ニトロオロチン酸を調製するための新規な方法
本発明の主題は、オロチン酸のニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、以下：
【化１】
で示される反応スキームに従う、オロチン酸（Ｉ）のニトロ化により得られるニトロオロチン酸（II）を調製するための新規な方法である。
【０００２】
ニトロオロチン酸は、ペルサンチン（登録商標）（唯一の有効成分）及びアグレノックス（登録商標）（アセチルサリチル酸と組み合わされる）の有効成分であるジピリダモールの合成における重要中間体である。ペルサンチン（登録商標）は、血栓症及び塞栓症の予防のために用いられる医薬であり、アグレノックス（登録商標）は、脳卒中の予防に用いられる医薬である。
【０００３】
ニトロオロチン酸を調製するためのいくつかの他の方法が、従来技術において知られている。
【０００４】
オロチン酸から出発するニトロオロチン酸のカリウム塩の合成は、M. BachstezによりBer.dtsch.chem.Ges. 63 (1930) 1000に記載されている。合成は、硝酸及び硫酸の混合物を試薬として用いて、小さな実験室規模でのみ行われていた。エダクト（educt）の大部分は反応又は分解せず、その結果、生成物の収率は非常に低い。
【０００５】
Ann. 456 (1924) 165にて、H. Biltz及びE. Kramerは、反応条件又は収率についての詳細は何も与えることなく、オロチン酸を発煙硝酸と反応させることによる、２３６℃で分解する黄色の針状物の形態でのニトロオロチン酸の調製を記載している。
【０００６】
F.G. Fischer及びJ. Roch (Ann. 572 (1951) 217) は、４−メチル−２−チオウラシルを出発物質として用いる、ニトロオロチン酸のカリウム塩を調製するための実験室規模での方法を記載している。彼らは生成物を収率５０〜５５％で得た。
【０００７】
R. Behrend及びO. Roosen (Ann. 251 (1889) 238)ならびにH. Biltz及びM. Heyn (Ann. 413 (1916) 110)はともに、メチルウラシルから出発する、実験室規模でのニトロオロチン酸のカリウム塩の合成を記載している。
【０００８】
現在、ペルサンチンの製造のために必要であるニトロオロチン酸は、発煙硝酸を用いた６−メチルウラシルのニトロ化及び酸化に基づく大規模の方法により製造されている。ニトロ化工程について、反応温度は２０℃から３０℃の範囲に維持しなければならない。酸化工程は、１００℃までの温度を必要とする。
【０００９】
酸化工程の間の高い反応温度のために、温度が正確に制御できないと全体の反応系は不安定になりうる。例えば分解を回避するために、系を管理し温度を制御するために必要とされる技術的測定は、非常に高価である。現在の方法での最大収率は、理論値の約８０％である。この方法での副生物は、毒性ガスである二酸化窒素である。出発物質の６−メチルウラシルの各モルに対して、６モルの二酸化窒素が放出され、これは適切に処理されなければならない。
【００１０】
発明の目的
本発明の目的は、ニトロオロチン酸を製造する現在の方法に関連する問題を克服し、ニトロオロチン酸を調製するための公知の方法を、特に大規模の方法の経済的（収率、費用及び出発物質の入手可能性）及び生態学的（環境の保護）態様の両方に関して改善し、そして方法の安全性（従業員の保護）を高めることである。
【００１１】
発明の主題
本発明の主題は、反応スキーム１に従う、オロチン酸のニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。
【００１２】
驚くべきことに、本発明に従う方法が、現在の合成経路に関する問題点を解決することが見出された。
【００１３】
最も重要なことには、従来技術に従う発煙硝酸の代わりに６５％硝酸を用いるために、二酸化窒素のような毒性窒素ガスの発生を、本発明に従う方法を用いることで完全に回避することができる。これは汚染及び危険を低減し、かつ安全性及び環境保護に関して有利である。
【００１４】
さらに、エダクトは動物の食物の成分として広く用いられている（年当たり数百トン）ため、エダクトは良い品質及び妥当な価格で容易に利用可能である。試薬は非常に一般的でかつ安価な化学物質であり、そのため物品の費用は低い。
【００１５】
反応温度が、従来技術で公知の方法より有意に低いため、エネルギーコストは低減される。さらに、特に酸化工程の間のより低い反応温度のために、系を調節し温度を制御する高価な技術的測定を必要としない。
【００１６】
生成物の収率（約９０％）及びその純度はともに、それぞれ非常に高い。これは本方法の採算性を向上させ、かつ同時に精製に必要な試みを減少させる。
【００１７】
公知の方法に反して、生産規模でさえ、本発明の方法は、安全性の問題のために、反応を制御するためのいかなる特別な装置をも必要としない。
【００１８】
本発明に従う方法の他の利点は、セミバッチ方法で行うことができること、すなわち、エダクト（オロチン酸）を全て一度に加えなくてもよく、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えてもよいことである。オロチン酸の次の部分は、先の部分が生成物に変化した後でのみ反応混合物に加えられる。旧方法に従ってできなかったこの手順は、簡単に、しかし効果的な方法で反応を制御することを助ける。したがってエネルギー（及び温度）のピークは回避される。
