トルイジン化合物の製造方法
【課題】フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。
【解決手段】（１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、ACTFとDCDNBTFとを反応させる工程、（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、（３）反応生成物であるフルアジナムと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程からなる方法により、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができる。
【解決手段】（１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、ACTFとDCDNBTFとを反応させる工程、（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、（３）反応生成物であるフルアジナムと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程からなる方法により、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬の有効成分である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム、fluazinam）を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）には、塩基及び溶媒の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法が記載されている。そこには、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物が例示されている。また、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、スルホラン及びジオキサンのような非プロトン性極性溶媒が例示されている。
【０００３】
国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット（特許文献２）には、上記米国特許
第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）に記載の方法において、溶媒としてメチルイソブチルケトン（MIBK）を用いる方法が記載されている。その特許文献２は、MIBKは水の溶解性が低いことから、当該反応の間に存在する水の量を最小化せしめて、加水分解副生物の量を減少せしめ、収率を増加させるとか、当該反応で生成したりする水や試薬自体に存在する水の高濃度のものは、加水分解副生物の量を増加せしめ、かくして収率を低下せしめると記載している。さらに、該特許文献２では、試薬に対する溶媒の比率は、約10％w/vより大きいものであるとか、好ましい溶媒は、純粋なMIBK（例えば、少なくとも約98％の純度のもの）又は2％より少ない水を含有する再循環されたMIBKであることが記載され、その実施例２では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドと1.6%の水を含有するMIBK共沸物との混合物中に固体のKOH（3.5mol eq.）を添加したものを反応に付して、目的物フ
ルアジナムを製造していることが記載されている。しかしながら、MIBKを使用すると反応時に悪臭成分を生成するという問題があった。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，３３１，６７０号明細書(USP4,331,670)
【特許文献２】国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット(WO 2007/060662)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。特に、工業的な製造におけるコスト面、反応操作面、安全面などの観点から好ましい手法の提供についての需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、より効率的で且つ工業的に利点の多い、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造法につき、その反応条件、反応操作などについて広範な検討を行ったところ、一定の溶媒を使用することにより、様々な利点が得られ、しかも、目的物を高い収率で製造することができること、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得に好都合であることなどの知見を得て、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次なるものを提供している。
〔１〕 （１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−
トリフルオロメチルピリジン(ACTF)と２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)とを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
〔２〕 アルカリ成分が、アルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたものである上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕 溶媒が、エーテル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種の
ものである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕 溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルである上記〔３〕に記載の方法。
〔５〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上、好ましくは３〜１０モル、更に好ましくは４〜１０モルのアルカリ成分を存在せしめる上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔６〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モル、好ましくは１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一に記載の方法。
〔７〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用する上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一に記載の方法。
〔８〕 （２）の工程において、反応混合物に水を加え、分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔９〕 （３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、溶媒を留去して生成物の結晶を水中に析出させる上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔１０〕 （３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる上記〔１〕〜〔４〕及び〔９〕のいずれか一に記載の方法。
【０００８】
