トルイジン化合物の製造方法
【課題】フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。
【解決手段】（１）アルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリを実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、ACTFとDCDNBTFとを反応させる工程、（２）反応混合物を酸で中和又
は酸性にする工程、（３）反応生成物であるフルアジナムと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程からなる方法により、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができる。
【解決手段】（１）アルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリを実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、ACTFとDCDNBTFとを反応させる工程、（２）反応混合物を酸で中和又
は酸性にする工程、（３）反応生成物であるフルアジナムと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程からなる方法により、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬の有効成分である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）には、塩基及び溶媒の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法が記載されている。そこには、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物が例示されている。また、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン(THF)、スルホラン及びジオキサンのような非プロトン性極性溶媒が例示されて
いる。
【０００３】
国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット（特許文献２）には、上記米国特許
第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）に記載の方法において、溶媒としてメチルイソブチルケトン（MIBK）を用いる方法が記載されている。その特許文献２は、MIBKは水の溶解性が低いことから、当該反応の間に存在する水の量を最小化せしめて、加水分解副生物の量を減少せしめ、収率を増加させるとか、当該反応で生成したりする水や試薬自体に存在する水の高濃度のものは、加水分解副生物の量を増加せしめ、かくして収率を低下せしめると記載している。さらに、該特許文献２では、試薬に対する溶媒の比率は、約10％w/vより大きいものであるとか、好ましい溶媒は、純粋なMIBK（例えば、少なくとも約98％の純度のもの）又は2％より少ない水を含有する再循環されたMIBKであることが記載され、その実施例２では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドと1.6%の水を含有するMIBK共沸物との混合物中に固体のKOH（3.5mol eq.）を添加したものを反応に付して、目的物フ
ルアジナムを製造していることが記載されている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，３３１，６７０号明細書(USP4,331,670)
【特許文献２】国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット(WO 2007/060662)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。特に、工業的な製造におけるコスト面、反応操作面、安全面などの観点から好ましい手法の提供についての需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、より効率的で且つ工業的に利点の多い、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造法につき、その反応条件、反応操作などについて広範な検討を行ったところ、実質的な量の水を積極的に使用することにより、様々な利点が得られ、しかも、目的物を高い収率で製造することができること、また、実質的な量の水の存在下に一定の溶媒使用で反応時の収率に優れ、しかも、反応後の操作、生成物の分離、精製、取
得に好都合であることなどの知見を得て、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次なるものを提供している。
〔１〕 （１）塩基性物質としてアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)と２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)とを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
〔２〕 前記塩基物質が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、溶媒がケトン類、ニトリル類、エーテル類又はエステル類である上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕 溶媒がジオキサンである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕 溶媒が酢酸エチルである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔５〕 溶媒が酢酸ブチルである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔６〕 溶媒がメチルイソブチルケトン(MIBK)である上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔７〕 溶媒がテトラヒドロフラン(THF)である上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔８〕 酸が塩酸である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の方法。
〔９〕 酸が硫酸である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の方法。
〔10〕 （１）の工程において、３５〜５０％の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上、好ましくは６〜１０モル存在せしめるか、またはそれに相当する量の水酸化ナトリウム水溶液、固体の水酸化ナトリウム及び水の混合物を存在せしめる上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔11〕 （１）の工程において、水と溶媒との総量に対して、７％以上の水、好ましくは14.8〜79％の水、さらに好ましくは20〜40％の水を存在させる上記〔１〕〜〔10〕のいずれか一に記載の方法。
〔12〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モル、好ましくは１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する上記〔１〕〜〔11〕のいずれか一に記載の方法。
〔13〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用する上記〔１〕〜〔12〕のいずれか一に記載の方法。
〔14〕 （２）の工程において、反応混合物を分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔15〕 （２）の工程において、酸を使用してpHを２〜７、好ましくは５〜６に調整する上記〔１〕〜〔９〕及び〔14〕のいずれか一に記載の方法。
〔16〕 （３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物に水を加えた後、溶媒を留去して生成物の結晶を析出させることを特徴とする上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔17〕 （３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる上記〔１〕〜〔９〕及び〔16〕のいずれか一に記載の方法。
【０００８】
〔18〕 ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物の精製法であり、析出した結晶を含水イソプロパノールで洗浄し、夾雑物が低減され且つより精製された状態の生成物を得ることを特徴とする生成物の精製方法。
〔19〕 析出した結晶を水で洗浄後、含水イソプロパノールで洗浄する上記〔18〕に記載の精製方法。
〔20〕 ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物を、減圧下で乾燥することを特徴とする生成物の乾燥法。
〔21〕 300mmHg以下の減圧下で乾燥する上記〔20〕に記載の生成物の乾燥法。
〔22〕 200mmHg以下の減圧下で乾燥する上記〔20〕に記載の生成物の乾燥法。
〔23〕 生成物を、115℃以下の温度の下で乾燥する上記〔20〕〜〔22〕のいずれか一に
記載の生成物の乾燥法。
〔24〕 生成物を、70℃以下の温度の下で乾燥する上記〔20〕〜〔22〕のいずれか一に記載の生成物の乾燥法。
〔25〕 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法において、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができるだけでなく、効率よく且つ工業的に有利に単離精製処理を行うことができる。本発明の方法は、目的物を高い収率で製造することができるので、工業的な実施面で従来法に比し有利である。また、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得においても、工業的な製造法として、コスト面、操作面、安全面などの観点から、非常に優れている。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記（１）の工程は、十分なアルカリ濃度の下で行うことが必要である。アルカリの濃度はできるだけ高濃度又は高アルカリの条件下で行うことが好まれるが、反応液中にアルカリの結晶が存在すると、反応混合物を濾過するか、アルカリ結晶を溶解させるために大量の水が必要となり、操作が繁雑となるので好ましくない。塩基物質としてはアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物又はその炭酸化物のアルカリ成分が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたものを工業的には好適に使用できる。水酸化ナトリウムは、比較して工業的に安価であることから特に好ましい。水酸化ナトリウムなどのアルカリは、好適には、水溶液の形態で系内に存在させる。アルカリ濃度の調整のため、固体の水酸化ナトリウムなどのアルカリを反応系に添加することも許容される。塩基物質として水酸化ナトリウムを代表例として使用した場合を以下に便宜的に説明するが、水酸化ナトリウムに代りその他塩基物質をアルカリとして同様に使用することもできる。
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、アルカリ成分を２モル以上、好ましくは６〜10モル、例えば30〜50％の水酸化ナトリウム水溶液２モル以上、好ましくは６〜10モル、又はそれに相当する水酸化ナトリウム及び水が、反応系内に存在するようにすることができる。上記の反応系内の水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の濃度は、望ましくは35〜50％であり、さらに望ましくは37〜48％である。上記水溶液又はそれに相当する水酸化ナトリウムのようなアルカリ成分及び水を反応系内に存在させるには、予め所定の濃度に調製した水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の使用が含まれることは勿論であるが、乾燥を省略した湿２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンやリサイクル溶媒などの水を含む原料を反応に使用する場合には、それらに含まれる水分量を考慮し、固体の水酸化ナトリウムのようなアルカリ及び水を使用して、反応槽内で上記水溶液に相当するものとなるよう調製することも可能であり、そのような態様も含まれる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の反応系内での濃度は、目的生成物を単離処理に付す場合に反応系内に水酸化ナトリウムのようなアルカリの結晶あるいは固体状態の水酸化ナトリウムのようなアルカリが存在することの無いような範囲であれば、より高い濃度とすることも許容される。