【００１９】
加えて、反応混合物を水でクエンチした後、ニトロオロチン酸は遊離酸として単離することができ、したがって、ジピリダモールの合成において、次の反応工程に先立ってその塩から放出する必要はなく、その結果追加の作業工程を回避して時間を節約できる。
さらに、反応混合物を水でクエンチした後、そのようにして得られた水含有生成物は、予め乾燥させる必要なく次の工程に直接用いることができ、その結果時間と費用を節約できる。非常に高い純度のため、ジピリダモールの合成における続く工程の生成物は単離する必要がない。
【００２０】
最後に、本反応で用いられる硫酸は、濃縮後に直接再利用することができる。これは費用を低減し環境を保護する。
【００２１】
発明の詳細な説明
ニトロオロチン酸（II）は、反応スキーム１に従うオロチン酸（Ｉ）のニトロ化によって製造される。
【００２２】
試薬として、濃硫酸及び濃（ただし発煙ではない）硝酸の混合物が用いられる。好ましくは、硫酸の濃度は９８％であり、硝酸の濃度は６５％である。通常、硫酸及び硝酸は１：１から６：１の間のモル比で混合される。好ましくは、硫酸と硝酸の比は約３：１（モル）である。
【００２３】
ニトロ化は、約４０〜８０℃の温度で実施される。好ましい反応温度は、約４０〜６０℃であり；さらに好ましいものは、約５０〜６０℃の反応温度である。
【００２４】
反応混合物に、エタノールは加えられない。
【００２５】
そのように製造されたニトロオロチン酸は、水和物を形成しやすい。
【００２６】
実施例
ニトロオロチン酸（オロチン酸のニトロ化を介して得られる）
５０℃未満に冷却しながら、濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、約９８％）４２０ml（７．６８mol）を、６５％硝酸（ＨＮＯ３）１６９ml（２．５６mol）に加えた。次いで、オロチン酸（１．２８mol；純度９９．６４％）２００ｇを分割して加えた。反応混合物を、撹拌下、５０〜５５℃に３時間加熱した。
ニトロ化が完了した後、反応混合物を周囲温度（約１０〜１５℃）に放冷し、次いで、３０℃未満に冷却しながら水８００mlに注いだ。得られた混合物を約０〜１０℃に冷却しながら、ゆっくりと撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、そして少量の冷水で洗浄し、次いで約５０〜６０℃で乾燥させた。
収率：２３０ｇ（９０％）、無水の物質に基づく
純度：９８．８９％（ＨＰＬＣ）
分解点 ２３０℃を超える
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２（ＭＨ＋）
１３Ｃ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：１２２．６，１５０．１，１５１．７，１５８．３，１６２．７
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、以下：
【化１】
で示される反応スキームに従う、オロチン酸（Ｉ）のニトロ化により得られるニトロオロチン酸（II）を調製するための新規な方法である。
【０００２】
ニトロオロチン酸は、ペルサンチン（登録商標）（唯一の有効成分）及びアグレノックス（登録商標）（アセチルサリチル酸と組み合わされる）の有効成分であるジピリダモールの合成における重要中間体である。ペルサンチン（登録商標）は、血栓症及び塞栓症の予防のために用いられる医薬であり、アグレノックス（登録商標）は、脳卒中の予防に用いられる医薬である。
【０００３】
ニトロオロチン酸を調製するためのいくつかの他の方法が、従来技術において知られている。
【０００４】
オロチン酸から出発するニトロオロチン酸のカリウム塩の合成は、M. BachstezによりBer.dtsch.chem.Ges. 63 (1930) 1000に記載されている。合成は、硝酸及び硫酸の混合物を試薬として用いて、小さな実験室規模でのみ行われていた。エダクト（educt）の大部分は反応又は分解せず、その結果、生成物の収率は非常に低い。
【０００５】
Ann. 456 (1924) 165にて、H. Biltz及びE. Kramerは、反応条件又は収率についての詳細は何も与えることなく、オロチン酸を発煙硝酸と反応させることによる、２３６℃で分解する黄色の針状物の形態でのニトロオロチン酸の調製を記載している。
【０００６】
F.G. Fischer及びJ. Roch (Ann. 572 (1951) 217) は、４−メチル−２−チオウラシルを出発物質として用いる、ニトロオロチン酸のカリウム塩を調製するための実験室規模での方法を記載している。彼らは生成物を収率５０〜５５％で得た。
【０００７】
R. Behrend及びO. Roosen (Ann. 251 (1889) 238)ならびにH. Biltz及びM. Heyn (Ann. 413 (1916) 110)はともに、メチルウラシルから出発する、実験室規模でのニトロオロチン酸のカリウム塩の合成を記載している。
【０００８】
現在、ペルサンチンの製造のために必要であるニトロオロチン酸は、発煙硝酸を用いた６−メチルウラシルのニトロ化及び酸化に基づく大規模の方法により製造されている。ニトロ化工程について、反応温度は２０℃から３０℃の範囲に維持しなければならない。酸化工程は、１００℃までの温度を必要とする。