〔１１〕 ２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを、アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在
下に反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン又はその塩の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２
，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法において、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができるだけでなく、効率よく且つ工業的に有利に単離精製処理を行うことができる。本発明の方法は、目的物を高い収率で製造することができるので、工業的な実施面で従来法に比し有利である。また、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得においても、工業的な製造法として、コスト面、操作面、安全面などの観点から、非常に優れている。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。好適な場合では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。（１）の反応は、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとの縮合反応であり、二つの出発物質は、理論的には当モル量使用されるが、後者の若干量のロスを考慮して、上記の割合で使用することが望ましい。しかしながら、上記の範囲を逸脱することは可能である。
【００１１】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用することができる。本発明の方法に使用される溶媒は、エーテル類、ニトリル類又はエステル類であり、具体例にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランのようなエーテル類
、アセトニトリルのようなニトリル類及び酢酸のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルのようなエステル類からなる群より選択され
る少なくとも1種のものである。それらの溶媒の使用は、（１）の反応において、高い反
応収率をもたらし、適しているのみならず、反応時に悪臭成分を生成せず、環境面で有利なことにより、本発明の方法において目的物を取得するまでの操作に多大なる簡便性をも与える。それらの溶媒は、水との混和性を有したり、低い沸点の共沸混合物を形成するものである。
【００１２】
上記溶媒は、好ましくは、アセトニトリルなどのニトリル類、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランのようなエーテル類及び酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert-ブチルのようなエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものである。溶媒は、より好ましくは、シクロペンチルメチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルである。
【００１３】
塩基物質としてはアルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカ
リ土類金属の水酸化物又はその炭酸化物のアルカリ成分が挙げられ、具体的には金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたものを工業的には好適に使用できる。塩基物質として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを代表例として使用した場合を以下に便宜的に説明するが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムに代りその他塩基物質をアルカリとして同様に使用することもできる。上記（１）の工程は、アルカリ金属、その水素化物以外のアルカリを使用する場合、十分な量のアルカリの存在下で行うことが必要である。十分な量のアルカリとは、化学量論的に反応に必要とされるアルカリ量を超えた量のアルカリの使用を意味する。さらにアルカリを理論量に対して過剰に使用すると、反応速度を向上させることができる、反応副生物の生成を抑制することができるなどの利点がある。上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、２モル以上、好ましくは３〜１０モル、より好ましくは４〜１０モルのアルカリを使用することができる。
【００１４】
上記（１）の工程における反応槽への原料及び溶媒の投入順序などの反応操作は、この反応が発熱反応であること、また、２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドが加水分解を受け易い物質であることなどを考慮し、決定されるであろう。最良と考えられる手順は、反応槽へまず２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一定量の溶媒とを投入し、混合し、次にアルカリを投入し、混合し、それらの混合物を一旦５〜３０℃に冷却し、そこに溶媒に溶解した２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを投入するというものであるが、それらは使用する反応原料の経済性、反応条件などによって、適宜変更されてもよい。
【００１５】
この反応の反応温度は１０〜４０℃、望ましくは１５〜３５℃である。反応時間は、０．５〜５時間程度、望ましくは１．０〜３．５時間程度である。反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で反応を行うことができる。反応の進行及び終了は、ＨＰＬＣなどの測定機器によって確認することができる。反応の終了後、反応混合物中の過剰の塩基を失活させるため、及び反応生成物のナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ塩をフリー体にするために、反応混合物を酸で中和又は酸性にする。
【００１６】
上記（２）の工程において、（１）の反応の終了後の反応混合物を中和又は酸性にするために、酸を使用する。使用することができる酸の種類及びその濃度は、（１）の反応の終了後に反応混合物を中和又は酸性にすることができるものであればいずれのものでもよいが、工業的に入手が容易な塩酸又は硫酸が好ましい。酸の使用量は、反応混合物を中和又は酸性にすることができる量である。高濃度の酸を使用する場合には、反応槽に予め水を添加してもよい。例えば、上記（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をpH２〜７、好ましくはpH５〜６に調整するものであってよい。
【００１７】
また、（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をそのまま中和又は酸性にすることもできるし、あるいは、該反応混合物に水を添加し、分液した後、有機相を酸で中和又は酸性にすることもできる。本発明の方法では、反応生成物は、ナトリウム塩又はカリウム塩として生成するが、有機層に含まれるので、反応後に反応混合物に水を加えて分液しても生成物をロスすることがない。また、この段階で分液操作を行うことにより、過剰のアルカリ及び反応によって生じた塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩などを取り除くことができる。その後に有機相を酸で中和又は酸性にすると、反応系の体積の増大をもたらさず、好都合である。
