【課題】試験片が適切な試験計器（図示せず）と組み合わせたときに、生物学的流体に関心のある信号を測定するための試験片を提供すること。
【解決手段】試験片と試験計器が試験片トレースの一体化を確証し、試験片トレースの寄生抵抗を測定し、さらに試験片トレース内の寄生抵抗損と見なす試験片に印加される電圧の補償を提供する構造を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の説明］
本願は２００４年６月１８日提出の米国暫定出願番号第６０／５８１，００２号の特権を権利請求する。この出願はまた２００４年６月１８日提出の出願番号第１０／８７１，９３７号に関連し、その開示はそっくりそのまま引用することにより、ここに一体化する。
【０００２】
［技術分野］
本願は生物学的流体内の検体（血液グルコースのような）の濃度に関連するような信号だけでなく、検体濃度信号に対するインターフェラント（ヘマトクリット値および血液グルコースの場合における温度のような）に関連する信号の測定に使用するための装置に関する。より詳しく説明すると、本発明はバイオセンサー試験片の品質保証のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物学的流体内の物質の濃度測定は、多数の医学的状態の診断および処置のための重要なツールである。例えば、血液のような体液内のグルコースの測定は、糖尿病の効果的な治療に必須である。
【０００４】
糖尿病療法には一般的にインシュリン治療の２つのタイプ、すなわち、基本的なものと食事時間による方法がある。基本的インシュリン治療は、連続する、しばしば就寝前に取られる例えば時間リリースされたインシュリンに関する。食事時間インシュリン治療は、高速作用インシュリンを付加的に投与し糖分および炭水化物の物質交代を含む種々の要素によって生じる血液グルコースのばらつきを調整する。血液グルコースのばらつきを適切に調整するには、血液中のグルコース濃度を正確に測定する必要がある。この測定を怠ると、盲目および四肢中の血液循環喪失を含む極度の合併症を引き起こすことになり、最終的に糖尿病患者の指、手、足等の行使を奪うことになる。
【０００５】
多数の方法が、血液サンプル内の、例えばグルコースのような検体濃度を決定するものとして公知になっている。この種の方法は一般的に２種類、すなわち、光学的方法と電気化学的方法の１つに分類される。光学的方法は、概して分光器を使用して検体の濃度によって生じる流体内、一般的に検体が結合されたときに既知の色を生成する試薬に関連するスペクトル・シフトを観察することを含んでいる。電気化学方法は、概して電流（電流測定）、電位（電位測定）または蓄積電荷（電量測定）と、一般的に検体が結合されたときに電荷キャリアを生成する試薬に関連する検体濃度間の相関関係に依存している。例えば、コロンブス（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）による特許文献１、ペースによる特許文献２、コロンブス（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）による特許文献３、マグリ（Ｍｕｇｇｌｉ）による特許文献４、リルジャ（Ｌｉｌｊａ）他による特許文献５、ジーミンスキィ（Ｓｚｕｍｉｎｓｋｙ）他による特許文献６、ナンカイ（Ｎａｎｋａｉ）他による特許文献７、シーミンスキィ（Ｓｚｕｍｉｎｓｋｙ）他による特許文献８、ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）による特許文献９、ダイボルド（Ｄｉｅｂｏｌｄ）他による特許文献１０、ポールマン（Ｐｏｌｌｍａｎｎ）他による特許文献１１、カーター（Ｃａｒｔｅｒ）他による特許文献１２、ヒル（Ｈｉｌｌ）他による特許文献１３、ヒル（Ｈｉｌｌ）他による特許文献１４、クリスモア（Ｃｒｉｓｍｏｒｅ）他による特許文献１５、フジワラ（Ｆｕｊｉｗａｒａ）他による特許文献１６、プリエデル（Ｐｒｉｅｄｅｌ）他による特許文献１７およびシース（Ｓｈｉｅｈ）による特許文献１８を参照でき、これらは、そっくりそのまま引用することにより、ここに一体化する。試験を実行するためのバイオセンサーは、一般的に生物学的流体に関心のある検体と化学反応をする試薬の付着された廃棄可能試験片である。この試験片は廃棄不可能試験計器と対をなし、この試験計器は検体濃度を決定し、ユーザに表示するために検体と試薬間の反応を測定することができる。