【０００９】
酸化工程の間の高い反応温度のために、温度が正確に制御できないと全体の反応系は不安定になりうる。例えば分解を回避するために、系を管理し温度を制御するために必要とされる技術的測定は、非常に高価である。現在の方法での最大収率は、理論値の約８０％である。この方法での副生物は、毒性ガスである二酸化窒素である。出発物質の６−メチルウラシルの各モルに対して、６モルの二酸化窒素が放出され、これは適切に処理されなければならない。
【００１０】
発明の目的
本発明の目的は、ニトロオロチン酸を製造する現在の方法に関連する問題を克服し、ニトロオロチン酸を調製するための公知の方法を、特に大規模の方法の経済的（収率、費用及び出発物質の入手可能性）及び生態学的（環境の保護）態様の両方に関して改善し、そして方法の安全性（従業員の保護）を高めることである。
【００１１】
発明の主題
本発明の主題は、反応スキーム１に従う、オロチン酸のニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。
【００１２】
驚くべきことに、本発明に従う方法が、現在の合成経路に関する問題点を解決することが見出された。
【００１３】
最も重要なことには、従来技術に従う発煙硝酸の代わりに６５％硝酸を用いるために、二酸化窒素のような毒性窒素ガスの発生を、本発明に従う方法を用いることで完全に回避することができる。これは汚染及び危険を低減し、かつ安全性及び環境保護に関して有利である。
【００１４】
さらに、エダクトは動物の食物の成分として広く用いられている（年当たり数百トン）ため、エダクトは良い品質及び妥当な価格で容易に利用可能である。試薬は非常に一般的でかつ安価な化学物質であり、そのため物品の費用は低い。
【００１５】
反応温度が、従来技術で公知の方法より有意に低いため、エネルギーコストは低減される。さらに、特に酸化工程の間のより低い反応温度のために、系を調節し温度を制御する高価な技術的測定を必要としない。
【００１６】
生成物の収率（約９０％）及びその純度はともに、それぞれ非常に高い。これは本方法の採算性を向上させ、かつ同時に精製に必要な試みを減少させる。
【００１７】
公知の方法に反して、生産規模でさえ、本発明の方法は、安全性の問題のために、反応を制御するためのいかなる特別な装置をも必要としない。
【００１８】
本発明に従う方法の他の利点は、セミバッチ方法で行うことができること、すなわち、エダクト（オロチン酸）を全て一度に加えなくてもよく、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えてもよいことである。オロチン酸の次の部分は、先の部分が生成物に変化した後でのみ反応混合物に加えられる。旧方法に従ってできなかったこの手順は、簡単に、しかし効果的な方法で反応を制御することを助ける。したがってエネルギー（及び温度）のピークは回避される。
【００１９】
加えて、反応混合物を水でクエンチした後、ニトロオロチン酸は遊離酸として単離することができ、したがって、ジピリダモールの合成において、次の反応工程に先立ってその塩から放出する必要はなく、その結果追加の作業工程を回避して時間を節約できる。
さらに、反応混合物を水でクエンチした後、そのようにして得られた水含有生成物は、予め乾燥させる必要なく次の工程に直接用いることができ、その結果時間と費用を節約できる。非常に高い純度のため、ジピリダモールの合成における続く工程の生成物は単離する必要がない。
【００２０】
最後に、本反応で用いられる硫酸は、濃縮後に直接再利用することができる。これは費用を低減し環境を保護する。
【００２１】
発明の詳細な説明
ニトロオロチン酸（II）は、反応スキーム１に従うオロチン酸（Ｉ）のニトロ化によって製造される。
【００２２】
試薬として、濃硫酸及び濃（ただし発煙ではない）硝酸の混合物が用いられる。好ましくは、硫酸の濃度は９８％であり、硝酸の濃度は６５％である。通常、硫酸及び硝酸は１：１から６：１の間のモル比で混合される。好ましくは、硫酸と硝酸の比は約３：１（モル）である。
【００２３】
ニトロ化は、約４０〜８０℃の温度で実施される。好ましい反応温度は、約４０〜６０℃であり；さらに好ましいものは、約５０〜６０℃の反応温度である。
【００２４】
反応混合物に、エタノールは加えられない。
【００２５】
そのように製造されたニトロオロチン酸は、水和物を形成しやすい。
【００２６】
実施例
ニトロオロチン酸（オロチン酸のニトロ化を介して得られる）
５０℃未満に冷却しながら、濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、約９８％）４２０ml（７．６８mol）を、６５％硝酸（ＨＮＯ３）１６９ml（２．５６mol）に加えた。次いで、オロチン酸（１．２８mol；純度９９．６４％）２００ｇを分割して加えた。反応混合物を、撹拌下、５０〜５５℃に３時間加熱した。
ニトロ化が完了した後、反応混合物を周囲温度（約１０〜１５℃）に放冷し、次いで、３０℃未満に冷却しながら水８００mlに注いだ。得られた混合物を約０〜１０℃に冷却しながら、ゆっくりと撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、そして少量の冷水で洗浄し、次いで約５０〜６０℃で乾燥させた。
