タバコ代用品
【課題】 長期喫煙停止プログラムの一部として利用することができるニコチン含有剤形を提供する。
【解決手段】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
(a) 患者の口腔内で溶解性のマトリックス；
(b) 該マトリックス中に分散された薬学的に有効用量のニコチンであって、該患者の口の中で該マトリックスが溶解するときに、該薬学的に有効用量のニコチンが該患者の口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液ｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) 該マトリックスにしっかり取り付けられたホルダー部材であって、該ニコチン含有剤形の取扱いを容易にしかつ該患者の口からの該剤形の選択的出し入れが可能になるように形造られたホルダー部材。
【解決手段】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
(a) 患者の口腔内で溶解性のマトリックス；
(b) 該マトリックス中に分散された薬学的に有効用量のニコチンであって、該患者の口の中で該マトリックスが溶解するときに、該薬学的に有効用量のニコチンが該患者の口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液ｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) 該マトリックスにしっかり取り付けられたホルダー部材であって、該ニコチン含有剤形の取扱いを容易にしかつ該患者の口からの該剤形の選択的出し入れが可能になるように形造られたホルダー部材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、広くは、ある用量のニコチンを投与するためのタバコ代用品に関する。より特定的には、本発明は、効果的なタバコ停止プログラムの一部として又は喫煙が望ましくないか又は許されない状況で用いることができるホルダーを有するニコチン含有剤形に向けられている。
【０００２】
【従来の技術】ニコチンは、末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）において刺激及び鎮静の両作用を有するタバコの中に見出される天然に存在する薬物である。かくして、ニコチンは、ＣＮＳ作用薬物の広いカテゴリーの中に含まれる。ニコチンは、不快で刺激性の臭気と辛くて焼けるようなしつこい味を有する塩基性の無色〜淡黄色の非常に吸湿性のオイル様揮発性液体として存在する。ニコチンは、殆どあらゆる酸と塩を形成するので、いろいろな塩の形で存在する。ニコチンは、非常に毒性であると考えられ、その毒性作用は急激な過剰投与の後に急速に現れる。噛んだり、嗅いだり又は吸ったりしてタバコからニコチンを得る場合、体内に吸収されるニコチンの量は、一般的には毒性レベルまでは達しない。
【０００３】ニコチンは多くの異なる経路で体内に導入され得る。ニコチン使用の最も普及している様式の１つに、紙巻きタバコの喫煙がある。紙巻きタバコ中のタバコに火を着けると、燃焼過程でニコチン蒸気の放出が起こる。“タール”の微細粒子上に漂っている紙巻きタバコの煙の中のニコチンは、肺を通って素早く吸収される。紙巻きタバコの煙を介する体内へのニコチンの吸収は静脈内投与と殆ど同じ速さであり、そのニコチンはタバコの煙を吸入した後８秒以内に脳に達する。
【０００４】不運にも、このようにして体内にニコチンを入れると、多くの他の化合物も体内に入ってしまう。タバコの燃焼過程は複雑で、約４，０００の化合物が燃焼中に発生する。これら発生する化合物のうち、非常に望ましくない作用をもたらす化合物は、一酸化炭素、二酸化炭素、酸化窒素、アンモニア、及び他の多くの物質の如き化合物である。加えて、多くの物質は“タール”として肺の中に残る。タバコを燃やすことによるこれら種々の物質には、甚だしい長期健康作用を有すると考えられる多くのものが含まれる。このことの故に、近年、喫煙は益々嫌われており、そして間接吸入の故に、個人が喫煙してもよい場所に制限がなされている。
【０００５】これら及び他の望ましくない副作用の故に、紙巻きタバコに対する受け入れ可能な代用品を提供するための多くの試みがなされてきた。これら代用品の殆どは、タバコ中の依存症惹起成分であると広く考えられているニコチンを含有している。社会的応援、環境的要因（例えば、広告）、及び学習行動の如き他の要因も、タバコ依存症に寄与し得る。
【０００６】殆どのヘビースモーカーは、あたかも比較的狭い範囲内のニコチン濃度に調節しようと試みているようにみえる。例えば、比較的高含量のニコチンを含む紙巻きタバコをヘビースモーカーに与えると、彼らは、喫煙する紙巻きタバコの本数を少なくしそして彼らの吸入パターンを変えることにより、血漿中のニコチンの濃度を彼らの平常のものよりも僅かに高いだけのものにする傾向がある。同じく、ヘビースモーカーに非常に低ニコチン含量の紙巻きタバコを与えると、彼らは彼らの吸入パターンを変えるか又は喫煙する紙巻きタバコの本数を増やして血漿ニコチン濃度の低下を避けようとする。このことは、血漿ニコチン濃度を特定の範囲内に調節することを見込んだ、紙巻きタバコを模倣する紙巻きタバコ代用品がスモーカーには最もよく役立ち得ることを示唆している。同じように、噛みタバコ又は他の形態のタバコの使用者は、特定のタバコ形態を使用することに伴う血漿レベルを模倣することができる代用品を必要としている。
【０００７】タバコの使用を止めた後に禁断症状が現れるが、これは人によってその強さ及び特有の徴候及び症状が異なる。大きく変わるとはいえ、最も普遍的な徴候及び症状は、タバコの欲求、短気、不安、落ち着きなさ及び集中困難である。嗜眠状態、頭痛、食欲増進、不眠症、及び胃腸病訴も共通する。この中止時間中にニコチンを補充すると、ある場合には、喫煙を止めようとする願いが叶う割合が高まることが分かっている。
【０００８】現在利用可能な代用品には、ニコチンガム、舌下ロゼンジ剤、錠剤、鼻内噴霧剤、蒸気吸入剤、及びパッチ剤が含まれる。これら代用品は、ニコチンは粘膜及び皮膚から容易に吸収されるという事実に拠っている。ニコチンは強塩基であるので、小腸からのその吸収はそのｐＨが上がらなければ限界がある、ところでニコチンは最初に肝臓を通過する間に急速かつ広範に代謝されるのである。
【０００９】これら利用可能な代用品は、紙巻きタバコを吸うことに伴う健康上の危険を取り除きはするが、スモーカーの要求を十分には満たさない。
【００１０】スモーカーがニコチンガムを使用するときは、彼らが喫煙しようとする衝動を持っても持たなくても、しばしば一片のガムを噛むように勧められる。その指導書は、一般に、僅かにぴりぴりする刺激が口の中で知覚されるまでそのガムを非常にゆっくり噛むことを勧めている。このぴりぴりする刺激を感じると、次はガムを噛むことを止めてこのぴりぴりする刺激が殆ど無くなるまで（通常約１分以内）待つことが勧められる。次いで、この噛む行為を周期的に約３０分間繰り返す。この咀しゃく法は、ガムからのニコチンの一定でゆっくりした口腔内吸収を得るようにデザインされている。ゆっくりした一定の吸収を得ることにより、血流中のニコチンレベルを一定レベルに維持することができる。ニコチンの血中レベルが低くて一定だとニコチン禁断症状の幾つかが軽減されることを示す幾つかの証拠があるが、タバコに対するスモーカーの欲求は、比較的低い一定レベルのニコチンによっては静まらない。これが、喫煙から生じるニコチンレベルが、血流中の経時的ニコチン濃度の点で、ニコチンガムを用いたときに達成される血流中のニコチンレベルとは劇的に異なる理由である。
【００１１】喫煙によりニコチンを吸入すると、ニコチンが肺から急速に吸収されて、血流中のニコチンの初期のピークが訪れてからその後小さくなってゆく。紙巻きタバコによりもたらされる血中レベルのピークは、ガム又は経皮的なシステムから得られるムラのないレベルよりも高くてしかも鋭い。喫煙からのニコチン血中濃度の初期ピークは、一般に、３０〜４０ｎｇ／ｍｌである。更には、このピークは、約１０分以内に達成される。紙巻きタバコを止めた初期段階における欲求をより完全に軽減するには、おそらく急上昇作用が必要であろうという研究結果がある。Russell, M.A.H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F.と Pomerleau, C.S.編, Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, pp. 63-94 を参照のこと。Russell は、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌのニコチン血中レベルに１０分以内に上昇すると、ＣＮＳ及び自律神経節中のニコチン受容体においてシナプス後作用を得ることが必要になることを示している。これらシナプス後作用は、紙巻きタバコのスモーカーにより経験されるめまい又は眩暈感の如きドラッグ様の“ハイな”感じの原因であり得る。かくして、ニコチンが紙巻きタバコを吸うことにより送り込まれる様子を再現又は模倣するやり方でニコチンを送り込むことができる場合には、紙巻きタバコに対するスモーカーの欲求を軽減することができる。ニコチンガムの断続的咀しゃくによりもたらされるゆっくりした一定の吸収は、この結果をもたらすことができない。
【００１２】紙巻きタバコを吸うことによりニコチンが吸入される様子を模倣しようとするには、使用者はより積極的にニコチンガムを噛めばよい。しかしながら、ニコチンガムをあまりに速く噛むとニコチンが過剰に放出されて、吐き気、しゃっくり、及び喉の刺激の如き、過剰な喫煙の場合と似た副作用が起こり得るので、これは一般に推奨できない。ニコチンガムを積極的に噛むと、口腔部位でたやすく吸収できるよりも多くのニコチンが放出されるので、大量のニコチンが飲み込まれることになる。あまりに多くのニコチンを飲み込むと、その結果起こる吐き気は、殆ど嘔吐を起こすほどになる。かくして、ニコチンガムでは、紙巻きタバコを吸うことにより得られるのと同じようなニコチン血漿濃度曲線を安全に得ることができない。
【００１３】加えて、ニコチンガムの使用は、何か儀式的に口の中に入れて口から出すものが欲しいというスモーカーの心理的要求に応えていない。ニコチンガムは、長期治療として許容するのが難しいともいえる。ニコチンガム製剤の有用性はそれらの味が悪いために限界があり、義歯装着者は効果的に用いることができず、そして口内潰瘍及び胸焼けを起こし得る。更には、血液中のニコチン濃度を適切に調節することが課されるに違いないその特有の咀しゃく法の故に、ニコチンガムを使用してヘビースモーカーにより望まれるような比較的狭い血漿濃度内にニコチンレベルを調節することは難しいといえる。錠剤型喫煙代用品も類似の欠点を持っている。
【００１４】ニコチンを含有する経皮パッチ剤も開発されている。これらパッチ剤は、人の皮膚に貼るようにデザインされている。そうすると、パッチ剤中のニコチンが皮膚から吸収される。このニコチンパッチ剤の簡便さの故に、患者の承諾率は通常高い。経皮パッチ剤は、定期的に交換できるように開発されている。例えば、日に１回又は週に多分１回交換すればよいパッチ剤が利用可能である。ニコチンパッチ剤は、血漿中で定常状態のニコチン濃度を維持できるようなやり方で、ニコチンを送り込むことができる。これで、定期的に摂らなければならないガム又は錠剤を用いる場合に起こる変動がなくなる。
【００１５】ニコチンガムの場合と同じく、体内へのニコチンのその送り込みは比較的一定速度である。かくして、これらパッチ剤は、紙巻きタバコを吸うことにより得られる血漿ニコチン濃度曲線をそっくり真似ることはできない。加えて、これらパッチ剤を誤って用いると重い中毒になり得る。例えば、個体がパッチ剤を貼ってから数本の紙巻きタバコを吸うと、血漿ニコチン濃度はその個体のそれまでのものよりもずっと高くなるであろう。これではニコチン過量となる。
【００１６】ニコチンパッチ剤を用いる場合は、他の事柄を考慮しなければならない。平均的成人のニコチンの致死量は約６０ｍｇである。１本の紙巻きタバコは約１ｍｇのニコチンを送り込む。従って、１２又は２４時間有効であるパッチ剤は、３０〜６０ｍｇのニコチンを含有することができる。これは、パッチ剤からのニコチンの送り込みが大きく増加すると潜在的に致死量に相当するので、安全性の懸念が浮かび上がってくる。これは、患者が加温パッド又は温水ベッドの上に横たわった場合に起こるかも知れない。加えて、例えば、このパッチ剤がみだりに変造されたり子供により飲み込まれたりすると、中毒が起こり得る。更には、ニコチンパッチ剤は、紙巻きタバコ欲求の心理的側面に応えるための経口的刺激を提供しない。
【００１７】かくして、現在の紙巻きタバコ代用品は、幾つかの肉体的ニコチン禁断症状を軽減するのに役立つ十分なニコチンを送り込むことができるが、それらは、紙巻きタバコを吸って得られるニコチン血中濃度の急激な上昇を提供することができない。また、それらは、喫煙を止めようとしている者の心理的要求に応えることもできない。ここ数年の間、多くの喫煙の儀式的行為が開発されている。そのような儀式的行為の１つは、何かを周期的に人の口の中に入れたり出したりするものであり、口に紙巻きタバコを加えているという経口的刺激が伴うものである。
【００１８】更に、医者がベースラインニコチン又はコチニンレベルを測定せずかつガム、錠剤及び／又はパッチ剤の適切な使用法を患者に教えないので、患者は通常は過小投与されている。このことは、幾分低レベルではあるがパッチ剤及びガムで成功していることを示しているといえる。幾つかの研究で、指示の下でニコチンパッチ剤を用いた人々の約２０％が何とか喫煙を止められたに過ぎないことが示されている。ニコチンガムを用いた他の検討でも同じような結果が示された。ニコチン鼻内噴霧剤も、鼻粘膜への痛み又は過敏症の如き問題を起こす。そして、ニコチンの適切な血漿レベルを実現することができるが、経口的満足感及び感覚的儀式的行為は満たされないままである。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長期喫煙停止プログラムの一部として利用することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２０】本発明の他の目的は、喫煙が許されないか又は望ましくないときにいつでも喫煙代用品として用いるのに適するニコチン含有剤形を提供することである。
【００２１】本発明の更なる目的は、喫煙禁断症状を軽減する範囲内のニコチン血漿濃度を維持することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２２】本発明のなお更なる目的は、紙巻きタバコ吸うことにより達成されるのと類似のニコチン血漿濃度を提供することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２３】本発明のなおも他の目的は、喫煙を止めようと望んでいる個体の心理的要求の幾つかに応えるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２４】本発明のなお更なる目的は、義歯又は他の歯科的装具を装着している人々により用いられるのに適しているニコチン含有剤形を提供することである。
【００２５】本発明の他の目的は、用いるのが容易なので患者の承諾を促進するニコチン含有剤形を提供することである。
【００２６】本発明のなおも他の目的は、患者の個々の欲求に打ち勝つ量のニコチンを患者が自己投与できるようにすることにより紙巻きタバコに対する欲求をなくすることである。
【００２７】本発明のなおも他の目的は、突破欲求 (breakthrough craving) が起こったときにそれらを処置する用量を個体が制御できるように、パッチ剤と共に用いることができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２８】本発明のなお更なる目的は、ニコチンを患者が自己投与できるようにすることによりその欲求をなくすることである。
【００２９】本発明のなお更なる目的は、ベースラインニコチン血漿濃度レベルを上昇させることなく、再発を経験する患者に時折り起こる衝動を抑制することを可能にするニコチン含有剤形を提供することである。