【０００６】
図１は概略的に１０で示した一般的先行技術による廃棄可能バイオセンサー試験片を図式的に示す（例えば、特許文献１９および特許文献２０を参照、これらの出願は本願譲受人に譲渡されており、これらの開示は、そっくりそのまま引用することにより、ここに一体化する）。この試験片１０は、非導電性基板１２上に形成され、この上に導電性領域１４、１６が形成されている。化学試薬１８が試験片１０の一端で導電性領域１４、１６上に印加されている。電位が測定電極１４ａと１６ａ間に印加されたときに検出できるような方法で、試薬１８は生物学的サンプル内で関心のある検体と反応される。
【０００７】
したがって、試験片１０は測定電極１４ａ、１６ａを含んでいる反応ゾーン２０を有しており、サンプル内の濃度を決定するための検体を包含しているサンプルと直接接触される。電流的または電量的電気化学測定システムにおいて、反応ゾーン２０内の測定電極１４ａ、１６ａが電子回路（当該技術において周知のように、一般的に試験計器（図示せず）に結合され、この回路内に試験片１０が挿入される）に結合され、この回路が電位を測定電極に印加して、この電位（例えば、電流、インピーダンス、電荷等）に対する電気化学センサーの応答を測定する。この応答は検体の濃度に比例する。
【０００８】
試験計器が試験片１０の接触ゾーン２２内の接触パッド１４ｂ、１６ｂで試験片１０と接触する。接触ゾーン２２が測定ゾーン２０からいくぶん離れて、通常（しかし常時ではない）、試験片１０の対向端部に位置付けられている。導電性トレース１４ｃ、１６ｃが接触ゾーン２２内の接触パッド１４ｂ、１６ｂを反応ゾーン２０内のそれぞれの測定電極１４ａ、１６ａに結合している。
【０００９】
特に電極、トレースおよび接点パッドが、導電性薄膜（例えば、非制限サンプルとして貴金属、炭素インクおよび銀ペースト）を備えたバイオセンサー試験片１０のために、接触ゾーン２２を反応ゾーン２０に接続させる導電性トレース１４ｃ、１６ｃの抵抗が、数千オームないしこれ以上の大きさになる。この寄生抵抗がトレース１４ｃ、１６ｃの長さに沿って電位降下をもたらし、したがって反応ゾーン２０内の測定電極１４ａ、１６ａに印加される電位が、試験計器によって接触ゾーン２２内の試験片１０の接点パッド１４ｂ、１６ｂに印加される電位よりも相当低くなる。反応ゾーン２０内で発生する反応のインピーダンスが、トレース１４ｃ、１６ｃの寄生抵抗の大きさ程度内になるので、測定される信号がトレースによって誘起されるＩ−Ｒ（電流×抵抗）降下のために相当オフセットを有することになる。このオフセットが試験片から試験片で変化すれば、雑音が測定結果に付加されたことになる。さらに、試験片１０に擦過傷、割れ目、化学的劣化等のような物理的損傷が、製造、積み出し、貯蔵および（または）ユーザの誤った取り扱い中に発生することがある。これらの欠陥は導電性領域１４、１６に対して損傷を与え、きわめて高い抵抗を呈し、あるいは開回路となることさえある。このようなトレース抵抗の増大は、試験計器に正確な試験の実行を阻止させることになる。
【００１０】
したがって、システムおよび方法は、試験片トレースの寄生抵抗測定のために、また、反応ゾーン内の試験片測定電極に実際に印加される電位レベルを制御するために試験片の一体性の確認を許容することが必要となる。本発明はこれらの必要事項の一致に向けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４２３３０２９号明細書
【特許文献２】米国特許第４２２５４１０号明細書
【特許文献３】米国特許第４３２３５３６号明細書
【特許文献４】米国特許第４００８４４８号明細書
【特許文献５】米国特許第４６５４１９７号明細書
【特許文献６】米国特許第５１０８５６４号明細書
【特許文献７】米国特許第５１２０４２０号明細書
【特許文献８】米国特許第５１２８０１５号明細書
【特許文献９】米国特許第５２４３５１６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５４３７９９９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５２８８６３６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５６２８８９０号明細書