【００１８】
（３）の工程では、上記（２）の工程により中和又は酸性にした有機相、すなわち、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去することにより、生成物の結晶を析出させる。具体的には、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、そのものから溶媒を留去し、又は一定量の溶媒を留去した後、さらに水を添加することによっても、該生成物の結晶を水中に析出させることができる。
【００１９】
上記（３）の工程で水を添加する場合、水の量は厳密な意味で（３）の工程の操作に影響を与えるものでないが、極端に少量或は大量の水を使用した場合には、析出した結晶をろ過する際などに効率性を欠くものとなる。最初に有機相に一定量の水を加えた段階では、上記生成物は溶媒に溶解した状態にあり、溶媒を留去するに従って、生成物が水中に析出する。
【００２０】
（３）の工程における溶媒は、上記（１）の反応の溶媒である。溶媒の留去は、10〜65℃の温度で行うことができる。また、溶媒の留去は、減圧下に行うこともできる。留去された溶媒は、典型的な場合、水との共沸混合物として回収され、本発明の方法においては、リサイクル使用することができる。
【００２１】
本発明で得られる目的物の結晶、例えば、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）の結晶は、ザペス
ティサイドマニュアル（The Pesticide Manual Thirteenth Edition）などに掲載されて
いる公知の化合物であり、融点115-117℃の淡黄色結晶の形態のものである。それをα型
結晶と呼ぶ。α型結晶と異なり、より低い融点を有する結晶形のものをβ型結晶と呼ぶ。製品管理の観点から、α型のものを安定して製造することが求められる。
【００２２】
上記（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させることができる。また、この場合、上記溶媒の留去は、二段階に分けて行うことができる。最初に50〜95％程度の溶媒を留去し、その後、シードを投入し、残りの溶媒を留去する。
【００２３】
上記（３）の工程において水中に析出した結晶は、通常行われるろ過操作によって容易に取得することができる。
【００２４】
（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄することにより、より精製された形態の製品とすることができる。本洗浄による精製法においては、出発物質は、一旦、水で洗浄後に、含水イソプロパノールで洗浄処理することもできる。本洗浄処理で使用される含水イソプロパノールの水分の含有量は、目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶を実質的に溶解しないような範囲で、適宜選択できる。イソプロパノール(IPA)中の水の量
が少ないと目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶が溶解するので好ましくなく、代表的な場合、90％以下のイソプロパノール水、好ましくは85％以下のイソプロパノール水が使用される。含水イソプロパノールの使用量は、例えば、出発の目的物の結晶100gあたり50〜500g、好ましくは100〜200gを使用する。
【００２５】
次に、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄した場合の結果を示すと、出発結晶（PhOH体, 0.25; 不純物１, 0.63; 不純物２, 0.80; その他の不純物, 2.27; 目的物, 96.05）を85％イソ
プロパノール水で洗浄すると、洗浄後結晶（PhOH体, 0; 不純物１, 0; 不純物２, 0; そ
の他の不純物, 0.74; 目的物, 99.26）が得られる。ここで、PhOH体は、２，４−ジクロ
ロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)が分解したもの、不純物１は、
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)、不純物２は、DCDNBTFで、目的物とは、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである。
【００２６】
上記で得られた３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物は、好適に、減圧下で乾燥されて、高純度の乾燥された生成物を与える。本生成物の乾燥法では、目的物の分解を生起せしめない条件から適宜最適な条件を選ぶことが可能であり、例えば、300mmHg以下の減圧下で乾燥するとか、200mmHg以下の減圧下で乾燥することを行うことができる。また、本乾燥法では、生成物を、例えば、115℃以下の温度の下で乾燥した
り、70℃以下の温度の下で乾燥することができる。本乾燥法により、効率よく、農薬の活性成分として良好な純度の製品、安定な性状の製品とすることが可能である。
こうして得られた結晶は、各種の補助剤とともに、粉剤、水和剤、懸濁剤などの形態に製剤され、製品となる。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
なお、各実施例中の（ ）内のeq.、vol及びwtは、各々ACTFを１としたときの当量比、重量比及び容量比を表す。また、PA%は面積%を表す。
【実施例１】
【００２７】
50ｍLフラスコにACTF（1.5g, 7.6 mmol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（2.5g, 8.0 mmol, 純度=98.9%）、KOH（2.1g, 4eq., 純度=85%）、及びジメトキシエタン（10mL）を仕込み、
マグネチックスターラーで攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約8時間後に反応液をHPLCにて分析したところ、目的物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの反応品位は95.2％であった。
【００２８】
溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、ジエトキシエタン（DEE）、テトラヒドロピラン（THP）、酢酸エチル（AcOEt）、テトラヒドロフラン（THF）を用い、同様の実験を行った。上記ジメトキシエタン（DME）の例とあわせて、結果を第１表に示す。
なお、反応原料ACTFに対する水酸化カリウムの量及び反応時間は、それぞれ、表中に示した。
【００２９】
【表１】
【実施例２】
【００３０】
50ｍLフラスコにACTF（1.5g, 7.6mmol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（2.5g, 8.0 mmol, 純
度=98.9%）、NaOH（1.24g, 4eq., 純度=98.5%）、DME（10mL）を仕込み、マグネチックスターラー攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約3時間後に反応液をHPLCにて分析した
ところ、目的物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの反応品位は95.8％であった。
【００３１】