【００３０】上記の目的を達成するために、及びここに具体的に示しかつ概略的に記載した本発明に従って、ニコチン含有剤形を提供する。この剤形は、ホルダー部材に取り付けられたニコチン含有組成物を有するように形作られている。ニコチンはその剤形から放出され、そしてニコチン含有組成物が使用者の口内でニコチンを放出すると口内粘膜表面から吸収される。ホルダー部材は、その剤形の使用者の口から及び口の中への出し入れを容易にする。使用者は、その剤形の出し入れを望み通りに選択的に行って、使用者の個々の欲求を満たすためにニコチンの放出を選択的に制御することができる。加えて、使用者は、紙巻きタバコを吸うのと類似の使用者の儀式的経口刺激の心理的要求又は欲求を満たすやり方で、その剤形を出し入れすることができる。
【００３１】これら及び他の目的及び本発明の特徴は、以下の説明及び添付の請求の範囲からより十分に明らかになるであろう。さもなければ、以下に示す本発明の実施態様から知ることができる。
【００３２】
【課題を解決するための手段】本発明の上に列挙した利点及び他の利点及び上に列挙した目的及び他の目的を得るために、上に簡潔に記載した本発明のより特定的な説明が、添付の図面に示されたその具体的態様を参照することによって与えられよう。これら図面は本発明の典型的な態様を示しているに過ぎず、従ってその範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されることを前提として、添付の図面を用いることにより本発明を更に具体的かつ詳細に記載しかつ説明する。
【００３３】図１は、血清ニコチン濃度を比較したもので、その血漿レベルが紙巻きタバコ、鼻内噴霧剤、ガム及び本発明品の適用後に個体内で変化することを示している。
【００３４】図２は、緩衝剤処理吸収速度 vs 未緩衝剤処理吸収速度を示す比較グラフである。
【００３５】図３は、非分解性剤形を示す。
【００３６】図４は、変化するニコチン濃度のカシェ剤を有する分解性剤形を示す。
【００３７】図５〜９は、可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形を示す。
【００３８】図１０〜１５は、ニコチンを変化する濃度で投与するための一連の分解性剤形であって、そのうちのあるものが圧縮粉末から形成されている剤形を示す。
【００３９】本発明は、喫煙代用品、つまり喫煙停止補助具として、又は、後で説明するように、大腸炎、トゥレット症候群、パーキンソン病、及びアルツハイマー病の如き病気の治療に使用するための、患者へのニコチンの経粘膜送逹を容易にする組成物及びその製造方法に関する。簡単に言うと、本発明は、口、咽頭、及び食道の粘膜組織からのニコチンの経皮送逹を可能にする選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形に関する。本発明のニコチン含有剤形は、紙巻きタバコを吸うことにより達成される血中ニコチン濃度と類似の血中ニコチン濃度を達成することによってスモーカーが現すニコチンの肉体的欲求に応えるやり方で、ニコチンを患者の血液中に送り込むことができる。加えて、本発明のニコチン含有剤形は、所望により、この剤形の患者の口から及び口への出し入れを繰り返すことに伴う肉体的動作及び経口的刺激の機会を患者に提供することにより、スモーカーが現すニコチンの心理的欲求の幾つかに応えるものである。
【００４０】本発明は、ニコチン含有経皮送逹システム、又はニコチン含有ガム、錠剤、鼻内噴霧剤、若しくはロゼンジ送逹システムのいずれかに関連する幾つかの限界を克服する。本発明の主要な利点の１つは、この剤形から時間をかけて放出されるニコチンの量を、例えば、この剤形の消費速度を変化させたりこの剤形を口から出したりそれを再び入れたりする如き患者が制御する行為により及び／又はこの剤形の特定部分から放出される吸収可能なニコチンの濃度に影響を及ぼす考案的脚色により、選択的に変えられる能力である。
【００４１】本発明のニコチン含有剤形で、血中ニコチン濃度の比較的急速な初期増加を達成した後により低い血中ニコチン濃度をある時間維持することにより、紙巻きタバコを吸うことによって達成されるパターンを模倣することが可能である。かくして、本発明のニコチン含有剤形は、現時点で利用可能なニコチン送逹システムよりも満足できる喫煙代用品を提供することができる。この能力は、普及している幾つかの剤形の投与の効果を示す図１で証明されている。紙巻きタバコを吸った後に血清ニコチンがまずピークに達してから徐々に低下することが示されている。鼻内噴霧剤はこのグラフ上の紙巻きタバコの曲線に最もよく似ているが、鼻内噴霧剤は経口剤形の心理的恩恵を与えない。試験した経口剤形のうち、本発明品 (ＯＴ−ＮＣとして示している) は、紙巻きタバコの生理学的及び心理的作用を真似る最も大きな可能性を有している。この剤形を舐める速度及び強さを加減することにより、個体の特有の欲求を満足させるように血清レベルを変えることができる。かくして、グラフ上の本発明品についてのピークを紙巻きタバコの曲線を真似るように変えることができる。経皮パッチ剤についての情報はこのチャート上に含まれていないが、治療的血中ニコチンレベルに達するのに数時間を要しかつ擬似定常状態ニコチン濃度となる。
【００４２】図１は、慣用的なニコチンガムを投与すると、血清ニコチンがゆっくりと徐々に増加して長時間かけて水平になることも明らかにしている。ガムの投与は初期ピークをもたらさないので、ガム剤形は喫煙の作用を模倣することはできない。同じく、パッチ剤も血清ニコチンをゆっくり徐々に増加させ、長時間にわたって水平で一定のままである。ガムのように、パッチ剤も血清ニコチンの初期ピークをもたらさないので、紙巻きタバコの作用を模倣することはできない。
【００４３】本発明の利点の１つは、儀式的に口の中に入れて保持しそして口から取り出す物体を扱うという紙巻きタバコスモーカーの心理的欲求に応えられる能力である。本発明のニコチン含有剤形は、スティックの如きホルダー部材、及びそのスティックに取り付けられたニコチン含有組成物を含む。このホルダー部材はこの剤形を患者の口から及び口の中へ選択的に出し入れするのを容易にするので、所望の肉体的及び心理的効果を達成することができる。ニコチン含有ガム、錠剤、又はロゼンジと違って、本発明の剤形は、吸収されたニコチンの肉体的作用を評価するため、ニコチンの吸収を一時的に停止するため、又はあらゆる時点でその剤形の大きさ及び状態を点検するために簡単に取り出すことができる。加えて、このホルダー部材はその剤形の不注意な飲み込みを防止しそしてその剤形を口腔内に心地よくかつ調節可能な様式で置くのを容易にする。かくして、ニコチン含有ガム、ロゼンジ、又は錠剤と接触し続けることからの局部的な粘膜過敏症は、このホルダー部材を用いて剤形を口腔内の所望の位置に置き変えることにより回避することができる。
【００４４】本発明は、喫煙が許されないか又は望ましくない状況にある人により喫煙代用品として用いられ得る。この状況において、本発明のニコチン含有剤形は、喫煙経験の肉体的及び心理的刺激の両方を可能にすることにより、紙巻きタバコ喫煙の満足のゆく代用品を提供する。本発明は、喫煙を止めたいけれども現れてくるニコチンへの肉体的依存症及び喫煙の儀式への心理的依存症のために困難を経験している人にも用いることができる。かかる人々は、その間に喫煙習慣を徐々に克服する休止期間を通り抜けなければならない。この状況において、本発明のニコチン含有剤形は、肉体的及び心理的欲求の両方を満足させ、そして、頼もしいことには、その人を喫煙習慣から解き放つのに十分な休止期間内にその人が紙巻きタバコに対する欲求に抵抗できるようにする手段を提供する。
【００４５】本発明においては、ニコチンはフリー塩基の形でも塩の形でも利用できる。ニコチン塩基は粘膜から容易に吸収されるが非常に揮発性である。一方、ニコチン塩は粘膜からなかなか吸収されないがずっと安定である。ニコチンは、ポリアクリル酸カチオン交換樹脂の形のイオン性複合体としても利用できる。薬学的に許容できるニコチン塩には、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、モノ酒石酸ニコチン、重酒石酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛・１水和物及びサリチル酸ニコチンが含まれるがこれらに限定されない。アルカリ性環境、即ち約７を上回るｐＨでは、及び口腔内の唾液の如き水性媒体の存在下では、ニコチン塩は反応してニコチン塩基を生成する。唾液は普通は幾分中性のｐＨを有しているので、アルカリ性塩を本発明の剤形中に加えると、ｐＨが緩衝されるので容易に吸収されるニコチン塩基を生成する反応が促進される。好ましいアルカリ性塩には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、スクシン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリメタミン、及びサリチル酸ナトリウムが含まれる。緩衝剤処理も安定性に影響し得る。緩衝剤処理の結果を図２にグラフで示す。
【００４６】容易に経粘膜吸収される放出可能な形にあるニコチンに加えて、本発明によるニコチン含有組成物は、矯味矯臭剤、甘味剤、香気増強剤、滑剤、結合剤及び充填剤の如き他の成分を含有することができる。矯味矯臭剤に関しては、若い人々によるニコチン使用を思い止まらせることが望ましいことに留意すべきである。従って、若い人々を惹き付けないようなやり方でニコチン含有組成物に矯味矯臭剤を加えるのが望ましいといえる。ニコチンの味に慣れているスモーカーの口には合うがそれほど慣れていない者には魅力的ではない矯味矯臭剤未添加ニコチン含有組成物を提供することが望まれさえする。
【００４７】本発明のニコチン含有剤形は、口内粘膜組織に容易に吸収され得るニコチンを送り込むことができる何らかのニコチン含有組成物とそれと組み合わせて取り付けたホルダー部材からなる。このニコチン含有組成物内に組み入れられるニコチンの形態は、純粋なニコチンであってもその何らかの化合物であってもよい。その製造方法は、当該技術分野で既知のあらゆる適する方法であってもよく、それには、口の中で舐めるように又は何もしないでも溶解するように意図された溶解性又は非溶解性マトリックスバッカル剤形にある形態のニコチンを加えることを含むがこれに限定されない。同じく、ホルダー部材の取り付け方法も、当該技術分野で既知のあらゆる適する方法であってもよく、それには、ホルダー部材を非固体化ニコチン含有組成物内に据えてから、圧縮、射出成形又は他の手段により固体化し、そして菓子製造用グルーで行うような接着、又は他の手段による接着により、この前もって製造したニコチン含有組成物に取り付けることを含むがこれに限定されない。
【００４８】本発明による１つの方法は、所望の成分を混合して粉末化した圧縮可能なマトリックス材料を形成し、それを高圧下で一体化固体塊に圧縮することを含む。この方法は“粉末圧縮法”と言われる。圧縮の間にその塊をホルダー部材に取り付けてニコチン含有剤形を形成させる。また、その塊を菓子製造用グルーで行うような接着の如き別の方法でホルダー部材に取り付けてもよい。
【００４９】より具体的には、圧縮性炭水化物充填剤及び結合剤を含む各成分を乾燥した形で他の成分と混合して本発明の組成物を製造する。現時点では、混合過程の前に種々の成分を一緒に加えるに際して幾何希釈 (geometric dilution) の方法を用いるのが好ましい。
【００５０】粉末圧縮法に典型的に用いられる他の成分には、矯味矯臭剤、甘味剤、香気増強剤、放出剤、及び緩衝剤の如き成分が含まれる。たとえこれら成分がたまたま不溶性又は化学的に非相溶性であったとしても、混合が容易になるようにこれら成分を粉末の形で提供するのが好ましい。
【００５１】完全に混合したら、その混合物を比較的大きな力で圧縮して凝集性剤形を得る。現時点では約１００ニュートンから約１５０ニュートンの圧縮力が好ましいが、これら成分を凝集性の一体塊に圧縮するのに十分なあらゆる力を用いることができよう。結果として、その圧縮塊は化学的手段というよりもむしろ物理的手段により一緒に保持される。
【００５２】圧縮力の程度を加減して、溶解速度、即ち組成物が口腔内で溶解する速度を変動させることができる。特に、用いる圧縮力が大きければ大きいほど、溶解速度が遅くなるであろう。溶解速度は、他の成分でも化学的に影響を受け得る。例えば、ステアリン酸カルシウムの如き疎水性物質を加えることによって溶解速度を低下させることができ、また親水性物質を加えることで溶解速度を高めることもできる。
【００５３】本発明を用いる場合、薬物含有糖剤の製造における従来の慣習のように混合物を加熱して溶融塊にする必要はない。結果として、本法は、ニコチンを揮発させることになる高温を用いることを回避し、そして加熱又は液状環境下で種々の成分間で起こり得る望ましくない化学反応も回避する。それでも良好な混合及び均一な生成物は得られる。
【００５４】この糖菓のような塊をスティックの如きホルダー又は他の類似するタイプのホルダーに取り付けることができる。そのホルダーは、菓子製造用グルー又は他の食品用グルーによりその糖菓に接着させることができる。また、ホルダーを上記の圧縮力により圧縮して本剤形にしてもよい。
【００５５】本発明の態様を作る１つの方法は、何らかの望ましい形状に形成されたキャビティを有する前面部分の金型ブロックを利用して、適切な形状の剤形を形成できるように上記の成分を十分に圧縮する方法である。その金型ブロックを半分に離せるようにして、糖菓が十分に圧縮されたらそれを取り出せるようにする。キャビティを圧縮するためにラムを用いる。糖菓を圧縮した後、スティックをしっかりと決まった箇所に付ける。
【００５６】このスティックは種々の形状をとることができる。例えば、このスティックの横断面は卵形又は三角形であるのが望ましいといえる。
【００５７】本発明の態様を作るのに利用される他の方法は、ニコチンがその中に入れられた非溶解性マトリックスを包含する。
【００５８】ニコチンを種々の可能な非溶解性封じ込めマトリックス内に取り入れることができる。例えば、ニコチンをスポンジ様マトリックス内に取り入れても、ニコチンをマイクロカプセルに封入しても、ニコチンをマイクロスポンジ内に保持しても、ニコチンを透過膜又はスクリーン様バリヤー内に含有させても、又は経粘膜投与用にニコチンを放出することができる他の非溶解性封じ込めビヒクル内にニコチンを保持してもよい。
【００５９】本発明の範囲内には、ニコチン含有ビヒクルを保持する透過膜又はスクリーン様バリヤーを有する態様が含まれる。
【００６０】バリヤーは、比較的大きな気孔を有するスクリーンのようなものであっても、比較的小さな気孔を有する膜のようなものであってもよい。バリヤーは、好ましくは、ニコチンがそれを通り抜けられる十分な大きさの気孔を有する。患者の口の外の条件下ではニコチンがバリヤー内に保持されそして患者の口内ではニコチンがそのバリヤーを透過できることが重要である。
【００６１】例えば、本発明の範囲内の１つの好ましい態様においては、口の外では薬物媒質の粘度を十分に高くして、バリヤーの気孔における表面張力がニコチンがそのバリヤーを透過するのを阻止するようにする。しかし、一旦その剤形が患者の口内に入れられると、薬物媒質の粘度が低下してニコチンがそのバリヤーを透過するようにする。１つの態様においては、唾液と薬物媒質との接触のために薬物媒質の粘度が口内ではより低くなる。他の態様においては、口内で温度が高いために薬物媒質の粘度が口内ではより低くなる。
【００６２】本発明の範囲内の他の態様においては、薬物媒質内のニコチンは、口内の圧力作用によりバリヤーを透過する。例えば、この剤形を舐めることによって生じる負の圧力がバリヤーから薬物を引き出す。また、この剤形を押し搾ることによって生じる正の圧力がバリヤーから薬物を押し出す。
【００６３】１つの態様では、透過性バリヤー内に保持されたマイクロカプセル封入薬物粒子を利用する。マイクロカプセル封入薬物は、保護コーティング材料でコートされたニコチン粒子又は液滴である。典型的なコーティング材料には、脂肪；蝋；トリグリセリド；脂肪酸；脂肪アルコール；エトキシル化脂肪酸及びアルコール；ステアレート；糖；ポリ（エチレングリコール）；一定の金属；ガム；ハイドロコロイド；ラテックス；及びポリエチレン、エチルセルロース、エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸、ポリアミド及び幾つかの腸溶性ポリマーの如き種々のポリマーを基剤とする配合物が含まれる。