【００１１】
上記（１）の工程における反応系には、実質的な量の水の存在下で反応が行われる。該反応系内の実質的な量の水とは、上記したように水酸化ナトリウムなどのアルカリが、反応終了後目的生成物を単離処理に付す場合に、結晶あるいは固体状態のものが存在して、濾過などの固液分離処理や水を加えて溶解させるなどの処理が必要となることがないようにするに十分な量を指してよく、例えば、水と有機溶媒との総量に対して、７％以上、好ましくは14.8〜79％の水を存在させるものであってよく、典型的な場合、20〜40％の水を存在させる。
【００１２】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。好適な場合では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。（１）の反応は、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとの縮合反応であり、二つの出発物質は、理論的には当モル量使用されるが、後者の若干量のロスを考慮して、上記の割合で使用することが望ましい。しかしながら、上記の範囲を逸脱することは可能である。
【００１３】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用することができる。本発明の方法に使用される溶媒は、実質的な量の水に加えて、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたものである。溶媒としてのケトン類としてはアセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン
など、ニトリル類としてはアセトニトリルなど、エーテル類としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１，２−ジ
メトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランなど、またエステル類としては酢酸などのメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなど
のエステルが挙げられる。溶媒として好ましくはメチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン(DME)、１，２−ジエトキシエタン(DEE)、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン(THP)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert-ブチルなど
が挙げられる。それらの溶媒の使用は、（１）の反応において、高い反応収率をもたらし、適しているのみならず、本発明の方法において目的物を取得するまでの操作に多大なる簡便性をも与える。それらの溶媒は、水との混和性を有したり、低い沸点の共沸混合物を形成するものでもある。
【００１４】
上記（１）の工程における反応槽への原料及び溶媒の投入順序などの反応操作は、この反応が発熱反応であること、また、２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドが加水分解を受け易い物質であることなどを考慮し、決定されるであろう。最良と考えられる手順は、反応槽へまず２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一定量の溶媒とを投入し、混合し、次に水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液及び／又は固体の水酸化ナトリウムのようなアルカリを投入し、必要があればさらに水溶液中の塩基濃度を調整するための水を投入し、混合し、それらの混合物を一旦５〜３０℃に冷却し、そこに溶媒に溶解した２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを投入するというものであるが、それらは使用する反応原料の経済性、反応条件などによって、適宜変更されてもよい。
【００１５】
この反応の反応温度は１０〜４０℃、望ましくは１５〜３５℃である。反応時間は、0.5〜５時間程度、望ましくは1.0〜3.5時間程度である。反応は、窒素、アルゴンなどの不
活性ガスの雰囲気下で反応を行うことができる。反応の進行及び終了は、ＨＰＬＣなどの測定機器によって確認することができる。反応の終了後、反応混合物中の過剰の塩基を失活させるため、及び反応生成物のナトリウム塩のようなアルカリ塩をフリー体にするために、反応混合物を酸で中和又は酸性にする。
【００１６】
上記（２）の工程において、（１）の反応の終了後の反応混合物を中和又は酸性にするために、酸を使用する。使用することができる酸の種類及びその濃度は、（１）の反応の終了後に反応混合物を中和又は酸性にすることができるものであればいずれのものでもよいが、工業的に入手が容易な塩酸又は硫酸が好ましい。酸の使用量は、反応混合物を中和又は酸性にすることができる量である。高濃度の酸を使用する場合には、反応槽に予め水を添加してもよい。例えば、上記（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をpH２〜７、好ましくはpH５〜６に調整するものであってよい。
【００１７】
また、（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をそのまま中和又は酸性にすることもできるし、あるいは、該反応混合物を分液した後、有機相を酸で中和又は酸性にすることもできる。（１）の反応に一定量の水を用いているため、反応混合物は、有機層と水層とに分かれる。本発明の方法では、反応生成物は、ナトリウム塩のようなアルカリ塩として生成するが、有機層に含まれるので、反応後に反応混合物を分液しても生成物をロスすることがない。また、その分液の前に一定量の水を反応槽に加え分液すると、この段階で過剰の水酸化ナトリウムのようなアルカリ及び反応によって生じた塩化ナトリウムなどの塩を取り除くことができる。その後に有機相を酸で中和又は酸性にすると、反応系の体積の増大をもたらさず、好都合である。
【００１８】
（３）の工程では、上記（２）の工程により中和又は酸性にした有機相、すなわち、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン及び反応溶媒を含有している混合物から溶媒を留去することにより、該生成物の結晶を水中に析出させるか、あるいは、該混合物（反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン及び反応溶媒を含有している）に、水を加え、溶媒を留去することにより、該生成物の結晶を水中に析出させる。
【００１９】
上記（３）の工程で水を添加する場合、水の量は厳密な意味で（３）の工程の操作に影響を与えるものでないが、極端に少量或は大量の水を使用した場合には、析出した結晶をろ過する際などに効率性を欠くものとなる。有機相に一定量の水を加えたこの段階では、上記生成物は溶媒に溶解した状態にあり、溶媒を留去するに従って、生成物が水中に析出する。
【００２０】
（３）の工程における溶媒は、上記（１）の反応の溶媒である。溶媒の留去は、10〜65℃の温度で行うことができる。また、溶媒の留去は、減圧下に行うこともできる。留去された溶媒は、典型的な場合、水との共沸混合物として回収され、本発明の方法において、リサイクル使用することができる。
【００２１】
本発明で得られる目的物の結晶、例えば、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）の結晶は、ザペス
ティサイドマニュアル（The Pesticide Manual Thirteenth Edition）などに掲載されて
いる公知の化合物であり、融点115-117℃の淡黄色結晶の形態のものである。それをα型
結晶と呼ぶ。α型結晶と異なり、より低い融点を有する結晶形のものをβ型結晶と呼ぶ。製品管理の観点から、α型のものを安定して製造することが求められる。
【００２２】
上記（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させることができる。そのような操作を行った場合、析出する結晶はα型結晶となる。また、この場合、上記溶媒の留去は、二段階に分けて行うことができる。最初に50〜95％程度の溶媒を留去し、その後、シードを投入し、残りの溶媒を留去する。この操作によって、より確実にα型結晶を析出、取得することができる。
【００２３】
上記（３）の工程において水中に析出した結晶は、通常行われるろ過操作によって容易に取得することができる。
（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄することにより、より精製された形態の製品とすることができる。本洗浄による精製法においては、出発物質は、一旦、水で洗浄後に、含水イソプロパノールで洗浄処理することもできる。本洗浄処理で使用される含水イソプロパノールの水分の含有量は、目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶を実質的に溶解しないような範囲で、適宜選択できる。イソプロパノール(IPA)中の水の量
が少ないと目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶が溶解するので好ましくなく、代表的な場合、90％以下のイソプロパノール水、好ましくは85％以下のイソプロパノール水が使用される。含水イソプロパノールの使用量は、例えば、出発の目的物の結晶100gあたり50〜500g、好ましくは100〜200gを使用する。
【００２４】
次に、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄した場合の結果を示すと、出発結晶（PhOH体, 0.25; 不純物１, 0.63; 不純物２, 0.80; その他の不純物, 2.27; 目的物, 96.05）を85％イソ
プロパノール水で洗浄すると、洗浄後結晶（PhOH体, 0; 不純物１, 0; 不純物２, 0; そ
の他の不純物, 0.74; 目的物, 99.26）が得られる。ここで、PhOH体は、２，４−ジクロ
ロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)が分解したもの、不純物１は、
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)、不純物２は、DCDNBTFで、目的物とは、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである。
【００２５】
上記で得られた３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物は、好適に、減圧下で乾燥されて、高純度の乾燥された生成物を与える。本生成物の乾燥法では、目的物の分解を生起せしめない条件から適宜最適な条件を選ぶことが可能であり、例えば、300mmHg以下の減圧下で乾燥するとか、200mmHg以下の減圧下で乾燥することを行うことができる。また、本乾燥法では、生成物を、例えば、115℃以下の温度の下で乾燥した
り、70℃以下の温度の下で乾燥することができる。本乾燥法により、効率よく、農薬の活性成分として良好な純度の製品、安定な性状の製品とすることが可能である。
こうして得られた結晶は、各種の補助剤とともに、粉剤、水和剤、懸濁剤などの形態に製剤され、製品となる。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２６】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF) 33.7g（純度99%、0.170mol）及びMIBK 130.3gおよび水を14.5g仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH水溶液 109.61g及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% ２，４−ジクロロ−３，５−ジ
ニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)/MIBK溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約1時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。MIBK層に再度水73.5gを加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生成物で
ある３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのMIBK溶液を得た。上記MIBK溶液に水68.2gを加え、内温が57℃となる迄、減圧（150mmHg）でMIBKを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードと水111gを添加し、更に減圧下（140mmHg）で内温が59℃となるまでMIBKを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%イソプロパノール水(IPA aq.) 90.5gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥し69.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−
クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例２】
【００２７】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 24.8g（純度99%、0.125mol）及び酢酸エチル 96gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH水溶液 93.9gを加えた。 上記混合物を約10℃迄冷却し、DCDNBTF粉末40.48g（純度98.3%、0.131mol）を30℃以下を維持して添加し、その後約3時間室温で反応させた。
反応混合物に水64gを加え、70%硫酸63.4gでpHが5〜6になるまで中和した。下層の水相
を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの酢酸エチル溶液を得た。
上記酢酸エチル溶液に水50gを加え、内温が50℃となる迄、減圧（250mmHg）で酢酸エチルを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約20℃となったところで、得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水100g及び85%IPA aq. 80gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して47.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２
−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例３】
【００２８】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 49.6g（純度99%、0.25mol）及び酢酸ブチル 192gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH水溶液 187.8gを加えた。
上記混合物を約10℃迄冷却し、DCDNBTF粉末80.96g（純度98.3%、0.262mol）を30℃以下を維持して添加し、その後約1.5時間室温で反応させた。
反応混合物に水128gを加え、70%硫酸126.8gでpHが5〜6になるまで中和した。下層の水
相を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの酢酸ブチル溶液を得た。
上記酢酸ブチル溶液に水100gを加え、内温が50℃となる迄、減圧（130mmHg）で酢酸ブ
チルを留去した。常圧に戻し、シードとして３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのα形結晶0.1gを加え、さらに水163gを加えて、再度内温が45℃となる迄、減圧（120mmHg）で酢酸ブチルを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約20℃となったと
ころで、得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水200g及び85%IPA aq. 160gで洗浄
した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して100.44gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン(mp. 117〜119.5℃)を得た。
【実施例４】
【００２９】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 33.7g（純度99%、0.170mol）及び10%含水ジオキサン144.8gを仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH水溶液 109.61g
及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/ジオキサン溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。ジオキサン層に再度水73.5gを加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのジオキサン溶液を得た。上記ジオキサン溶液に水68.2gを加え、内温が56℃となる迄、減圧（250mmHg）でジオキサンを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードとして添加し、水111gを滴下し結晶を
析出させた。更に減圧下（150mmHg）で内温が60℃となるまでジオキサンを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%IPA aq.90.5gで洗浄した。
得られた黄色結晶を60℃で乾燥して74.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トル
イジンを得た。
【実施例５】
【００３０】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びアセトニトリル 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/アセトニトリル溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約3時間20〜25℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。アセトニトリル層に再度水 43.2 g を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去
し、反応生成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのアセトニトリル溶液を得た。
上記アセトニトリル溶液に水 40.1 g を加え、減圧(150mmHg)でアセトニトリルを約90 g 留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでアセトニトリルを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して40.1 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例６】
【００３１】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びDME 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。そ
の後、55% DCDNBTF/DME溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約1時間25〜30℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。DME層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。上層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのDME溶液を得た。
上記DME溶液に水 40.1 g を加え、内温が55℃となる迄、減圧(250mmHg)でDMEを留去し
たところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が56℃となるまでDMEを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して43.5 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例７】
【００３２】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びDEE 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。そ
の後、55% DCDNBTF/DEE溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約5時間25〜30℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。DEE層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのDEE溶液を得た。
上記DEE溶液に水 40.1 g を加え、内温が58℃となる迄、減圧(250mmHg)でDEEを留去し
たところで、水 60 g を投入した。さらに減圧下(80mmHg)で内温が50℃となるまでDEEを
留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 60 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(80mmHg)で内温が45℃となるまでDEEを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して44.7 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例８】
【００３３】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びTHP 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。上
記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/ THP溶液 58.0 g(純度 97.2%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約6時間20〜25℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。THP層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのTHP溶液を得た。
上記THP溶液に水 40.1 g を加え、減圧(150mmHg)でTHPを約70 g 留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでTHPを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して42.7 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例９】