溶媒としてシクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、ジメトキシエタン（DME）、ジエトキシエタン（DEE）、テトラヒドロピラン（THP）、酢酸エチル（AcOEt）、テトラヒドロフラン（THF）を用い、同様の実験を行った。上記ジメトキシエタン（DME）の例とあわせて、結果を第２表に示す。
なお、反応原料ACTFに対する水酸化ナトリウムの量及び反応時間は、それぞれ、表中に示した。
【００３２】
【表２】
【実施例３】
【００３３】
温度計、攪拌器を備えた300 ｍL四ツ口フラスコにACTF（19.7 g, 0.1 mol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（32.5 g,0.105 mol, 純度=98.5%）、NaOH（16.2 g, 4 eq., 純度=98.5%）、及びDME（118 mL, 6 vol）を仕込み、攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約3時間後HPLCにて反応液を分析し原料の消失を確認した。
反応混合物に30℃以下を維持したまま水(49 mL, 2.5 wt)を加え、水層を分液除去した
。有機層に再度水(49 mL, 2.5wt)を加えた後、50℃以下を維持したまま70%硫酸でpH5-6に調製した。再度水層を分液除去し、反応生成物である3−クロロ−N−（3−クロロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのDME溶液を得た。
上記DME溶液に水(39 mL, 2wt)を加え、内温が46℃になるまで、減圧下(150 mmHg)でDMEを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水(59 mL, 3wt)を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150 mmHg)で内温が60℃となるまでDMEを留去した。DME留去完了後水(39 mL, 2wt)を追加し結晶を分散させ、25℃以下まで冷却した
。
得られたスラリーを減圧下濾過し、ケーキを水(78 mL, 4wt)及び、85%イソプロパノー
ル水（IPA aq.） 63 gで洗浄した。得られた黄色結晶を55℃で乾燥し44.6 g(粗収率=95.8%, HPLCPA%=99.1%, 融点=114.0〜117.8℃)の3−クロロ−N−（3−クロロ−５−トリフル
オロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例４】
【００３４】
温度計、攪拌器を備えた300 ｍL四ツ口フラスコにACTF（19.7 g, 0.1 mol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（32.5 g,0.105 mol, 純度=98.5%）、NaOH（16.2 g, 4 eq., 純度=98.5%）、及びTHP（118 mL, 6 vol）を仕込み、攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約9時間後H
PLCにて反応液を分析し原料の消失を確認した。
反応混合物に30℃以下を維持したまま水(49 mL, 2.5 wt)を加え、水層を分液除去した
。有機層に再度水(49 mL, 2.5wt)を加えた後、50℃以下を維持したまま70%硫酸でpH5-6に調製した。再度水層を分液除去し、反応生成物である3−クロロ−N−（3−クロロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHP溶液を得た。
上記THP溶液に水(39 mL, 2wt)を加え、内温が43℃になるまで、減圧下(150 mmHg)でTHPを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水(59 mL, 3wt)を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150 mmHg)で内温が60℃となるまでTHPを留去した。THP留去完了後、水(39 mL, 2wt)を追加し結晶を分散させ、25℃以下まで冷却し
た。
得られたスラリーを減圧下濾過し、ケーキを水(78 mL, 4wt)及び、85%イソプロパノー
ル水（IPA aq）63 gで洗浄した。得られた黄色結晶を55℃で乾燥し44.9 g(粗収率=96.4%,
HPLCPA%=98.4%, 融点=113.1〜116.3℃)の3−クロロ−N−（3−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明により、効率的且つ工業的に優れた手法で、収率良く且つ高純度の農薬活性成分たるフルアジナムを得ることができるし、また、合成反応系からの目的物の単離精製処理、さらには乾燥製品の製造も、効率的且つ低コストで、簡単な操作で行うことを可能にしているので、工業的な生産手法として大変優れている。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬の有効成分である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム、fluazinam）を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）には、塩基及び溶媒の存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法が記載されている。そこには、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物が例示されている。また、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、スルホラン及びジオキサンのような非プロトン性極性溶媒が例示されている。
【０００３】
国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット（特許文献２）には、上記米国特許
第４，３３１，６７０号明細書（特許文献１）に記載の方法において、溶媒としてメチルイソブチルケトン（MIBK）を用いる方法が記載されている。その特許文献２は、MIBKは水の溶解性が低いことから、当該反応の間に存在する水の量を最小化せしめて、加水分解副生物の量を減少せしめ、収率を増加させるとか、当該反応で生成したりする水や試薬自体に存在する水の高濃度のものは、加水分解副生物の量を増加せしめ、かくして収率を低下せしめると記載している。さらに、該特許文献２では、試薬に対する溶媒の比率は、約10％w/vより大きいものであるとか、好ましい溶媒は、純粋なMIBK（例えば、少なくとも約98％の純度のもの）又は2％より少ない水を含有する再循環されたMIBKであることが記載され、その実施例２では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドと1.6%の水を含有するMIBK共沸物との混合物中に固体のKOH（3.5mol eq.）を添加したものを反応に付して、目的物フ
ルアジナムを製造していることが記載されている。しかしながら、MIBKを使用すると反応時に悪臭成分を生成するという問題があった。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，３３１，６７０号明細書(USP4,331,670)