【００６４】マイクロカプセル封入ニコチンの保護コーティング材料は、湿気によるニコチン劣化を阻止し、ニコチンの酸化を遅らせ、蒸発及び昇華を減らし、他の成分との反応からニコチンを保護し、そしてニコチンの不快な味をマスクする。ニコチンマイクロカプセル封入法は、当該技術分野において既知である。
【００６５】他の態様では、バリヤー内に保持された複数の薬物含有スポンジ様マトリックスを利用する。マイクロスポンジを含むスポンジ様マトリックスは、薬物を閉じ込めてから時間をかけてその薬物を放出することができる装置である。これらスポンジ様マトリックスは、生物学的に不活性であり、非刺激性であり、非突然変異誘発性であり、非アレルギー性であり、無毒であり、そして非生分解性である。それらは、薬物の安定性を向上させることさえできる。適するマイクロスポンジ又はスポンジ様マトリックスは、当該技術分野において既知である。
【００６６】本物のスポンジのように、このスポンジ様マトリックス又はマイクロスポンジは、大きな多孔質表面を有する折り畳み不能な構造内に相互につながった無数の空隙を含有する。このスポンジ様マトリックスの大きさ並びに内部気孔構造の数及び大きさは、薬物の大きさ及び粘度に依存して変動させることができる。
【００６７】薬物は適当な“引き金”に応答してスポンジ様マトリックスから放出される。例えば、スポンジ様マトリックスを擦るか圧力を加えるか、そのマトリックスの温度を（周囲温度に対して患者の口内と同じに）上げるか、又は唾液の如き適当な溶媒を導入すると、その薬剤を制御して放出させることができる。スポンジ様マトリックスから薬物を放出させるのに圧力を用いることもできる。薬物で飽和になったスポンジ様マトリックスを含有する剤形を押し搾ったり舐めたりすると、薬物が放出されるであろう。
【００６８】本発明の範囲内の他の態様においては、スポンジ様マトリックス又はマイクロカプセル封入ニコチン粒子をナトリウム・カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントの如き生体適合性結合性物質又は接着剤（溶解性でも非溶解性でもよい）と一緒に保持させることができる。
【００６９】本発明のなお他の態様においては、スポンジ様マトリックス又はマイクロカプセル封入ニコチン粒子を先に説明した粉末圧縮法を用いて圧縮粉末剤形又は他の分解性剤形内に保持させることができる。
【００７０】これら態様においては、複数のマイクロカプセル封入ニコチン粒子を圧縮可能な糖及び先に記載した他の成分と一緒に圧縮して剤形にする。好ましくは、その剤形にハンドルも取り付ける。
【００７１】ハンドル又はホルダーは、剤形を形成する際にホルダーを非溶解性マトリックス内に組み入れることによってその非溶解性マトリックス内に取り付けることができる。
【００７２】また、非溶解性マトリックスを形成してからなら、ホルダーをそのマトリックスに接着するか、圧縮するか、ねじ込むか、カチッと嵌まるようにするか、又は他のやり方で取り付けることができる。なお他の態様においては、適当な薬物を含有する非溶解性の連結可能な投与要素を適切に形造られたホルダー上にスライドさせることにより、使用直前に剤形を組み立てることができる。場合によっては、矯味矯臭剤を加えた溶解性又は非溶解性の連結可能な要素をそのホルダー上にスライドさせることもできる。
【００７３】図３に示す１つの態様においては、透過性バリアー４０がチャンバー４２及びそのチャンバーへの開口部４４を定めている。このチャンバーは、マイクロスポンジ、マイクロカプセル封入薬物粒子、薬物媒質、又は他の類似の薬物含有配合物の形のニコチン組成物４６で満たされている。ホルダー４８は、開口部４４のためのカバー５０を含む。カバー５０は、開口部４４をしっかり封止するように形造られていると同時にホルダー４８をこの剤形に取り付ける手段を提供している。このようにして、使用前に一定の量及び濃度のニコチンを剤形内に入れることができる。必要に応じて、使用中にニコチンを補充したり交換したりすることさえできる。
【００７４】ニコチン含有マトリックスをホルダー上に取り付けることで種々の治療剤の経粘膜吸収が容易になることが分かるであろう。ホルダーを取り付けると、患者への薬物の移行を確かめるのが容易になる。例えば、薬物に染料を付けて、色が薄くなることで患者へのその薬物の移行が示されるようにしてもよい。ホルダーは、ニコチン封じ込めマトリックスを患者の口の中の所望の位置に据えるのを可能にし、かつ医療専門家がそのマトリックスの正確な位置を確かめるのを可能にする便利な参考点を提供する。
【００７５】図４に示す剤形６０は、複数の連結可能な投与要素６２を含有する。投与要素６２は、オス型連結手６６とメス型連結手６８を定める固体コア６４を含む。投与キャップ７０は、その固体コアがオス型連結手を定めていないことを除いては、投与要素６２と実質的に同じに形造られている。これら投与要素は、好ましくは、固体コアの周りに成形され又は組立形成された織布又は孔あきシートの材料の如きスクリーン様材料から構成される。固体コアは、ポリスチレンの如き適する生体適合性材料から構成され得る。このスクリーン様材料は、所望の薬物を保持するためのチャンバーを定めており、図１Ａ〜１Ｃとの関連で上に記載したのと実質的に同じやり方で薬物を放出する。
【００７６】剤形６０は、複数の投与要素をそれらそれぞれのオス型及びメス型連結手で互いにかみ合わせることにより構成される。その一方の端部で構成されたオス型連結手７４を含むホルダー７２は、好ましくは、それら連結可能な投与要素に連結される。使用前に剤形を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせて“あつらえる”のが可能である。このようにして、種々の濃度の１種の薬物又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００７７】図５及び６は、本発明の範囲内の他の可能な剤形の態様を示している。剤形８０は、半固体コア８４の周りに成形されたカバー材料８２を含む。この半固体コアは、好ましくは、ホルダー８６に表装されている。カバー材料８２は、好ましくは、その中に包埋された所望の薬物８８を有する厚手のメッシュ又は孔あきシートであって、その薬物が浸出するのを又は患者の粘膜に入るのを可能にするであろう。薬物は、粉末状であっても、液状であっても、マイクロカプセル封入されていても、又は口腔環境内に放出されるように別の方法でカバー材料８２内に詰められていてもよい。
【００７８】図７〜９に示す態様は、薬物媒体にかかる圧力を調節することによってニコチン投与速度を制御できるようにしたものである。図７及び８に示す剤形９０は、ホルダー９２とホルダー９２内の内部を縫うように通るネジ９４を含む。ホルダー９２とネジ蓋９６にしっかり結び付けられている半透過性膜９８は、ある量の薬物媒体１００のための封じ込めバリヤーを提供する。膜９８は、口腔環境内で薬物がそれを通過できる十分な大きさの気孔を有することによって、上記のものと類似している。この薬物媒体は、液状薬物溶液であっても懸濁液であってもよい。
【００７９】使用に際しては、剤形９０を患者の口の中に入れ、そしてネジ９４を回して薬物媒体１００を加圧下に置くことにより、その薬物が膜９８を透過する速度を高める。
【００８０】図９に示す態様は、圧縮することができる半固体薬物媒体１０２内に薬物が包埋されていることを除いては、図７及び８に示した態様と類似している。使用に際しては、その剤形を患者の口の中に入れ、そしてネジ９４を回して薬物媒体１０２を圧縮することによりその薬物を直接放出させて患者の粘膜から吸収させる。
【００８１】図１０及び１１は、本発明の範囲内のなお他の可能な態様を示している。剤形１１０は、半固体コア１１４の外周の周りに位置する複数のチューブ様部材１１２を含む。この半固体コアは、好ましくは、ホルダー１１６に表装されている。場合によっては、膨張性材料１１８の層がこのチューブ様部材とこの半固体コアの間に施されていてもよい。
【００８２】これらチューブ様部材は、半円筒形に成形されたナイロン又はダクロンメッシュの如きスクリーン様材料１２０から形成されている。これらチューブ様部材は、そのスクリーン様材料がある量の薬物１２２のためのバリヤーを提供するように膨張性材料１１８に表装されている。好ましくは、膨張性材料１１８は、患者の口に入れたときに水和して膨張する、多孔質メッシュに包まれたメチルセルロース又は類似の材料から構成されている。膨張すると多孔質チューブ様部材に高い圧力がかかることによって、その剤形から薬物を放出する速度が高くなる。
【００８３】図１２に示す態様は、薬物がメチルセルロースの如き膨張性材料１２４内に直接に包埋されていることを除いては、図１０及び１１に示した態様に類似している。患者の口の中で材料１２４が膨張するにつれて薬物が放出される。
【００８４】これら図面中に示されていない他の任意的な態様では、半固体コア１１４を、空気を注入すると薬物を含有するチューブ様部材に対して膨張することができるポリエチレン又は類似の材料から構成される中空チューブと置き換える。チューブ様部材を覆う圧力（既知容量の注入空気からのもの）と気孔の大きさが薬物の送逹速度を律する。
【００８５】図１３及び１４は、図１０に示した態様を変形した剤形を示している。図１３及び１４の剤形１３０は、複数のチューブ様部材１３２を含む。図１４にチューブ様部材１３２の横断面図を示す。部材１３２は、ある量の薬物媒質１３６を内部に閉じ込めるスクリーン様材料１３４を含む。硬質心棒１３６がスクリーン様材料１３４に取り付けられており、固体コア１３８内に形成された対応する溝の中にスライドさせて固定するように形作られている。ハンドル１４０は、好ましくは、この剤形の出し入れが容易になるように固体コアにしっかり取り付けられている。
【００８６】複数のチューブ様部材１３２の硬質心棒を固体コア内に形成された対応する溝の中にスライドさせることにより、剤形１３０を使用前に組み立てることができる。使用前に剤形を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせてその剤形を“あつらえる”のが可能である。このようにして種々の濃度のニコチン又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００８７】図１５は、使用前に別々に組み立てることができる他の可能な剤形の態様を示している。図１５の剤形１５０は、複数の投与要素１５２から組み立てられている。各投与要素は半固体ディスク１５６の周りに配置されたリング１５４を含む。リング１５４は、織られたナイロン若しくはダクロン又は孔のあいたナイロン、ポリプロピレン若しくはポリエチレンのシートの如き適切な多孔質材料から作られる。リング１５４は、液体又は粉末のいずれかの薬物で満たされている。これら半固体ディスクは、複数の投与要素をホルダー上に組み立てることができるように、その中に穴１５８を定めている。使用前に剤形１５０を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせてその剤形“あつらえる”のが可能である。このようにして、種々の濃度のニコチン又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００８８】上述の剤形は、本発明に従って作ることができる種々の態様を説明するために示したものである。上述の剤形の相対的配置が本発明の多くのタイプの態様を包括したものでも網羅したものでもないことが理解されるべきである。非分解性剤形の相対的配置が生体適合性でありかつ患者の粘膜組織からの吸収のためにニコチンを放出することができることが重要である。この相対的配置は、好ましくは、患者の口に合う構造、形状、及びテクスチャーを有すべきである。
【００８９】ニコチン剤形をホルダー上に載せることで、必要なときに薬物をその作用の検査又は縮小のために一時的に取り出すことも容易になる。経口で又は舌下でニコチンを投与するのとは違って、本組成物は、どのような特定の時点においても誘発された作用を評価するために簡単に取り出すことができる。ピル剤又はロゼンジ剤を用いると、中間段階で患者の口から取り出して作用を評価することは、不可能ではないとしても一般には実際に行い難い。
【００９０】ロゼンジ剤とは対照的に、ホルダーに取り付けられた非溶解性薬物封じ込めマトリックスは、その剤形を飲み込んでしまうのを阻止するか又はずっと困難にすることもできる。現行のロゼンジ剤及びそれに類したものの主要な問題の１つは、それらが崩壊する傾向にあることである。ロゼンジ剤が一旦崩壊すると、経粘膜送逹の制御はあまり理想的ではなくなって粒子を飲み込んでしまう。本明細書に記載した剤形の多くは溶解するが崩壊はしないか又はできない。
【００９１】加えて、この薬物及び透過増強剤の一方又は両方を溶解性固体マトリックス組成物全体にわたって均一に分散させることも、又、選択的に分散させる、即ち層にするか又はコートすることによって溶解性固体マトリックスの選択した部分からのその薬物の吸収を変化させることもできる。相対的に急激な血中ニコチン濃度の初期上昇をもたらした後に比較的低い血中ニコチン濃度を維持するよう、層になったニコチン含有組成物を製剤できることが分かるであろう。これは、例えば、内側マトリックスと外側マトリックスを含む２層複合マトリックスを製剤することにより達成することができる。それらマトリックスの溶解性は、外側マトリックスが口腔内で内側マトリックスよりも急速に溶解するというように相違させることができよう。
【００９２】また、それらマトリックス内のニコチン化合物の濃度は、外側マトリックスが内側マトリックスよりも多い量のニコチンを放出するというように相違させることができよう。これら多層態様のいずれにおいても、血中ニコチン濃度は、患者が内側マトリックスを消費している間よりも患者が外側マトリックスを消費している間に比較的より急速に上昇するであろう。
【００９３】ニコチン放出及び吸収速度の更なる選択性及び制御は、より多くのマトリックス層で、及び／又は上記方法、即ちマトリックス溶解性を変化させる、透過増強剤を変化させる、又はマトリックス全体にわたって薬物濃度を変化させるといった方法を組み合わせることで得ることができよう。２を越える層をこの多層ニコチン含有組成物中に組み入れて、作用を望み通りに更に変化させることもできることが分かるであろう。追加の層の存在は、色又は風味の変化により示すことができる。
【００９４】開示した製剤において、各剤形中のニコチンの量は、飲み込みによる偶発的過剰投与を避けるために、好ましくは３０ｍｇ未満、最も好ましくは０．５〜２０．０ｍｇである。現時点で好ましい態様は、重酒石酸ニコチンを利用する態様である。本発明の剤形はその剤形の飲み込みを阻止するホルダー部材を含むが、それでも、個々の剤形中のニコチン用量を低く保ち、それによって、用いる剤形の数を制御することにより摂取されるニコチンの量を患者が容易に選択的に制御できるようにすることが好ましいといえる。
【００９５】上で言及した特許に開示されている通り、舐めることが意図されるニコチン含有組成物は、口腔粘膜からの輸送又は吸収を高めることにより経粘膜吸収を促進するため、未イオン化薬物のパーセンテージを高めるか又は維持できるように好ましくは緩衝剤処理される。好ましい製剤は６．８〜１１のｐＨである。上で記載した通り、緩衝剤処理製剤は、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、トリメタミン及び当該技術分野で既知の他の物質を含むであろう。
【００９６】緩衝剤の添加で安定性を増すことができる。また、緩衝剤を水溶性材料内に閉じ込めて安定性を向上させてもよい。それでも、そのユニットが溶解する際には依然として口内で最適ｐＨを提供することができる。
【００９７】直接圧縮により製剤された緩衝剤処理ニコチン含有組成物は、直接圧縮可能な賦形剤、薬学的に許容できるニコチンの塩及び患者の口内の特定ｐＨレベルを維持するのに十分な塩基の混合物を含むことができる。その製剤を適する希釈剤と混合して圧縮するか又はその緩衝性塩基成分の一部を含む粒状の“コア”と共に圧縮する。
