トリフラート化化合物の安定化
合成トリフラート化糖の新規な工程が記載されている。これらの糖は、化合物、例えば、Ｄ−１−デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）及びＤ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の産生に有用である。特に、イミノ糖の合成のための数キログラム規模の安定化方法が記載されている。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００５年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／６８９，１３１号の優先権を主張し、その開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【０００２】
［背景］
トリフルオロメタンスルホニル、すなわちトリフラートは、ヒドロキシル基のための周知の保護基である。ヒドロキシ基は、トリフラートによって保護されると、非常に反応性の離脱基となる。この特徴は、アルコールの使用による合成目的で求核置換を実施するために幅広く使用される。炭水化物化学において、トリフラートの使用は特に一般的である。トリフラート保護されたヒドロキシル基は、ＳＮ２機構によって生じる求核置換反応における配置の完全な反転により、いずれかの求核試薬と置換されうる。トリフラートは、不飽和及び天然アルコールの両方を含む第１級及び第２級アルコールの軽度の酸化にも影響する。トリフラート化アルコールは対応するカルボニル化合物に酸化可能であり、次に離脱基はトリフラートを除去するために開裂される。
【０００３】
しかしながら、トリフラート化化合物は水分に対して感受性である。低速の反応では、中間体は分解して、それにより反応収率の低下を引き起こす傾向がある。トリフラート化合物は、不飽和二重結合に対する排除を受けることがあり、本プロセスの副生成物はトリフル酸であり、トリフル酸は非常に強力な酸で、さらに加速された分解を引き起こしうる。大規模反応はミリグラム又はグラム規模の反応よりもはるかに時間がかかるので、このような問題は反応を数キログラム規模にスケールアップするときに重大となる。このような時間の延長は、少なくとも一部は、溶媒蒸発、反応容器への、及び反応容器からの生成物の移動に必要な時間の延長、並びに所望の温度に到達するのに必要なより長い加熱及び冷却時間のためである。したがってトリフラート化糖中間体を安定化する手段への要求が存在する。
【０００４】
トリフラート自体は安定化されうる。１−ベンゼンスルフィニルピペリジン（ＢＳＰ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物の組合せは、ジクロロメタン中でグリコシルトリフラートを介してチオグリコシドを活性化できる金属を含まないチオフィルを形成して、トリフラート安定性に関連する問題を削減することが見出された（Ｃｒｉｃｈ Ｄ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２００１ Ｓｅｐ １９；１２３（３７）：９０１５−２０）。
【０００５】
発明者らの知る限りでは、現在、トリフラート保護糖化合物、例えば、Ｄ−ガラクトースのデオキシノジリマイシンの類似体であるＤ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の中間体を特に産業規模で安定化するための既知の簡単な方法はない。Ｄ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）は、α−及びβ−Ｄ−ガラクトシダーゼの両方の強力な阻害物質である。ガラクトシダーゼは、グリコシド結合の加水分解を触媒し、複合糖質の代謝において重要である。ＤＧＪなどのガラクトシダーゼ阻害物質は、糖尿病（例えば、米国特許第４，６３４，７６５号）、癌（例えば、米国特許第５，２５０，５４５号）、ヘルペス（例えば、米国特許第４，９５７，９２６号）、ＨＩＶ及びファブリ病（Ｆａｎら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９ ５：１，１１２−５）を含む、多くの疾患及び状態の治療に使用されうる。
【０００６】
文献で発表されたＤ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の複数の製剤があるが、その大半は、予備規模手順（＞１００ｇ）で産業研究所での反復には適切でない。これらの合成の一部としては、Ｄ−グルコース（Ｌｅｇｌｅｒ Ｇら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９８６ Ｎｏｖ １；１５５：１１９−２９）；Ｄ−ガラクトース（Ｕｒｉｅｌ，Ｃ．，Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９ ５９３−５９５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８ １７８７−１７９２）；ガラクトピラノース（Ｂｅｒｎｏｔａｓ ＲＣら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９８７ Ｓｅｐ １５；１６７：３０５−ｌｌ）；Ｌ−酒石酸（Ａｏｙａｇｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，８１５）；ケブラコイトール（ｑｕｅｂｒａｃｈｏｉｔｏｌ）（Ｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，１２４７）；ガラクトフラノース（Ｐａｕｌｓｅｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０，１１３，２６０１）；ベンゼン（Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６５３）；アラビノ−ヘキソース−５−ウロース（Ｂａｒｉｌｉら，ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７，３４０７）；５−アジド−１，４−ラクトン（Ｓｈｉｌｖｏｃｋら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，５５４）；ドキシノジリマイシン（Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１７，１１７）；アセチルグルコサミン（Ｈｅｉｇｈｔｍａｎら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９５，７８，５１４）；ミオ−イノシトール（Ｃｈｉｄａ Ｎ，ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９９２ Ｄｅｃ ３１；２３７：１８５−９４）；ジオキサニルピペリデン（Ｔａｋａｈａｔａら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３；５（１４）；２５２７−２５２９）；及び（Ｅ）−２，４−ペンタジエノール（Ｍａｒｔｉｎ Ｒら，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｊａｎ；２（１）：９３−５）（Ｈｕｇｈｅｓ ＡＢら，Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｐ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１３５−６２）からの合成を含む。Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシン含有オリゴサッカライドの合成は、Ｋｉｓｏによって記載されている（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９４ Ｎｏｖ；２（１１）：１２９５−３０８）。Ｋｉｓｏは、保護された１−デオキシノジリマイシン誘導体に、Ｄ−ガラクトースのメチル−１−チオグリコシド（グリコシル供与体）をグリコシルプロモータ（ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）として使用されたトリフレートと共に結合させた。
【０００７】
Ｆｒｅｄ−Ｒｏｂｅｒｔ Ｈｅｉｋｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｓｃｈｕｅｌｌｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１１９−１２９）は、イオン交換樹脂と共に撹拌することによってＤＧＪが単離され、エタノールの添加によって結晶化される、ＤＧＪを１３ｇ規模で調製する方法を開示している。しかしながら本プロセスは、数キログラム量を産生するための産業規模にはただちに適用できない。
【０００８】
ＤＧＪ産生のための別のプロセスは、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ及び共同研究者によって開発された手順である（Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９ ５９３−５９５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８ １７８７−１７９２）。本合成の方法は、Ｄ−ガラクトースのヒドロキシル基の保護；生じたガラクトフラノシドのトリフラート化；及びアルトロフラノシドへの変換；を含む。アルトロフラノシドを次にトリフラート化し、アジドと反応して、５−アジド化合物を産生する。本化合物を次に脱保護及び還元して、ＤＧＪを得る。Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによって記載されたようなＤＧＪの合成手順は、その収率が非常に低く、例えば、約２０％の全収率であるために、小規模合成により適している。本合成の問題の１つは、トリフラート化フラノシドが不安定であり、分解しやすく、低い収率を生じて、場合により反応を汚染するということである。
【０００９】
したがって、糖を分解及び加水分解から保護するために、トリフラート化糖、例えば、ＤＧＪの中間体として使用されるトリフラート化糖を安定化させる方法への要求がある。例えば、そのような安定化されたトリフラート化中間体は、Ｄ−ガラクトースからのＤＧＪの合成の全収率を改善するために使用されうる。
【００１０】
［発明の概要］
本発明は、トリフラート化糖を溶媒中で第２級又は第３級アルキルアミンと結合するステップと、当該溶媒を除去するステップと、によってトリフラート化糖を安定化する方法を提供する。本発明は、第２級又は第３級アミンが使用されない場合よりも安定であるトリフラート化糖を提供する。
【００１１】
一実施形態において、トリフラート化糖はテトラピバロイルフラノース又はピラノースである。別の態様において、第３級アルキルアミンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンであり、第３級アルキルアミンはトリフラート化糖と比較して約０．１〜０．３当量で供給される。
【００１２】