【００３４】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF) 24.8g（純度99%、0.125mol）及びTHFを 95.8gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH 93.9gとを加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55%
２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)/THF溶液71.7g（0.129mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約3時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水126.6gを加え、70%硫酸でpHを5-6に中和した。下層の水層を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を
得た。上記THF溶液に水50gを加え、内温が57℃となる迄、減圧（250mmHg）でTHFを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約55℃となったところで、水91.2gを加えて、結晶
を析出させた。更に減圧(150mmHg)で内温が63℃となるまでTHFを留去した。
得られたスラリーをろ過し、ケーキを水136g及び85%イソプロパノール水(IPA aq.) 78.9gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して55.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロ
ロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１０】
【００３５】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 33.7g（純度99%、0.170mol）及び10%含水THF 144.8gを仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH 109.61g及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/THF溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。THF層に再度水73.5gを加えた
後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生成物であ
る３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。上記THF溶液に水68.2gを加え、内温が56℃となる迄、減圧（250mmHg）でTHFを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードとして添加し、水111gを滴下し結晶を析出させた。更に減圧下（150mmHg）で内温が60℃となるまでTHFを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%IPA aq. 90.5gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して74.7gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン(mp. 117.5〜120℃)を得た。
【実施例１１】
【００３６】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 54.5gおよび水50.8gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いて２−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジン(ACTF) 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%の２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリ
フルオライド(DCDNBTF)/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した
。その後2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水19.9gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が52℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が62℃となるまでTHFを留去した。THFの
留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して43.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１２】
【００３７】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 16.5gおよび水9.00gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いてACTF 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%のDCDNBTF/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した。その後約22時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水49.9gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が60℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が60〜62℃となるまでTHFを留去した。THFの留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して40.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１３】
【００３８】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 59.4gおよび水84.9gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いてACTF 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%のDCDNBTF/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した。その後約6時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水19.6gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が56℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでTHFを留去した。THFの
留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して41.9gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、効率的且つ工業的に優れた手法で、収率良く且つ高純度の農薬活性成分たるフルアジナムを得ることができるし、また、合成反応系からの目的物の単離精製処理、さらには乾燥製品の製造も、効率的且つ低コストで、簡単な操作で行うことを可能にしているので、工業的な生産手法として大変優れている。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬の有効成分である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）には、塩基及び溶媒の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法が記載されている。そこには、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物が例示されている。また、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン(THF)、スルホラン及びジオキサンのような非プロトン性極性溶媒が例示されて
いる。
【０００３】
国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット（特許文献２）には、上記米国特許
第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）に記載の方法において、溶媒としてメチルイソブチルケトン（MIBK）を用いる方法が記載されている。その特許文献２は、MIBKは水の溶解性が低いことから、当該反応の間に存在する水の量を最小化せしめて、加水分解副生物の量を減少せしめ、収率を増加させるとか、当該反応で生成したりする水や試薬自体に存在する水の高濃度のものは、加水分解副生物の量を増加せしめ、かくして収率を低下せしめると記載している。さらに、該特許文献２では、試薬に対する溶媒の比率は、約10％w/vより大きいものであるとか、好ましい溶媒は、純粋なMIBK（例えば、少なくとも約98％の純度のもの）又は2％より少ない水を含有する再循環されたMIBKであることが記載され、その実施例２では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドと1.6%の水を含有するMIBK共沸物との混合物中に固体のKOH（3.5mol eq.）を添加したものを反応に付して、目的物フ
ルアジナムを製造していることが記載されている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，３３１，６７０号明細書(USP4,331,670)
【特許文献２】国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット(WO 2007/060662)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。特に、工業的な製造におけるコスト面、反応操作面、安全面などの観点から好ましい手法の提供についての需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、より効率的で且つ工業的に利点の多い、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造法につき、その反応条件、反応操作などについて広範な検討を行ったところ、実質的な量の水を積極的に使用することにより、様々な利点が得られ、しかも、目的物を高い収率で製造することができること、また、実質的な量の水の存在下に一定の溶媒使用で反応時の収率に優れ、しかも、反応後の操作、生成物の分離、精製、取
得に好都合であることなどの知見を得て、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次なるものを提供している。
〔１〕 （１）塩基性物質としてアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)と２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)とを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
〔２〕 前記塩基物質が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、溶媒がケトン類、ニトリル類、エーテル類又はエステル類である上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕 溶媒がジオキサンである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕 溶媒が酢酸エチルである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔５〕 溶媒が酢酸ブチルである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔６〕 溶媒がメチルイソブチルケトン(MIBK)である上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔７〕 溶媒がテトラヒドロフラン(THF)である上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔８〕 酸が塩酸である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の方法。