【００９８】他の方法には、不活性充填材料、不活性結合材料、及びアルコール中に溶けたニコチン又はニコチン含有物質の溶液を含有する混合物を冷間圧縮するか、押出すか、又は乾燥するかして、ニコチン含有剤形を製剤する方法が含まれる。この形は、例えば、その組成物の溶解性を高めるための物質又は局所麻酔剤として作用することによりニコチン吸収部位から感知される局所刺激を少なくする物質を含むコーティングを含むことができる。この“コーティング”法に類似する方法を用いて“層になった”溶解性固体マトリックスに関して上で説明したアプローチに類似する、各層でニコチンが相違する量で放出されるか又は相違する速度で吸収されることが可能になる多層ニコチン含有組成物を得ることもできることが分かるであろう。
【００９９】本発明の他の態様は、その中にコートされた緩衝剤が実質的に均一に混ざった圧縮された炭水化物粉末マトリックスを利用するものである。この緩衝剤は、患者の口の中で放出されるように、水溶性材料でコートされている。放出されるとその緩衝剤が患者の口の中の唾液のｐＨを僅かに変えて、ニコチンの吸収を高めるであろう。マトリックスと混合する前に緩衝剤をコーティングすることにより、混合されたマトリックスの安定性が維持される。
【０１００】加えて、使用者の口腔内では溶融するが高い積送り及び貯蔵温度で安定であるバッカル剤形用の溶解性ニコチン含有マトリックスを製剤する方法は既知であるので組み入れることができる。
【０１０１】先に説明したように、タバコ代用品は幾つかの用途を有している。間接喫煙の作用に他人を曝したくないスモーカーは、飛行機で旅行するときや労働時間の如き短期間、タバコ代用品を使用することができる。
【０１０２】長期間のタバコ使用者は、タバコを噛むことや紙巻きタバコから損傷を受け得るので、彼らはもはやそれら製品を使用することはないであろうが、依然としてニコチンに対する欲求を感じている。
【０１０３】喫煙又はかぎタバコの使用を止めたい人々については、ニコチン欲求から個体を断ち切らせるためにタバコ代用品を用いることができる。消費されるニコチンの量をゆっくり減らすことにより、個体は止めることの大きな副作用を経験することなくその欲求を少なくすることができる。
【０１０４】タバコ代用品使用者の類似のグループは、その代用品を欲求のピーク期間に対処するためにだけに利用している。これら個体はその代用品を定期的に使用することはないが、彼らの決意を凌ぐ時折り起こる欲求に対処するのに必要なときにだけそれを代わりに使用する。
【０１０５】ニコチンは紙巻きタバコの形でタール及び煙の有害な作用を伴って消費されることが多いが、ニコチンは、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、トゥレット症候群、及びパーキンソン病の治療の如き有益な作用を有することが見出されている。タバコ代用品として提供されるとはいえ、本発明はこれら及び他の疾患の治療のためのニコチンの有益な投与にも向けられている。これら用途において、本発明品を取り扱うことで、患者は吐き気等の如き副作用を防止するためにニコチンの量を性格に定めることができる。本剤形は、副作用を防止することにより患者の快適さに資するだけでなく、患者だけでなく他の看護提供者によってもその剤形を取り出すことができるので追加の安全対策をも提供する。よりゆっくりの又は遅い吸収速度を有する他の剤形とは違って、使用者は吐き気の最初の徴候で本剤形を取り出すことができるので、全部の剤形を使い切る必要がない。この機会は、飲み込み型治療剤又はパッチ剤の如きよりゆっくり作用する剤形では、利用することができない。
【０１０６】本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく他の具体的な形に具体化することができる。これら記載した態様は、全ての点において説明のためのものとしてのみ解釈されるべきであって、限定のためのものとして解釈されるべきではない。従って、本発明の範囲は、これまでの記載よりもむしろ添付の請求の範囲により示される。請求項の意義及び均等の範囲内に入る全ての変更は、それらの範囲内に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】血清ニコチン濃度を比較したグラフで、その血漿レベルが紙巻きタバコ、鼻内噴霧剤、ガム及び本発明品の適用後に個体内で変化することを示しているグラフである。
【図２】緩衝剤処理吸収速度 vs 未緩衝剤処理吸収速度を示す比較グラフである。
【図３】非分解性剤形の説明図である。
【図４】変化するニコチン濃度のカシェ剤を有する分解性剤形の説明図である。
【図５】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図６】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図７】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図８】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図９】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図１０】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１１】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１２】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１３】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１４】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１５】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、広くは、ある用量のニコチンを投与するためのタバコ代用品に関する。より特定的には、本発明は、効果的なタバコ停止プログラムの一部として又は喫煙が望ましくないか又は許されない状況で用いることができるホルダーを有するニコチン含有剤形に向けられている。
【０００２】
【従来の技術】ニコチンは、末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）において刺激及び鎮静の両作用を有するタバコの中に見出される天然に存在する薬物である。かくして、ニコチンは、ＣＮＳ作用薬物の広いカテゴリーの中に含まれる。ニコチンは、不快で刺激性の臭気と辛くて焼けるようなしつこい味を有する塩基性の無色〜淡黄色の非常に吸湿性のオイル様揮発性液体として存在する。ニコチンは、殆どあらゆる酸と塩を形成するので、いろいろな塩の形で存在する。ニコチンは、非常に毒性であると考えられ、その毒性作用は急激な過剰投与の後に急速に現れる。噛んだり、嗅いだり又は吸ったりしてタバコからニコチンを得る場合、体内に吸収されるニコチンの量は、一般的には毒性レベルまでは達しない。
【０００３】ニコチンは多くの異なる経路で体内に導入され得る。ニコチン使用の最も普及している様式の１つに、紙巻きタバコの喫煙がある。紙巻きタバコ中のタバコに火を着けると、燃焼過程でニコチン蒸気の放出が起こる。“タール”の微細粒子上に漂っている紙巻きタバコの煙の中のニコチンは、肺を通って素早く吸収される。紙巻きタバコの煙を介する体内へのニコチンの吸収は静脈内投与と殆ど同じ速さであり、そのニコチンはタバコの煙を吸入した後８秒以内に脳に達する。
【０００４】不運にも、このようにして体内にニコチンを入れると、多くの他の化合物も体内に入ってしまう。タバコの燃焼過程は複雑で、約４，０００の化合物が燃焼中に発生する。これら発生する化合物のうち、非常に望ましくない作用をもたらす化合物は、一酸化炭素、二酸化炭素、酸化窒素、アンモニア、及び他の多くの物質の如き化合物である。加えて、多くの物質は“タール”として肺の中に残る。タバコを燃やすことによるこれら種々の物質には、甚だしい長期健康作用を有すると考えられる多くのものが含まれる。このことの故に、近年、喫煙は益々嫌われており、そして間接吸入の故に、個人が喫煙してもよい場所に制限がなされている。
【０００５】これら及び他の望ましくない副作用の故に、紙巻きタバコに対する受け入れ可能な代用品を提供するための多くの試みがなされてきた。これら代用品の殆どは、タバコ中の依存症惹起成分であると広く考えられているニコチンを含有している。社会的応援、環境的要因（例えば、広告）、及び学習行動の如き他の要因も、タバコ依存症に寄与し得る。
【０００６】殆どのヘビースモーカーは、あたかも比較的狭い範囲内のニコチン濃度に調節しようと試みているようにみえる。例えば、比較的高含量のニコチンを含む紙巻きタバコをヘビースモーカーに与えると、彼らは、喫煙する紙巻きタバコの本数を少なくしそして彼らの吸入パターンを変えることにより、血漿中のニコチンの濃度を彼らの平常のものよりも僅かに高いだけのものにする傾向がある。同じく、ヘビースモーカーに非常に低ニコチン含量の紙巻きタバコを与えると、彼らは彼らの吸入パターンを変えるか又は喫煙する紙巻きタバコの本数を増やして血漿ニコチン濃度の低下を避けようとする。このことは、血漿ニコチン濃度を特定の範囲内に調節することを見込んだ、紙巻きタバコを模倣する紙巻きタバコ代用品がスモーカーには最もよく役立ち得ることを示唆している。同じように、噛みタバコ又は他の形態のタバコの使用者は、特定のタバコ形態を使用することに伴う血漿レベルを模倣することができる代用品を必要としている。
【０００７】タバコの使用を止めた後に禁断症状が現れるが、これは人によってその強さ及び特有の徴候及び症状が異なる。大きく変わるとはいえ、最も普遍的な徴候及び症状は、タバコの欲求、短気、不安、落ち着きなさ及び集中困難である。嗜眠状態、頭痛、食欲増進、不眠症、及び胃腸病訴も共通する。この中止時間中にニコチンを補充すると、ある場合には、喫煙を止めようとする願いが叶う割合が高まることが分かっている。
【０００８】現在利用可能な代用品には、ニコチンガム、舌下ロゼンジ剤、錠剤、鼻内噴霧剤、蒸気吸入剤、及びパッチ剤が含まれる。これら代用品は、ニコチンは粘膜及び皮膚から容易に吸収されるという事実に拠っている。ニコチンは強塩基であるので、小腸からのその吸収はそのｐＨが上がらなければ限界がある、ところでニコチンは最初に肝臓を通過する間に急速かつ広範に代謝されるのである。
【０００９】これら利用可能な代用品は、紙巻きタバコを吸うことに伴う健康上の危険を取り除きはするが、スモーカーの要求を十分には満たさない。
【００１０】スモーカーがニコチンガムを使用するときは、彼らが喫煙しようとする衝動を持っても持たなくても、しばしば一片のガムを噛むように勧められる。その指導書は、一般に、僅かにぴりぴりする刺激が口の中で知覚されるまでそのガムを非常にゆっくり噛むことを勧めている。このぴりぴりする刺激を感じると、次はガムを噛むことを止めてこのぴりぴりする刺激が殆ど無くなるまで（通常約１分以内）待つことが勧められる。次いで、この噛む行為を周期的に約３０分間繰り返す。この咀しゃく法は、ガムからのニコチンの一定でゆっくりした口腔内吸収を得るようにデザインされている。ゆっくりした一定の吸収を得ることにより、血流中のニコチンレベルを一定レベルに維持することができる。ニコチンの血中レベルが低くて一定だとニコチン禁断症状の幾つかが軽減されることを示す幾つかの証拠があるが、タバコに対するスモーカーの欲求は、比較的低い一定レベルのニコチンによっては静まらない。これが、喫煙から生じるニコチンレベルが、血流中の経時的ニコチン濃度の点で、ニコチンガムを用いたときに達成される血流中のニコチンレベルとは劇的に異なる理由である。
【００１１】喫煙によりニコチンを吸入すると、ニコチンが肺から急速に吸収されて、血流中のニコチンの初期のピークが訪れてからその後小さくなってゆく。紙巻きタバコによりもたらされる血中レベルのピークは、ガム又は経皮的なシステムから得られるムラのないレベルよりも高くてしかも鋭い。喫煙からのニコチン血中濃度の初期ピークは、一般に、３０〜４０ｎｇ／ｍｌである。更には、このピークは、約１０分以内に達成される。紙巻きタバコを止めた初期段階における欲求をより完全に軽減するには、おそらく急上昇作用が必要であろうという研究結果がある。Russell, M.A.H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F.と Pomerleau, C.S.編, Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, pp. 63-94 を参照のこと。Russell は、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌのニコチン血中レベルに１０分以内に上昇すると、ＣＮＳ及び自律神経節中のニコチン受容体においてシナプス後作用を得ることが必要になることを示している。これらシナプス後作用は、紙巻きタバコのスモーカーにより経験されるめまい又は眩暈感の如きドラッグ様の“ハイな”感じの原因であり得る。かくして、ニコチンが紙巻きタバコを吸うことにより送り込まれる様子を再現又は模倣するやり方でニコチンを送り込むことができる場合には、紙巻きタバコに対するスモーカーの欲求を軽減することができる。ニコチンガムの断続的咀しゃくによりもたらされるゆっくりした一定の吸収は、この結果をもたらすことができない。
【００１２】紙巻きタバコを吸うことによりニコチンが吸入される様子を模倣しようとするには、使用者はより積極的にニコチンガムを噛めばよい。しかしながら、ニコチンガムをあまりに速く噛むとニコチンが過剰に放出されて、吐き気、しゃっくり、及び喉の刺激の如き、過剰な喫煙の場合と似た副作用が起こり得るので、これは一般に推奨できない。ニコチンガムを積極的に噛むと、口腔部位でたやすく吸収できるよりも多くのニコチンが放出されるので、大量のニコチンが飲み込まれることになる。あまりに多くのニコチンを飲み込むと、その結果起こる吐き気は、殆ど嘔吐を起こすほどになる。かくして、ニコチンガムでは、紙巻きタバコを吸うことにより得られるのと同じようなニコチン血漿濃度曲線を安全に得ることができない。
【００１３】加えて、ニコチンガムの使用は、何か儀式的に口の中に入れて口から出すものが欲しいというスモーカーの心理的要求に応えていない。ニコチンガムは、長期治療として許容するのが難しいともいえる。ニコチンガム製剤の有用性はそれらの味が悪いために限界があり、義歯装着者は効果的に用いることができず、そして口内潰瘍及び胸焼けを起こし得る。更には、血液中のニコチン濃度を適切に調節することが課されるに違いないその特有の咀しゃく法の故に、ニコチンガムを使用してヘビースモーカーにより望まれるような比較的狭い血漿濃度内にニコチンレベルを調節することは難しいといえる。錠剤型喫煙代用品も類似の欠点を持っている。
【００１４】ニコチンを含有する経皮パッチ剤も開発されている。これらパッチ剤は、人の皮膚に貼るようにデザインされている。そうすると、パッチ剤中のニコチンが皮膚から吸収される。このニコチンパッチ剤の簡便さの故に、患者の承諾率は通常高い。経皮パッチ剤は、定期的に交換できるように開発されている。例えば、日に１回又は週に多分１回交換すればよいパッチ剤が利用可能である。ニコチンパッチ剤は、血漿中で定常状態のニコチン濃度を維持できるようなやり方で、ニコチンを送り込むことができる。これで、定期的に摂らなければならないガム又は錠剤を用いる場合に起こる変動がなくなる。
【００１５】ニコチンガムの場合と同じく、体内へのニコチンのその送り込みは比較的一定速度である。かくして、これらパッチ剤は、紙巻きタバコを吸うことにより得られる血漿ニコチン濃度曲線をそっくり真似ることはできない。加えて、これらパッチ剤を誤って用いると重い中毒になり得る。例えば、個体がパッチ剤を貼ってから数本の紙巻きタバコを吸うと、血漿ニコチン濃度はその個体のそれまでのものよりもずっと高くなるであろう。これではニコチン過量となる。
【００１６】ニコチンパッチ剤を用いる場合は、他の事柄を考慮しなければならない。平均的成人のニコチンの致死量は約６０ｍｇである。１本の紙巻きタバコは約１ｍｇのニコチンを送り込む。従って、１２又は２４時間有効であるパッチ剤は、３０〜６０ｍｇのニコチンを含有することができる。これは、パッチ剤からのニコチンの送り込みが大きく増加すると潜在的に致死量に相当するので、安全性の懸念が浮かび上がってくる。これは、患者が加温パッド又は温水ベッドの上に横たわった場合に起こるかも知れない。加えて、例えば、このパッチ剤がみだりに変造されたり子供により飲み込まれたりすると、中毒が起こり得る。更には、ニコチンパッチ剤は、紙巻きタバコ欲求の心理的側面に応えるための経口的刺激を提供しない。
