた物理的特性のために、一の異性体が他方より重要でありうることはわかるであろう。
【００４６】
また、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは互変異性の現象を示す可能性があること、そして本明細書に示す式は可能性のある互変体の形態のうちの一形態のみを示していることは理解すべきである。したがって、本発明は、図示されるいずれか一の互変体の形態だけに限定されないことは理解すべきである。例えば、Ｒが単にヒドロキシルである場合（換言すれば、Ａ（ＣＨ２）ｐ基においてＡがＨＯでありｐが０である場合）、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（IA）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
のそのケト互変体の形態、すなわち、2-オキソで存在する可能性があり、中間体も同様にこの形態で存在する可能性がある。
また、式（Ｉ）の一定のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、溶媒和された形態、ならびに、例えば、水和された形態などの溶媒和されていない形態で存在することができることも理解すべきである。
【００４９】
Ｒ、Ｒ０、又はＲ１についてそれがＣ１−４アルキルである場合、又はＡｒ１上に存在してもよいＣ１−４アルキル置換基について、適する価は、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００５０】
ＲについてそれがＣ１−４アルコキシである場合、又はＡｒ１上に存在してもよいＣ１−４アルコキシ置換基について適する価は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシである。
【００５１】
Ａｒ１上に存在してもよいハロゲノ置換基について適する価は、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
ＲについてそれがＣ２−４アルケニルである場合に適する価は、例えば、ビニル、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、又は2-メチルプロプ-2-エニルであり；そして、Ｃ２−４アルキニルである場合は、例えば、エチル、プロプ-2-イニル、又はブチ-3-イニルである。Ｒ０又はＲ１についてそれがＣ３−４アルケニルである場合、適する価は、例えば、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、又は2-メチルプロプ-2-エニルであり；そして、Ｃ３−４アルキニルである場合は、例えば、プロプ-2-イニル、又はブチ-3-イニルである。
【００５２】
ＲについてそれがＣ１−４ハロゲノアルキルである場合、適する価は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は2-フルオロメチルである。
Ｒ０又はＲ１についてそれがＣ２−４ヒドロキシアルキルである場合、適する価は、例えば、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピルであり；Ｃ２−４ハロゲノアルキルである場合、例えば、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、又は3-ブロモプロピルである。Ｒ、Ｒ０、又はＲ１についてそれがＣ１−４シアノアルキルである場合、適する価は、例えば、シアノメチル、2-シアノエチル、又は3-シアノプロピルである。
【００５３】
Ｒ０及びＲ１が、介在するＮとともに五員又は六員の複素環を形成する場合は、置換基を有していてもよいが、その環は、好ましくは、ピロリドン又はピペリジンなどの非置換飽和環である。
【００５４】
Ａｒ１についてそれがフェニレンである場合、適する価は、例えば、1,3-又は1,4-フェニレンであり、特に1,4-フェニレンである。
Ａｒ１についてそれがチオフェンジイルである場合、適する価は、例えば、チオフェン-2,4-ジイル、又はチオフェン-2,5-ジイルであり；チアゾールジイルである場合は、例えば、チアゾール-2,4-ジイル、又はチアゾール-2,5-ジイルであり；ピリジンジイルである場合は、例えば、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,6-ジイル、又はピリジン-3,5-ジイルであり；そして、ピリミジンジイルである場合は、例えば、ピリミジン-2,4-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、又はピリミジン-4,6-ジイルである。
【００５５】
示したように、Ａｒ１は一又は二の置換基をもっていてもよい。置換基が存在するＡｒ１中の好ましい置換基のレベルは、二置換基であるか、又は特に一置換基であるかのいずれかであり；そして、一又は二の置換基は、都合のよいことに、−ＣＯＯＨ基に結合した原子に近接した位置であってもよく、フルオロなどのハロゲノ置換基が好ましい。
【００５６】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの適するエステル形態は、例えば、炭素原子６までの脂肪族アルコールとのエステルである（例えば、メチル、エチル、又はtert-ブチルエステル）。かかるエステルは、閉環反応に使用される条件に対して安定であるものとする。適するアミドは、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４又はＷＯ−Ａ−９５／３０６７３（British Technology Group Limited）に開示された化合物のいずれかである。これらの先行する文書の内容は参照により本明細書中に援用される。本発明の方法は、費用のかかるカルボキシペプチダーゼＧ酵素を用いて、再びＣＯＯＨを発生させるために開裂させなければならないグルタミル残基を有する化合物を使用する必要性をなくしているが、我々は、式（IV）：
【００５７】
【化１８】
【００５８】
の化合物の保護誘導体の反応を、本発明にしたがって（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体により同様に反応させることができることを見出した。適する保護により、いずれかのエステル又はアミドを使用することができる。
【００５９】
保護基は、都合のよいことに、他の官能基が存在し、（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオン反応に干渉する場合に使用される。例えば、その化合物においてＲがＡ（ＣＨ２）ｐ基でありＡがＨＯである場合など、ヒドロキシル基が存在する場合に、−ＯＨが反応するのを妨げるヒドロキシル保護基を使用してもよい。ヒドロキシル基をメチルエーテルとして保護することができる。このとき、メチル基はＢＢｒ３などのルイス酸により除去することができる。他の適するエーテル保護基は、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸で除去することができるメトキシメチル（ＭＯＭ）である。また、tert-ブチルジメチルシリル基も使用することができる。この基は、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−で開裂することができる。好ましくは、立体配置的に束縛されているが加水分解により容易に除去される、2,2-ジメチルプロピオニルなどの基を使用する。
【００６０】
アミノ基がＮ１０位置のものの他に存在する場合は、慣用的に使用されるペプチド化学であるＮ末端保護基により保護してもよい。アミノ官能基について適する保護基は、ベンジルオキシカルボニルであり、これは、触媒による加水分解、ＢＢｒ３などのルイス酸、又は３０％ＨＢｒにより除去することができる。また、ブトキシカルボニル基（BOC）も使用することができる。これは、トリフルオロ酢酸（TFA）で除去することができる。また、トリフェニルメチル基（Tr）も使用することができる。これは、80％酢酸又はTFAで除去することができる。さらに、2,2-ジメチルプロピオニルなどの基も適する基であり、アルカリ加水分解条件下で除去することができる。
【００６１】
本発明にしたがって製造することができる好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキル、特にメチルである。）であり；そして、
Ａｒ１は、クロロ、特にフルオロからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよい1,4-フェニレン；チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルである。）
を有する。
【００６２】
ｐについて好ましい価は１である。
特に好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、Ｒはメチル、ヒドロキシメチル、又はメトキシメチルであり；そしてＡｒ１は1,4-フェニレン、又は2-フルオロ-1,4-フェニレンである。）を有する。
【００６３】
特定の特に好ましい式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは：
4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
4-｛N-［（6RS）-2-（ヒドロキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸；
又はそれらのエステル若しくはアミドである。
【００６４】
本発明の化合物は立体異性体の混合物として存在するが、それらを一の光学活性異性体の形態に分離することが好ましい。
式（III）の化合物及びそのハロ前駆体は、好ましい閉環プロセスにおいて鍵となる中間体である。したがって、本発明の更なる側面においては、式（Ｖ）：
【００６５】
【化１９】
【００６６】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）であり；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり；
Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基であり；
ＹはＣＮ又は、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択される脱離基である。）
の化合物、又はその保護誘導体が提供される。
【００６７】
好ましくは、Ｘは炭素数６までの脂肪族アルコールの残基である。
好ましくは、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又は
Ａ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキル、特にメチルであり；そしてＡｒ１は、クロロ及び特にフルオロからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよい1,4-フェニレン、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルである。好ましくはｐは１である。
【００６８】
本発明を使用して、式（IV）：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
（式中、Ａ及びＡｒ１は上で定義したとおりであり、そしてＲ３は式：
【００７１】
【化２１】
【００７２】
（式中、Ａ５はＣ１−６アルキレン基であり、そしてＲは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、又はＣ３−４アルキニルである。）の基である。）のシクロペンタ[g]キナゾリンを調製することができる。
【００７３】
Ｙ４はカルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合により有していてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルホニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであり；そして、
Ｙ５は天然起源のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基であるか；又は、
Ｙ５は、式：
【００７４】
【化２２】
【００７５】
（式中、Ａ４はＣ２−６アルキレン基である。）の基であるか；又は、
Ｙ５は、式：
【００７６】
【化２３】
【００７７】
（式中、Ａ６は−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）−基のα炭素原子とＡｒ３との間の結合であるか、又はＣ１−２アルキレン基である。）の基であり；
Ａｒ３は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合により有していてもよく；そして、
Ｙ６はカルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合により有していてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルホニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであり；
化合物（IV）は場合により医薬的に許容され得る塩又はエステルの形態である。
【００７８】
式（IV）のシクロペンタ［g］キナゾリンは、対応する式（Ｉ）の化合物からＷＯ−Ａ−９４／１１３５４及びＷＯ−Ａ−９５／３０６７３に開示されているような既知の方法により生成される。種々の置換基についての好ましい価は、ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４及びＷＯ−Ａ−９５／３０６７３に示されているとおりである。
【００７９】
本発明を以下の実施例により説明する。薄層クロマトグラフィー（TLC）をシリカ60F254（Merck Art 5735）のプレコートシート上で行い、UV光のもとで視覚化した。Merckシリカ60を低圧カラムクロマトグラフィーで使用した。石油は石油エーテルをいう（沸点60〜80℃）。エレクトロスプレーイオン化源（Analytica）を備えたTSQ 700 三重四重極子質量分析計（Finnigan MAT）を用いて、エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量スペクトルを記録した。Bruker AC250分光計を用いて250MHzでプロトンNMRを記録した。場の強度をテトラメチルシランに対するδ（ppm）の単位で示した。ピークの多重線は次のとおりに示す：s、シングレット；d、ダブレット；dd、ダブルダブレット；dm、ダブルマルチプレット；t、トリプレット；q、カルテット；br、広いシングレット；m、マルチプレット。Kofler blockにより融点を測定した。補正はしていない。C.H.N. Analysis Ltd., Leicester, UKにより元素分析を測定した。
【実施例】
【００８０】
実施例１：4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸の合成
【００８１】
【化２４】
【００８２】
合成はスキーム１のとおりである。
5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン 6
この化合物をJ. Med. Chem., 1995, 38, 4897（Li et al.）に記載のとおりに調製した。55℃に熱した氷酢酸（52ml）中5-アセトアミド-6-ブロモインダン（5.74g、22.6mmol）の溶液に、氷酢酸水溶液（52ml v/v 1:1）中CrO3（9.04g、90.4mmol）の溶液を20分かけて滴下した。次いで、暗赤色の混合物をこの温度で20分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしてから、プロパン-2-オール（15ml）を添加し、混合物をこの温度で10分間撹拌した後、真空中で濃縮した。黒色の残渣をスパチュラで水を利用して粉砕してから、水（200ml）と酢酸エチル（150ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×150ml）で抽出し；組合せた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して白色の残渣を与えた。ジクロロメタン中酢酸エチル勾配（10〜20％）を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製で次の溶出の順序を与えた：
ａ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:4、v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した：2.60g（43％）、m.p.162〜164℃（検出値: C, 49.18; H, 3.65; N, 5.13; Br, 29.89; C11H10BrNO2はC, 49.28; H, 3.76; N, 5.22; Br, 29.80％を必要とする）; δＨ（CDCl3）2.30（1H, s, Me）, 2.71（2H, m, 2-H）, 3.11（2H, t, J 5.6, 3-H）, 7.93（1H, br s, CONH）, 7.93（1H, br,s, CONH），7.94, 8.60（各々1H, s, 4-H, 7-H）; m/z（ESI）268, 270｛（M+H）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 226（25）。