〔９〕 酸が硫酸である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の方法。
〔10〕 （１）の工程において、３５〜５０％の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上、好ましくは６〜１０モル存在せしめるか、またはそれに相当する量の水酸化ナトリウム水溶液、固体の水酸化ナトリウム及び水の混合物を存在せしめる上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔11〕 （１）の工程において、水と溶媒との総量に対して、７％以上の水、好ましくは14.8〜79％の水、さらに好ましくは20〜40％の水を存在させる上記〔１〕〜〔10〕のいずれか一に記載の方法。
〔12〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モル、好ましくは１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する上記〔１〕〜〔11〕のいずれか一に記載の方法。
〔13〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用する上記〔１〕〜〔12〕のいずれか一に記載の方法。
〔14〕 （２）の工程において、反応混合物を分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔15〕 （２）の工程において、酸を使用してpHを２〜７、好ましくは５〜６に調整する上記〔１〕〜〔９〕及び〔14〕のいずれか一に記載の方法。
〔16〕 （３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物に水を加えた後、溶媒を留去して生成物の結晶を析出させることを特徴とする上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一に記載の方法。
〔17〕 （３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる上記〔１〕〜〔９〕及び〔16〕のいずれか一に記載の方法。
【０００８】
〔18〕 ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物の精製法であり、析出した結晶を含水イソプロパノールで洗浄し、夾雑物が低減され且つより精製された状態の生成物を得ることを特徴とする生成物の精製方法。
〔19〕 析出した結晶を水で洗浄後、含水イソプロパノールで洗浄する上記〔18〕に記載の精製方法。
〔20〕 ３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物を、減圧下で乾燥することを特徴とする生成物の乾燥法。
〔21〕 300mmHg以下の減圧下で乾燥する上記〔20〕に記載の生成物の乾燥法。
〔22〕 200mmHg以下の減圧下で乾燥する上記〔20〕に記載の生成物の乾燥法。
〔23〕 生成物を、115℃以下の温度の下で乾燥する上記〔20〕〜〔22〕のいずれか一に
記載の生成物の乾燥法。
〔24〕 生成物を、70℃以下の温度の下で乾燥する上記〔20〕〜〔22〕のいずれか一に記載の生成物の乾燥法。
〔25〕 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法において、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができるだけでなく、効率よく且つ工業的に有利に単離精製処理を行うことができる。本発明の方法は、目的物を高い収率で製造することができるので、工業的な実施面で従来法に比し有利である。また、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得においても、工業的な製造法として、コスト面、操作面、安全面などの観点から、非常に優れている。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記（１）の工程は、十分なアルカリ濃度の下で行うことが必要である。アルカリの濃度はできるだけ高濃度又は高アルカリの条件下で行うことが好まれるが、反応液中にアルカリの結晶が存在すると、反応混合物を濾過するか、アルカリ結晶を溶解させるために大量の水が必要となり、操作が繁雑となるので好ましくない。塩基物質としてはアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物又はその炭酸化物のアルカリ成分が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたものを工業的には好適に使用できる。水酸化ナトリウムは、比較して工業的に安価であることから特に好ましい。水酸化ナトリウムなどのアルカリは、好適には、水溶液の形態で系内に存在させる。アルカリ濃度の調整のため、固体の水酸化ナトリウムなどのアルカリを反応系に添加することも許容される。塩基物質として水酸化ナトリウムを代表例として使用した場合を以下に便宜的に説明するが、水酸化ナトリウムに代りその他塩基物質をアルカリとして同様に使用することもできる。
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、アルカリ成分を２モル以上、好ましくは６〜10モル、例えば30〜50％の水酸化ナトリウム水溶液２モル以上、好ましくは６〜10モル、又はそれに相当する水酸化ナトリウム及び水が、反応系内に存在するようにすることができる。上記の反応系内の水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の濃度は、望ましくは35〜50％であり、さらに望ましくは37〜48％である。上記水溶液又はそれに相当する水酸化ナトリウムのようなアルカリ成分及び水を反応系内に存在させるには、予め所定の濃度に調製した水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の使用が含まれることは勿論であるが、乾燥を省略した湿２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンやリサイクル溶媒などの水を含む原料を反応に使用する場合には、それらに含まれる水分量を考慮し、固体の水酸化ナトリウムのようなアルカリ及び水を使用して、反応槽内で上記水溶液に相当するものとなるよう調製することも可能であり、そのような態様も含まれる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液の反応系内での濃度は、目的生成物を単離処理に付す場合に反応系内に水酸化ナトリウムのようなアルカリの結晶あるいは固体状態の水酸化ナトリウムのようなアルカリが存在することの無いような範囲であれば、より高い濃度とすることも許容される。
【００１１】
上記（１）の工程における反応系には、実質的な量の水の存在下で反応が行われる。該反応系内の実質的な量の水とは、上記したように水酸化ナトリウムなどのアルカリが、反応終了後目的生成物を単離処理に付す場合に、結晶あるいは固体状態のものが存在して、濾過などの固液分離処理や水を加えて溶解させるなどの処理が必要となることがないようにするに十分な量を指してよく、例えば、水と有機溶媒との総量に対して、７％以上、好ましくは14.8〜79％の水を存在させるものであってよく、典型的な場合、20〜40％の水を存在させる。
【００１２】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。好適な場合では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。（１）の反応は、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとの縮合反応であり、二つの出発物質は、理論的には当モル量使用されるが、後者の若干量のロスを考慮して、上記の割合で使用することが望ましい。しかしながら、上記の範囲を逸脱することは可能である。
【００１３】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用することができる。本発明の方法に使用される溶媒は、実質的な量の水に加えて、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたものである。溶媒としてのケトン類としてはアセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン
など、ニトリル類としてはアセトニトリルなど、エーテル類としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１，２−ジ
メトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランなど、またエステル類としては酢酸などのメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなど
のエステルが挙げられる。溶媒として好ましくはメチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン(DME)、１，２−ジエトキシエタン(DEE)、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン(THP)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert-ブチルなど
が挙げられる。それらの溶媒の使用は、（１）の反応において、高い反応収率をもたらし、適しているのみならず、本発明の方法において目的物を取得するまでの操作に多大なる簡便性をも与える。それらの溶媒は、水との混和性を有したり、低い沸点の共沸混合物を形成するものでもある。
【００１４】
上記（１）の工程における反応槽への原料及び溶媒の投入順序などの反応操作は、この反応が発熱反応であること、また、２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドが加水分解を受け易い物質であることなどを考慮し、決定されるであろう。最良と考えられる手順は、反応槽へまず２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一定量の溶媒とを投入し、混合し、次に水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液及び／又は固体の水酸化ナトリウムのようなアルカリを投入し、必要があればさらに水溶液中の塩基濃度を調整するための水を投入し、混合し、それらの混合物を一旦５〜３０℃に冷却し、そこに溶媒に溶解した２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを投入するというものであるが、それらは使用する反応原料の経済性、反応条件などによって、適宜変更されてもよい。
【００１５】
この反応の反応温度は１０〜４０℃、望ましくは１５〜３５℃である。反応時間は、0.5〜５時間程度、望ましくは1.0〜3.5時間程度である。反応は、窒素、アルゴンなどの不
活性ガスの雰囲気下で反応を行うことができる。反応の進行及び終了は、ＨＰＬＣなどの測定機器によって確認することができる。反応の終了後、反応混合物中の過剰の塩基を失活させるため、及び反応生成物のナトリウム塩のようなアルカリ塩をフリー体にするために、反応混合物を酸で中和又は酸性にする。
【００１６】
上記（２）の工程において、（１）の反応の終了後の反応混合物を中和又は酸性にするために、酸を使用する。使用することができる酸の種類及びその濃度は、（１）の反応の終了後に反応混合物を中和又は酸性にすることができるものであればいずれのものでもよいが、工業的に入手が容易な塩酸又は硫酸が好ましい。酸の使用量は、反応混合物を中和又は酸性にすることができる量である。高濃度の酸を使用する場合には、反応槽に予め水を添加してもよい。例えば、上記（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をpH２〜７、好ましくはpH５〜６に調整するものであってよい。
【００１７】