本発明の別の態様は、トリフラート化糖を産生するために溶媒中で糖開始物質にトリフルオロメタンスルホニル試薬を反応させるステップと、第２級又は第３級アミンをトリフラート化糖に添加するステップと、溶媒を濃縮するステップと、トリフラート糖を産生するために還元するステップと、によって、糖生成物の反応収率を上昇させる方法を備える。亜硝酸ナトリウムも同様に反応に添加されうる。
【００１３】
本発明の他の特徴、利点及び実施形態は、次の説明、付随するデータ及び添付請求項から当業者に明らかとなるであろう。
【００１４】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
次の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある態様をさらに説明するために含まれている。本発明は、本明細書に示す具体的な実施形態の詳細な説明と併せた、これらの図面の１つ以上への参照によって、さらに良好に理解されうる。
【００１５】
本明細書で使用するように、「安定化する」又は「安定化された」という用語は、安定化された化合物が、安定化なしで化合物が分解する条件下でより分解しにくいことを意味する。好ましくは、安定化トリフラートは、同じ期間、例えば、１日又は１週間では、非安定化トリフラートと比べてより少なく分解する。分解は、安定化及び非安定化トリフラートをそれぞれ亜硝酸塩又はアジドと反応させて、反応のより高い収率を与える安定化トリフラートを決定しうる、「使用試験」を用いて試験されうる。好ましい実施形態において、「安定化させる」又は「安定化された」という用語は、安定化トリフラートの分解が、標準の分析方法、例えば、ＭＲ又はＴＬＣによって１時間、好ましくは１日、さらにより好ましくは１週間以内に検出されないことを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するように、「数キログラム」及び「予備規模」という用語は、生成物が、１回のパスで生成物１ｋｇを超える、あるいはさらに好ましくは１０ｋｇすら超える量である合成規模を示す。
【００１７】
本明細書で使用するように、「反応収率」とは、制限開始材料が定量的に生成物に変換される場合に得られうる本生成物のグラム数と比較された、単離生成物のグラム数を意味する。「反応収率を上昇させる」とは、本工程を使用すると使用しないよりも、反応収率が少なくとも１０％高いことを意味する。好ましくは、反応収率は少なくとも２０％、又は３０％、又は４０％高い。さらにより好ましくは、反応収率は少なくとも５０％以上である。加えて、好ましい実施形態において、中間体の分解による反応収率のいずれの低下はごくわずかである。
【００１８】
「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、単結合によって分子の残りに結合した、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。本明細書で使用するアルキルは、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、直鎖又は分岐鎖でありうるＣ２〜Ｃ２０脂肪族炭化水素基、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、１−プロジェニー（ｐｒｏｇｅｎｙ）、２−プロジェニー（アリル）（ａｌｌｙ）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを指す。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、不飽和、非芳香族単環又は多環式炭化水素環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｔｈｙｌ）、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ２環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル（ｓｐｉｒｏ（４，４）ｎｏｎ−２−ｙｌ）が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルカルキル」という用語は、上記に定義したようなアルキル基に直接結合した、上記に定義したようなシクロアルキルを指し、当該シクロアルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどの安定した構造の生成をもたらす。
【００２２】
「アルキルエーテル」という用語は、アルキル鎖内に包含された少なくとも１個の酸素を有する、上記に定義したようなアルキル基又はシクロアルキル基、例えば、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランを指す。
【００２３】
「アルキルアミン」という用語は、少なくとも１個の窒素原子を有する、上記に定義したようなアルキル基又はシクロアルキル基、例えば、ｎ−ブチルアミン及びテトラヒドロオキサジンを指す。
【００２４】
「アリール」という用語は、約６〜約１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルを指す。
【００２５】
「アリールアルキル」という用語は、上記に定義したようなアルキル基に直接結合した、上記に定義したようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。
【００２６】
「複素環式」という用語は、炭素原子及び窒素、リン、酸素及び硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子より成る、安定な３〜１５員環ラジカルを指す。本発明の目的では、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことがあり、複素環式環基中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子が各種の酸化状態へ場合により酸化されうる、複素環式環基は、単環式、２環式又は３環式環系でありうる。加えて、窒素原子は場合により４級化されうる。環基は、一部又は完全に飽和されうる（すなわちヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのような複素環式環基の例としては、これに限定されるわけではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル、スルホニル、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルが挙げられる。
【００２７】
複素環式環基は、主構造にいずれかのヘテロ原子又は炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、環が芳香族である複素環式環を指す。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上記に定義したようなヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、主構造にアルキル基からのいずれかの炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、上記に定義したような複素環式環基を指す。ヘテロシクリル環基は、主構造にいずれかのヘテロ原子又は炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上記に定義したような複素環式環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、主構造に、アルキル基内のいずれかの炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルカルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環式環」、「置換へテロアリール環」、「置換へテロアリールアルキル」、又は「置換ヘテロシクリルアルキル環」における置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）の基の群より選択される１個以上、あるいはアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＲｚ、−ＲｘＲｙＲｚ、−ＲｘＣＦ３、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＯＮＯ２より選択される場合により置換された基と同じ又は異なっており、上の基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ及びＲｚは、水素原子、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルカルキル、置換又は非置換複素環式環、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、置換又は非置換へテロアリール並びに置換又は非置換へテロアリールアルキルでありうる。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の基を指す。
【００３４】
安定なトリフラート糖、例えば、ガラクトフラノシド及びアルトロフラノシドを提供する方法が、本明細書で開示される。これらの糖は、単純及び安価な糖、例えば、Ｄ−ガラクトースより作製可能であり、イミノ糖、例えば、ノジリマイシンの誘導体であるＤＧＪ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシピペリジン；１−デオキシ−ガラクトスタチン；又は１−デオキシ−ガラクトスタチンとしても記載される）の産生で有用である。本明細書に記載する安定なトリフラート化糖は、高い純度及び良好な収率での数キログラム規模の合成を可能にする。
【００３５】
トリフルオロメタンスルホニル保護基を有する糖（トリフラート化糖）は、本発明の方法を使用して安定化されうる。トリフラート化部分を有する、フラノース及びピラノースを含む環式ヘキソース糖は、本明細書に記載する方法を使用して安定化されうる。フラノース及びピラノース中間体は、次の構造Ａ及びＢによってそれぞれ記載される。
【化１】
式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、各追加のＲは独立して、トリフラート、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、炭水化物化学分野で理解されるような他のＯ−保護基である。Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。一部の好ましいＲ基としては、ハロアルキル、ポリハロアルキル、クロロアセチル、ジクロロアセチル及びトリクロロアセチルが挙げられる。少なくとも１個のＲはトリフラート保護基であるため、トリフラートとヒドロキシとの間の反応を防止する、糖上の遊離ヒドロキシル基は存在しない。トリフラート化糖は、トリフラート化Ｄ−マンノースでない。
【００３６】
ペントース糖も本発明で考慮される。これらの５炭糖は、本明細書に記載する方法によってトリフラート化及び安定化されうる。ペントース糖は、次式
【化２】
によって定義でき、式中、Ｒは、ヘキソース糖で定義されたように定義される。
【００３７】