【００８３】
ｂ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-3-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:4、v/v）での粉砕（trituration）により精製した：0.45g（8％）、m.p.219〜220℃（検出値: C, 49.24; H, 3.67; N, 5.12; Br, 29.73; C11H10BrNO2はC, 49.28; H, 3.76; N, 5.22; Br, 29.80％を必要とする）; δＨ（CDCl3）2.26（3H, s, Mc）, 2.71（2H, m, 2-H）, 3.10（2H, t, J 5.6, 1-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.72，8.62（各々1H, s, 4-H, 7-H）; m/z（ESI）268, 270｛（M+H）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 226（25）。
【００８４】
tert-ブチル4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート 7
方法Ａ：5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（6）（0.900g、3.36mmol）を含有するフラスコに、4-トルエンスルホン酸一水和物（0.045g）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.972g、5.04mmol）を1,2-ジメトキシエタン（CaH2を用いて蒸留により乾燥；48ml）と添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有する共沸蒸留装置（Aldrich）を
その反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ60℃まで予加熱した。温度を110℃まで上げて、アルゴン下、この温度で7時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を室温まで冷やしてから、無水メタノール（0.6ml）中シアノボロヒドリドナトリウム（0.336g）の溶液を添加し、続いてすぐに酢酸（0.6ml）を添加した。黒色の反応混合物を室温で24時間アルゴン下で撹拌し；次いで、酢酸エチル（170ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×100ml）で抽出し；有機抽出物を組合せ、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮して暗色の油状残渣を与えた。酢酸エチル／ヘキサン（1:1、v/v）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、標題の化合物 7を白色固体：0.520g（35％）として得た。
【００８５】
方法Ｂ：
無水メタノール（70ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.964g、3.60mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.733g、3.8mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.130g、1.08mmol）を添加した；およそ0.5時間撹拌後に透明な溶液が得られた。その反応混合物を室温で一晩撹拌したあと、真空中で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配（35〜40％）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、ゴム質の残渣が得られ、更にジクロロメタン／ヘキサン（1:4、v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した。標題の化合物 7を白色固体として得た：
1.32g（81％）、m.p. 153℃（検出値: C, 59.36; H, 5.62; N, 6.31; Br, 17.96; C11H10BrNO2はC, 59.33; H, 5.66; N, 6.29; Br, 17.94％を必要とする）; δＨ（CDCl3）1.57
（9H, s, C(CH3)3）, 2.25（3H, s, Me）, 1.91, 2.63（各々1H, m, 2-H）, 2.95（2H, m, 3-H）, 5.03（1H, t, J 6.60,1-H），6.64（2H, d, J 8.75, 3’, 5’-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.94, 8.25（各々1H, s, 4-H, 7-H）, 7.85（2H, d, J 8.75, 2’, 6’-H）; m/z（ESI）467, 469｛（M+Na）＋、それぞれ100％、95％、臭素同位体のパターン｝, 252, 254（35）。
【００８６】
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート 8
NMP（13ml）中、7（1.170g, 2.62mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（0.400g, 4.70mmol）を添加した。反応混合物を140℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で1時間40分撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 12ml）と氷（〜34ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で〜10分撹拌した。茶色固体を濾過により集め、十分量の水で洗浄してから、ジクロロメタン（100ml）中に懸濁した。混合物を室温で10分間撹拌し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、クリスピーな固体を与え、酢酸エチル／ヘキサンから再沈殿させた。標題の化合物 8を白色固体として得た：0.714g（70％）m.p. 173〜174℃（検出値: C, 70.35; H, 6.44; N, 10.62; C23H25N3O3はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）;δH（CDCl3）1.58（9H, s, C(CH3)3）, 2.28（3H, s, Me）, 1.96, 2.67（各々1H, m, 2-H）, 3.04（2H, m, 3-H）, 4.23（1H, d, J 8.31, N-H）, 5.06（1H, q, J 7.50, 1-H）, 6.65（2H, d, J 8.75, 3’,5’-H）, 7.60（1H, br s, CONH）, 7.54, 8.32（各々1H, s, 4-H, 7-H）, 7.87（2H, d, J 8.75, 2’,6’-H）; m/z（ESI）783｛（2M+H）+, 100％｝, 414｛（M+Na）+, 55％｝, 199（15）。
【００８７】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート 9
8（1.33g, 3.40mmol）、エタノール（15ml）、及び水（3.1ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（2.8ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.230g, 5.78mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜40ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N 塩酸を用いて〜5に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥し、次いで、エーテルで粉砕し、濾過により集め、真空中で乾燥した。標題の化合物 9を白色固体として得た：1.11g（83％）, m.p. 277〜281℃（融解し崩壊する）, （検出値: C, 70.22; H, 6.43; N, 10.65; C23H25N3O3はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）;δH（(CD3)2SO4）1.50（9H, s, C(CH3)3）, 2.31（3H, s, Me）, 1.87, 2.55（各々1H, m, 7-H）, 2.97（2H, m, 8-H）, 5.15（1H, q, J 7.50, 6-H）, 6.77（2H, d, J 8.6, 3’,5’-H）, 6.91（1H, d, J 8.70, N10-H）, 7.44, 7.87（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.66（2H, d, J 8.75, 2’,6’-H）; m/z（ESI）783｛（2M+H）+, 100％｝, 392｛（M+Na）+, 30％｝, 199（90）。
【００８８】
ジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル 錯体 11
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した。よく換気されたフードの中、アルゴン下でCo2(CO)8（5.12g, 15.0mmol）を充填した丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（170ml）を添加し、続いて無水ジクロロメタン（20ml）中プロパルギルアルコール（0.840g, 15.0mmol）の溶液を添加した。濃赤色の反応混合物を室温で7時間アルゴン下で撹拌してから、中性アルミナの薄層により濾過した、濾液を真空中で濃縮して赤色の残渣を与えた。ヘキサン中40％ジエチルエーテルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、標題の化合物11を赤色固体として4.10g（80％）与えた；δH（CDCl3）1.83（1H, t, J 6.0, OH）, 4.80（2H, d, J 6.0, CH2）, 6.08（1H, s, C-H）。
【００８９】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-12
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した。アルゴン下でジコバルトヘキサカルボニル錯体 11（1.60g, 4.7mmol）を充填した丸底フラスコに、プロピオン酸（2.2ml）を添加した（隔膜を介して注射した）。反応混合物を-20℃まで冷やしてから、ジエチルエーテル（54％ w/w, 2.05ml）中HBF4の溶液をゆっくり隔膜を介して反応混合物中に注射した。反応混合物を-20℃で40分間撹拌してから、冷ジエチルエーテル（50ml）を添加した。粉砕（trituation）により赤色沈殿物を与え、濾過により集め、十分量の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した：1.71g（90％）。これを更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【００９０】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート 14
テトラヒドロホウ酸塩 12（1.44g, 3.5mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5；100mlを用いた蒸留により乾燥した）を添加した。ほぼ透明の赤暗色溶液を室温で数分、アルゴン下で撹拌してから、9（1.04g, 2.66mmol）を一部として添加した；およそ2分後に透明な溶液が得られた。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.92ml, 5.32mmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（300ml）とブライン（120ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中酢酸エチル（60〜70％）を用いた勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、13を赤色固体として1.45g（76％）を与えた。m.p. ＞150℃（崩壊し、赤色結晶が黒色となる）; δH（CDCl3）1.58（9H, s, C(CH3)3）, 2.53（3H, s, 2-Me）, 2.32, 2.60（各々1H, m, 7-H）, 3.05, 3.20（各々1H, m, 8-H）, 4.55（2H, ABq, J 17.2, N10-CH2）, 5.63（1H, t, J 8.6, 6-H）, 5.96（1H, s, プロパルギル錯体C-H）, 6.93（2H, d, J 8.9, 3’,5’-H）, 7.58, 8.00（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.90（2H, d, J 8.9, 2’,6’-H）, 10.58（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）716｛（M+H）+, 80％｝, 231（100）, 199（70）。エタノール（200ml）中この錯体（1.40g, 1.96mmol）の溶液にFe(NO3)3（26g）を添加した。この透明な溶液を室温で10分間撹拌してから、Fe(NO3)3（〜15g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に10分間撹拌してから、Fe(NO3)3（〜10g）の最終部を添加した；ほぼ透明な溶液が暗赤色の混合物に変化した。撹拌を室温で更に15分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（700ml）と希ブライン（200ml）の間で分配した。有機相（透明でない）を多量のブライン（3×150ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して、茶色の固体を与えた。クロロホルム中5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体を与えた。ジクロロメタン／ヘキサンを用いた粉砕により標題の化合物 14を灰白色固体として与えた，0.565g（67％）, m.p. 244〜246℃; （検出値: C, 72.60; H, 6.37; N, 9.67; C26H27N3O3はC, 72.71; H, 6.34; N, 9.78％を必要とする）;δH（(CD3)2SO）1.50（9H, s, C(CH3)3）, 2.32（3H, s, 2-Me）, 2.18, 2.55（DMSOピークにより覆われた）（各々1H, m, 7-H）, 2.97（1H, m, 8-H）, 3.14（2H, m, CoCH, 8-H）, 3.96（2H, ABq, J 18.1, CH2CoC）, 5.75（1H, t, J 8.2, 6-H）, 6.98（2H, d, J 9.5, 3’,5’-H）, 7.48, 7.76（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.74（2H, d, J 8.7, 2’,6’-H）, 12.11（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）430｛（M+H）+, 90％｝, 374｛（M-Bu1）+, 55％｝, 231（100）, 199（60）。
【００９１】
N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸 3
ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（10ml）中、14（0.245g, 0.57mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（0.255g）として与えた。この物質の一部（0.067g）を水（6ml）中に懸濁し、pHを1N 水酸化ナトリウム水溶液を用いて〜12に調整した。この透明な溶液のpHを1N 塩酸水溶液を用いて〜4に調整した。白色の沈殿物を