【特許文献２】国際公開第２００７/０６０６６２号パンフレット(WO 2007/060662)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルアジナムは、優れた農薬活性成分であり、有用性が高いことから、簡単な処理操作、低コストで、環境にも配慮した手法で、効率よく、目的にかなった形態で、それを製造することが求められている。特に、工業的な製造におけるコスト面、反応操作面、安全面などの観点から好ましい手法の提供についての需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、より効率的で且つ工業的に利点の多い、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造法につき、その反応条件、反応操作などについて広範な検討を行ったところ、一定の溶媒を使用することにより、様々な利点が得られ、しかも、目的物を高い収率で製造することができること、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得に好都合であることなどの知見を得て、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次なるものを提供している。
〔１〕 （１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−
トリフルオロメチルピリジン(ACTF)と２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)とを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
〔２〕 アルカリ成分が、アルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたものである上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕 溶媒が、エーテル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種の
ものである上記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕 溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルである上記〔３〕に記載の方法。
〔５〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上、好ましくは３〜１０モル、更に好ましくは４〜１０モルのアルカリ成分を存在せしめる上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔６〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モル、好ましくは１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一に記載の方法。
〔７〕 （１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用する上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一に記載の方法。
〔８〕 （２）の工程において、反応混合物に水を加え、分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔９〕 （３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、溶媒を留去して生成物の結晶を水中に析出させる上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の方法。
〔１０〕 （３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる上記〔１〕〜〔４〕及び〔９〕のいずれか一に記載の方法。
【０００８】
〔１１〕 ２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを、アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在
下に反応させることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン又はその塩の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２
，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを製造する方法において、工業的に有利な反応系を利用でき且つ簡単な操作で、目的物を優れた収率で得ることができるだけでなく、効率よく且つ工業的に有利に単離精製処理を行うことができる。本発明の方法は、目的物を高い収率で製造することができるので、工業的な実施面で従来法に比し有利である。また、反応後の操作、生成物の分離、精製、取得においても、工業的な製造法として、コスト面、操作面、安全面などの観点から、非常に優れている。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。好適な場合では、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、１〜１．０５モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用することができる。（１）の反応は、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとの縮合反応であり、二つの出発物質は、理論的には当モル量使用されるが、後者の若干量のロスを考慮して、上記の割合で使用することが望ましい。しかしながら、上記の範囲を逸脱することは可能である。
【００１１】
上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒、好ましくは１００〜７００ｇの溶媒を使用することができる。本発明の方法に使用される溶媒は、エーテル類、ニトリル類又はエステル類であり、具体例にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランのようなエーテル類
、アセトニトリルのようなニトリル類及び酢酸のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルのようなエステル類からなる群より選択され
る少なくとも1種のものである。それらの溶媒の使用は、（１）の反応において、高い反
応収率をもたらし、適しているのみならず、反応時に悪臭成分を生成せず、環境面で有利なことにより、本発明の方法において目的物を取得するまでの操作に多大なる簡便性をも与える。それらの溶媒は、水との混和性を有したり、低い沸点の共沸混合物を形成するものである。
【００１２】
上記溶媒は、好ましくは、アセトニトリルなどのニトリル類、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランのようなエーテル類及び酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert-ブチルのようなエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものである。溶媒は、より好ましくは、シクロペンチルメチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルである。
【００１３】
塩基物質としてはアルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカ
リ土類金属の水酸化物又はその炭酸化物のアルカリ成分が挙げられ、具体的には金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択されたものを工業的には好適に使用できる。塩基物質として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを代表例として使用した場合を以下に便宜的に説明するが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムに代りその他塩基物質をアルカリとして同様に使用することもできる。上記（１）の工程は、アルカリ金属、その水素化物以外のアルカリを使用する場合、十分な量のアルカリの存在下で行うことが必要である。十分な量のアルカリとは、化学量論的に反応に必要とされるアルカリ量を超えた量のアルカリの使用を意味する。さらにアルカリを理論量に対して過剰に使用すると、反応速度を向上させることができる、反応副生物の生成を抑制することができるなどの利点がある。上記（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、２モル以上、好ましくは３〜１０モル、より好ましくは４〜１０モルのアルカリを使用することができる。
【００１４】
上記（１）の工程における反応槽への原料及び溶媒の投入順序などの反応操作は、この反応が発熱反応であること、また、２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドが加水分解を受け易い物質であることなどを考慮し、決定されるであろう。最良と考えられる手順は、反応槽へまず２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一定量の溶媒とを投入し、混合し、次にアルカリを投入し、混合し、それらの混合物を一旦５〜３０℃に冷却し、そこに溶媒に溶解した２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを投入するというものであるが、それらは使用する反応原料の経済性、反応条件などによって、適宜変更されてもよい。
【００１５】
この反応の反応温度は１０〜４０℃、望ましくは１５〜３５℃である。反応時間は、０．５〜５時間程度、望ましくは１．０〜３．５時間程度である。反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で反応を行うことができる。反応の進行及び終了は、ＨＰＬＣなどの測定機器によって確認することができる。反応の終了後、反応混合物中の過剰の塩基を失活させるため、及び反応生成物のナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ塩をフリー体にするために、反応混合物を酸で中和又は酸性にする。
【００１６】
上記（２）の工程において、（１）の反応の終了後の反応混合物を中和又は酸性にするために、酸を使用する。使用することができる酸の種類及びその濃度は、（１）の反応の終了後に反応混合物を中和又は酸性にすることができるものであればいずれのものでもよいが、工業的に入手が容易な塩酸又は硫酸が好ましい。酸の使用量は、反応混合物を中和又は酸性にすることができる量である。高濃度の酸を使用する場合には、反応槽に予め水を添加してもよい。例えば、上記（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をpH２〜７、好ましくはpH５〜６に調整するものであってよい。
【００１７】
また、（２）の工程においては、（１）の工程の終了後の反応混合物をそのまま中和又は酸性にすることもできるし、あるいは、該反応混合物に水を添加し、分液した後、有機相を酸で中和又は酸性にすることもできる。本発明の方法では、反応生成物は、ナトリウム塩又はカリウム塩として生成するが、有機層に含まれるので、反応後に反応混合物に水を加えて分液しても生成物をロスすることがない。また、この段階で分液操作を行うことにより、過剰のアルカリ及び反応によって生じた塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩などを取り除くことができる。その後に有機相を酸で中和又は酸性にすると、反応系の体積の増大をもたらさず、好都合である。
【００１８】
（３）の工程では、上記（２）の工程により中和又は酸性にした有機相、すなわち、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去することにより、生成物の結晶を析出させる。具体的には、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、そのものから溶媒を留去し、又は一定量の溶媒を留去した後、さらに水を添加することによっても、該生成物の結晶を水中に析出させることができる。
【００１９】
上記（３）の工程で水を添加する場合、水の量は厳密な意味で（３）の工程の操作に影響を与えるものでないが、極端に少量或は大量の水を使用した場合には、析出した結晶をろ過する際などに効率性を欠くものとなる。最初に有機相に一定量の水を加えた段階では、上記生成物は溶媒に溶解した状態にあり、溶媒を留去するに従って、生成物が水中に析出する。
【００２０】
（３）の工程における溶媒は、上記（１）の反応の溶媒である。溶媒の留去は、10〜65℃の温度で行うことができる。また、溶媒の留去は、減圧下に行うこともできる。留去された溶媒は、典型的な場合、水との共沸混合物として回収され、本発明の方法においては、リサイクル使用することができる。
【００２１】
本発明で得られる目的物の結晶、例えば、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン（一般名：フルアジナム, fluazinam）の結晶は、ザペス
ティサイドマニュアル（The Pesticide Manual Thirteenth Edition）などに掲載されて
いる公知の化合物であり、融点115-117℃の淡黄色結晶の形態のものである。それをα型
結晶と呼ぶ。α型結晶と異なり、より低い融点を有する結晶形のものをβ型結晶と呼ぶ。製品管理の観点から、α型のものを安定して製造することが求められる。
【００２２】
上記（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させることができる。また、この場合、上記溶媒の留去は、二段階に分けて行うことができる。最初に50〜95％程度の溶媒を留去し、その後、シードを投入し、残りの溶媒を留去する。
【００２３】
上記（３）の工程において水中に析出した結晶は、通常行われるろ過操作によって容易に取得することができる。
【００２４】
（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄することにより、より精製された形態の製品とすることができる。本洗浄による精製法においては、出発物質は、一旦、水で洗浄後に、含水イソプロパノールで洗浄処理することもできる。本洗浄処理で使用される含水イソプロパノールの水分の含有量は、目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶を実質的に溶解しないような範囲で、適宜選択できる。イソプロパノール(IPA)中の水の量
が少ないと目的物たる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶が溶解するので好ましくなく、代表的な場合、90％以下のイソプロパノール水、好ましくは85％以下のイソプロパノール水が使用される。含水イソプロパノールの使用量は、例えば、出発の目的物の結晶100gあたり50〜500g、好ましくは100〜200gを使用する。
【００２５】
次に、（３）の工程で析出する３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの結晶は、含水イソプロパノールで洗浄した場合の結果を示すと、出発結晶（PhOH体, 0.25; 不純物１, 0.63; 不純物２, 0.80; その他の不純物, 2.27; 目的物, 96.05）を85％イソ