【００１７】かくして、現在の紙巻きタバコ代用品は、幾つかの肉体的ニコチン禁断症状を軽減するのに役立つ十分なニコチンを送り込むことができるが、それらは、紙巻きタバコを吸って得られるニコチン血中濃度の急激な上昇を提供することができない。また、それらは、喫煙を止めようとしている者の心理的要求に応えることもできない。ここ数年の間、多くの喫煙の儀式的行為が開発されている。そのような儀式的行為の１つは、何かを周期的に人の口の中に入れたり出したりするものであり、口に紙巻きタバコを加えているという経口的刺激が伴うものである。
【００１８】更に、医者がベースラインニコチン又はコチニンレベルを測定せずかつガム、錠剤及び／又はパッチ剤の適切な使用法を患者に教えないので、患者は通常は過小投与されている。このことは、幾分低レベルではあるがパッチ剤及びガムで成功していることを示しているといえる。幾つかの研究で、指示の下でニコチンパッチ剤を用いた人々の約２０％が何とか喫煙を止められたに過ぎないことが示されている。ニコチンガムを用いた他の検討でも同じような結果が示された。ニコチン鼻内噴霧剤も、鼻粘膜への痛み又は過敏症の如き問題を起こす。そして、ニコチンの適切な血漿レベルを実現することができるが、経口的満足感及び感覚的儀式的行為は満たされないままである。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長期喫煙停止プログラムの一部として利用することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２０】本発明の他の目的は、喫煙が許されないか又は望ましくないときにいつでも喫煙代用品として用いるのに適するニコチン含有剤形を提供することである。
【００２１】本発明の更なる目的は、喫煙禁断症状を軽減する範囲内のニコチン血漿濃度を維持することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２２】本発明のなお更なる目的は、紙巻きタバコ吸うことにより達成されるのと類似のニコチン血漿濃度を提供することができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２３】本発明のなおも他の目的は、喫煙を止めようと望んでいる個体の心理的要求の幾つかに応えるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２４】本発明のなお更なる目的は、義歯又は他の歯科的装具を装着している人々により用いられるのに適しているニコチン含有剤形を提供することである。
【００２５】本発明の他の目的は、用いるのが容易なので患者の承諾を促進するニコチン含有剤形を提供することである。
【００２６】本発明のなおも他の目的は、患者の個々の欲求に打ち勝つ量のニコチンを患者が自己投与できるようにすることにより紙巻きタバコに対する欲求をなくすることである。
【００２７】本発明のなおも他の目的は、突破欲求 (breakthrough craving) が起こったときにそれらを処置する用量を個体が制御できるように、パッチ剤と共に用いることができるニコチン含有剤形を提供することである。
【００２８】本発明のなお更なる目的は、ニコチンを患者が自己投与できるようにすることによりその欲求をなくすることである。
【００２９】本発明のなお更なる目的は、ベースラインニコチン血漿濃度レベルを上昇させることなく、再発を経験する患者に時折り起こる衝動を抑制することを可能にするニコチン含有剤形を提供することである。
【００３０】上記の目的を達成するために、及びここに具体的に示しかつ概略的に記載した本発明に従って、ニコチン含有剤形を提供する。この剤形は、ホルダー部材に取り付けられたニコチン含有組成物を有するように形作られている。ニコチンはその剤形から放出され、そしてニコチン含有組成物が使用者の口内でニコチンを放出すると口内粘膜表面から吸収される。ホルダー部材は、その剤形の使用者の口から及び口の中への出し入れを容易にする。使用者は、その剤形の出し入れを望み通りに選択的に行って、使用者の個々の欲求を満たすためにニコチンの放出を選択的に制御することができる。加えて、使用者は、紙巻きタバコを吸うのと類似の使用者の儀式的経口刺激の心理的要求又は欲求を満たすやり方で、その剤形を出し入れすることができる。
【００３１】これら及び他の目的及び本発明の特徴は、以下の説明及び添付の請求の範囲からより十分に明らかになるであろう。さもなければ、以下に示す本発明の実施態様から知ることができる。
【００３２】
【課題を解決するための手段】本発明の上に列挙した利点及び他の利点及び上に列挙した目的及び他の目的を得るために、上に簡潔に記載した本発明のより特定的な説明が、添付の図面に示されたその具体的態様を参照することによって与えられよう。これら図面は本発明の典型的な態様を示しているに過ぎず、従ってその範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されることを前提として、添付の図面を用いることにより本発明を更に具体的かつ詳細に記載しかつ説明する。
【００３３】図１は、血清ニコチン濃度を比較したもので、その血漿レベルが紙巻きタバコ、鼻内噴霧剤、ガム及び本発明品の適用後に個体内で変化することを示している。
【００３４】図２は、緩衝剤処理吸収速度 vs 未緩衝剤処理吸収速度を示す比較グラフである。
【００３５】図３は、非分解性剤形を示す。
【００３６】図４は、変化するニコチン濃度のカシェ剤を有する分解性剤形を示す。
【００３７】図５〜９は、可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形を示す。
【００３８】図１０〜１５は、ニコチンを変化する濃度で投与するための一連の分解性剤形であって、そのうちのあるものが圧縮粉末から形成されている剤形を示す。
【００３９】本発明は、喫煙代用品、つまり喫煙停止補助具として、又は、後で説明するように、大腸炎、トゥレット症候群、パーキンソン病、及びアルツハイマー病の如き病気の治療に使用するための、患者へのニコチンの経粘膜送逹を容易にする組成物及びその製造方法に関する。簡単に言うと、本発明は、口、咽頭、及び食道の粘膜組織からのニコチンの経皮送逹を可能にする選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形に関する。本発明のニコチン含有剤形は、紙巻きタバコを吸うことにより達成される血中ニコチン濃度と類似の血中ニコチン濃度を達成することによってスモーカーが現すニコチンの肉体的欲求に応えるやり方で、ニコチンを患者の血液中に送り込むことができる。加えて、本発明のニコチン含有剤形は、所望により、この剤形の患者の口から及び口への出し入れを繰り返すことに伴う肉体的動作及び経口的刺激の機会を患者に提供することにより、スモーカーが現すニコチンの心理的欲求の幾つかに応えるものである。
【００４０】本発明は、ニコチン含有経皮送逹システム、又はニコチン含有ガム、錠剤、鼻内噴霧剤、若しくはロゼンジ送逹システムのいずれかに関連する幾つかの限界を克服する。本発明の主要な利点の１つは、この剤形から時間をかけて放出されるニコチンの量を、例えば、この剤形の消費速度を変化させたりこの剤形を口から出したりそれを再び入れたりする如き患者が制御する行為により及び／又はこの剤形の特定部分から放出される吸収可能なニコチンの濃度に影響を及ぼす考案的脚色により、選択的に変えられる能力である。
【００４１】本発明のニコチン含有剤形で、血中ニコチン濃度の比較的急速な初期増加を達成した後により低い血中ニコチン濃度をある時間維持することにより、紙巻きタバコを吸うことによって達成されるパターンを模倣することが可能である。かくして、本発明のニコチン含有剤形は、現時点で利用可能なニコチン送逹システムよりも満足できる喫煙代用品を提供することができる。この能力は、普及している幾つかの剤形の投与の効果を示す図１で証明されている。紙巻きタバコを吸った後に血清ニコチンがまずピークに達してから徐々に低下することが示されている。鼻内噴霧剤はこのグラフ上の紙巻きタバコの曲線に最もよく似ているが、鼻内噴霧剤は経口剤形の心理的恩恵を与えない。試験した経口剤形のうち、本発明品 (ＯＴ−ＮＣとして示している) は、紙巻きタバコの生理学的及び心理的作用を真似る最も大きな可能性を有している。この剤形を舐める速度及び強さを加減することにより、個体の特有の欲求を満足させるように血清レベルを変えることができる。かくして、グラフ上の本発明品についてのピークを紙巻きタバコの曲線を真似るように変えることができる。経皮パッチ剤についての情報はこのチャート上に含まれていないが、治療的血中ニコチンレベルに達するのに数時間を要しかつ擬似定常状態ニコチン濃度となる。
【００４２】図１は、慣用的なニコチンガムを投与すると、血清ニコチンがゆっくりと徐々に増加して長時間かけて水平になることも明らかにしている。ガムの投与は初期ピークをもたらさないので、ガム剤形は喫煙の作用を模倣することはできない。同じく、パッチ剤も血清ニコチンをゆっくり徐々に増加させ、長時間にわたって水平で一定のままである。ガムのように、パッチ剤も血清ニコチンの初期ピークをもたらさないので、紙巻きタバコの作用を模倣することはできない。
【００４３】本発明の利点の１つは、儀式的に口の中に入れて保持しそして口から取り出す物体を扱うという紙巻きタバコスモーカーの心理的欲求に応えられる能力である。本発明のニコチン含有剤形は、スティックの如きホルダー部材、及びそのスティックに取り付けられたニコチン含有組成物を含む。このホルダー部材はこの剤形を患者の口から及び口の中へ選択的に出し入れするのを容易にするので、所望の肉体的及び心理的効果を達成することができる。ニコチン含有ガム、錠剤、又はロゼンジと違って、本発明の剤形は、吸収されたニコチンの肉体的作用を評価するため、ニコチンの吸収を一時的に停止するため、又はあらゆる時点でその剤形の大きさ及び状態を点検するために簡単に取り出すことができる。加えて、このホルダー部材はその剤形の不注意な飲み込みを防止しそしてその剤形を口腔内に心地よくかつ調節可能な様式で置くのを容易にする。かくして、ニコチン含有ガム、ロゼンジ、又は錠剤と接触し続けることからの局部的な粘膜過敏症は、このホルダー部材を用いて剤形を口腔内の所望の位置に置き変えることにより回避することができる。
【００４４】本発明は、喫煙が許されないか又は望ましくない状況にある人により喫煙代用品として用いられ得る。この状況において、本発明のニコチン含有剤形は、喫煙経験の肉体的及び心理的刺激の両方を可能にすることにより、紙巻きタバコ喫煙の満足のゆく代用品を提供する。本発明は、喫煙を止めたいけれども現れてくるニコチンへの肉体的依存症及び喫煙の儀式への心理的依存症のために困難を経験している人にも用いることができる。かかる人々は、その間に喫煙習慣を徐々に克服する休止期間を通り抜けなければならない。この状況において、本発明のニコチン含有剤形は、肉体的及び心理的欲求の両方を満足させ、そして、頼もしいことには、その人を喫煙習慣から解き放つのに十分な休止期間内にその人が紙巻きタバコに対する欲求に抵抗できるようにする手段を提供する。
【００４５】本発明においては、ニコチンはフリー塩基の形でも塩の形でも利用できる。ニコチン塩基は粘膜から容易に吸収されるが非常に揮発性である。一方、ニコチン塩は粘膜からなかなか吸収されないがずっと安定である。ニコチンは、ポリアクリル酸カチオン交換樹脂の形のイオン性複合体としても利用できる。薬学的に許容できるニコチン塩には、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、モノ酒石酸ニコチン、重酒石酸ニコチン、クエン酸ニコチン、ニコチン塩化亜鉛・１水和物及びサリチル酸ニコチンが含まれるがこれらに限定されない。アルカリ性環境、即ち約７を上回るｐＨでは、及び口腔内の唾液の如き水性媒体の存在下では、ニコチン塩は反応してニコチン塩基を生成する。唾液は普通は幾分中性のｐＨを有しているので、アルカリ性塩を本発明の剤形中に加えると、ｐＨが緩衝されるので容易に吸収されるニコチン塩基を生成する反応が促進される。好ましいアルカリ性塩には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、スクシン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリメタミン、及びサリチル酸ナトリウムが含まれる。緩衝剤処理も安定性に影響し得る。緩衝剤処理の結果を図２にグラフで示す。
【００４６】容易に経粘膜吸収される放出可能な形にあるニコチンに加えて、本発明によるニコチン含有組成物は、矯味矯臭剤、甘味剤、香気増強剤、滑剤、結合剤及び充填剤の如き他の成分を含有することができる。矯味矯臭剤に関しては、若い人々によるニコチン使用を思い止まらせることが望ましいことに留意すべきである。従って、若い人々を惹き付けないようなやり方でニコチン含有組成物に矯味矯臭剤を加えるのが望ましいといえる。ニコチンの味に慣れているスモーカーの口には合うがそれほど慣れていない者には魅力的ではない矯味矯臭剤未添加ニコチン含有組成物を提供することが望まれさえする。
【００４７】本発明のニコチン含有剤形は、口内粘膜組織に容易に吸収され得るニコチンを送り込むことができる何らかのニコチン含有組成物とそれと組み合わせて取り付けたホルダー部材からなる。このニコチン含有組成物内に組み入れられるニコチンの形態は、純粋なニコチンであってもその何らかの化合物であってもよい。その製造方法は、当該技術分野で既知のあらゆる適する方法であってもよく、それには、口の中で舐めるように又は何もしないでも溶解するように意図された溶解性又は非溶解性マトリックスバッカル剤形にある形態のニコチンを加えることを含むがこれに限定されない。同じく、ホルダー部材の取り付け方法も、当該技術分野で既知のあらゆる適する方法であってもよく、それには、ホルダー部材を非固体化ニコチン含有組成物内に据えてから、圧縮、射出成形又は他の手段により固体化し、そして菓子製造用グルーで行うような接着、又は他の手段による接着により、この前もって製造したニコチン含有組成物に取り付けることを含むがこれに限定されない。
【００４８】本発明による１つの方法は、所望の成分を混合して粉末化した圧縮可能なマトリックス材料を形成し、それを高圧下で一体化固体塊に圧縮することを含む。この方法は“粉末圧縮法”と言われる。圧縮の間にその塊をホルダー部材に取り付けてニコチン含有剤形を形成させる。また、その塊を菓子製造用グルーで行うような接着の如き別の方法でホルダー部材に取り付けてもよい。
【００４９】より具体的には、圧縮性炭水化物充填剤及び結合剤を含む各成分を乾燥した形で他の成分と混合して本発明の組成物を製造する。現時点では、混合過程の前に種々の成分を一緒に加えるに際して幾何希釈 (geometric dilution) の方法を用いるのが好ましい。
【００５０】粉末圧縮法に典型的に用いられる他の成分には、矯味矯臭剤、甘味剤、香気増強剤、放出剤、及び緩衝剤の如き成分が含まれる。たとえこれら成分がたまたま不溶性又は化学的に非相溶性であったとしても、混合が容易になるようにこれら成分を粉末の形で提供するのが好ましい。
【００５１】完全に混合したら、その混合物を比較的大きな力で圧縮して凝集性剤形を得る。現時点では約１００ニュートンから約１５０ニュートンの圧縮力が好ましいが、これら成分を凝集性の一体塊に圧縮するのに十分なあらゆる力を用いることができよう。結果として、その圧縮塊は化学的手段というよりもむしろ物理的手段により一緒に保持される。
【００５２】圧縮力の程度を加減して、溶解速度、即ち組成物が口腔内で溶解する速度を変動させることができる。特に、用いる圧縮力が大きければ大きいほど、溶解速度が遅くなるであろう。溶解速度は、他の成分でも化学的に影響を受け得る。例えば、ステアリン酸カルシウムの如き疎水性物質を加えることによって溶解速度を低下させることができ、また親水性物質を加えることで溶解速度を高めることもできる。