濾過により集め、水で洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物 3を白色固体（0.040g）として与えた。m.p. 305〜307℃（検出値: C, 68.65; H, 4.97; N, 10.87;C22H19N3O30.6H2O はC, 68.78; H, 5.29; N, 10.93％を必要とする）;δH（(CD3)2SO）2.33（3H, s, 2-Me）, 2.24, 2.50（DMSOピークにより覆われた）（各々1H, m, 7-H）, 2.97（1H, m, 8-H）, 3.20（1H, m（H2Oピークにより覆われた）, 8-H），3.13（1H, s, CoCH）, 3.96（2H, ABq, J 19.0, CH2CoC）, 5.75（1H, t, J 8.3, 6-H）, 7.01（2H, d, J 9.0, 3’,5’-H）, 7.48, 7.78（各々1H, s, 5-H, 9-H）, 7.80（2H, d, J 9.4, 2’,6’-H）, 12.11（1H, s, N3-H）; m/z（ESI）747｛（2M+H）+, 100％｝, 374｛（M+H）+, 70％｝, 199（20％）。
【００９２】
実施例２：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３０００９５１］の合成
【００９３】
【化２５】
【００９４】
合成はスキーム２のとおりである。
5-メトキシアセトアミドインダン
無水DMF（26ml）中5-アミノインダン（4.66g、35.0mmol）の溶液に塩化メトキシアセチル（5.70g、52.50mmol）ゆっくり添加し、続いてピリジン（8.5ml、105.0mmol）を添加した。赤色溶液を室温で3.5時間アルゴン下で撹拌してから、酢酸エチル（200ml）及び1N HCl（120ml）の間で分配した。有機相を多量の1N HCl（120ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し；白色の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、標題の化合物を与えた（5.93ｇ、83％）、m.p. 104〜105℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.06（m, 2H, 2-CH2）, 2.87（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.50（s, 3H, OCH3）, 4.00（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.22（m（CHCl3ピークと重なり）, 2H, 6-H, 7-H），7.52（s, 1H, 4-H）, 7.52（s, 1H, 4-H）, 8.18（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）m/z：432［（2M+Na）+, 30％］206［（M+H）+, 100％］；検出値C, 70.10; H, 7.38; N, 6.81; C12H15NO2はC, 70.22; H, 7.37; N, 6.82％を必要とする。
【００９５】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン
5-メトキシアセトアミドインダン（5.50g、0.027mol）と氷酢酸（25ml）の混合物を、氷水浴（〜10℃）中で冷やした。次いで、温度を10〜15℃に維持しながら、臭素（1.5ml、0.029mol）を20分かけて滴下した。次いで、反応混合物を1時間の長時間撹拌してから、水（70ml）を使って氷水浴（100ml）中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、十分量の水（150ml）で洗浄し、真空中、P2O5を用いて乾燥して、標題の化合物を与えた（6.98g、91％）；m.p. 84〜86℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.09（m, 2H, 2-CH2）, 2.88（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.55（s, 3H, OCH3）, 4.04（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.34, 8.22（2×s, 2H, 4-H, 7-H），8.83（s, 1H, CONH）;
MS（ESI, m/z）m/z：284, 286［（M+H）+, 98％, 100％; Br異性体のパターン］；検出値 C, 50.62; H, 4.93; N, 4.92; Br, 28.05; C12H14BrNO2はC, 50.72; H, 4.97; N, 4.93; Br, 28.12％を必要とする。
【００９６】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン
55℃に加熱した氷酢酸（7ml）中5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン（0.85g、3.0mmol）の溶液に、氷酢酸水溶液（7ml; v/v 1:1）中CrO3（1.2g, 12.0mmol）の溶液を15分かけて滴下した。次いで、反応混合物をこの温度で45分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしてから、プロパン-2-オール（4ml）を添加し、混合物をこの温度で10分撹拌したあと、真空中で濃縮した。黒色の残渣を水を用いてスパチュラで粉砕してから、水（50ml）と酢酸エチル（150ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×40ml）で抽出し；組合せた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して白色の残渣を与えた。ジクロロメタン中5％酢酸エチルを用いた溶出でのカラムクロマトグラフィーにより、次の溶出の順序を与えた：
ａ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5, v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した: 0.50g（55％）、m.p. 162〜163℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.72（m, 2H, 2-CH2）, 3.11（m, 2H, 3-CH2）, 3.57（s, 3H, OCH3）, 4.09（s, 2H, 2-CH2OMe），7.95（s, 1H）及び8.65（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 9.27（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、97％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 48.13; H, 3.99; N, 4.70; Br, 26.95; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）; 及び
ｂ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-3-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5; v/v）での粉砕（trituration）により精製した： 0.026g（3％）、m.p. 149〜151℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.71（m, 2H, 2-CH2）, 3.01（m, 2H, 1-CH2）, 3.56（s, 3H, OCH3）, 4.08（s, 2H, 2-CH2OMe），7.73（s, 1H）及び8.71（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 8.97（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、98％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 47.95; H, 3.96; N, 4.59; Br, 26.63; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）。
【００９７】
tert-ブチル4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベ
ンゾエート
方法Ａ：5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.357g、1.2mmol）を含有するフラスコに、4-トルエンスルホン酸一水和物（0.015g）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.289g、1.5mmol）を1,2-ジメトキシエタン（CaH2を用いて蒸留により乾燥；15ml）と添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有するAldrich共沸蒸留装置をその反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ115℃まで予加熱した。反応混合物をアルゴン下この温度で3.5時間撹拌を続け；次いで、室温まで冷やし、テトラヒドロフラン（1M；1.55ml. 1.55mmol）中シアノボロヒドリドナトリウムの溶液を添加し、続いてすぐに酢酸（0.044ml）を添加した。黒色の反応混合物を室温で1時間アルゴン下で撹拌し；次いで、酢酸エチル（150ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（100ml）で抽出し；有機抽出物を組合せ、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して赤みを帯びた残渣を与えた。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、所望の化合物を白色固体：0.175g（31％）として得た。
【００９８】
方法Ｂ：無水メタノール（40ml）中、5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.300g、1.0mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.193g、1.0mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.044g）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌したあと、真空中で濃縮した。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、白色固体が得られ、更にジクロロメタン／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.340g（72％）、m.p. 152〜153℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 1.93, 2.63（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.97（m, 2H, インダニル3-H）, 3.55（s, 3H, OCH3），4.06（s, 2H, CH2OMe）, 5.04（t, J=6.50Hz, 1H, 1-H）, 6.64（d, J=8.78Hz, 2H, 3,5-H）, 7.51, 8.33（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.85（d, J=8.75Hz, 2,6-H）, 8.93（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）499, 497｛（M+Na）+, 臭素同位体のパターン｝。
【００９９】
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
NMP（8ml）［1-メチル-2-ピロリドン］中tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.714g, 1.50mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（0.230g, 2.55mmol）を添加した。反応混合物を140℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で2時間撹拌した。次いで、更にシアン化銅（Ｉ）（0.100g, 1.10mmol）を添加し、更に長く3時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 7ml）と氷（〜20ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で5時間まで撹拌した。茶色固体を濾過により集め、十分量の水で洗浄してから、ジクロロメタン（100ml）中に懸濁させた。この混合物を室温で10分間撹拌し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、灰白色の固体が得られ、更にジクロロメタン−酢酸エチル／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.328g（52％）、m.p. 163〜164℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.85, 2.58（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.89（m, 2H, インダニル3-H）, 3.41（s, 3H, OCH3），4.05（s, 2H, CH2OMe）, 5.06（m, 1H, インダニル1-H）, 6.73（d, J=8.82Hz, 2H, 3,5-H）, 6.82（d, J=8.37Hz, 1H, N10-H）, 7.59, 7.57（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.66（d, J=8.77Hz, 2,6-H）, 9.88（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 100％｝;検出値: C, 68.21; H, 6.47; N, 9.81; C24H27N3O4はC, 68.39; H, 6.46; N, 9.97％を必要とする）。
【０１００】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.295g, 0.70mmol）、エタノール（3.2ml）、及び水（0.64ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（0.60ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.047g, 1.19mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜15ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N NaOHを用いて〜12に調整し（透明な溶液を得た）、次いで、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した：0.262g（89％）, m.p. ＞122℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.87, 2.56（2×m, 各々1H, 7-H）, 3.00（m, 2H, 8-H）, 3.34（s, 3H, OCH3），4.30（s, 2H, 2-CH2）, 5.16（m, 1H, 6-H）, 6.78（d, J=8.55Hz, 2H, 3’,5’-H）, 6.89（d, J=8.10, N10-H）, 7.52, 7.90（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.67（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.12（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 40％｝;検出値: C, 67.19; H, 6.31; N, 9.69; C24H27N3O40.5H2OはC, 66.96; H, 6.50; N, 9.76％を必要とする）。
【０１０１】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製を行うことなく次の反応にすぐに使用した。
【０１０２】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート
テトラヒドロホウ酸塩である（プロパルギル）Co2（CO）6+BF4-（0.271g, 0.66mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；22ml）を添加した。ほぼ透明の赤暗色溶液を室温で数分、アルゴン下で撹拌してから、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（0.215g, 0.51mmol）を一部として添加した。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml, 1.04mmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）とブライン（60ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた抽出物を10％クエン酸水溶液（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で赤色固体：0.285g（75％）を与えた。エタノール（60ml）中この錯体（0.267g, 0.36mmol）の溶液にFe(NO3)3.9H2O（〜8.0g）を添加した。この透明な溶液を室温で10分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜4.0g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に5分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜5.0g）の最終部を添加した；ほぼ透明な溶液が暗赤色の混合物に変化した。撹拌を室温で更に25分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（150ml）と希ブライン（700ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×70ml）で抽出し、組合せた有機物をブライン（3×70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中2％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、ジクロロメタン／ヘキサンから再沈殿した：0.122g（74％）, m.p. 191〜192℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.51（s, 9H, C(CH3)3）, 2.23, 2.53（DMSOピークによりmが覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.31（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=7.0Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=9.01Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58, 7.80（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.76（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）482｛（M+Na）+, 10％｝;検出値: C, 70.32; H, 6.31; N, 9.09; C27H29N3O4はC, 70.57; H, 6.36; N, 9.14％を必要とする）。
【０１０３】
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（3ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.069g, 0.15mmol）の溶液を室温で1時間10分撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた：0.061g, m.p. 225℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.23, 2.53（DMSOピークにより覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.02Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（m, 3H, 5-H, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）426｛（M+Na）+, 25％｝404｛（M+H）+, 70％｝。
【０１０４】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（0.056g, 〜0.14mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-D-グルタメート（0.090g, 0.20mmol）、及び無水DMF（2.5ml）の混合物に、シアノホスホン酸ジエチル（0.050g, 0.31mmol）を添加し、続いてトリエチルアミン（0.035g, 0.35mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で2時間撹拌してから、酢酸エチル（150ml）と水（80ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×70ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液（2×40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。酢酸エチル中1.5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、更に少量のジクロロメタンとともにヘキサンを使って粉砕（trituration）により精製した：0.072g（64％）; m.p. ＞120℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.35（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.08, 4.12（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=7.50Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.17（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.36（d, J=7.00Hz, 1H, CONH）, 12.16（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）852｛（M+Na）+, 20％｝, 830｛（M+H）+, 100％｝; 検出値 C, 64.71; H, 7.21; N, 8.27; C45H59N5O10はC, 65.12; H, 7.17; N, 8.44％を必要とする。
【０１０５】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（4.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（0.056g, 0.07mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（4ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥させた：0.020g（45％）; m.p. 150〜155℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.30（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.36（s, 3H, OCH3）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.20, 4.34（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=8.02Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）, 8.14（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.33（d, J=7.78Hz, 1H, CONH）, 12.10（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝。
【０１０６】
実施例３：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３００９４５］の合成
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】
合成はスキーム３のとおりである。
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
乾燥DMF（40ml）中、酢酸セシウム（14.4g, 75.2mmol）の溶液をアルゴン下で30分間60℃に加熱した。混合物を40℃まで冷やし、乾燥DMF（60ml）中、2-クロロメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（L. Skelton, V. Bavetsias, A. Jackman, WO 00/050417-A1; 2.2g, 9.4mmol）の懸濁液をカニューレにより添加した。混合物をアルゴン下で16時間80℃に加熱した。混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水（50ml）及びMeOH（20ml）中に懸濁した。pHを1M 水酸化ナトリウム溶液を用いて12.5に調整し、茶色の懸濁液を2時間室温で撹拌した。不溶性の茶色固体を濾過により取り出し、得られる溶液を1M 塩酸を用いてpH5に酸性化した。沈殿物を濾過により集め、酸性化水で洗浄し、真空中P2O5で乾燥して、生成物を薄黄色固体として得た（1.17g, 58％）；m.p. 205〜210℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=6.95Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.38（s, 2H, 2-CH2）, 7.46（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）; MS（FAB-m/z）: 検出値 217｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 217.0977; C12H13N2O2についての計算値（M+H）+: 217.0977。
【０１０９】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（1.0g, 4.6mmol）、トリエチルアミン（0.77ml, 5.6mmol）、DMAP（50mg, 0.4mmol）、及び無水CH2Cl2（50ml）をアルゴン下フラスコ中で混合した。無水ピバル酸（1.2ml, 6.0mmol）を滴下し、懸濁液をアルゴン下室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc（100ml）と飽和NaHCO3水溶液（100ml）の間で分配した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液（70ml）、水（70ml）、ブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘキサン（60ml）を用いて粉砕し、生成物を濾過により黄色固体（1.21g, 87％）として集めた; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.22（s, 9H, CMe3）, 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=5.72Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.94（s, 2H, 2-CH2）, 7.42（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 301［（M+H）+, 100％］; HRMS: 測定値 301.1539; C17H21N2O3についての計算値（M+H）+: 301.1552; 検出値 C, 67.65; H, 6.54; N, 9.54; C17H20N2O3はC, 67.98; H, 6.71; N, 9.33％を必要とする。
【０１１０】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン
CH2Cl2（5ml）中（Ph3SiO）2CrO2（L. M. Baker and W. L. Carrick, J. Org. Chem. 1970, 35, 774）（10.6mg, 0.017mmol）の撹拌溶液に、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（0.18ml, 1.3mmol）及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（0.1g, 0.33mmol）を連続して添加した。混合物を光から保護しながら室温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCHCl3中10〜30％EtOAcの勾配により溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオンを白色固体として得た（47mg, 45％）; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.72（m, 2H, 7-H）, 3.25（m, 2H, 8-H）, 5.00（s, 2H, 2-CH2）, 7.70（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 315［（M+H）+, 100％］, 337［（M+Na）+, 75％］; HRMS: 測定値 315.1360; C17H19N2O4についての計算値（M+H）+: 315.1345; 検出値 C, 64.18; H, 5.72; N, 8.81; C17H18N2O4.0.2H2O はC, 64.23; H, 5.79; N, 8.82％を必要とする。
【０１１１】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.76（m, 2H, 7-H）, 3.26（m, 2H, 8-H）, 4.98（s, 2H, 2-CH2）, 7.72（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.3（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）。
【０１１２】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート
無水メタノール（33ml）及び無水CH2Cl2（5ml）中、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン（0.47g, 1.50mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.34g, 1.78mmol）により処理し、続いてデカボラン（0.07g, 0.58mmol）で処理し、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2中30％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（0.43g, 58％）; m.p. 231℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CO2CMe3）, 2.00（m, 1H, 7-H）, 2.72（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 2H, 8-H）, 5.10（s, 2H, 2-CH2）, 5.15（m, 1H, 6-H）, 6.67（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.87（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.24（s, 1H, 5-H）; MS（FAB, m/z）: 検出値 491［（M+H）+, 25％］, 514［（M+Na）+, 100％］; 検出値 C, 68.37; H, 6.86; N, 8.35; C28H33N3O5はC, 68.41; H, 6.77; N, 8.55％を必要とする。
【０１１３】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート
無水CH2Cl2（25ml）中、（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-（213mg, 0.52mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（200mg, 0.41mmol）により処理し、赤色溶液をアルゴン下室温で15分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.15ml, 0.86mmol）を添加し、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30ml）とブライン（30ml）の間で分配した。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中0〜10％酢酸エチルの勾配を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、錯体を赤色油として得た（191mg, 58％）; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CMe3）, 1.59（s, 9H, CO2CMe3）, 2.31（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.13（m, 2H, 8-H）, 4.57（AB system, J=16.9Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.09（s, 2H, 2-CH2）, 5.63（t, J=8.3, 1H, 6-H）, 5.98（s, 1H, プロパルギルCH）, 6.91（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.61（s, 1H, 9-H）, 7.90（d, J=8.9Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.14（s, 1H, 5-H）, 10.25（br s, 1H）。
【０１１４】
エタノール（30ml）中この錯体（186mg, 0.23mmol）の溶液をFe(NO3)3.9H2O（1.1g）で処理し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間で分配した。有機抽出物をブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中10％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（94mg, 78％）; m.p. 134℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.32（s, 9H, CMe3）, 1.61（s, 9H, CO2CMe3）, 2.23（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.38（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.07（m, 1H, 8-H）, 3.25（m, 1H, 8-H）, 3.94（AB system, J=18.6Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.68（t, J=8.2Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=9.1Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.63（s, 1H, 9-H）, 7.95（d, J=9.0Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.16（s, 1H, 5-H）, 9.55（br s, 1H）; MS（ESI, m/z）552｛（M+Na）+, 100％｝, 530｛（M+H）+, 20％｝; 検出値 C, 70.14; H, 6.80; N, 7.73; C31H35N3O5はC, 70.30; H, 6.66; N, 7.93％を必要とする。
【０１１５】
4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸
トリフルオロ酢酸（5ml）中、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート（80mg, 0.15mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1:1のジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕して、所望の生成物を白色固体（81mg, TFA塩）として得た; m.p. 133℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CO2CMe3）, 2.22（m, 1H, 7-H）, 2.50（m, 1H, 7-H）, 3.03（m, 2H, 8-H）, 3.14（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.97（AB system, J=18.8Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.95（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.6Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.51（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=6.6Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）。
【０１１６】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
無水ジメチルホルムアルデヒド（7ml）中、4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸（80mg, 0.15mmol）の溶液を、トリ-tert-ブチル-L-γ-グルタミル-D-グルタメート（150mg, 0.33mmol）、ジエチルシアノホスホネート（0.06ml, 0.40mmol）、及びトリエチルアミン（0.06ml, 0.40mmol）で処理した。この溶液を光から保護しながらアルゴン下室温で2.5時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（25m）と水（25ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。組合せた有機抽出物を10％クエン酸水溶液（2×30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）、希ブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中40％酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g）により精製して、所望の生成物を白色固体（94mg, 62％）として得た; m.p. 109℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.29（s, 9H, -COCMe3）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.21（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.22-2.50（m, 4H, 2×glu g-CH2）, 2.59（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.92（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.48, 4.76（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.64（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.07（m, 2H, 2×CONH）, 7.64（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.13（s, 1H, 5-H）; MS（ESI, m/z）922｛（M+Na）+, 100％｝, 900｛（M+H）+, 40％｝; 検出値 C, 64.85; H, 7.23; N, 7.33; C49H65N5O11.0.5H2O はC, 64.76; H, 7.27; N, 7.71％を必要とする。
【０１１７】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（80mg, 0.09mmol）をトリフルオロ酢酸（5ml）中に溶解し、光から保護しながら室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（3ml）中に溶解した。溶液のpHを1M 水酸化ナトリウム水溶液でpH12まで調整し、室温で6時間撹拌した。この溶液を1M 塩酸でpH4に酸性化し0℃まで冷やした。沈殿物を濾過により集め、真空下でP2O5を用いて乾燥して、所望の生成物を薄茶色固体として得た（27mg, 47%）; m.p. 172℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.15-2.40（m, 5H, 2×glu g-CH2, 7-H）, 2.99（m, 1H, 8-H）, 3.12（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.16（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.98（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.18, 4.30（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 4.36（s, 2H, 2-CH2）, 5.58（br s, 1H, -OH）, 5.77（t, J=7.9Hz, 1H, 6-H）, 7.01（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.54（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.5Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.15（d, J=7.5Hz, 1H）, 8.35（d, J=7.2Hz, 1H）（2×CONH）; MS（ESI, m/z）670｛（M+Na）+, 45％｝, 648｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 648.2313; C32H35N5O10についての計算値（M+H）+: 648.2306。
【０１１８】
実施例４：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロ-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸［ＣＢ３００９４７］の合成
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
合成はスキーム４のとおりである。
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート
無水メタノール（32ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.370g, 1.38mmol）の溶液に、tert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（V. Bavetsias et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 73-85; 0.322g, 1.52mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.030g）を添加した。反応混合物を室温で11時間撹拌してから、多量のデカボラン（0.005g）を添加し、撹拌をアルゴン下で更に12時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（30〜40％）により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た: 0.455g（71％）; m.p. ＞70℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS） 1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 2.24（s, 3H, COCH3）, 1.98, 2.56（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.94（m, 2H, インダニル3-H）, 4.33（d, J=7.90Hz, 1H, N-H）, 4.99（q, J=7.06Hz, 1H, インダニル1-H）, 6.37（m, 2H, 3,5-H）, 7.48, 8.25, 7.60（3×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H, CONH）, 7.72（t, J=8.75Hz, 6-H）; MS（ESI, m/z）485, 487｛（M+Na）+, 臭素同位体のパターン｝。
【０１２１】
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート
NMP（10ml）中、tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート（0.042g, 0.90mmol）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（0.137g, 1.53mmol）を添加した。反応混合物を145℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 5ml）と氷（〜15ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で〜5分間撹拌した。茶色固体を濾過により集め、水で洗浄してから、ジクロロメタン（60ml）中に懸濁させた。この混合物を室温で5分間撹拌し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体が得られ、ジエチルエーテル／ヘキサンを用いて粉砕した。所望の化合物を白色固体として得た： 0.202g（55％）、m.p. 172〜173℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s（水のピークにより覆われた）, 9H, C(CH3)3）, 2.27（s, 3H, COCH3）, 1.96, 2.65（2×m, 2H, インダニル2-H）, 3.00（m, 2H, インダニル3-H）, 4.30（d, J=8.40Hz, 1H, N-H）, 4.99（q, J=7.80Hz, 1H, インダニル1-H）, 6.38（m, 2H, 3,5-H）, 7.52, 8.33, 7.62（3×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H, CONH）, 7.74（t, J=8.60Hz, 1H, 6-H）; MS（ESI, m/z）432｛（M+Na）+, 100％｝;検出値: C, 67.44; H, 5.88; N, 10.25; F, 4.63; C23H24FN3O3はC, 67.47; H, 5.91; N, 10.26％; F, 4.64％を必要とする）。
【０１２２】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝-2-フルオロベンゾエート
tert-ブチル 4-［N-（5-アセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］-2-フルオロベンゾエート（0.182g, 0.44mmol）、エタノール（2ml）、及び水（0.4ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（0.37ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.030g, 0.75mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜15ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した。所望の化合物を白色固体として得た：0.155g（85％）, m.p. 150〜152℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）2.32（s, 3H, 2-CH3）, 1.83, 2.53（2×m, 2H, 7-H）, 3.00（m, 2H, 8-H）, 5.15（q, J=7.40Hz, 1H, 6-H），6.57（m, 2H, 3’,5’-H）, 7.16（d, J=7.75Hz, 1H, N10-H）, 7.44, 7.87（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.59（t, J=8.73Hz, 6’-H）, 12.11（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）819｛（2M+H）+, 100％｝, 432｛（M+Na）+, 10％｝, 410｛（M+H）+, 15％｝;検出値: C, 66.81; H, 5.89; N, 10.11; F, 4.58; C23H24FN3O30.25H2OはC, 66.74; H, 5.96; N, 10.15％; F, 4.59％を必要とする）。