ヘプトース糖も本発明で考慮される。これらの７炭糖は、本明細書に記載する方法によってトリフラート化及び安定化されうる。ヘプトース糖は、次式
【化３】
によって定義でき、式中、Ｒは、ヘキソース糖で定義されたように定義される。
【００３８】
本発明のトリフラート化糖は、既知のプロセスによって調製されうる。本発明のトリフラート化糖は例えば、トリフラート化モノサッカライド及びオリゴサッカライド、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタサッカライドでありうる。一実施形態において、トリフラート化フラノースは、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ケトース、Ｄ−アルドース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボース又はＤ−タグトースからなる群より選択される。別の実施形態において、トリフラート化ピラノースは、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース又はＤ−リキソースからなる群より選択される。あるいはトリフラート化ヘキソースは、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース又はＤ−タロースより選択され、ここで少なくとも１個のヒドロキシル基がトリフラート基によって保護される。
【００３９】
トリフラート保護ジサッカライド及びトリサッカライドも、本明細書に記載した方法を使用して安定化されうる。ある実施形態において、ジサッカライドは、トレハロース、ソホロース、コージビオース、ラミナリビオース、マルトース、セロビオース、イソマルトース、ゲントビオース（ｇｅｎｔｏｂｉｏｓｅ）、スクロース、ラフィノース又はラクトースであり、ここで少なくとも１個のヒドロキシル基がトリフラート基を使用して保護される。
【００４０】
トリフラート化糖は、糖、例えば、テトラピバロイルフラノースをいずれかのトリフルオロメタンスルホニル化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどと、塩基の存在下で反応させることによって生成される。本反応に好ましい塩基はピリジンであるが、しかしながら他の塩基、例えば、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが使用されうる。アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムは、生成されたときにトリフラートの分解を引き起こさない限り、塩基として使用されうる（例えば、塩基は比較的弱くなければならない）。
【００４１】
トリフラート糖は、特に炭水化物化学において、各種の反応で有用である。安定な反応中間体としてのトリフラート糖の使用の一例は、ＤＧＪの合成においてＤ−ガラクトースを開始物質として使用する、Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによって記載されたＤＧＪの合成にある。Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによる合成は、本明細書で開示された方法によって改良され、安定なトリフラート中間体を提供して、それによりＤＧＪの合成を数ｋｇ規模で可能にする反応スキームを提供しうる。
【００４２】
加えて、安定化糖はピボイル化糖（ｐｉｖｏｙｌａｔｅｄ ｓｕｇａｒ）を含む反応において有用である。これらの糖は、結晶化によって安価で容易に単離及び精製され、アルコール部分の保護を必要とする反応で開始物質として使用されうる。
【００４３】
小規模（例えば、ミリグラム量）では、特に好ましいトリフラート化糖、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−デオキシ−１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノースIII（この糖は１，２，３，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−５−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｄ−ガラクトフラノースとも記載されうる）の調製及びそのさらなる反応は、Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚらによって記載されているように、中程度から高い収率で進行しうる。本合成において、ピバロイル保護された糖１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノースＡは、ＣＨ２Ｃｌ２中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、次にワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後に、亜硝酸ナトリウムとただちに反応させて、転化１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｌ−アルトロフラノース（IV）を得る。ＨＰＬＣは、Ｄ−ガラクト（Ａ）及びＬ−アルトロ（IV）誘導体の顕著に異なる保持時間のために、転化アルコールへの完全な変換を証明した。
【化４】
しかしながら本転化反応は、この規模ではIVの中程度の収率（例えば、３０〜５０％）しか与えない。この低い収率は、少なくとも一部は、ワークアップ中に、又は亜硝酸塩と反応する間に他の生成物を与える競合的な副排除（ｓｉｄｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）又は加水分解反応に入る、比較的不安定な中間体トリフラートIIIによって引き起こされる。
【００４４】
本反応がより大規模で実施されるとき、溶媒の除去を必要とするトリフラートの単離は、除去される溶媒の対応するより多くの量のために、なおさらに問題となる。溶媒の濃縮中に、トリフラートの著しい分解が観察される。小規模では、トリフラートIIIは、白色又はオフホワイト固体として単離されるが、キログラム規模ではトリフラートIIIは、分解の明らかな徴候である褐色固体又は液体としてすら単離されることが多い。この分解の１つの原因は、溶媒（例えば、塩化メチレン）中に存在する微量の水である。本分解の１つの考えられる機構は、トリフラートIIIを開裂させてトリフル酸及び開始化合物を産生することを含みうる（図３を参照）。トリフル酸はまた、トリフラートIIIの分解をさらに促進して、自己触媒工程で不飽和化合物VIIを生成させる。ある例において、さらなるスケールアップとして、本工程は、濃縮末期にトリフラートIIIすべてを完全に分解させる。トリフラート開裂に加えて、フラスコ内の高温及び成分のより高い濃度は、トリフラート分解に対してさらなる寄与となった。
【００４５】
不安定なトリフラートの分解は、ｐＨを中性から約１まで非常に急激に低下させることができ、次に分解は自己加速する。最初に本分解は低速であり、小規模合成の場合は安定化は不要でありうる。例えば、転化反応（ガラクトからアルトロへ）は、第２級又は第３級アミンによる安定化なしで最大５００ｇまで再現されうる。しかしながら対応するより長いワークアップ時間を伴う、より大型の反応では、安定化が要求される。
【００４６】
今や不安定な中間体IIIを安定させるためにはもちろんのこと、他のトリフラート化糖を安定化させるためにも新たな手順が使用されうることが見出されている。濃縮ステップ中の第２級又は第３級アミン塩基の添加は、初期分解で生成されたトリフル酸が次に反応停止されて塩IVを生成し、いずれのさらなる分解も触媒することが許容されないために、生成物を安定化させる。
【００４７】
同様に、不安定な中間体Vは、第２級又は第３級アミン塩基との組合せによって安定化される。本中間体は、対応するアジドVIへただちに変換される。
【化５】
【００４８】
安定化のために、化合物Vは高い収率で得られうる。その上、添加されたアミン塩基は化合物VIの生成には影響しないので、高い全収率が達成されうる。
【００４９】
トリフラート糖の安定化の後、トリフラート部分は、化合物を溶媒和させて、溶媒和させた化合物を硝酸塩などの化合物と反応させることによって除去され、中和されうる。該生成物は次に、溶媒系、例えば、ヘプタン／酢酸エチルによって抽出され、溶媒、例えば、ぺプタンから結晶化されうる。
【００５０】
本発明によって考慮される、トリフラートのワークアップのための他の標準手順がある。例えば、トリフラートは、ピリジンを除去するためにトルエンと同時蒸発させられうる。しかしながら、大規模での好都合な産生及びトルエンによるワークアップ中にトリフラートが加熱されるときに産生される副生成物などの、副生成物の最小限の産生を可能にするワークアップを使用することが好ましい。
【００５１】
本発明に従って調製された安定化トリフラートは、将来使用するためにその著しい分解を伴わずに乾燥及び貯蔵されうる。
【００５２】
化合物III又はVとして定義される粗生成物は、溶液、例えば、水／ＤＭＦ溶液からの結晶化によって単離されうる。本結晶化は低速であり、最大２日間を要しうる。粗生成物がいったん回収されると、粗生成物はヘプタン／酢酸エチルなどの溶液に溶解されうる。粗生成物は洗浄、乾燥、濃縮、及び例えば、ヘプタンからの再結晶化によって精製され、母液中にペンタ−ピバロイラート化合物を残す。本結晶化もまた、低速であり、最大２日間を要しうる。本ステップの代表的な収率範囲は３０〜３３％である。Ｄ−ガラクトースを包含する反応では、１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド生成物は、高純度を有する白色結晶性粉末である。
【００５３】
トリフラート化糖を安定化させるために使用されたアミン塩基は、中でトリフラート化糖が調製され、トリフラート化糖とのいずれの副反応も引き起こさない、同じ溶媒に溶解されうる有機アミンである。有機アミンは、好ましくは第２級又は第３級アルキルアミンであり、さらに好ましくは第３級アルキルアルキルアミンである。
【００５４】
第２級アミンは例えば、アルキル鎖当たり３個以上の炭素を有するジアルキルアミンを含みうる。好ましいジアルキルアミンは、各アルキル鎖上に３、４、５、６、７、又は８個の炭素を有するであろう。第３級アミンとしては、アルキル鎖当たり１個以上の炭素を有するトリアルキルアミンが挙げられる。好ましいトリアルキルアミンは、２又は３個のアルキル鎖上に３、４、５、６、７、又は８個の炭素を有するであろう。ジアルキルアミン及びトリアルキルアミンの両方におけるアルキル鎖は相互に連結して、環式、２環式、又は３環式化合物を生成しうる。
【００５５】