プロパノール水で洗浄すると、洗浄後結晶（PhOH体, 0; 不純物１, 0; 不純物２, 0; そ
の他の不純物, 0.74; 目的物, 99.26）が得られる。ここで、PhOH体は、２，４−ジクロ
ロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド(DCDNBTF)が分解したもの、不純物１は、
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(ACTF)、不純物２は、DCDNBTFで、目的物とは、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである。
【００２６】
上記で得られた３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンである生成物は、好適に、減圧下で乾燥されて、高純度の乾燥された生成物を与える。本生成物の乾燥法では、目的物の分解を生起せしめない条件から適宜最適な条件を選ぶことが可能であり、例えば、300mmHg以下の減圧下で乾燥するとか、200mmHg以下の減圧下で乾燥することを行うことができる。また、本乾燥法では、生成物を、例えば、115℃以下の温度の下で乾燥した
り、70℃以下の温度の下で乾燥することができる。本乾燥法により、効率よく、農薬の活性成分として良好な純度の製品、安定な性状の製品とすることが可能である。
こうして得られた結晶は、各種の補助剤とともに、粉剤、水和剤、懸濁剤などの形態に製剤され、製品となる。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
なお、各実施例中の（ ）内のeq.、vol及びwtは、各々ACTFを１としたときの当量比、重量比及び容量比を表す。また、PA%は面積%を表す。
【実施例１】
【００２７】
50ｍLフラスコにACTF（1.5g, 7.6 mmol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（2.5g, 8.0 mmol, 純度=98.9%）、KOH（2.1g, 4eq., 純度=85%）、及びジメトキシエタン（10mL）を仕込み、
マグネチックスターラーで攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約8時間後に反応液をHPLCにて分析したところ、目的物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの反応品位は95.2％であった。
【００２８】
溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、ジエトキシエタン（DEE）、テトラヒドロピラン（THP）、酢酸エチル（AcOEt）、テトラヒドロフラン（THF）を用い、同様の実験を行った。上記ジメトキシエタン（DME）の例とあわせて、結果を第１表に示す。
なお、反応原料ACTFに対する水酸化カリウムの量及び反応時間は、それぞれ、表中に示した。
【００２９】
【表１】
【実施例２】
【００３０】
50ｍLフラスコにACTF（1.5g, 7.6mmol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（2.5g, 8.0 mmol, 純
度=98.9%）、NaOH（1.24g, 4eq., 純度=98.5%）、DME（10mL）を仕込み、マグネチックスターラー攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約3時間後に反応液をHPLCにて分析した
ところ、目的物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの反応品位は95.8％であった。
【００３１】
溶媒としてシクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、ジメトキシエタン（DME）、ジエトキシエタン（DEE）、テトラヒドロピラン（THP）、酢酸エチル（AcOEt）、テトラヒドロフラン（THF）を用い、同様の実験を行った。上記ジメトキシエタン（DME）の例とあわせて、結果を第２表に示す。
なお、反応原料ACTFに対する水酸化ナトリウムの量及び反応時間は、それぞれ、表中に示した。
【００３２】
【表２】
【実施例３】
【００３３】
温度計、攪拌器を備えた300 ｍL四ツ口フラスコにACTF（19.7 g, 0.1 mol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（32.5 g,0.105 mol, 純度=98.5%）、NaOH（16.2 g, 4 eq., 純度=98.5%）、及びDME（118 mL, 6 vol）を仕込み、攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約3時間後HPLCにて反応液を分析し原料の消失を確認した。
反応混合物に30℃以下を維持したまま水(49 mL, 2.5 wt)を加え、水層を分液除去した
。有機層に再度水(49 mL, 2.5wt)を加えた後、50℃以下を維持したまま70%硫酸でpH5-6に調製した。再度水層を分液除去し、反応生成物である3−クロロ−N−（3−クロロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのDME溶液を得た。
上記DME溶液に水(39 mL, 2wt)を加え、内温が46℃になるまで、減圧下(150 mmHg)でDMEを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水(59 mL, 3wt)を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150 mmHg)で内温が60℃となるまでDMEを留去した。DME留去完了後水(39 mL, 2wt)を追加し結晶を分散させ、25℃以下まで冷却した
。
得られたスラリーを減圧下濾過し、ケーキを水(78 mL, 4wt)及び、85%イソプロパノー
ル水（IPA aq.） 63 gで洗浄した。得られた黄色結晶を55℃で乾燥し44.6 g(粗収率=95.8%, HPLCPA%=99.1%, 融点=114.0〜117.8℃)の3−クロロ−N−（3−クロロ−５−トリフル
オロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【実施例４】
【００３４】
温度計、攪拌器を備えた300 ｍL四ツ口フラスコにACTF（19.7 g, 0.1 mol, 純度=99.5%）、DCDNBTF（32.5 g,0.105 mol, 純度=98.5%）、NaOH（16.2 g, 4 eq., 純度=98.5%）、及びTHP（118 mL, 6 vol）を仕込み、攪拌しながら25〜30℃で反応を行った。約9時間後H
PLCにて反応液を分析し原料の消失を確認した。
反応混合物に30℃以下を維持したまま水(49 mL, 2.5 wt)を加え、水層を分液除去した
。有機層に再度水(49 mL, 2.5wt)を加えた後、50℃以下を維持したまま70%硫酸でpH5-6に調製した。再度水層を分液除去し、反応生成物である3−クロロ−N−（3−クロロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンのTHP溶液を得た。
上記THP溶液に水(39 mL, 2wt)を加え、内温が43℃になるまで、減圧下(150 mmHg)でTHPを留去した。内温を維持したままシードとしてα型結晶を0.04g添加した後、水(59 mL, 3wt)を滴下し結晶を析出させた。さらに減圧下(150 mmHg)で内温が60℃となるまでTHPを留去した。THP留去完了後、水(39 mL, 2wt)を追加し結晶を分散させ、25℃以下まで冷却し