【０１２３】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【０１２４】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロベンゾエート
（プロパルギル）Co2（CO）6+BF4-（0.174g, 0.43mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；14ml）を添加した。溶液を室温で数分アルゴン下で撹拌してから、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝-2-フルオロベンゾエート（0.135g, 0.33mmol）を添加した。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.4ml）を添加し、反応混合物を室温で25分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（80ml）とブライン（40ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（30ml）、ブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中酢酸エチルを用いた勾配溶出（25〜50％）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で赤色固体0.140g（58％）を与えた; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.58（s, 9H, C(CH3)3）, 2.54（s, 3H, 2-Me）, 2.32, 2.61（m, 各々1H, 7-H）, 3.03, 3.23（m, 各々1H, 8-H）, 4.55（ABq, J=16.92Hz, 2H, N10-CH2）, 5.99（t, J=8.3Hz, 1H, 6-H）, 6.00（s, 1H, プロパルギル錯体C-H）, 6.59（d, J=14.52Hz, 1H, 3’-H）, 6.69（d, J=8.70Hz, 1H, 5’-H）, 7.58, 7.98（s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.79（d, J=8.82Hz, 6’-H）, 10.96（s, 1H, N3-H）。エタノール（15ml）中この錯体（0.100g, 0.136mmol）の溶液にFe(NO3)3.9H2O（〜2g）を添加した。この透明な溶液を室温で5分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜1.0g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に25分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜1.2g）の最終部を添加した。撹拌を室温で更に35分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（70ml）と水（30ml）の間で分配した。有機相をブライン（2×30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して、クリスピーな固体を与えた。クロロホルム中5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与えた：0.040g（67％）, m.p. 248〜250℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 2.32, （s, 3H, 2-CH3）, 2.15（m）, 2.50（m（覆われた）（2H, 7-H）, 2.90-3.20（m, 3H, 8-H, CoCH）, 3.95（ABq, J=18.52Hz, 2H, CH2CoC）, 5.74（t, J=7.70Hz, 1H, 6-H）, 6.80（m, 2H, 3’,5’-H）, 7.48, 7.76（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.68（t, J=9.01Hz, 6’-H）, 12.10（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）470｛（M+Na）+, 55％｝, 448｛（M+H）+, 70％｝;FAB-HRMS; 測定値: 470.1840, C26H26FN3O3Naについての計算値: 470.1856。
【０１２５】
N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロ安息香酸
ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロベンゾエート（0.061g, 0.14mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた（0.046g）。1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.33（s, 3H, 2-CH3）, 2.18（m）, 2.50（m（覆われた））（2H, 7-H）, 2.85-3.20（m, 3H, 8-H, CoCH）, 3.95（ABq, J=19.02Hz, 2H, CH2CoC）, 5.76（t, J=7.95Hz, 1H, 6-H）, 6.80（d, J=16.40Hz, 1H, 3’-H）, 6.84（d, J=9.46Hz, 1H, 5’-H）, 7.48, 7.78（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.74（t, J=9.02Hz, 6’-H）, 12.14（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）783｛（2M+H）+, 100％｝, 392｛（M+H）+, 55％｝。
【０１２６】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
無水DMF（2.5ml）中、トリ-tert-ブチルL-γ-グルタミル-D-グルタメート（V. Bavestsias et al, J. Med. Chem. 1996, 39, 73-85; 0.066g, 0.14mmol）の溶液に、4-｛N-［（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝-2-フルオロ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（0.045g, 0.11mmol）を添加し、続いてシアノホスホン酸ジエチル（0.051g, 0.31mmol）及びトリエチルアミン（0.032g, 0.32mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で2.5時間撹拌してから、酢酸エチル（150ml）と水（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（100ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液（2×50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×50ml）、及びブライン（50ml）で洗浄してから、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。酢酸エチル中1％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与えた: 0.077g（67％）; m.p. ＞110℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.37, 1.38, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.35（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.86-3.23（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=19.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.12, 4.30（2×m, 2H, 2×a-CH）, 5.74（t, J=8.70Hz, 1H, 6-H）, 6.80（d, J=14.20Hz, 1H, 3’-H）, 6.85（d, J=8.07Hz, 1H, 5’-H）, 7.48（s, 1H, 9-H）, 7.58（t, J=8.8Hz, 1H, 6’-H）, 7.78（s, 1H, 5-H）, 7.98（t, J=6.42Hz, 1H, CONH）, 8.13（d, J=7.4Hz, 1H, CH2CONH）, 12.11（s, 1H, N3-H）; （ESI, m/z）818｛（M+H）+, 100％｝; 検出値 C, 64.34; H, 7.09; N, 8.20; F, 2.22: C44H56FN5O9はC, 64.61; H, 6.90; N, 8.56; F, 2.32％を必要とする。
【０１２７】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（4.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-2-フルオロベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（0.066g, 0.08mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（5ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜12に調整してから、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥させた：0.032g（63％）; m.p. 175℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 1.65-2.25（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.22（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.95（ABq, J=19.15Hz, 2H, CH2CoC）, 4.18, 4.37（2×m, 2H, 2×a-CH）, 5.74（t, J=8.30Hz, 1H, 6-H）, 6.81（d, J=15.5Hz, 1H, 3’-H）, 6.85（d, J=7.88Hz, 1H, 5’-H）, 7.48（s, 1H, 9-H）, 7.62（t, J=8.8Hz, 1H, 6’-H）, 7.88（s, 1H, 5-H）, 7.97（t, J=6.55Hz, 1H, CONH）, 8.12（d, J=8.05Hz, 1H, CH2CONH）, 12.11（s, 1H, N3-H）; （ESI, m/z）650｛（M+H）+, 100％｝; FAB-HRMS, 測定値: 672.2060; C32H32FN5O9Naについての計算値: 672.2082。
【０１２８】
実施例５：N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］-ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸［ＣＢ３００９６０］の合成
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】
合成はスキーム５のとおりである。
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
方法Ａ： ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（6ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.150g, 0.28mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（5ml）中に懸濁した。pHを1N NaOH（1.1ml）で〜10に調整し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水（5ml）で希釈し、pHを1N HClで〜5に調整した。次いで、固体を濾過により集めたが、1H-NMRはピバロイル基が完全に除去されていないことを示した。この固体を濾液中に懸濁し、次いで、1N NaOH（0.9ml, 0.9mmol）を添加した（pH〜12）。この混合物を室温で3.5時間撹拌してから、更に1N NaOH（0.2ml）を添加し、混合物を室温で更に0.5時間撹拌した。次いで、pHを1N HClにより〜5.0に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した; 0.086g, （79％）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 2.22（m, 1H, 7-CH）, 2.90-3.30（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.37（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 5.56（t, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.51Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=8.9Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.82（m, 3H, 2’,6’-H, 5-H）; MS（ESI, m/z）779｛（2M+H）+, 100％｝, 390｛（M+H）+, 60％｝。
【０１３１】
方法Ｂ： ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.050g, 0.11mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た: 0.044g。
【０１３２】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸（0.075g, 〜0.19mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-N-メチル-L-グルタメート（V. Bavetsias et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1495-1510; 0.110g, 0.24mmol）、及び無水DMF（2.0ml）の混合物に、ジエチルシアノホスホネート（0.036g, 0.22mmol）を無水DMF（0.2ml）とともに添加し、続いてトリエチルアミン（0.022g, 0.22mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で1.5時間撹拌してから、酢酸エチル（50ml）とブライン（40ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40ml）、及びブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜6％）での溶出によりカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体を与え、更にヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製した: 0.062g（40％）; mp 116〜120℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 1.36, 1.37, 1.38, 1.41（4×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.70-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.63, 2.82（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（m, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 4.50, 4.82（2×dd, 1H, Meglu a-CH）, 5.56（t, J=6.9Hz, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.10Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.6Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.78（d, J=8.9Hz, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.81（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）830｛（M+H）+, 100％｝。