【００５３】本発明を用いる場合、薬物含有糖剤の製造における従来の慣習のように混合物を加熱して溶融塊にする必要はない。結果として、本法は、ニコチンを揮発させることになる高温を用いることを回避し、そして加熱又は液状環境下で種々の成分間で起こり得る望ましくない化学反応も回避する。それでも良好な混合及び均一な生成物は得られる。
【００５４】この糖菓のような塊をスティックの如きホルダー又は他の類似するタイプのホルダーに取り付けることができる。そのホルダーは、菓子製造用グルー又は他の食品用グルーによりその糖菓に接着させることができる。また、ホルダーを上記の圧縮力により圧縮して本剤形にしてもよい。
【００５５】本発明の態様を作る１つの方法は、何らかの望ましい形状に形成されたキャビティを有する前面部分の金型ブロックを利用して、適切な形状の剤形を形成できるように上記の成分を十分に圧縮する方法である。その金型ブロックを半分に離せるようにして、糖菓が十分に圧縮されたらそれを取り出せるようにする。キャビティを圧縮するためにラムを用いる。糖菓を圧縮した後、スティックをしっかりと決まった箇所に付ける。
【００５６】このスティックは種々の形状をとることができる。例えば、このスティックの横断面は卵形又は三角形であるのが望ましいといえる。
【００５７】本発明の態様を作るのに利用される他の方法は、ニコチンがその中に入れられた非溶解性マトリックスを包含する。
【００５８】ニコチンを種々の可能な非溶解性封じ込めマトリックス内に取り入れることができる。例えば、ニコチンをスポンジ様マトリックス内に取り入れても、ニコチンをマイクロカプセルに封入しても、ニコチンをマイクロスポンジ内に保持しても、ニコチンを透過膜又はスクリーン様バリヤー内に含有させても、又は経粘膜投与用にニコチンを放出することができる他の非溶解性封じ込めビヒクル内にニコチンを保持してもよい。
【００５９】本発明の範囲内には、ニコチン含有ビヒクルを保持する透過膜又はスクリーン様バリヤーを有する態様が含まれる。
【００６０】バリヤーは、比較的大きな気孔を有するスクリーンのようなものであっても、比較的小さな気孔を有する膜のようなものであってもよい。バリヤーは、好ましくは、ニコチンがそれを通り抜けられる十分な大きさの気孔を有する。患者の口の外の条件下ではニコチンがバリヤー内に保持されそして患者の口内ではニコチンがそのバリヤーを透過できることが重要である。
【００６１】例えば、本発明の範囲内の１つの好ましい態様においては、口の外では薬物媒質の粘度を十分に高くして、バリヤーの気孔における表面張力がニコチンがそのバリヤーを透過するのを阻止するようにする。しかし、一旦その剤形が患者の口内に入れられると、薬物媒質の粘度が低下してニコチンがそのバリヤーを透過するようにする。１つの態様においては、唾液と薬物媒質との接触のために薬物媒質の粘度が口内ではより低くなる。他の態様においては、口内で温度が高いために薬物媒質の粘度が口内ではより低くなる。
【００６２】本発明の範囲内の他の態様においては、薬物媒質内のニコチンは、口内の圧力作用によりバリヤーを透過する。例えば、この剤形を舐めることによって生じる負の圧力がバリヤーから薬物を引き出す。また、この剤形を押し搾ることによって生じる正の圧力がバリヤーから薬物を押し出す。
【００６３】１つの態様では、透過性バリヤー内に保持されたマイクロカプセル封入薬物粒子を利用する。マイクロカプセル封入薬物は、保護コーティング材料でコートされたニコチン粒子又は液滴である。典型的なコーティング材料には、脂肪；蝋；トリグリセリド；脂肪酸；脂肪アルコール；エトキシル化脂肪酸及びアルコール；ステアレート；糖；ポリ（エチレングリコール）；一定の金属；ガム；ハイドロコロイド；ラテックス；及びポリエチレン、エチルセルロース、エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸、ポリアミド及び幾つかの腸溶性ポリマーの如き種々のポリマーを基剤とする配合物が含まれる。
【００６４】マイクロカプセル封入ニコチンの保護コーティング材料は、湿気によるニコチン劣化を阻止し、ニコチンの酸化を遅らせ、蒸発及び昇華を減らし、他の成分との反応からニコチンを保護し、そしてニコチンの不快な味をマスクする。ニコチンマイクロカプセル封入法は、当該技術分野において既知である。
【００６５】他の態様では、バリヤー内に保持された複数の薬物含有スポンジ様マトリックスを利用する。マイクロスポンジを含むスポンジ様マトリックスは、薬物を閉じ込めてから時間をかけてその薬物を放出することができる装置である。これらスポンジ様マトリックスは、生物学的に不活性であり、非刺激性であり、非突然変異誘発性であり、非アレルギー性であり、無毒であり、そして非生分解性である。それらは、薬物の安定性を向上させることさえできる。適するマイクロスポンジ又はスポンジ様マトリックスは、当該技術分野において既知である。
【００６６】本物のスポンジのように、このスポンジ様マトリックス又はマイクロスポンジは、大きな多孔質表面を有する折り畳み不能な構造内に相互につながった無数の空隙を含有する。このスポンジ様マトリックスの大きさ並びに内部気孔構造の数及び大きさは、薬物の大きさ及び粘度に依存して変動させることができる。
【００６７】薬物は適当な“引き金”に応答してスポンジ様マトリックスから放出される。例えば、スポンジ様マトリックスを擦るか圧力を加えるか、そのマトリックスの温度を（周囲温度に対して患者の口内と同じに）上げるか、又は唾液の如き適当な溶媒を導入すると、その薬剤を制御して放出させることができる。スポンジ様マトリックスから薬物を放出させるのに圧力を用いることもできる。薬物で飽和になったスポンジ様マトリックスを含有する剤形を押し搾ったり舐めたりすると、薬物が放出されるであろう。
【００６８】本発明の範囲内の他の態様においては、スポンジ様マトリックス又はマイクロカプセル封入ニコチン粒子をナトリウム・カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントの如き生体適合性結合性物質又は接着剤（溶解性でも非溶解性でもよい）と一緒に保持させることができる。
【００６９】本発明のなお他の態様においては、スポンジ様マトリックス又はマイクロカプセル封入ニコチン粒子を先に説明した粉末圧縮法を用いて圧縮粉末剤形又は他の分解性剤形内に保持させることができる。
【００７０】これら態様においては、複数のマイクロカプセル封入ニコチン粒子を圧縮可能な糖及び先に記載した他の成分と一緒に圧縮して剤形にする。好ましくは、その剤形にハンドルも取り付ける。
【００７１】ハンドル又はホルダーは、剤形を形成する際にホルダーを非溶解性マトリックス内に組み入れることによってその非溶解性マトリックス内に取り付けることができる。
【００７２】また、非溶解性マトリックスを形成してからなら、ホルダーをそのマトリックスに接着するか、圧縮するか、ねじ込むか、カチッと嵌まるようにするか、又は他のやり方で取り付けることができる。なお他の態様においては、適当な薬物を含有する非溶解性の連結可能な投与要素を適切に形造られたホルダー上にスライドさせることにより、使用直前に剤形を組み立てることができる。場合によっては、矯味矯臭剤を加えた溶解性又は非溶解性の連結可能な要素をそのホルダー上にスライドさせることもできる。
【００７３】図３に示す１つの態様においては、透過性バリアー４０がチャンバー４２及びそのチャンバーへの開口部４４を定めている。このチャンバーは、マイクロスポンジ、マイクロカプセル封入薬物粒子、薬物媒質、又は他の類似の薬物含有配合物の形のニコチン組成物４６で満たされている。ホルダー４８は、開口部４４のためのカバー５０を含む。カバー５０は、開口部４４をしっかり封止するように形造られていると同時にホルダー４８をこの剤形に取り付ける手段を提供している。このようにして、使用前に一定の量及び濃度のニコチンを剤形内に入れることができる。必要に応じて、使用中にニコチンを補充したり交換したりすることさえできる。
【００７４】ニコチン含有マトリックスをホルダー上に取り付けることで種々の治療剤の経粘膜吸収が容易になることが分かるであろう。ホルダーを取り付けると、患者への薬物の移行を確かめるのが容易になる。例えば、薬物に染料を付けて、色が薄くなることで患者へのその薬物の移行が示されるようにしてもよい。ホルダーは、ニコチン封じ込めマトリックスを患者の口の中の所望の位置に据えるのを可能にし、かつ医療専門家がそのマトリックスの正確な位置を確かめるのを可能にする便利な参考点を提供する。
【００７５】図４に示す剤形６０は、複数の連結可能な投与要素６２を含有する。投与要素６２は、オス型連結手６６とメス型連結手６８を定める固体コア６４を含む。投与キャップ７０は、その固体コアがオス型連結手を定めていないことを除いては、投与要素６２と実質的に同じに形造られている。これら投与要素は、好ましくは、固体コアの周りに成形され又は組立形成された織布又は孔あきシートの材料の如きスクリーン様材料から構成される。固体コアは、ポリスチレンの如き適する生体適合性材料から構成され得る。このスクリーン様材料は、所望の薬物を保持するためのチャンバーを定めており、図１Ａ〜１Ｃとの関連で上に記載したのと実質的に同じやり方で薬物を放出する。
【００７６】剤形６０は、複数の投与要素をそれらそれぞれのオス型及びメス型連結手で互いにかみ合わせることにより構成される。その一方の端部で構成されたオス型連結手７４を含むホルダー７２は、好ましくは、それら連結可能な投与要素に連結される。使用前に剤形を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせて“あつらえる”のが可能である。このようにして、種々の濃度の１種の薬物又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００７７】図５及び６は、本発明の範囲内の他の可能な剤形の態様を示している。剤形８０は、半固体コア８４の周りに成形されたカバー材料８２を含む。この半固体コアは、好ましくは、ホルダー８６に表装されている。カバー材料８２は、好ましくは、その中に包埋された所望の薬物８８を有する厚手のメッシュ又は孔あきシートであって、その薬物が浸出するのを又は患者の粘膜に入るのを可能にするであろう。薬物は、粉末状であっても、液状であっても、マイクロカプセル封入されていても、又は口腔環境内に放出されるように別の方法でカバー材料８２内に詰められていてもよい。
【００７８】図７〜９に示す態様は、薬物媒体にかかる圧力を調節することによってニコチン投与速度を制御できるようにしたものである。図７及び８に示す剤形９０は、ホルダー９２とホルダー９２内の内部を縫うように通るネジ９４を含む。ホルダー９２とネジ蓋９６にしっかり結び付けられている半透過性膜９８は、ある量の薬物媒体１００のための封じ込めバリヤーを提供する。膜９８は、口腔環境内で薬物がそれを通過できる十分な大きさの気孔を有することによって、上記のものと類似している。この薬物媒体は、液状薬物溶液であっても懸濁液であってもよい。
【００７９】使用に際しては、剤形９０を患者の口の中に入れ、そしてネジ９４を回して薬物媒体１００を加圧下に置くことにより、その薬物が膜９８を透過する速度を高める。
【００８０】図９に示す態様は、圧縮することができる半固体薬物媒体１０２内に薬物が包埋されていることを除いては、図７及び８に示した態様と類似している。使用に際しては、その剤形を患者の口の中に入れ、そしてネジ９４を回して薬物媒体１０２を圧縮することによりその薬物を直接放出させて患者の粘膜から吸収させる。
【００８１】図１０及び１１は、本発明の範囲内のなお他の可能な態様を示している。剤形１１０は、半固体コア１１４の外周の周りに位置する複数のチューブ様部材１１２を含む。この半固体コアは、好ましくは、ホルダー１１６に表装されている。場合によっては、膨張性材料１１８の層がこのチューブ様部材とこの半固体コアの間に施されていてもよい。
【００８２】これらチューブ様部材は、半円筒形に成形されたナイロン又はダクロンメッシュの如きスクリーン様材料１２０から形成されている。これらチューブ様部材は、そのスクリーン様材料がある量の薬物１２２のためのバリヤーを提供するように膨張性材料１１８に表装されている。好ましくは、膨張性材料１１８は、患者の口に入れたときに水和して膨張する、多孔質メッシュに包まれたメチルセルロース又は類似の材料から構成されている。膨張すると多孔質チューブ様部材に高い圧力がかかることによって、その剤形から薬物を放出する速度が高くなる。
【００８３】図１２に示す態様は、薬物がメチルセルロースの如き膨張性材料１２４内に直接に包埋されていることを除いては、図１０及び１１に示した態様に類似している。患者の口の中で材料１２４が膨張するにつれて薬物が放出される。
【００８４】これら図面中に示されていない他の任意的な態様では、半固体コア１１４を、空気を注入すると薬物を含有するチューブ様部材に対して膨張することができるポリエチレン又は類似の材料から構成される中空チューブと置き換える。チューブ様部材を覆う圧力（既知容量の注入空気からのもの）と気孔の大きさが薬物の送逹速度を律する。
【００８５】図１３及び１４は、図１０に示した態様を変形した剤形を示している。図１３及び１４の剤形１３０は、複数のチューブ様部材１３２を含む。図１４にチューブ様部材１３２の横断面図を示す。部材１３２は、ある量の薬物媒質１３６を内部に閉じ込めるスクリーン様材料１３４を含む。硬質心棒１３６がスクリーン様材料１３４に取り付けられており、固体コア１３８内に形成された対応する溝の中にスライドさせて固定するように形作られている。ハンドル１４０は、好ましくは、この剤形の出し入れが容易になるように固体コアにしっかり取り付けられている。
【００８６】複数のチューブ様部材１３２の硬質心棒を固体コア内に形成された対応する溝の中にスライドさせることにより、剤形１３０を使用前に組み立てることができる。使用前に剤形を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせてその剤形を“あつらえる”のが可能である。このようにして種々の濃度のニコチン又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００８７】図１５は、使用前に別々に組み立てることができる他の可能な剤形の態様を示している。図１５の剤形１５０は、複数の投与要素１５２から組み立てられている。各投与要素は半固体ディスク１５６の周りに配置されたリング１５４を含む。リング１５４は、織られたナイロン若しくはダクロン又は孔のあいたナイロン、ポリプロピレン若しくはポリエチレンのシートの如き適切な多孔質材料から作られる。リング１５４は、液体又は粉末のいずれかの薬物で満たされている。これら半固体ディスクは、複数の投与要素をホルダー上に組み立てることができるように、その中に穴１５８を定めている。使用前に剤形１５０を組み立てられるので、個々の患者又は状況に合わせてその剤形“あつらえる”のが可能である。このようにして、種々の濃度のニコチン又は複数の薬物さえも投与することができる。
【００８８】上述の剤形は、本発明に従って作ることができる種々の態様を説明するために示したものである。上述の剤形の相対的配置が本発明の多くのタイプの態様を包括したものでも網羅したものでもないことが理解されるべきである。非分解性剤形の相対的配置が生体適合性でありかつ患者の粘膜組織からの吸収のためにニコチンを放出することができることが重要である。この相対的配置は、好ましくは、患者の口に合う構造、形状、及びテクスチャーを有すべきである。
【００８９】ニコチン剤形をホルダー上に載せることで、必要なときに薬物をその作用の検査又は縮小のために一時的に取り出すことも容易になる。経口で又は舌下でニコチンを投与するのとは違って、本組成物は、どのような特定の時点においても誘発された作用を評価するために簡単に取り出すことができる。ピル剤又はロゼンジ剤を用いると、中間段階で患者の口から取り出して作用を評価することは、不可能ではないとしても一般には実際に行い難い。
【００９０】ロゼンジ剤とは対照的に、ホルダーに取り付けられた非溶解性薬物封じ込めマトリックスは、その剤形を飲み込んでしまうのを阻止するか又はずっと困難にすることもできる。現行のロゼンジ剤及びそれに類したものの主要な問題の１つは、それらが崩壊する傾向にあることである。ロゼンジ剤が一旦崩壊すると、経粘膜送逹の制御はあまり理想的ではなくなって粒子を飲み込んでしまう。本明細書に記載した剤形の多くは溶解するが崩壊はしないか又はできない。