収率：２３０ｇ（９０％）、無水の物質に基づく
純度：９８．８９％（ＨＰＬＣ）
分解点 ２３０℃を超える
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２（ＭＨ＋）
１３Ｃ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：１２２．６，１５０．１，１５１．７，１５８．３，１６２．７
【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃硫酸及び発煙硝酸ではない濃硝酸の混合物を用いて、約４０〜８０℃の温度でオロチン酸をニトロ化することを特徴とする、ニトロオロチン酸を調製するための方法。
【請求項２】
硝酸の濃度が、約６５％であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ニトロ化が、約４０〜６０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ニトロ化が、約５０〜６０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
硫酸及び硝酸の間のモル比が、１：１から６：１の間であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
硫酸及び硝酸の間のモル比が、約３：１であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
オロチン酸を、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、エタノールを全く含まないことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
大規模の工業生産のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
ジピリダモールの製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法により調製された、ニトロオロチン酸の使用。
【請求項１】
濃硫酸及び発煙硝酸ではない濃硝酸の混合物を用いて、約４０〜８０℃の温度でオロチン酸をニトロ化することを特徴とする、ニトロオロチン酸を調製するための方法。
【請求項２】
硝酸の濃度が、約６５％であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ニトロ化が、約４０〜６０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ニトロ化が、約５０〜６０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
硫酸及び硝酸の間のモル比が、１：１から６：１の間であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
硫酸及び硝酸の間のモル比が、約３：１であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
オロチン酸を、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、エタノールを全く含まないことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
大規模の工業生産のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
ジピリダモールの製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法により調製された、ニトロオロチン酸の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１８６２０（Ｐ２０１２−５１８６２０Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０５８４（Ｐ２０１１−５５０５８４）
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２１８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４７９１
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５０３１３７９７５）ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (129)
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２１８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４７９１
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５０３１３７９７５）ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (129)
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