好ましくは、該塩基はヒンダード第２級アミン又は第３級アミンであろう。当該塩基は、これに限定されるわけではないが、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジイソプロピルプロプリアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｒｏｐｌｙ ａｍｉｎｅ）、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソブチルメチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ジイソブチルプロピルアミン、ジイソブチブチルアミン（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｂｕｔｙｌ ａｍｉｎｅ）、ジイソプロピルアミン、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンでありうる。当該有機塩基は、ピリジン、モルホリンなどの単環式環を含む第２級又は第３級環式アミン、及びウロトロピン、又はジアザビシクロウンデカンにおける２環式又は３環式環などの、２環式又は３環式環でもありうる。１つの特に好ましい有機塩基は、ヒューニッヒ塩基である。
【００５６】
トリフラート化化合物を安定化させるのに有用なアミン塩基の構造は、トリフラートが位置する糖上の位置によって変わる。より反応性の糖は、より反応性でないアミン塩基の使用を必要とする。例えば、糖Ｃ６位置が最も反応性であるので、Ｃ６位置でトリフラート化された糖は短い（例えば、１〜３個の炭素）ジアルキルアミンによって安定化されない。これらの組成物では、より多くのアルキル炭素を有する塩基が好ましい（例えば、ジイソプロピルアミン）。
【００５７】
アミン塩基は、トリフラート化糖の１モル当量以下、好ましくは０．５当量、さらに好ましくは０．２当量である量で使用されうる。
【実施例】
【００５８】
本発明は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない次の実施例でさらに説明される。
【００５９】
［実施例１］
３−トリフルオロメトキシ−３−デオキシ−１，２，１，８−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシドの調製及び安定化
１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させた。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄した。トリフラートの塩化メチレン溶液に、ヒューニッヒ塩基０．２当量（２３０ｍＬ）を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。本化合物の分解は、蒸発前に塩基が添加されない場合に図２で見られる。
【００６０】
［実施例２］
テトラピバロイルフラノースの安定化
実施例１に記載した工程に従って、ピバロイル化ガラクトフラノシド１．５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させた。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄した。トリフラートの塩化メチレン溶液に、ヒューニッヒ塩基０．２当量（２３０ｍＬ）を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６１】
［実施例３］
３−トリフルオロメトキシ−３−デオキシ−１，２，１，８−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシドの調製及び安定化
１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド１ ５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させる。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄する。トリフラートの塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン０．２当量を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６２】
［実施例４］
テトラピバロイルフラノースの安定化
実施例１に記載した工程に従って、ピバロイル化ガラクトフラノシド５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させる。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄する。トリフラートの塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン０．２当量を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６３】
本発明の多くの変形は、上述の説明に照らして当業者にそれ自体を示唆するであろう。そのようなすべての明らかな変形は、添付請求項の十分に意図された範囲内である。
【００６４】
当業者は、本開示に照らして、本明細書で開示される具体的な実施形態で変更を実施して、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに同じ又は同様の結果が得られることを認識すべきである。
【００６５】
上記の特許、出願、試験方法、刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】Ｄ−ガラクトースから開始して、トリフラート化中間体III及びVを有するＤＧＪの合成を示す、合成スキーム。
【図２】トリフラートIII分解の薄層クロマトグラフィー。溶離はヘキサン：酢酸エチル（４：１）により行い、５％硫酸及び加熱により染色された。
【図３】トリフラート分解及びトリフラート安定化の経路。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００５年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／６８９，１３１号の優先権を主張し、その開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【０００２】
［背景］
トリフルオロメタンスルホニル、すなわちトリフラートは、ヒドロキシル基のための周知の保護基である。ヒドロキシ基は、トリフラートによって保護されると、非常に反応性の離脱基となる。この特徴は、アルコールの使用による合成目的で求核置換を実施するために幅広く使用される。炭水化物化学において、トリフラートの使用は特に一般的である。トリフラート保護されたヒドロキシル基は、ＳＮ２機構によって生じる求核置換反応における配置の完全な反転により、いずれかの求核試薬と置換されうる。トリフラートは、不飽和及び天然アルコールの両方を含む第１級及び第２級アルコールの軽度の酸化にも影響する。トリフラート化アルコールは対応するカルボニル化合物に酸化可能であり、次に離脱基はトリフラートを除去するために開裂される。
【０００３】
しかしながら、トリフラート化化合物は水分に対して感受性である。低速の反応では、中間体は分解して、それにより反応収率の低下を引き起こす傾向がある。トリフラート化合物は、不飽和二重結合に対する排除を受けることがあり、本プロセスの副生成物はトリフル酸であり、トリフル酸は非常に強力な酸で、さらに加速された分解を引き起こしうる。大規模反応はミリグラム又はグラム規模の反応よりもはるかに時間がかかるので、このような問題は反応を数キログラム規模にスケールアップするときに重大となる。このような時間の延長は、少なくとも一部は、溶媒蒸発、反応容器への、及び反応容器からの生成物の移動に必要な時間の延長、並びに所望の温度に到達するのに必要なより長い加熱及び冷却時間のためである。したがってトリフラート化糖中間体を安定化する手段への要求が存在する。
【０００４】
トリフラート自体は安定化されうる。１−ベンゼンスルフィニルピペリジン（ＢＳＰ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物の組合せは、ジクロロメタン中でグリコシルトリフラートを介してチオグリコシドを活性化できる金属を含まないチオフィルを形成して、トリフラート安定性に関連する問題を削減することが見出された（Ｃｒｉｃｈ Ｄ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２００１ Ｓｅｐ １９；１２３（３７）：９０１５−２０）。
【０００５】
発明者らの知る限りでは、現在、トリフラート保護糖化合物、例えば、Ｄ−ガラクトースのデオキシノジリマイシンの類似体であるＤ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の中間体を特に産業規模で安定化するための既知の簡単な方法はない。Ｄ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）は、α−及びβ−Ｄ−ガラクトシダーゼの両方の強力な阻害物質である。ガラクトシダーゼは、グリコシド結合の加水分解を触媒し、複合糖質の代謝において重要である。ＤＧＪなどのガラクトシダーゼ阻害物質は、糖尿病（例えば、米国特許第４，６３４，７６５号）、癌（例えば、米国特許第５，２５０，５４５号）、ヘルペス（例えば、米国特許第４，９５７，９２６号）、ＨＩＶ及びファブリ病（Ｆａｎら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９ ５：１，１１２−５）を含む、多くの疾患及び状態の治療に使用されうる。
【０００６】
文献で発表されたＤ−１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の複数の製剤があるが、その大半は、予備規模手順（＞１００ｇ）で産業研究所での反復には適切でない。これらの合成の一部としては、Ｄ−グルコース（Ｌｅｇｌｅｒ Ｇら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９８６ Ｎｏｖ １；１５５：１１９−２９）；Ｄ−ガラクトース（Ｕｒｉｅｌ，Ｃ．，Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９ ５９３−５９５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８ １７８７−１７９２）；ガラクトピラノース（Ｂｅｒｎｏｔａｓ ＲＣら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９８７ Ｓｅｐ １５；１６７：３０５−ｌｌ）；Ｌ−酒石酸（Ａｏｙａｇｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，８１５）；ケブラコイトール（ｑｕｅｂｒａｃｈｏｉｔｏｌ）（Ｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，１２４７）；ガラクトフラノース（Ｐａｕｌｓｅｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０，１１３，２６０１）；ベンゼン（Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６５３）；アラビノ−ヘキソース−５−ウロース（Ｂａｒｉｌｉら，ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７，３４０７）；５−アジド−１，４−ラクトン（Ｓｈｉｌｖｏｃｋら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，５５４）；ドキシノジリマイシン（Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１７，１１７）；アセチルグルコサミン（Ｈｅｉｇｈｔｍａｎら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９５，７８，５１４）；ミオ−イノシトール（Ｃｈｉｄａ Ｎ，ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ．１９９２ Ｄｅｃ ３１；２３７：１８５−９４）；ジオキサニルピペリデン（Ｔａｋａｈａｔａら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３；５（１４）；２５２７−２５２９）；及び（Ｅ）−２，４−ペンタジエノール（Ｍａｒｔｉｎ Ｒら，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｊａｎ；２（１）：９３−５）（Ｈｕｇｈｅｓ ＡＢら，Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｐ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１３５−６２）からの合成を含む。Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシン含有オリゴサッカライドの合成は、Ｋｉｓｏによって記載されている（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９４ Ｎｏｖ；２（１１）：１２９５−３０８）。Ｋｉｓｏは、保護された１−デオキシノジリマイシン誘導体に、Ｄ−ガラクトースのメチル−１−チオグリコシド（グリコシル供与体）をグリコシルプロモータ（ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）として使用されたトリフレートと共に結合させた。
【０００７】
Ｆｒｅｄ−Ｒｏｂｅｒｔ Ｈｅｉｋｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｓｃｈｕｅｌｌｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１１９−１２９）は、イオン交換樹脂と共に撹拌することによってＤＧＪが単離され、エタノールの添加によって結晶化される、ＤＧＪを１３ｇ規模で調製する方法を開示している。しかしながら本プロセスは、数キログラム量を産生するための産業規模にはただちに適用できない。
【０００８】
ＤＧＪ産生のための別のプロセスは、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ及び共同研究者によって開発された手順である（Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９ ５９３−５９５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８ １７８７−１７９２）。本合成の方法は、Ｄ−ガラクトースのヒドロキシル基の保護；生じたガラクトフラノシドのトリフラート化；及びアルトロフラノシドへの変換；を含む。アルトロフラノシドを次にトリフラート化し、アジドと反応して、５−アジド化合物を産生する。本化合物を次に脱保護及び還元して、ＤＧＪを得る。Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによって記載されたようなＤＧＪの合成手順は、その収率が非常に低く、例えば、約２０％の全収率であるために、小規模合成により適している。本合成の問題の１つは、トリフラート化フラノシドが不安定であり、分解しやすく、低い収率を生じて、場合により反応を汚染するということである。
【０００９】
したがって、糖を分解及び加水分解から保護するために、トリフラート化糖、例えば、ＤＧＪの中間体として使用されるトリフラート化糖を安定化させる方法への要求がある。例えば、そのような安定化されたトリフラート化中間体は、Ｄ−ガラクトースからのＤＧＪの合成の全収率を改善するために使用されうる。
【００１０】
［発明の概要］
本発明は、トリフラート化糖を溶媒中で第２級又は第３級アルキルアミンと結合するステップと、当該溶媒を除去するステップと、によってトリフラート化糖を安定化する方法を提供する。本発明は、第２級又は第３級アミンが使用されない場合よりも安定であるトリフラート化糖を提供する。
【００１１】
一実施形態において、トリフラート化糖はテトラピバロイルフラノース又はピラノースである。別の態様において、第３級アルキルアミンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンであり、第３級アルキルアミンはトリフラート化糖と比較して約０．１〜０．３当量で供給される。
【００１２】
本発明の別の態様は、トリフラート化糖を産生するために溶媒中で糖開始物質にトリフルオロメタンスルホニル試薬を反応させるステップと、第２級又は第３級アミンをトリフラート化糖に添加するステップと、溶媒を濃縮するステップと、トリフラート糖を産生するために還元するステップと、によって、糖生成物の反応収率を上昇させる方法を備える。亜硝酸ナトリウムも同様に反応に添加されうる。
【００１３】
本発明の他の特徴、利点及び実施形態は、次の説明、付随するデータ及び添付請求項から当業者に明らかとなるであろう。
【００１４】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
次の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある態様をさらに説明するために含まれている。本発明は、本明細書に示す具体的な実施形態の詳細な説明と併せた、これらの図面の１つ以上への参照によって、さらに良好に理解されうる。
【００１５】
本明細書で使用するように、「安定化する」又は「安定化された」という用語は、安定化された化合物が、安定化なしで化合物が分解する条件下でより分解しにくいことを意味する。好ましくは、安定化トリフラートは、同じ期間、例えば、１日又は１週間では、非安定化トリフラートと比べてより少なく分解する。分解は、安定化及び非安定化トリフラートをそれぞれ亜硝酸塩又はアジドと反応させて、反応のより高い収率を与える安定化トリフラートを決定しうる、「使用試験」を用いて試験されうる。好ましい実施形態において、「安定化させる」又は「安定化された」という用語は、安定化トリフラートの分解が、標準の分析方法、例えば、ＭＲ又はＴＬＣによって１時間、好ましくは１日、さらにより好ましくは１週間以内に検出されないことを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するように、「数キログラム」及び「予備規模」という用語は、生成物が、１回のパスで生成物１ｋｇを超える、あるいはさらに好ましくは１０ｋｇすら超える量である合成規模を示す。
【００１７】
本明細書で使用するように、「反応収率」とは、制限開始材料が定量的に生成物に変換される場合に得られうる本生成物のグラム数と比較された、単離生成物のグラム数を意味する。「反応収率を上昇させる」とは、本工程を使用すると使用しないよりも、反応収率が少なくとも１０％高いことを意味する。好ましくは、反応収率は少なくとも２０％、又は３０％、又は４０％高い。さらにより好ましくは、反応収率は少なくとも５０％以上である。加えて、好ましい実施形態において、中間体の分解による反応収率のいずれの低下はごくわずかである。
【００１８】
「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、単結合によって分子の残りに結合した、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。本明細書で使用するアルキルは、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、直鎖又は分岐鎖でありうるＣ２〜Ｃ２０脂肪族炭化水素基、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、１−プロジェニー（ｐｒｏｇｅｎｙ）、２−プロジェニー（アリル）（ａｌｌｙ）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを指す。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、不飽和、非芳香族単環又は多環式炭化水素環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｔｈｙｌ）、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ２環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル（ｓｐｉｒｏ（４，４）ｎｏｎ−２−ｙｌ）が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルカルキル」という用語は、上記に定義したようなアルキル基に直接結合した、上記に定義したようなシクロアルキルを指し、当該シクロアルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどの安定した構造の生成をもたらす。
【００２２】
「アルキルエーテル」という用語は、アルキル鎖内に包含された少なくとも１個の酸素を有する、上記に定義したようなアルキル基又はシクロアルキル基、例えば、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランを指す。
【００２３】
「アルキルアミン」という用語は、少なくとも１個の窒素原子を有する、上記に定義したようなアルキル基又はシクロアルキル基、例えば、ｎ−ブチルアミン及びテトラヒドロオキサジンを指す。
【００２４】
「アリール」という用語は、約６〜約１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルを指す。
【００２５】
「アリールアルキル」という用語は、上記に定義したようなアルキル基に直接結合した、上記に定義したようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。
【００２６】
「複素環式」という用語は、炭素原子及び窒素、リン、酸素及び硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子より成る、安定な３〜１５員環ラジカルを指す。本発明の目的では、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことがあり、複素環式環基中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子が各種の酸化状態へ場合により酸化されうる、複素環式環基は、単環式、２環式又は３環式環系でありうる。加えて、窒素原子は場合により４級化されうる。環基は、一部又は完全に飽和されうる（すなわちヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのような複素環式環基の例としては、これに限定されるわけではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル、スルホニル、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルが挙げられる。