【０１３３】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（3.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート（0.060g, 0.07mmol）の溶液を室温で光から保護しながら1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（6ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥した: 0.035g（77％）, mp ＞165℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.80-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.66, 2.83（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.4Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（mが覆われる, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=5.6Hz, 2H, 2-CH2）, 4.55, 4.91（2×dd, J=10.0, 4.5Hz1H, Meglu a-CH）, 5.56（分離が不十分, t, 1H, CH2OH）, 5.77（t, J=8.06Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=7.8Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=10.1Hz, 2H, 2’,6’-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.82（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝; 検出値: C, 57.52; H, 5.52; N, 10.17; C33H35N5O10.1.5H2O はC, 57.55; H, 5.56; N, 10.17％を必要とする。
【０１３４】
実施例６：4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸の合成
【０１３５】
【化２９】
【０１３６】
合成はスキーム６のとおりである。
5-アミド-6-ブロモインダン-1-オン
HBr（90ml）中、5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（2.85g, 10.60mmol）の溶液を、70℃に予加熱した油浴中に入れた。混合物をこの温度で1.5時間撹拌してから、氷浴中で冷やし、NaOH水溶液（1N, 50ml）で希釈した。次いで、pHをNaOH水溶液（50％ w/w）で〜5に調整した。茶色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5により乾燥させた。CH2Cl2中8％AcOEtにより溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して橙色固体を与えた。この固体をジエチルエーテル中30％ヘキサンにより粉砕して、薄茶色固体（1.80g, 75％）を得た, m.p. 209〜211℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.65（m, 2H, 2-CH3）, 2.99（m, 2H, 3-CH3）, 4.65（br s, 2H, NH2）, 6.73, 7.86（2×s, 1H各々, 4-H及び7-H）; MS（ESI, m/z）226, 228｛（M+H）+, 臭素同位体のパターン｝; 検出値: C, 47.59; H, 3.49; N, 6.11; Br, 35.16; C9H8BrNOはC, 47.82; H, 3.57; N, 6.20; Br, 35.34％を必要とする）。
【０１３７】
2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）アセトアミド
無水DMF（15ml）中5-アミノ-6-ブロモインダン-1-オン（1.70g, 7.5mmol）の撹拌溶液に、塩化ベンジルオキシアセチル（2.07g, 11.25mmol）を添加し、続いてピリジン（3.0ml, 37.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間アルゴン下で撹拌してから、AcOEt（200ml）と1N HCl（150ml）の間で分配した。水相を多量のAcOEt（100ml）を用いて抽出し、組合せた抽出物を1N HCl水溶液（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中40％AcOEt、次いでCH2Cl2／ヘキサン（v/v, 9:1）中2％AcOEtにより溶出させてカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体を与えた。この固体をCH2Cl2／ヘキサンから再沈殿させて、薄黄色の固体（2.07g, 75％）を得た; m.p. 120℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.72（m, 2H, 2-CH3）, 3.10（m, 2H, 3-CH3）, 4.18, 4.72（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.95, 8.65（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 9.39（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）396, 398｛（M+Na）+, 各々〜50％, 臭素同位体のパターン｝; 374, 376｛（M+H）+, 各々〜100％, 臭素同位体のパターン｝; 検出値: C, 57.53; H, 4.23; N, 3.71; Br, 21.35; C18H16BrNO3はC, 57.77; H, 4.31; N, 3.74; Br, 21.35％を必要とする）。
【０１３８】
tert-ブチル4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
方法Ａ：2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）-アセトアミド（0.750g, 2.0mmol）、4-トルエンスルホン酸（0.030g）、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.540g, 2.8mmol）を含有する丸底フラスコに、無水DME（蒸留によりCaH2を用いて燥；24ml）を添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有するAldrich共沸蒸留装置をこの反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ115℃まで予加熱した。混合物をアルゴン下この温度で3.5時間撹拌してから、室温まで冷やした。次いで、THF中Na(CN)BH3の溶液（1M, 2.8ml, 2.8mmol）を添加し、続いてAcOH（0.094ml）を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで、AcOEt（200ml）と飽和NaHCO3水溶液（150ml）の間で分配した。水相を多量のAcOEt（100ml）で抽出し、組合せた有機抽出物をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。AcOEt／石油エーテル（v/v, 1:1）を用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で固体を与えた。この固体をAcOEt／ヘキサンから再沈殿させて、所望の化合物を薄黄色固体（0.233g, 21％）として得た; m.p. 150〜151℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 1.92, 2.63（2×m, 各々1H, 2-CH2インダニル）, 2.82-3.00（m, 2H, 3-CH2インダニル）, 4.15, 4.71（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO），4.24（d, J=8.12Hz, 1H, N10-H）, 5.02（m, 1H, 1-CHインダニル）, 6.64（d, J=8.73Hz, 2H, 3,5-ArH）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.50, 8.33（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 7.85（d, J=8.7Hz, 2H, 2,6-ArH）, 9.06（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）575, 573｛（M+Na）＋, 100％、98％, 臭素同位体のパターン｝;
検出値: C, 63.03; H, 5.65; N, 5.04; Br, 14.46; C29H31BrN2O4はC, 63.16; H, 5.67; N, 5.08; Br, 14.49％を必要とする。
【０１３９】
方法Ｂ：無水メタノール（45ml）及びCH2Cl2（10ml）中、2-ベンジルオキシ-N-（6-ブロモ-1-オキソ-インダン-5-イル）-アセトアミド（0.540g, 1.44mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.305g, 1.58mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.055g）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌したあと、真空中で濃縮した。石油エーテル中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製（60〜80℃）で所望の生成物を与えた: 0.66g（84％）。
【０１４０】
tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
無水NMP（2.2ml）中、tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.210g, 0.38mmol）の撹拌溶液に、CuCN（0.068g, 0.76mmol）を添加した。反応フラスコを150℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で3時間アルゴン下で撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷やしてから、液体アンモニア（d=0.88, 2ml）と氷水（5ml）の混合物中に注いだ。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで茶色の沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。次いで、この沈殿物をCH2Cl2（70ml）中に懸濁し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％AcOEtを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、茶色の固体（0.084g, 45％）を与えた; m.p. 194〜195℃; ; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.55（s, 9H, C(CH3)3）, 1.95, 2.64（2×m, 各々1H, 2-CH2インダニル）, 2.99（m, 2H, 3-CH2インダニル）, 4.13, 4.72（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 4.22（d, J=8.1Hz, 1H, N10-H）, 5.05（m, 1H, 1-CHインダニル）, 6.65（d, J= 8.7Hz, 2H, 3,5-ArH）, 7.39（m, 5H, PhCH2）, 7.54, 8.37（2×s, 各々1H, 4-H及び7-H）, 7.86（d, J=8.7Hz, 2H, 2,6Ar-H）, 9.06（s, 1H, CONH）; MS（m/z, ESI）520｛（M+Na）+, 100％｝; 検出値: C, 72.26; H, 6.26; N, 8.41; C30H31N3O4はC, 70.57; H, 6.44; N, 10.73％を必要とする）
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
撹拌し、氷浴で冷やした、tert-ブチル 4-［N-（5-（2-ベンジルオキシエタノイルアミノ）-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（3.77g, 7.59mmol）、EtOH（70ml）、及びH2O（11ml）の混合物に、30％H2O2（8.05ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.640g, 16.0mmol）を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で1時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去し；残渣をH2O（80ml）で処理し、pHを1N HClを用いて〜5に調整した。薄黄色の固体を濾過により集め、H2Oで洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した（3.56g, 95％）; m.p. 194〜195℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 1.90（m）, 2.62（m）（各々1H, 7-CH）, 2.90-3.17（m, 2H, 8-CH2）, 4.43, 4.60（2×s, 各々2H, PhCH2及びOCH2CO）, 5.18（q, J=7.43Hz, 1H, 6-CH）, 6.79（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 6.87（d, J=8.0Hz, 1H, N10-H）, 7.34（m, 5H, PhCH2）, 7.54, 7.92（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.68（d, J=8.9Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 12.20（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）520｛（M+Na）+, 90％｝, 498｛（M+H）+, 100％｝; 検出値: C, 72.13; H, 6.25; N, 8.38;C30H31N3O4はC, 72.41; H, 6.28; N, 8.44％を必要とする。
【０１４１】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
EtOH（150ml）中tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ベンジルオキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（1.40g, 2.8mmol）の溶液に10％Pd/C（0.665g）を添加した。混合物を45℃で3時間撹拌してから、更に触媒（0.200g）を添加し、50℃で6時間撹拌を続けた。触媒を濾過により除去し、EtOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチル中8％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固体（0.679g, 60％）を与えた; m.p. 265〜266℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 1.88, 2.57（2×m, 各々1H, 7-CH）, 2.90-3.17（m, 2H, 8-CH2）, 4.38（d, J=6.0Hz, 2H, 2-CH2OH）, 5.17（m, 1H, 6-CH）, 5.54（t, J=6.1Hz, 1H, CH2OH）, 6.79（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 6.91（d, J=7.8Hz, 1H, N10-H）, 7.51, 7.91（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.68（d, J=8.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.83（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）408［（M+H）+, 65％］, 352［（M-tBu）+, 100％］, 215（60％）; 検出値: C, 67.41; H, 6.20; N, 10.17; C23H25N3O4はC, 67.80; H, 6.18; N, 10.31％を必要とする。