【００９１】加えて、この薬物及び透過増強剤の一方又は両方を溶解性固体マトリックス組成物全体にわたって均一に分散させることも、又、選択的に分散させる、即ち層にするか又はコートすることによって溶解性固体マトリックスの選択した部分からのその薬物の吸収を変化させることもできる。相対的に急激な血中ニコチン濃度の初期上昇をもたらした後に比較的低い血中ニコチン濃度を維持するよう、層になったニコチン含有組成物を製剤できることが分かるであろう。これは、例えば、内側マトリックスと外側マトリックスを含む２層複合マトリックスを製剤することにより達成することができる。それらマトリックスの溶解性は、外側マトリックスが口腔内で内側マトリックスよりも急速に溶解するというように相違させることができよう。
【００９２】また、それらマトリックス内のニコチン化合物の濃度は、外側マトリックスが内側マトリックスよりも多い量のニコチンを放出するというように相違させることができよう。これら多層態様のいずれにおいても、血中ニコチン濃度は、患者が内側マトリックスを消費している間よりも患者が外側マトリックスを消費している間に比較的より急速に上昇するであろう。
【００９３】ニコチン放出及び吸収速度の更なる選択性及び制御は、より多くのマトリックス層で、及び／又は上記方法、即ちマトリックス溶解性を変化させる、透過増強剤を変化させる、又はマトリックス全体にわたって薬物濃度を変化させるといった方法を組み合わせることで得ることができよう。２を越える層をこの多層ニコチン含有組成物中に組み入れて、作用を望み通りに更に変化させることもできることが分かるであろう。追加の層の存在は、色又は風味の変化により示すことができる。
【００９４】開示した製剤において、各剤形中のニコチンの量は、飲み込みによる偶発的過剰投与を避けるために、好ましくは３０ｍｇ未満、最も好ましくは０．５〜２０．０ｍｇである。現時点で好ましい態様は、重酒石酸ニコチンを利用する態様である。本発明の剤形はその剤形の飲み込みを阻止するホルダー部材を含むが、それでも、個々の剤形中のニコチン用量を低く保ち、それによって、用いる剤形の数を制御することにより摂取されるニコチンの量を患者が容易に選択的に制御できるようにすることが好ましいといえる。
【００９５】上で言及した特許に開示されている通り、舐めることが意図されるニコチン含有組成物は、口腔粘膜からの輸送又は吸収を高めることにより経粘膜吸収を促進するため、未イオン化薬物のパーセンテージを高めるか又は維持できるように好ましくは緩衝剤処理される。好ましい製剤は６．８〜１１のｐＨである。上で記載した通り、緩衝剤処理製剤は、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、トリメタミン及び当該技術分野で既知の他の物質を含むであろう。
【００９６】緩衝剤の添加で安定性を増すことができる。また、緩衝剤を水溶性材料内に閉じ込めて安定性を向上させてもよい。それでも、そのユニットが溶解する際には依然として口内で最適ｐＨを提供することができる。
【００９７】直接圧縮により製剤された緩衝剤処理ニコチン含有組成物は、直接圧縮可能な賦形剤、薬学的に許容できるニコチンの塩及び患者の口内の特定ｐＨレベルを維持するのに十分な塩基の混合物を含むことができる。その製剤を適する希釈剤と混合して圧縮するか又はその緩衝性塩基成分の一部を含む粒状の“コア”と共に圧縮する。
【００９８】他の方法には、不活性充填材料、不活性結合材料、及びアルコール中に溶けたニコチン又はニコチン含有物質の溶液を含有する混合物を冷間圧縮するか、押出すか、又は乾燥するかして、ニコチン含有剤形を製剤する方法が含まれる。この形は、例えば、その組成物の溶解性を高めるための物質又は局所麻酔剤として作用することによりニコチン吸収部位から感知される局所刺激を少なくする物質を含むコーティングを含むことができる。この“コーティング”法に類似する方法を用いて“層になった”溶解性固体マトリックスに関して上で説明したアプローチに類似する、各層でニコチンが相違する量で放出されるか又は相違する速度で吸収されることが可能になる多層ニコチン含有組成物を得ることもできることが分かるであろう。
【００９９】本発明の他の態様は、その中にコートされた緩衝剤が実質的に均一に混ざった圧縮された炭水化物粉末マトリックスを利用するものである。この緩衝剤は、患者の口の中で放出されるように、水溶性材料でコートされている。放出されるとその緩衝剤が患者の口の中の唾液のｐＨを僅かに変えて、ニコチンの吸収を高めるであろう。マトリックスと混合する前に緩衝剤をコーティングすることにより、混合されたマトリックスの安定性が維持される。
【０１００】加えて、使用者の口腔内では溶融するが高い積送り及び貯蔵温度で安定であるバッカル剤形用の溶解性ニコチン含有マトリックスを製剤する方法は既知であるので組み入れることができる。
【０１０１】先に説明したように、タバコ代用品は幾つかの用途を有している。間接喫煙の作用に他人を曝したくないスモーカーは、飛行機で旅行するときや労働時間の如き短期間、タバコ代用品を使用することができる。
【０１０２】長期間のタバコ使用者は、タバコを噛むことや紙巻きタバコから損傷を受け得るので、彼らはもはやそれら製品を使用することはないであろうが、依然としてニコチンに対する欲求を感じている。
【０１０３】喫煙又はかぎタバコの使用を止めたい人々については、ニコチン欲求から個体を断ち切らせるためにタバコ代用品を用いることができる。消費されるニコチンの量をゆっくり減らすことにより、個体は止めることの大きな副作用を経験することなくその欲求を少なくすることができる。
【０１０４】タバコ代用品使用者の類似のグループは、その代用品を欲求のピーク期間に対処するためにだけに利用している。これら個体はその代用品を定期的に使用することはないが、彼らの決意を凌ぐ時折り起こる欲求に対処するのに必要なときにだけそれを代わりに使用する。
【０１０５】ニコチンは紙巻きタバコの形でタール及び煙の有害な作用を伴って消費されることが多いが、ニコチンは、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、トゥレット症候群、及びパーキンソン病の治療の如き有益な作用を有することが見出されている。タバコ代用品として提供されるとはいえ、本発明はこれら及び他の疾患の治療のためのニコチンの有益な投与にも向けられている。これら用途において、本発明品を取り扱うことで、患者は吐き気等の如き副作用を防止するためにニコチンの量を性格に定めることができる。本剤形は、副作用を防止することにより患者の快適さに資するだけでなく、患者だけでなく他の看護提供者によってもその剤形を取り出すことができるので追加の安全対策をも提供する。よりゆっくりの又は遅い吸収速度を有する他の剤形とは違って、使用者は吐き気の最初の徴候で本剤形を取り出すことができるので、全部の剤形を使い切る必要がない。この機会は、飲み込み型治療剤又はパッチ剤の如きよりゆっくり作用する剤形では、利用することができない。
【０１０６】本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく他の具体的な形に具体化することができる。これら記載した態様は、全ての点において説明のためのものとしてのみ解釈されるべきであって、限定のためのものとして解釈されるべきではない。従って、本発明の範囲は、これまでの記載よりもむしろ添付の請求の範囲により示される。請求項の意義及び均等の範囲内に入る全ての変更は、それらの範囲内に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】血清ニコチン濃度を比較したグラフで、その血漿レベルが紙巻きタバコ、鼻内噴霧剤、ガム及び本発明品の適用後に個体内で変化することを示しているグラフである。
【図２】緩衝剤処理吸収速度 vs 未緩衝剤処理吸収速度を示す比較グラフである。
【図３】非分解性剤形の説明図である。
【図４】変化するニコチン濃度のカシェ剤を有する分解性剤形の説明図である。
【図５】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図６】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図７】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図８】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図９】可変量及び可変濃度のニコチンを投与することができる非分解性剤形の説明図である。
【図１０】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１１】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１２】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１３】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１４】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【図１５】ニコチンを変化する濃度で投与するための分解性剤形の説明図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形：(a) 患者の口腔内で溶解性のマトリックス；
(b) 該マトリックス中に分散された薬学的に有効用量のニコチンであって、該患者の口の中で該マトリックスが溶解するときに、該薬学的に有効用量のニコチンが該患者の口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液ｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) 該マトリックスにしっかり取り付けられたホルダー部材であって、該ニコチン含有剤形の取扱いを容易にしかつ該患者の口から及び口の中への該剤形の選択的出し入れが可能になるように形造られたホルダー部材。
【請求項２】 ニコチンフリー塩基等価物の用量が約０．１〜３０ｍｇの範囲内である、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項３】 ニコチンがニコチンフリー塩基の形で該マトリックス内に存在する、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項４】 ニコチンがニコチン塩の形で該マトリックス内に存在する、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項５】 該マトリックス内に分散された緩衝剤を更に含み、前記緩衝剤が該口腔内のｐＨを高めることができ、それによって該口腔粘膜からの吸収を向上させるために該薬物の未イオン化部分を増やすことができる、請求項４記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項６】 該マトリックスが多層の組成物を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項７】 該多層が異なる量のニコチンを含有する、請求項６記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項８】 吸収増強剤を含有するコーティング層を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項９】 ニコチンを含有する外側コーティング層を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１０】 口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために利用可能なニコチンの濃度が、該マトリックスが該患者の口の中で溶解するにつれて時間をかけて変化するように、ニコチンが該マトリックス内に分散されている、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１１】 該マトリックスの外側層内のニコチンの濃度が該マトリックスの内側層内のニコチンの濃度よりも高い、請求項６記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１２】 下記の工程を含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形を製造する方法：(a) 薬学的に有効用量のニコチンを得て；
(b) 患者の口内で溶解することができるマトリックス材料の混合物内に前記ニコチンを分散させ；
(c) 前記マトリックス材料とニコチンとを一体化固体塊に形成し；
(d) ホルダー部材を前記一体化固体塊にしっかり取り付ける。
【請求項１３】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形：(a) 可溶性で圧縮可能な実質的に粉末化された炭水化物材料；
(b) 該炭水化物材料内に分配されたニコチンであって、口、咽頭、及び食道の粘膜組織から吸収されることができ、そして該ニコチン及び該炭水化物材料の融点を下回る温度で該炭水化物材料全体にわたって実質的に均一に分配されそして該患者の口の中で溶解することができる一体化固体塊に該炭水化物材料と共に圧縮されるため、該患者の口の中での該一体化固体塊の溶解で、口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) やはり該一体塊全体にわたって実質的に均一に分配されたマイクロカプセル封入緩衝剤であって、該薬物の経粘膜吸収を容易にするために、大部分の該薬物が未イオン化のままであるように口内のｐＨを僅かに変えかつ維持することができる緩衝剤；及び(d) 該一体塊にしっかり取り付けられたホルダーであって、該ニコチン含有一体塊を該患者の口から及び口の中へ便利に出し入れできるように形造られたホルダー。
【請求項１４】 患者の口の中で溶解するようにマイクロカプセルが水溶性である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１５】 緩衝剤が水溶性材料中にカプセル封入されている、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１６】 ニコチンがニコチン塩の形である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１７】 ニコチンがフリー塩基の形である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１８】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形：(a) 非溶解性薬物封じ込めマトリックス；
(b) 口、咽頭、及び食道の粘膜組織から吸収することができる形にありかつ該非溶解性薬物含有マトリックス内に含有された薬学的に有効用量のニコチンであって、該マトリックスが口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために該患者の口内に該薬物を放出することができるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液のｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) ニコチン含有剤形を形成するために該薬物含有マトリックスにしっかり取り付けられたホルダーであって、該ニコチン含有マトリックスを該患者の口から及び口の中へ便利に出し入れできるように形造られたホルダー。