【特許文献１３】米国特許第５６８２８８４号明細書
【特許文献１４】米国特許第５７２７５４８号明細書
【特許文献１５】米国特許第５９９７８１７号明細書
【特許文献１６】米国特許第６００４４４１号明細書
【特許文献１７】米国特許第４９１９７７０号明細書
【特許文献１８】米国特許第６０５４０３９号明細書
【特許文献１９】米国特許第４９９９５８２号明細書
【特許文献２０】米国特許第５４３８２７１号明細書
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、試験片が適切な試験計器と組み合わせたときに、生物学的流体に関心のある信号を測定するための試験片を提供し、試験片と試験計器が試験片トレースの一体性を確証し、試験片トレースの寄生抵抗を測定し、さらに試験片トレース内の寄生抵抗損失と見なす試験片に印加される電圧の補償を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明は、添付図面を参照して例としてのみさらに説明をする。
【００１４】
【図１】生物学的流体内の関心のある検体濃度を測定に使用する一般的先行技術による試験片の概略平面図である。
【図２】本発明に基づく第１実施例による試験片の概略平面図である。
【図３】図２の第１実施例による試験片と併用する第１実施例による電気試験回路の概略図である。
【図４】生物学的流体内の関心のある検体濃度を測定に使用する第２の一般的試験片の分解組み立て図である。
【図５】本発明との併用に適した除去装置を示す図である。
【図６】第２マスクを示す図５のレーザー除去装置を示す図である。
【図７】本発明との併用に適した除去装置を示す図である。
【図８】本発明に基づく第２実施例による試験片の概略平面図である。
【図９】図８の第２実施例による試験片と併用する第２実施例による電気試験回路の概略図である。
【図１０】図８の第２実施例による試験片と併用する第３実施例による電気試験回路の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の原理の理解を促進する目的のために、図面に示した実施例を参照し、また、特定用語はこの実施例を説明するために使用する。それにもかかわらず、本発明の範囲を限定することは意図していない。図示装置内の変形例および修正例、さらに、本発明に関連する当該技術に習熟した人に通常思い浮かぶようなここに示したような本発明の原理のさらなる適用は、保護されることが望まれる。特に、本発明が血液グルコース計器の観点で検討されているが、本発明は他の検体および他のサンプル形態を測定するためのデバイスと併用することもできることを意図している。この種の変形実施例は、当該技術に習熟した人にとって明白であるここで検討された実施例にある一定の修正を必要とする。
【００１６】
本発明のシステムおよび方法は、広範な設計と広範な構造技術とプロセスを有する試験片と併用することができるが、本発明の第１実施例による電気化学試験片を概略的に図２に示し、また概して２００で表わす。試験片１０の各部と実質上同じである試験片２００の各部は、同様の参照符号を付している。図２を参照して、試験片２００は３５０μｍ厚のポリエステル（デュポン社から入手できるメリネックス（Ｍｅｌｉｎｅｘ）３２９のような）の不透明片から形成される底部基板１２、その頂面は５０ｎｍの導電性金層（例えば、スパッタリングまたは溶着によって、限定されない一例による）で被覆される。したがって、電極、接続トレースおよび接点パッドはレーザー除去工程によって導電層にパターンを形成する。このレーザー除去工程は、クロム−オン−クォーツ・マスクを通過するエキシマー・レーザーによって行われる。マスク・パターンはレーザー・フィールドの一部をして反射せしめるが、一方フィールドの他の部分はその通過を許容し、レーザー光によって蒸着された金層上にパターンが生成される。該レーザー除去工程は以下により詳細に説明される。例えば、作動部２１４ａ、対向部２１６ａおよび対向感知電極２２４ａは図示したように形成されるとともに、それぞれのトレース２１４ｃ、２１６ｃおよび２２４ｃによってそれぞれの測定接点パッド２１４ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂに接続される。これらの接点パッド２１４ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂは、試験片２００上に導電性領域を提供し、一度試験片２００が当該技術において周知である試験計器（図示せず）に挿入されたときに、試験片２００はこの試験計器のコネクター接点と接触する。