【００２７】
複素環式環基は、主構造にいずれかのヘテロ原子又は炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、環が芳香族である複素環式環を指す。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上記に定義したようなヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、主構造にアルキル基からのいずれかの炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、上記に定義したような複素環式環基を指す。ヘテロシクリル環基は、主構造にいずれかのヘテロ原子又は炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上記に定義したような複素環式環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、主構造に、アルキル基内のいずれかの炭素原子にて結合され、安定な構造の生成をもたらす。
【００３２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルカルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環式環」、「置換へテロアリール環」、「置換へテロアリールアルキル」、又は「置換ヘテロシクリルアルキル環」における置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）の基の群より選択される１個以上、あるいはアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＲｚ、−ＲｘＲｙＲｚ、−ＲｘＣＦ３、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＯＮＯ２より選択される場合により置換された基と同じ又は異なっており、上の基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ及びＲｚは、水素原子、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルカルキル、置換又は非置換複素環式環、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、置換又は非置換へテロアリール並びに置換又は非置換へテロアリールアルキルでありうる。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の基を指す。
【００３４】
安定なトリフラート糖、例えば、ガラクトフラノシド及びアルトロフラノシドを提供する方法が、本明細書で開示される。これらの糖は、単純及び安価な糖、例えば、Ｄ−ガラクトースより作製可能であり、イミノ糖、例えば、ノジリマイシンの誘導体であるＤＧＪ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシピペリジン；１−デオキシ−ガラクトスタチン；又は１−デオキシ−ガラクトスタチンとしても記載される）の産生で有用である。本明細書に記載する安定なトリフラート化糖は、高い純度及び良好な収率での数キログラム規模の合成を可能にする。
【００３５】
トリフルオロメタンスルホニル保護基を有する糖（トリフラート化糖）は、本発明の方法を使用して安定化されうる。トリフラート化部分を有する、フラノース及びピラノースを含む環式ヘキソース糖は、本明細書に記載する方法を使用して安定化されうる。フラノース及びピラノース中間体は、次の構造Ａ及びＢによってそれぞれ記載される。
【化１】
式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、各追加のＲは独立して、トリフラート、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、炭水化物化学分野で理解されるような他のＯ−保護基である。Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。一部の好ましいＲ基としては、ハロアルキル、ポリハロアルキル、クロロアセチル、ジクロロアセチル及びトリクロロアセチルが挙げられる。少なくとも１個のＲはトリフラート保護基であるため、トリフラートとヒドロキシとの間の反応を防止する、糖上の遊離ヒドロキシル基は存在しない。トリフラート化糖は、トリフラート化Ｄ−マンノースでない。
【００３６】
ペントース糖も本発明で考慮される。これらの５炭糖は、本明細書に記載する方法によってトリフラート化及び安定化されうる。ペントース糖は、次式
【化２】
によって定義でき、式中、Ｒは、ヘキソース糖で定義されたように定義される。
【００３７】
ヘプトース糖も本発明で考慮される。これらの７炭糖は、本明細書に記載する方法によってトリフラート化及び安定化されうる。ヘプトース糖は、次式
【化３】
によって定義でき、式中、Ｒは、ヘキソース糖で定義されたように定義される。
【００３８】
本発明のトリフラート化糖は、既知のプロセスによって調製されうる。本発明のトリフラート化糖は例えば、トリフラート化モノサッカライド及びオリゴサッカライド、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタサッカライドでありうる。一実施形態において、トリフラート化フラノースは、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ケトース、Ｄ−アルドース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボース又はＤ−タグトースからなる群より選択される。別の実施形態において、トリフラート化ピラノースは、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース又はＤ−リキソースからなる群より選択される。あるいはトリフラート化ヘキソースは、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース又はＤ−タロースより選択され、ここで少なくとも１個のヒドロキシル基がトリフラート基によって保護される。
【００３９】
トリフラート保護ジサッカライド及びトリサッカライドも、本明細書に記載した方法を使用して安定化されうる。ある実施形態において、ジサッカライドは、トレハロース、ソホロース、コージビオース、ラミナリビオース、マルトース、セロビオース、イソマルトース、ゲントビオース（ｇｅｎｔｏｂｉｏｓｅ）、スクロース、ラフィノース又はラクトースであり、ここで少なくとも１個のヒドロキシル基がトリフラート基を使用して保護される。
【００４０】
トリフラート化糖は、糖、例えば、テトラピバロイルフラノースをいずれかのトリフルオロメタンスルホニル化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどと、塩基の存在下で反応させることによって生成される。本反応に好ましい塩基はピリジンであるが、しかしながら他の塩基、例えば、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが使用されうる。アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムは、生成されたときにトリフラートの分解を引き起こさない限り、塩基として使用されうる（例えば、塩基は比較的弱くなければならない）。
【００４１】
トリフラート糖は、特に炭水化物化学において、各種の反応で有用である。安定な反応中間体としてのトリフラート糖の使用の一例は、ＤＧＪの合成においてＤ−ガラクトースを開始物質として使用する、Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによって記載されたＤＧＪの合成にある。Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚによる合成は、本明細書で開示された方法によって改良され、安定なトリフラート中間体を提供して、それによりＤＧＪの合成を数ｋｇ規模で可能にする反応スキームを提供しうる。
【００４２】
加えて、安定化糖はピボイル化糖（ｐｉｖｏｙｌａｔｅｄ ｓｕｇａｒ）を含む反応において有用である。これらの糖は、結晶化によって安価で容易に単離及び精製され、アルコール部分の保護を必要とする反応で開始物質として使用されうる。
【００４３】
小規模（例えば、ミリグラム量）では、特に好ましいトリフラート化糖、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−デオキシ−１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノースIII（この糖は１，２，３，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−５−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｄ−ガラクトフラノースとも記載されうる）の調製及びそのさらなる反応は、Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚらによって記載されているように、中程度から高い収率で進行しうる。本合成において、ピバロイル保護された糖１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノースＡは、ＣＨ２Ｃｌ２中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、次にワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後に、亜硝酸ナトリウムとただちに反応させて、転化１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｌ−アルトロフラノース（IV）を得る。ＨＰＬＣは、Ｄ−ガラクト（Ａ）及びＬ−アルトロ（IV）誘導体の顕著に異なる保持時間のために、転化アルコールへの完全な変換を証明した。
【化４】
しかしながら本転化反応は、この規模ではIVの中程度の収率（例えば、３０〜５０％）しか与えない。この低い収率は、少なくとも一部は、ワークアップ中に、又は亜硝酸塩と反応する間に他の生成物を与える競合的な副排除（ｓｉｄｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）又は加水分解反応に入る、比較的不安定な中間体トリフラートIIIによって引き起こされる。
【００４４】