また、（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をそのまま中和又は酸性にすることもできるし、あるいは、該反応混合物を分液した後、有機相を酸で中和又は酸性にすることもできる。（１）の反応に一定量の水を用いているため、反応混合物は、有機層と水層とに分かれる。本発明の方法では、反応生成物は、ナトリウム塩のようなアルカリ塩として生成するが、有機層に含まれるので、反応後に反応混合物を分液しても生成物をロスすることがない。また、その分液の前に一定量の水を反応槽に加え分液すると、この段階で過剰の水酸化ナトリウムのようなアルカリ及び反応によって生じた塩化ナトリウムなどの塩を取り除くことができる。その後に有機相を酸で中和又は酸性にすると、反応系の体積の増大をもたらさず、好都合である。
【００１８】
（３）の工程では、上記（２）の工程により中和又は酸性にした有機相、すなわち、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン及び反応溶媒を含有している混合物から溶媒を留去することにより、該生成物の結晶を水中に析出させるか、あるいは、該混合物（反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン及び反応溶媒を含有している）に、水を加え、溶媒を留去することにより、該生成物の結晶を水中に析出させる。
【００１９】
上記（３）の工程で水を添加する場合、水の量は厳密な意味で（３）の工程の操作に影響を与えるものでないが、極端に少量或は大量の水を使用した場合には、析出した結晶をろ過する際などに効率性を欠くものとなる。有機相に一定量の水を加えたこの段階では、上記生成物は溶媒に溶解した状態にあり、溶媒を留去するに従って、生成物が水中に析出する。
【００２０】
（３）の工程における溶媒は、上記（１）の反応の溶媒である。溶媒の留去は、10〜65℃の温度で行うことができる。また、溶媒の留去は、減圧下に行うこともできる。留去された溶媒は、典型的な場合、水との共沸混合物として回収され、本発明の方法において、リサイクル使用することができる。
【００２１】
本発明で得られる目的物の結晶、例えば、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）の結晶は、ザペス
ティサイドマニュアル（The Pesticide Manual Thirteenth Edition）などに掲載されて
いる公知の化合物であり、融点115-117℃の淡黄色結晶の形態のものである。それをα型
結晶と呼ぶ。α型結晶と異なり、より低い融点を有する結晶形のものをβ型結晶と呼ぶ。製品管理の観点から、α型のものを安定して製造することが求められる。
【００２２】
上記（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させることができる。そのような操作を行った場合、析出する結晶はα型結晶となる。また、この場合、上記溶媒の留去は、二段階に分けて行うことができる。最初に50〜95％程度の溶媒を留去し、その後、シードを投入し、残りの溶媒を留去する。この操作によって、より確実にα型結晶を析出、取得することができる。
【００２３】
上記（３）の工程において水中に析出した結晶は、通常行われるろ過操作によって容易に取得することができる。
（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄することにより、より精製された形態の製品とすることができる。本洗浄による精製法においては、出発物質は、一旦、水で洗浄後に、含水イソプロパノールで洗浄処理することもできる。本洗浄処理で使用される含水イソプロパノールの水分の含有量は、目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶を実質的に溶解しないような範囲で、適宜選択できる。イソプロパノール(IPA)中の水の量
が少ないと目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶が溶解するので好ましくなく、代表的な場合、90％以下のイソプロパノール水、好ましくは85％以下のイソプロパノール水が使用される。含水イソプロパノールの使用量は、例えば、出発の目的物の結晶100gあたり50〜500g、好ましくは100〜200gを使用する。
【００２４】
次に、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄した場合の結果を示すと、出発結晶（PhOH体, 0.25; 不純物１, 0.63; 不純物２, 0.80; その他の不純物, 2.27; 目的物, 96.05）を85％イソ
プロパノール水で洗浄すると、洗浄後結晶（PhOH体, 0; 不純物１, 0; 不純物２, 0; そ
の他の不純物, 0.74; 目的物, 99.26）が得られる。ここで、PhOH体は、２，４−ジクロ
ロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)が分解したもの、不純物１は、
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)、不純物２は、DCDNBTFで、目的物とは、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである。
【００２５】
上記で得られた３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物は、好適に、減圧下で乾燥されて、高純度の乾燥された生成物を与える。本生成物の乾燥法では、目的物の分解を生起せしめない条件から適宜最適な条件を選ぶことが可能であり、例えば、300mmHg以下の減圧下で乾燥するとか、200mmHg以下の減圧下で乾燥することを行うことができる。また、本乾燥法では、生成物を、例えば、115℃以下の温度の下で乾燥した
り、70℃以下の温度の下で乾燥することができる。本乾燥法により、効率よく、農薬の活性成分として良好な純度の製品、安定な性状の製品とすることが可能である。
こうして得られた結晶は、各種の補助剤とともに、粉剤、水和剤、懸濁剤などの形態に製剤され、製品となる。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２６】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF) 33.7g（純度99%、0.170mol）及びMIBK 130.3gおよび水を14.5g仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH水溶液 109.61g及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% ２，４−ジクロロ−３，５−ジ
ニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)/MIBK溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約1時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。MIBK層に再度水73.5gを加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生成物で
ある３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのMIBK溶液を得た。上記MIBK溶液に水68.2gを加え、内温が57℃となる迄、減圧（150mmHg）でMIBKを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードと水111gを添加し、更に減圧下（140mmHg）で内温が59℃となるまでMIBKを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%イソプロパノール水(IPA aq.) 90.5gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥し69.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−
クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例２】
【００２７】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 24.8g（純度99%、0.125mol）及び酢酸エチル 96gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH水溶液 93.9gを加えた。 上記混合物を約10℃迄冷却し、DCDNBTF粉末40.48g（純度98.3%、0.131mol）を30℃以下を維持して添加し、その後約3時間室温で反応させた。
反応混合物に水64gを加え、70%硫酸63.4gでpHが5〜6になるまで中和した。下層の水相
を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの酢酸エチル溶液を得た。
上記酢酸エチル溶液に水50gを加え、内温が50℃となる迄、減圧（250mmHg）で酢酸エチルを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約20℃となったところで、得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水100g及び85%IPA aq. 80gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して47.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２
−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例３】
【００２８】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 49.6g（純度99%、0.25mol）及び酢酸ブチル 192gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH水溶液 187.8gを加えた。
上記混合物を約10℃迄冷却し、DCDNBTF粉末80.96g（純度98.3%、0.262mol）を30℃以下を維持して添加し、その後約1.5時間室温で反応させた。
反応混合物に水128gを加え、70%硫酸126.8gでpHが5〜6になるまで中和した。下層の水
相を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの酢酸ブチル溶液を得た。
上記酢酸ブチル溶液に水100gを加え、内温が50℃となる迄、減圧（130mmHg）で酢酸ブ
チルを留去した。常圧に戻し、シードとして３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのα形結晶0.1gを加え、さらに水163gを加えて、再度内温が45℃となる迄、減圧（120mmHg）で酢酸ブチルを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約20℃となったと
ころで、得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水200g及び85%IPA aq. 160gで洗浄
した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して100.44gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン(mp. 117〜119.5℃)を得た。
【実施例４】
【００２９】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 33.7g（純度99%、0.170mol）及び10%含水ジオキサン144.8gを仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH水溶液 109.61g
及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/ジオキサン溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。ジオキサン層に再度水73.5gを加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのジオキサン溶液を得た。上記ジオキサン溶液に水68.2gを加え、内温が56℃となる迄、減圧（250mmHg）でジオキサンを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードとして添加し、水111gを滴下し結晶を