【請求項１９】 該剤形が更に緩衝剤を含む、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２０】 緩衝剤が水溶性材料中にカプセル封入れている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２１】 ニコチンがニコチン塩の形である、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２２】 ニコチンがフリー塩基の形である、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２３】 ニコチンがマイクロカプセル封入されている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるためのニコチン含有剤形。
【請求項２４】 ニコチンが複数のマイクロスポンジ内に含有されている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための薬物含有剤形。
【請求項２５】 下記の段階を含む、紙巻きタバコ喫煙習慣を止めるに際して個体を補助する方法：(a) 剤形中のマトリックス内に分配された薬学的に有効用量のニコチンを得て；
(b) 該剤形からのニコチンの経粘膜吸収のために使用者の口の中に該ニコチン含有剤形を投与し；
(c) 高いピークの血漿ニコチンレベルを与えるために該剤形を積極的に舐め、そして血漿内の所望のニコチンレベルを維持するために該剤形をより受動的に舐めてことによって、ニコチンの吸収速度を加減する。
【請求項２６】 下記の段階を含む、ニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法：(a) ニコチン中止の副作用を軽減又は縮小することを願っている個体にニコチン含有剤形を投与し；
(b) 該使用者が該剤形を舐める積極さを調節することによって血漿ニコチンレベルを加減し；そして(c) 各投与又は連続投与の間に消費される剤形の量を徐々に減らしてゆく。
【請求項２７】 加減する段階が、突破欲求の期間の間に該剤形を積極的に舐めることを更に含む、請求項２６記載のニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法。
【請求項２８】 下記の段階を含む、ニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法：(a) ニコチン中止の副作用を軽減又は縮小することを願っている個体に層になったニコチン含有剤形を投与し；
(b) 該使用者が該剤形を舐める積極さを調節することによって血漿ニコチンレベルを加減し；
(c) 消費される剤形の量を徐々に減らしてゆき；そして(d) 該剤形が消費されるにつれて露出する該剤形の層を観察して目的の層が現れたら該剤形の消費を停止する。
【請求項２９】 各層が異なる色相で着色されている、請求項２８記載のニコチンを止めるのを補助する方法。
【請求項３０】 下記の段階を含む、アルツハイマー病の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形をアルツハイマー病患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３１】 下記の段階を含む、潰瘍性大腸炎の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を大腸炎を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３２】 下記の段階を含む、トゥレット症候群の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を胃腸疾患を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３３】 下記の段階を含む、パーキンソン病の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を胃腸疾患を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項１】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形：(a) 患者の口腔内で溶解性のマトリックス；
(b) 該マトリックス中に分散された薬学的に有効用量のニコチンであって、該患者の口の中で該マトリックスが溶解するときに、該薬学的に有効用量のニコチンが該患者の口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液ｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) 該マトリックスにしっかり取り付けられたホルダー部材であって、該ニコチン含有剤形の取扱いを容易にしかつ該患者の口から及び口の中への該剤形の選択的出し入れが可能になるように形造られたホルダー部材。
【請求項２】 ニコチンフリー塩基等価物の用量が約０．１〜３０ｍｇの範囲内である、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項３】 ニコチンがニコチンフリー塩基の形で該マトリックス内に存在する、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項４】 ニコチンがニコチン塩の形で該マトリックス内に存在する、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項５】 該マトリックス内に分散された緩衝剤を更に含み、前記緩衝剤が該口腔内のｐＨを高めることができ、それによって該口腔粘膜からの吸収を向上させるために該薬物の未イオン化部分を増やすことができる、請求項４記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項６】 該マトリックスが多層の組成物を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項７】 該多層が異なる量のニコチンを含有する、請求項６記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項８】 吸収増強剤を含有するコーティング層を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項９】 ニコチンを含有する外側コーティング層を更に含む、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１０】 口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために利用可能なニコチンの濃度が、該マトリックスが該患者の口の中で溶解するにつれて時間をかけて変化するように、ニコチンが該マトリックス内に分散されている、請求項１記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１１】 該マトリックスの外側層内のニコチンの濃度が該マトリックスの内側層内のニコチンの濃度よりも高い、請求項６記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１２】 下記の工程を含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形を製造する方法：(a) 薬学的に有効用量のニコチンを得て；
(b) 患者の口内で溶解することができるマトリックス材料の混合物内に前記ニコチンを分散させ；
(c) 前記マトリックス材料とニコチンとを一体化固体塊に形成し；
(d) ホルダー部材を前記一体化固体塊にしっかり取り付ける。
【請求項１３】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形：(a) 可溶性で圧縮可能な実質的に粉末化された炭水化物材料；
(b) 該炭水化物材料内に分配されたニコチンであって、口、咽頭、及び食道の粘膜組織から吸収されることができ、そして該ニコチン及び該炭水化物材料の融点を下回る温度で該炭水化物材料全体にわたって実質的に均一に分配されそして該患者の口の中で溶解することができる一体化固体塊に該炭水化物材料と共に圧縮されるため、該患者の口の中での該一体化固体塊の溶解で、口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために放出されるニコチン；
(c) やはり該一体塊全体にわたって実質的に均一に分配されたマイクロカプセル封入緩衝剤であって、該薬物の経粘膜吸収を容易にするために、大部分の該薬物が未イオン化のままであるように口内のｐＨを僅かに変えかつ維持することができる緩衝剤；及び(d) 該一体塊にしっかり取り付けられたホルダーであって、該ニコチン含有一体塊を該患者の口から及び口の中へ便利に出し入れできるように形造られたホルダー。
【請求項１４】 患者の口の中で溶解するようにマイクロカプセルが水溶性である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１５】 緩衝剤が水溶性材料中にカプセル封入されている、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１６】 ニコチンがニコチン塩の形である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１７】 ニコチンがフリー塩基の形である、請求項１３記載の選択的に取り出し可能なニコチン含有剤形。
【請求項１８】 下記のものを含む、患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形：(a) 非溶解性薬物封じ込めマトリックス；
(b) 口、咽頭、及び食道の粘膜組織から吸収することができる形にありかつ該非溶解性薬物含有マトリックス内に含有された薬学的に有効用量のニコチンであって、該マトリックスが口、咽頭、及び食道の粘膜組織からの吸収のために該患者の口内に該薬物を放出することができるニコチン；
(c) 該患者の口の中の唾液のｐＨを僅かに変える緩衝剤；及び(d) ニコチン含有剤形を形成するために該薬物含有マトリックスにしっかり取り付けられたホルダーであって、該ニコチン含有マトリックスを該患者の口から及び口の中へ便利に出し入れできるように形造られたホルダー。
【請求項１９】 該剤形が更に緩衝剤を含む、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２０】 緩衝剤が水溶性材料中にカプセル封入れている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２１】 ニコチンがニコチン塩の形である、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２２】 ニコチンがフリー塩基の形である、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための選択的に取り出し可能な非溶解性ニコチン含有剤形。
【請求項２３】 ニコチンがマイクロカプセル封入されている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるためのニコチン含有剤形。
【請求項２４】 ニコチンが複数のマイクロスポンジ内に含有されている、請求項１８記載の患者へのニコチンの経粘膜送逹に用いるための薬物含有剤形。
【請求項２５】 下記の段階を含む、紙巻きタバコ喫煙習慣を止めるに際して個体を補助する方法：(a) 剤形中のマトリックス内に分配された薬学的に有効用量のニコチンを得て；
(b) 該剤形からのニコチンの経粘膜吸収のために使用者の口の中に該ニコチン含有剤形を投与し；
(c) 高いピークの血漿ニコチンレベルを与えるために該剤形を積極的に舐め、そして血漿内の所望のニコチンレベルを維持するために該剤形をより受動的に舐めてことによって、ニコチンの吸収速度を加減する。
【請求項２６】 下記の段階を含む、ニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法：(a) ニコチン中止の副作用を軽減又は縮小することを願っている個体にニコチン含有剤形を投与し；
(b) 該使用者が該剤形を舐める積極さを調節することによって血漿ニコチンレベルを加減し；そして(c) 各投与又は連続投与の間に消費される剤形の量を徐々に減らしてゆく。
【請求項２７】 加減する段階が、突破欲求の期間の間に該剤形を積極的に舐めることを更に含む、請求項２６記載のニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法。
【請求項２８】 下記の段階を含む、ニコチン使用習慣を止めるのを補助する方法：(a) ニコチン中止の副作用を軽減又は縮小することを願っている個体に層になったニコチン含有剤形を投与し；
(b) 該使用者が該剤形を舐める積極さを調節することによって血漿ニコチンレベルを加減し；
(c) 消費される剤形の量を徐々に減らしてゆき；そして(d) 該剤形が消費されるにつれて露出する該剤形の層を観察して目的の層が現れたら該剤形の消費を停止する。
【請求項２９】 各層が異なる色相で着色されている、請求項２８記載のニコチンを止めるのを補助する方法。
【請求項３０】 下記の段階を含む、アルツハイマー病の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形をアルツハイマー病患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３１】 下記の段階を含む、潰瘍性大腸炎の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を大腸炎を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３２】 下記の段階を含む、トゥレット症候群の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を胃腸疾患を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【請求項３３】 下記の段階を含む、パーキンソン病の諸症状の幾つかを軽減する方法：(a) ニコチン含有剤形を得て；
(b) 該剤形を胃腸疾患を患っている患者に投与し；そして(c) 適切な用量が投与された後又は吐き気の如き副作用が認められ始めたときに該剤形を患者の口から取り出す。
【図１】
【図３】
【図５】
【図６】
【図１１】
【図１２】
【図１４】
【図２】
【図４】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１３】
【図１５】
【図３】
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【図６】
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【図１０】
【図１３】
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【公開番号】特開平９−２８６７２９
【公開日】平成９年（１９９７）１１月４日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平８−２０３５５７
【出願日】平成８年（１９９６）８月１日
【出願人】（５９２１５０２２８）ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンディション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＵＴＡＨ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【公開日】平成９年（１９９７）１１月４日
【国際特許分類】
【出願日】平成８年（１９９６）８月１日
【出願人】（５９２１５０２２８）ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンディション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＵＴＡＨ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
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