本反応がより大規模で実施されるとき、溶媒の除去を必要とするトリフラートの単離は、除去される溶媒の対応するより多くの量のために、なおさらに問題となる。溶媒の濃縮中に、トリフラートの著しい分解が観察される。小規模では、トリフラートIIIは、白色又はオフホワイト固体として単離されるが、キログラム規模ではトリフラートIIIは、分解の明らかな徴候である褐色固体又は液体としてすら単離されることが多い。この分解の１つの原因は、溶媒（例えば、塩化メチレン）中に存在する微量の水である。本分解の１つの考えられる機構は、トリフラートIIIを開裂させてトリフル酸及び開始化合物を産生することを含みうる（図３を参照）。トリフル酸はまた、トリフラートIIIの分解をさらに促進して、自己触媒工程で不飽和化合物VIIを生成させる。ある例において、さらなるスケールアップとして、本工程は、濃縮末期にトリフラートIIIすべてを完全に分解させる。トリフラート開裂に加えて、フラスコ内の高温及び成分のより高い濃度は、トリフラート分解に対してさらなる寄与となった。
【００４５】
不安定なトリフラートの分解は、ｐＨを中性から約１まで非常に急激に低下させることができ、次に分解は自己加速する。最初に本分解は低速であり、小規模合成の場合は安定化は不要でありうる。例えば、転化反応（ガラクトからアルトロへ）は、第２級又は第３級アミンによる安定化なしで最大５００ｇまで再現されうる。しかしながら対応するより長いワークアップ時間を伴う、より大型の反応では、安定化が要求される。
【００４６】
今や不安定な中間体IIIを安定させるためにはもちろんのこと、他のトリフラート化糖を安定化させるためにも新たな手順が使用されうることが見出されている。濃縮ステップ中の第２級又は第３級アミン塩基の添加は、初期分解で生成されたトリフル酸が次に反応停止されて塩IVを生成し、いずれのさらなる分解も触媒することが許容されないために、生成物を安定化させる。
【００４７】
同様に、不安定な中間体Vは、第２級又は第３級アミン塩基との組合せによって安定化される。本中間体は、対応するアジドVIへただちに変換される。
【化５】
【００４８】
安定化のために、化合物Vは高い収率で得られうる。その上、添加されたアミン塩基は化合物VIの生成には影響しないので、高い全収率が達成されうる。
【００４９】
トリフラート糖の安定化の後、トリフラート部分は、化合物を溶媒和させて、溶媒和させた化合物を硝酸塩などの化合物と反応させることによって除去され、中和されうる。該生成物は次に、溶媒系、例えば、ヘプタン／酢酸エチルによって抽出され、溶媒、例えば、ぺプタンから結晶化されうる。
【００５０】
本発明によって考慮される、トリフラートのワークアップのための他の標準手順がある。例えば、トリフラートは、ピリジンを除去するためにトルエンと同時蒸発させられうる。しかしながら、大規模での好都合な産生及びトルエンによるワークアップ中にトリフラートが加熱されるときに産生される副生成物などの、副生成物の最小限の産生を可能にするワークアップを使用することが好ましい。
【００５１】
本発明に従って調製された安定化トリフラートは、将来使用するためにその著しい分解を伴わずに乾燥及び貯蔵されうる。
【００５２】
化合物III又はVとして定義される粗生成物は、溶液、例えば、水／ＤＭＦ溶液からの結晶化によって単離されうる。本結晶化は低速であり、最大２日間を要しうる。粗生成物がいったん回収されると、粗生成物はヘプタン／酢酸エチルなどの溶液に溶解されうる。粗生成物は洗浄、乾燥、濃縮、及び例えば、ヘプタンからの再結晶化によって精製され、母液中にペンタ−ピバロイラート化合物を残す。本結晶化もまた、低速であり、最大２日間を要しうる。本ステップの代表的な収率範囲は３０〜３３％である。Ｄ−ガラクトースを包含する反応では、１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド生成物は、高純度を有する白色結晶性粉末である。
【００５３】
トリフラート化糖を安定化させるために使用されたアミン塩基は、中でトリフラート化糖が調製され、トリフラート化糖とのいずれの副反応も引き起こさない、同じ溶媒に溶解されうる有機アミンである。有機アミンは、好ましくは第２級又は第３級アルキルアミンであり、さらに好ましくは第３級アルキルアルキルアミンである。
【００５４】
第２級アミンは例えば、アルキル鎖当たり３個以上の炭素を有するジアルキルアミンを含みうる。好ましいジアルキルアミンは、各アルキル鎖上に３、４、５、６、７、又は８個の炭素を有するであろう。第３級アミンとしては、アルキル鎖当たり１個以上の炭素を有するトリアルキルアミンが挙げられる。好ましいトリアルキルアミンは、２又は３個のアルキル鎖上に３、４、５、６、７、又は８個の炭素を有するであろう。ジアルキルアミン及びトリアルキルアミンの両方におけるアルキル鎖は相互に連結して、環式、２環式、又は３環式化合物を生成しうる。
【００５５】
好ましくは、該塩基はヒンダード第２級アミン又は第３級アミンであろう。当該塩基は、これに限定されるわけではないが、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジイソプロピルプロプリアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｒｏｐｌｙ ａｍｉｎｅ）、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソブチルメチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ジイソブチルプロピルアミン、ジイソブチブチルアミン（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｂｕｔｙｌ ａｍｉｎｅ）、ジイソプロピルアミン、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンでありうる。当該有機塩基は、ピリジン、モルホリンなどの単環式環を含む第２級又は第３級環式アミン、及びウロトロピン、又はジアザビシクロウンデカンにおける２環式又は３環式環などの、２環式又は３環式環でもありうる。１つの特に好ましい有機塩基は、ヒューニッヒ塩基である。
【００５６】
トリフラート化化合物を安定化させるのに有用なアミン塩基の構造は、トリフラートが位置する糖上の位置によって変わる。より反応性の糖は、より反応性でないアミン塩基の使用を必要とする。例えば、糖Ｃ６位置が最も反応性であるので、Ｃ６位置でトリフラート化された糖は短い（例えば、１〜３個の炭素）ジアルキルアミンによって安定化されない。これらの組成物では、より多くのアルキル炭素を有する塩基が好ましい（例えば、ジイソプロピルアミン）。
【００５７】
アミン塩基は、トリフラート化糖の１モル当量以下、好ましくは０．５当量、さらに好ましくは０．２当量である量で使用されうる。
【実施例】
【００５８】
本発明は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない次の実施例でさらに説明される。
【００５９】
［実施例１］
３−トリフルオロメトキシ−３−デオキシ−１，２，１，８−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシドの調製及び安定化
１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させた。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄した。トリフラートの塩化メチレン溶液に、ヒューニッヒ塩基０．２当量（２３０ｍＬ）を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。本化合物の分解は、蒸発前に塩基が添加されない場合に図２で見られる。
【００６０】
［実施例２］
テトラピバロイルフラノースの安定化
実施例１に記載した工程に従って、ピバロイル化ガラクトフラノシド１．５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させた。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄した。トリフラートの塩化メチレン溶液に、ヒューニッヒ塩基０．２当量（２３０ｍＬ）を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６１】
［実施例３］
３−トリフルオロメトキシ−３−デオキシ−１，２，１，８−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシドの調製及び安定化
１，２，３，６−テトラピバロイル−α−Ｄ−ガラクトフラノシド１ ５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させる。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄する。トリフラートの塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン０．２当量を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６２】
［実施例４］
テトラピバロイルフラノースの安定化
実施例１に記載した工程に従って、ピバロイル化ガラクトフラノシド５ｋｇを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２当量（３．３ｋｇ）及びピリジン５当量（３．８ｋｇ）と、０℃の塩化メチレン２５Ｌ中で結合させる。約２時間後、反応混合物を冷塩酸溶液で、次に重炭酸ナトリウム溶液で、当該反応物のｐＨが中性になるまで洗浄する。トリフラートの塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン０．２当量を添加し、当該溶液を蒸発させて表題化合物を得た。
【００６３】
本発明の多くの変形は、上述の説明に照らして当業者にそれ自体を示唆するであろう。そのようなすべての明らかな変形は、添付請求項の十分に意図された範囲内である。
【００６４】
当業者は、本開示に照らして、本明細書で開示される具体的な実施形態で変更を実施して、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに同じ又は同様の結果が得られることを認識すべきである。
【００６５】
上記の特許、出願、試験方法、刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】Ｄ−ガラクトースから開始して、トリフラート化中間体III及びVを有するＤＧＪの合成を示す、合成スキーム。
【図２】トリフラートIII分解の薄層クロマトグラフィー。溶離はヘキサン：酢酸エチル（４：１）により行い、５％硫酸及び加熱により染色された。
【図３】トリフラート分解及びトリフラート安定化の経路。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフラート化糖を安定化させる方法であって、
（ａ）トリフラート化糖を有機塩基と溶媒中で結合するステップと、
（ｂ）前記溶媒を除去するステップであって、溶媒の除去時にトリフラート化糖が第２級又は第３級アルキルアミンと結合されていないトリフラート化糖よりも安定である、溶媒を除去するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記トリフラート化糖が次式を有する、請求項１に記載の方法。
【化１】
［式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、
各追加のＲは独立して、トリフラート、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、又は他のＯ−保護基であり、
Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。］
【請求項３】
前記トリフラート化糖がテトラピバロイルフラノースである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記有機塩基が第２級又は第３級アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２級又は第３級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．１〜０．３当量が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの量が使用された前記トリフラート化糖の約０．２当量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記トリフラート化糖がピラノースである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記フラノースがα−Ｄ−ガラクトフラノースである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒を除去するステップが、前記溶媒を微量レベルまで蒸発させる工程を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
糖生成物の反応収率を増加させる方法であって、
（ａ）トリフラート化糖を産生するために、糖開始物質をトリフルオロメタンスルホニル試薬と溶媒中で反応させるステップと、
（ｂ）前記トリフラート化糖に第２級又は第３級アミンを添加するステップと、
（ｃ）安定化トリフラートを得るために溶媒を濃縮するステップと、
を備える方法。
【請求項１４】
前記第２級又は第３級アミンの量が前記糖の約０．２当量である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記濃縮するステップが、前記溶媒を微量レベルまで蒸発させる工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、以下の工程：
ｄ）フラノシド開始物質の異性体であるフラノシドを産生するために、亜硝酸ナトリウムを添加するステップ、
を備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記糖生成物がフラノシドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記糖生成物がピラノシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記糖生成物が前記糖開始物質の異性体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記トリフラート化糖が少なくとも５００ｇ産生される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
第２級又は第３級アルキルアミン及びトリフラート化糖を含む安定化トリフラート化糖組成物であって、前記糖が次式を有する、安定化トリフラート化糖組成物。
【化２】
［式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、
各追加のＲは独立して、トリフラート、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、又は他のＯ−保護基であり、
Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである］。
【請求項２４】
前記トリフラート化糖がテトラピバロイルフラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２級又は第３級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの量が前記糖の約０．１〜０．３当量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記量が前記糖の約０．２当量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記トリフラート化糖がピラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記フラノースがα−Ｄ−ガラクトフラノースである、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
トリフラート化糖を安定化させる方法であって、
（ａ）トリフラート化糖を有機塩基と溶媒中で結合するステップと、
（ｂ）前記溶媒を除去するステップであって、溶媒の除去時にトリフラート化糖が第２級又は第３級アルキルアミンと結合されていないトリフラート化糖よりも安定である、溶媒を除去するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記トリフラート化糖が次式を有する、請求項１に記載の方法。
【化１】
［式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、
各追加のＲは独立して、トリフラート、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、又は他のＯ−保護基であり、
Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。］
【請求項３】
前記トリフラート化糖がテトラピバロイルフラノースである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記有機塩基が第２級又は第３級アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２級又は第３級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．１〜０．３当量が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの量が使用された前記トリフラート化糖の約０．２当量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記トリフラート化糖がピラノースである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記フラノースがα−Ｄ−ガラクトフラノースである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒を除去するステップが、前記溶媒を微量レベルまで蒸発させる工程を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
糖生成物の反応収率を増加させる方法であって、
（ａ）トリフラート化糖を産生するために、糖開始物質をトリフルオロメタンスルホニル試薬と溶媒中で反応させるステップと、
（ｂ）前記トリフラート化糖に第２級又は第３級アミンを添加するステップと、
（ｃ）安定化トリフラートを得るために溶媒を濃縮するステップと、
を備える方法。
【請求項１４】
前記第２級又は第３級アミンの量が前記糖の約０．２当量である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記濃縮するステップが、前記溶媒を微量レベルまで蒸発させる工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、以下の工程：
ｄ）フラノシド開始物質の異性体であるフラノシドを産生するために、亜硝酸ナトリウムを添加するステップ、
を備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記糖生成物がフラノシドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記糖生成物がピラノシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記糖生成物が前記糖開始物質の異性体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記トリフラート化糖が少なくとも５００ｇ産生される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
第２級又は第３級アルキルアミン及びトリフラート化糖を含む安定化トリフラート化糖組成物であって、前記糖が次式を有する、安定化トリフラート化糖組成物。
【化２】
［式中、少なくとも１個のＲはトリフラートであり、
各追加のＲは独立して、トリフラート、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、又は他のＯ−保護基であり、
Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２複素環、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである］。
【請求項２４】
前記トリフラート化糖がテトラピバロイルフラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２級又は第３級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの量が前記糖の約０．１〜０．３当量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記量が前記糖の約０．２当量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記トリフラート化糖がピラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記トリフラート化糖がフラノースである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記フラノースがα−Ｄ−ガラクトフラノースである、請求項３０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５４５８００（Ｐ２００８−５４５８００Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６０１６（Ｐ２００８−５１６０１６）
【出願日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３３４４８
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０７１７００９９）アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３３４４８
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０７１７００９９）アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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