【０１４２】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは実施例１のとおりにジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体から調製した。更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【０１４３】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート
アルゴン下、（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-塩（0.390g, 0.95mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；14ml）を添加し、ほぼ透明の溶液を得た。この溶液に、無水CH2Cl2（14ml）及びDME（CaH2を用いて蒸留, 20ml）中tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（0.285g, 0.71mmol）の溶液を一部として添加した。この混合物を室温でアルゴン下10分撹拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（0.14ml）を添加し、室温で20分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をAcOEt（350ml）とブライン（100ml）の間で分配した。有機相を10％クエン酸水溶液（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。CH2Cl2中70％AcOEtを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、赤色固体（0.391g, 76％）を与えた, m.p. 190℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 2.24, 2.60（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.96-3.25（m, 2H, 8-CH2）, 4.37（d, J=5.90Hz, 2H 2-CH2OH）, 4.65（ABq, J=17.2Hz, 2H, N10-CH2）, 5.55（t, J=6.2Hz, 1H, CH2OH）, 5.80（t, J=7.7Hz, 1H, 6-CH）, 6.68（s, 1H, プロパルギルH）, 7.01（d, J=8.8Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.56, 7.76（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.79（d, J=9.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.83（s, 1H, CONH）。EtOH（65ml）中この物質（0.380g, 0.52mmol）の溶液にFe(NO3)39H2O（2.60g, 6.5mmol）を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌してから、ブライン（〜200ml）を反応混合物に添加し、AcOEt（3×150ml）で抽出した。組合せた有機抽出物をブライン（120ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。AcOEt中5％MeOHを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で灰白色固体（0.161g, 705）を与えた，m.p. 195〜197℃; （検出値: C, 72.60; H, 6.37; N, 9.67; C26H27N3O3はC, 72.71; H, 6.34; N, 9.78％を必要とする）; m.p. 195〜197℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.52（s, 9H, C(CH3)3）, 2.17（m）, 2.55（DMSOピークによりmが覆われた）（各々1H, 7-H）, 2.90-3.20（m, 3H, CoCH, 8-CH2）, 3.98（ABq, J=18.7Hz, 2H, N10-CH2）, 4.38（d, J=5.8Hz, 2H 2-CH2OH）5.56（t, 不十分な分割, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=8.7Hz, 1H, 6-CH）, 7.02（d, J=9.0Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.55, 7.80（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.76（d, J=9.8Hz, 2H, 2’,6’-ArH）, 11.82（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）468［（M+Na）+, 60％］, 446［（M+H）+, 50％］, 390［（M-tBu）+, 70％］, 215（100％）; 検出値: C, 69.63; H, 6.13; N, 9.31; C26H27N3O4はC, 70.09; H, 6.11; N, 9.43％を必要とする。FAB-HRMS, 測定値: 445.2017, C26H27N3O4（M+）について計算値: 445.2002。
【０１４４】
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
CH2Cl2（1ml）及びTFA（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.050g, 0.11mmol）の溶液を室温で1時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕した。白色の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中でP2O5により乾燥して、所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩（0.044g）として与えた;1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.26（m）, 2.55（DMSOピークによりmが覆われた）（各々1H, 7-H）, 2.90-3.15（m, 3H, CoCH, 8-CH2）, 4.02（ABq, J=18.6Hz, 2H, N10-CH2）, 4.42（s, 2H, 2-CH2OH）, 5.78（t, J=8.3Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H, 3’,5’-ArH）, 7.60, 7.83（2×s, 各々1H, 5-H及び9-H）, 7.81（d, J=8.5Hz, 2H, 2’,6’-ArH）; MS（m/z, ESI）412［（M+Na）+, 15％］, 390［（M+H）+, 30％］, 215（100％）。
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
【化３２】
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】
【化３４】
【０１５０】
【化３５】
【０１５１】
【化３６】
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】
【化３８】
【０１５４】
【化３９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであるか（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである。）、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成し、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体が、式（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋ＢＦ４−のテトラフルオロホウ酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応が無水有機溶媒中で塩基存在下で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応が-30℃〜室温の温度でアルゴン下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項５】
エステル又はアミドが式（III）
【化３】
（式中、Ｒ、Ａｒ１、及びＸは請求項１に規定したとおりである。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環することにより製造される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化４】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（III）：
【化５】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、
又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環して、式（II）
【化６】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を形成する工程を含む方法。
【請求項７】
反応が塩基条件下で過酸化水素存在下で行われる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｘが炭素数６までの脂肪族アルコールの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキルである。）であり；そして、
Ａｒ１が、クロロ、フルオロ、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、及びピリジン-2,5-ジイルからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有してい
てもよい1,4-フェニレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ｐが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化７】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；
Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である；
ＹはＣＮ又は、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択される脱離基である。）
の化合物、又はその保護誘導体。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであるか（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである。）、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成し、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
のエステル若しくはアミド、又はその保護誘導体を（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体と反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋イオンを含有する錯体が、式（プロパルギル）Ｃｏ２（ＣＯ）６＋ＢＦ４−のテトラフルオロホウ酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応が無水有機溶媒中で塩基存在下で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応が-30℃〜室温の温度でアルゴン下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項５】
エステル又はアミドが式（III）
【化３】
（式中、Ｒ、Ａｒ１、及びＸは請求項１に規定したとおりである。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環することにより製造される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化４】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、又はそのエステル若しくはアミドの調製方法であって、
式（III）：
【化５】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、
又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を閉環して、式（II）
【化６】
（式中、Ｒ及びＡｒ１は上で規定したとおりであり、Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である。）
の化合物、又はその保護誘導体を形成する工程を含む方法。
【請求項７】
反応が塩基条件下で過酸化水素存在下で行われる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｘが炭素数６までの脂肪族アルコールの残基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、又はＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、又はＣ１−４アルキルである。）であり；そして、
Ａｒ１が、クロロ、フルオロ、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、及びピリジン-2,5-ジイルからなる群から選択される一又は二の置換基を場合により有してい
てもよい1,4-フェニレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ｐが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化７】
（式中：
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか；又は、
ＲはＡ（ＣＨ２）ｐ基（式中、ＡはＲ０Ｏ又はＲ０Ｒ１Ｎであり（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、又は、Ｒ０及びＲ１は中間のＮとともに五又は六員の複素環を形成する。）、ｐは０〜４の整数である。）である；そして、
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；
Ｘはアルコキシ、アリールオキシ、又は場合により置換されたアミノ基である；
ＹはＣＮ又は、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択される脱離基である。）
の化合物、又はその保護誘導体。
【公開番号】特開２００９−２８０６０９（Ｐ２００９−２８０６０９Ａ）
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９２４９０（Ｐ２００９−１９２４９０）
【出願日】平成２１年８月２１日（２００９．８．２１）
【分割の表示】特願２００３−５２４９７７（Ｐ２００３−５２４９７７）の分割
【原出願日】平成１４年８月３０日（２００２．８．３０）
【出願人】（５００４３１５０８）ビーティージー・インターナショナル・リミテッド (41)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２１日（２００９．８．２１）
【分割の表示】特願２００３−５２４９７７（Ｐ２００３−５２４９７７）の分割
【原出願日】平成１４年８月３０日（２００２．８．３０）
【出願人】（５００４３１５０８）ビーティージー・インターナショナル・リミテッド (41)
【Ｆターム（参考）】
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