析出させた。更に減圧下（150mmHg）で内温が60℃となるまでジオキサンを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%IPA aq.90.5gで洗浄した。
得られた黄色結晶を60℃で乾燥して74.0gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トル
イジンを得た。
【実施例５】
【００３０】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びアセトニトリル 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/アセトニトリル溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約3時間20〜25℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。アセトニトリル層に再度水 43.2 g を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去
し、反応生成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのアセトニトリル溶液を得た。
上記アセトニトリル溶液に水 40.1 g を加え、減圧(150mmHg)でアセトニトリルを約90 g 留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでアセトニトリルを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して40.1 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例６】
【００３１】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びDME 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。そ
の後、55% DCDNBTF/DME溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約1時間25〜30℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。DME層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。上層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのDME溶液を得た。
上記DME溶液に水 40.1 g を加え、内温が55℃となる迄、減圧(250mmHg)でDMEを留去し
たところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が56℃となるまでDMEを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して43.5 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例７】
【００３２】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びDEE 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。そ
の後、55% DCDNBTF/DEE溶液 58.2 g (純度 97.6%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約5時間25〜30℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。DEE層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのDEE溶液を得た。
上記DEE溶液に水 40.1 g を加え、内温が58℃となる迄、減圧(250mmHg)でDEEを留去し
たところで、水 60 g を投入した。さらに減圧下(80mmHg)で内温が50℃となるまでDEEを
留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 60 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(80mmHg)で内温が45℃となるまでDEEを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して44.7 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例８】
【００３３】
攪拌器、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 20.34 g (純度 96.6%, 0.1mol)及びTHP 76.4 gを仕込み、引き続き、攪拌下44%NaOH水溶液 70.3 gを加えた。上
記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/ THP溶液 58.0 g(純度 97.2%) を30℃以下を維持して滴下し、その後約6時間20〜25℃で反応させた。
反応混合物に水 19.7 g を加え、下層の水層を分液除去した。THP層に再度水 43.2 g
を加えた後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生
成物である3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフ
ルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンのTHP溶液を得た。
上記THP溶液に水 40.1 g を加え、減圧(150mmHg)でTHPを約70 g 留去したところで、α型結晶をシードとして添加し、水 65.2 g を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでTHPを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水 81.4 g 及び85%IPA aq. 62.3 g で洗浄した。得られた黄色結晶を50℃で乾燥して42.7 g の3-クロロ-N-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-α,α,α-トリフルオロ-2, 6-ジニトロ-p-トルイジンを得た。
【実施例９】
【００３４】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF) 24.8g（純度99%、0.125mol）及びTHFを 95.8gを仕込み、引き続き、撹拌下44%NaOH 93.9gとを加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55%
２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)/THF溶液71.7g（0.129mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約3時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水126.6gを加え、70%硫酸でpHを5-6に中和した。下層の水層を分液して除去し、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を
得た。上記THF溶液に水50gを加え、内温が57℃となる迄、減圧（250mmHg）でTHFを留去した。残渣をゆっくりと冷却し、内温が約55℃となったところで、水91.2gを加えて、結晶
を析出させた。更に減圧(150mmHg)で内温が63℃となるまでTHFを留去した。
得られたスラリーをろ過し、ケーキを水136g及び85%イソプロパノール水(IPA aq.) 78.9gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して55.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロ
ロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１０】
【００３５】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、ACTF 33.7g（純度99%、0.170mol）及び10%含水THF 144.8gを仕込み、引き続き、撹拌下48%NaOH 109.61g及びフレークNaOH 3.59g（純度99%）を加えた。上記混合物を約15℃迄冷却し、55% DCDNBTF/THF溶液97.10g（0.175mol）を30℃以下を維持して滴下し、その後約2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水33.4gを加え、下層の水層を分液除去した。THF層に再度水73.5gを加えた
後、70%硫酸を滴下し、pHを5〜6に中和した。下層の水層を分液除去し、反応生成物であ
る３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。上記THF溶液に水68.2gを加え、内温が56℃となる迄、減圧（250mmHg）でTHFを留去したところで、0.07gのα型結晶をシードとして添加し、水111gを滴下し結晶を析出させた。更に減圧下（150mmHg）で内温が60℃となるまでTHFを留去した。
得られたスラリーを減圧で濾過し、ケーキを水138g及び85%IPA aq. 90.5gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して74.7gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン(mp. 117.5〜120℃)を得た。
【実施例１１】
【００３６】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 54.5gおよび水50.8gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いて２−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジン(ACTF) 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%の２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリ
フルオライド(DCDNBTF)/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した
。その後2時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水19.9gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が52℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が62℃となるまでTHFを留去した。THFの
留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して43.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１２】
【００３７】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 16.5gおよび水9.00gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いてACTF 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%のDCDNBTF/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した。その後約22時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水49.9gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が60℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が60〜62℃となるまでTHFを留去した。THFの留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して40.2gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例１３】