た。
得られたスラリーを減圧下濾過し、ケーキを水(78 mL, 4wt)及び、85%イソプロパノー
ル水（IPA aq）63 gで洗浄した。得られた黄色結晶を55℃で乾燥し44.9 g(粗収率=96.4%,
HPLCPA%=98.4%, 融点=113.1〜116.3℃)の3−クロロ−N−（3−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−α，α，α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明により、効率的且つ工業的に優れた手法で、収率良く且つ高純度の農薬活性成分たるフルアジナムを得ることができるし、また、合成反応系からの目的物の単離精製処理、さらには乾燥製品の製造も、効率的且つ低コストで、簡単な操作で行うことを可能にしているので、工業的な生産手法として大変優れている。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【請求項２】
アルカリ成分が、アルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたものである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、エーテル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものであ
る請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル又は酢酸ブチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上のアルカリ成分を存在せしめる請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項６】
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し４〜１０モルのアルカリ成分を存在せしめる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する請求項１〜６のいずれか一に記載の方法。
【請求項８】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒を使用する請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項９】
（２）の工程において、反応混合物に水を加え、分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１０】
（３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、溶媒を留去して生成物の結晶を水中に析出させる請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１１】
（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる請求項１〜４及び１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５
−ジニトロベンゾトリフルオライドとを、アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に反応さ
せることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン又はその塩の製造方法。
【請求項１】
（１）アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドとを反応させる工程、
（２）反応混合物を酸で中和又は酸性にする工程、
（３）反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物から溶媒を留去して生成物の結晶を析出させる工程、
からなる３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンの製造方法。
【請求項２】
アルカリ成分が、アルカリ金属、その水素化物、その水酸化物、その炭酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸化物からなる群から選択されたものである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、エーテル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものであ
る請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル又は酢酸ブチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し２モル以上のアルカリ成分を存在せしめる請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項６】
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モルに対し４〜１０モルのアルカリ成分を存在せしめる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１モル当り、０．８〜１．２モルの２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライドを使用する請求項１〜６のいずれか一に記載の方法。
【請求項８】
（１）の工程において、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１００ｇ当り、５０〜１０００ｇの溶媒を使用する請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。
【請求項９】
（２）の工程において、反応混合物に水を加え、分液し、有機相を酸で中和又は酸性にする請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１０】
（３）の工程において、反応生成物である３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジンと溶媒とを含有する混合物に水を加え、溶媒を留去して生成物の結晶を水中に析出させる請求項１〜４のいずれか一に記載の方法。
【請求項１１】
（３）の工程において、シードとして生成物のα型結晶の存在下に結晶を析出させる請求項１〜４及び１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと２，４−ジクロロ−３，５
−ジニトロベンゾトリフルオライドとを、アルカリ成分、溶媒として、エーテル類、ニトリル類及びエステル類からなる群より選択される少なくとも1種のものの存在下に反応さ
せることを特徴とする３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−α,α,α−トリフルオロ−２，６−ジニトロ−ｐ−トルイジン又はその塩の製造方法。
【公開番号】特開２００９−２４２３７０（Ｐ２００９−２４２３７０Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７８３４６（Ｐ２００８−１７８３４６）
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
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