【００３８】
撹拌機、温度計、滴下ロートを備えた四つ口フラスコにKOH(純度85%) 59.4gおよび水84.9gを仕込み攪拌下20〜30℃に冷却した。続いてACTF 19.8g(純度99%、0.100mol)及びTHF 76.6gを加えた。
上記混合物を約20℃迄冷却し、55%のDCDNBTF/THF溶液 57.5g(0.103mol)を、30℃以下を維持しながら滴下した。その後約6時間20〜30℃で反応させた。
反応混合物に水19.6gを加え、水層を分液除去した。有機層に再度水39.3gを加えた後、35% 濃塩酸でpHを5-6に調整した。再度水層を分液除去し、反応生成物である３−クロロ
−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHF溶液を得た。
上記THF溶液に水40.1gを加え、内温が56℃となるまで、減圧下（250mmHg）でTHFを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水65.3gを滴下し、結晶を析出させた。更に減圧下(150mmHg)で内温が60℃となるまでTHFを留去した。THFの
留去完了後、水37.4gを追加し分散性を高め、25℃以下迄冷却した。
得られたスラリーを減圧でろ過し、ケーキを水81.4g及び85%イソプロパノール水(IPA aq) 53.25gで洗浄した。得られた黄色結晶を60℃で乾燥して41.9gの３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、効率的且つ工業的に優れた手法で、収率良く且つ高純度の農薬活性成分たるフルアジナムを得ることができるし、また、合成反応系からの目的物の単離精製処理、さらには乾燥製品の製造も、効率的且つ低コストで、簡単な操作で行うことを可能にしているので、工業的な生産手法として大変優れている。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）塩基物質としてアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及びその炭酸化物からなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【請求項２】
前記塩基物質が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、溶媒がケトン類、ニトリル類、エーテル類又はエステル類である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がジオキサンである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が酢酸ブチルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がメチルイソブチルケトン(MIBK)である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がテトラヒドロフランである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
酸が塩酸である請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項９】
酸が硫酸である請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項１０】
（１）の工程において、３５〜５０％の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上存在せしめるか、またはそれに相当する量の水酸化ナトリウム水溶液、固体の水酸化ナトリウム及び水の混合物を存在せしめる請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１１】
（１）の工程において、水と溶媒との総量に対して、７％以上の水を存在させる請求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する請求項１〜１１のいずれか一に記載の方法。
【請求項１３】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒を使用する請求項１〜１２のいずれか一に記載の方法。
【請求項１４】
（２）の工程において、反応混合物を分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１５】
（２）の工程において、酸を使用してpHを２〜７に調整する請求項１〜９及び１４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１６】
（３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物に水を加えた後、溶媒を留去して生成物の結晶を析出させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１７】
（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる請求項１〜９及び１６のいずれか一に記載の方法。
【請求項１８】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物の精製法であり、析出した結晶を含水イソプロパノールで洗浄し、夾雑物が低減され且つより精製された状態の生成物を得ることを特徴とする生成物の精製方法。
【請求項１９】
析出した結晶を水で洗浄後、含水イソプロパノールで洗浄する請求項１８に記載の精製方法。
【請求項２０】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物を、減圧下で乾燥することを特徴とする生成物の乾燥法。
【請求項２１】
３００mmHg以下の減圧下で乾燥する請求項２０に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２２】
２００mmHg以下の減圧下で乾燥する請求項２０に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２３】
生成物を、115℃以下の温度の下で乾燥する請求項２０〜２２のいずれか一に記載の生成
物の乾燥法。
【請求項２４】
生成物を、70℃以下の温度の下で乾燥する請求項２０〜２２のいずれか一に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２５】
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【請求項１】
（１）塩基物質としてアルカリ金属の水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及びその炭酸化物からなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【請求項２】
前記塩基物質が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、溶媒がケトン類、ニトリル類、エーテル類又はエステル類である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がジオキサンである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が酢酸ブチルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がメチルイソブチルケトン(MIBK)である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がテトラヒドロフランである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
酸が塩酸である請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項９】
酸が硫酸である請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項１０】
（１）の工程において、３５〜５０％の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上存在せしめるか、またはそれに相当する量の水酸化ナトリウム水溶液、固体の水酸化ナトリウム及び水の混合物を存在せしめる請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１１】
（１）の工程において、水と溶媒との総量に対して、７％以上の水を存在させる請求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する請求項１〜１１のいずれか一に記載の方法。
【請求項１３】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒を使用する請求項１〜１２のいずれか一に記載の方法。
【請求項１４】
（２）の工程において、反応混合物を分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１５】
（２）の工程において、酸を使用してpHを２〜７に調整する請求項１〜９及び１４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１６】
（３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと反応溶媒とを含有する混合物に水を加えた後、溶媒を留去して生成物の結晶を析出させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一に記載の方法。
【請求項１７】
（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる請求項１〜９及び１６のいずれか一に記載の方法。
【請求項１８】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物の精製法であり、析出した結晶を含水イソプロパノールで洗浄し、夾雑物が低減され且つより精製された状態の生成物を得ることを特徴とする生成物の精製方法。
【請求項１９】
析出した結晶を水で洗浄後、含水イソプロパノールで洗浄する請求項１８に記載の精製方法。
【請求項２０】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物を、減圧下で乾燥することを特徴とする生成物の乾燥法。
【請求項２１】
３００mmHg以下の減圧下で乾燥する請求項２０に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２２】
２００mmHg以下の減圧下で乾燥する請求項２０に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２３】
生成物を、115℃以下の温度の下で乾燥する請求項２０〜２２のいずれか一に記載の生成
物の乾燥法。
【請求項２４】
生成物を、70℃以下の温度の下で乾燥する請求項２０〜２２のいずれか一に記載の生成物の乾燥法。
【請求項２５】
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたアルカリ成分、溶媒として、ケトン類、ニトリル類、エーテル類及びエステル類からなる群から選択されたもの及び前記アルカリ成分を実質的に溶解するに十分な量の水の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【公開番号】特開２００９−２２１１８４（Ｐ２００９−２２１１８４Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７８３３６（Ｐ２００８−１７８３３６）
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
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