【００１７】
図２および３は本発明の実施例を示し、試験片の対向電極線内の寄生Ｉ−Ｒ降下を補償することで先行技術の試験片設計を改良したものである。図２の試験片２００は図１の先行技術による試験片１０と実質上同じであるが、対向感知電極２２４ａ、接点パッド２２４ｂおよびトレース２２４ｃが付加されている点が異なることが理解されるであろう。対向感知線２２４を設けることで、試験片は（以下に説明するように）、接点パッド２１６ｂ、２２４ｂ間の寄生抵抗を補償できる。図２の実施例に図３の回路が併用されると、試験片２００の対向電極側上のＩ−Ｒ降下のみが補償されることに注意しなければならない。試験片２００の作動電極側上の寄生抵抗は、この回路を使用して検出することができないが、所望ならば作動電極側上に再生することが可能で、この点は本願を参照すれば当該技術に習熟した人にとって明白となろう。試験片の作動電極側と対向電極側両者上の寄生抵抗を補正するさらなる方法は、以下に説明する。したがって、図２の対向感知線は試験計器に対向線２１６内のいずれの寄生抵抗電位降下も補償させることができる。これについては図３に関してより詳細に説明する。
【００１８】
ここで図３を参照して、試験計器内に収容された第１実施例電極補償回路（概して３００で表示）の概略電気回路図を示す。図示したように、試験片２００が試験計器に挿入されたときに回路は接点パッド２１４ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂと結合される。当技術者によって理解されるであろうが、電位が対向電極接点パッド２１６ｂに印加され、対向電極２１６ａと作動電極２１４ａ間に、試薬１８に印加された生物学的サンプル内に存在する検体量に比例する電流が発生する。作動電極２１４ａからの電流が、作動電極トレース２１４ｃによって作動電極接点パッド２１４ｂに伝送され、電流／電圧増幅器３１０に提供される。増幅器３１０のアナログ出力電圧が、アナログ／デジタル変換器（Ａ／Ｄ）３１２によってデジタル信号に変換される。次に、このデジタル信号が、試験片２００に印加された生物学的サンプル内の検体濃度を決定するために前回記憶プログラムに基づいてマイクロプロセッサ３１４によって処理される。この濃度が液晶表示（ＬＣＤ）スクリーンのような適切な出力デバイス３１６によってユーザに表示される。
【００１９】
マイクロプロセッサ３１４は、対向電極接点パッド２１６ｂに印加される電位を指示するデジタル信号も出力する。このデジタル信号はデジタル／アナログ変換器（Ｄ／Ａ）３１８によってアナログ電圧信号に変換される。Ｄ／Ａ３１８のアナログ出力が、演算増幅器３２０の第１入力に印加される。演算増幅器３２０の第２入力が対向感知電極接点パッド２２４ｂに接続されている。演算増幅器３２０の出力が対向電極接点パッド２１６ｂに接続されている。
【００２０】
演算増幅器３２０が電圧フォロワ形態に接続され、その第２入力に現われる電圧がその第１入力に現われる被命令電圧に等しくなるまでその増幅器がその出力を（その物理的操作制限内で）調整する。演算増幅器３２０の第２入力が、高インピーダンス入力であり、したがって、実質上電流は対向感知線２２４には流れない。実質上電流が流れないので、対向感知線２２４内の寄生抵抗は電位降下を生じず、また演算増幅器３２０の第２入力に現われる電圧は実質上対向感知電極２２４ａにおける電圧に等しく、次にこれらが物理的に接近しているので、対向電極２１６ａに現われる電圧と同じになる。したがって、対向電極２１６ａ（対向感知線２２４に帰還されるように）に現われる実際の電位がマイクロプロセッサ３１４によって命令された電位に等しくなるまで、演算増幅器３２０は対向電極接点パッド２１６ｂに印加された電位を変化させる作用をする。したがって、演算増幅器３２０は対向電極トレース２１６ｃ内の寄生抵抗によって生じる電位降下を自動的に補償し、また、対向電極２１６ａに現われる電位が所望の電位になる。したがって、作動電極によって生成された電流から生物学的サンプル内の検体濃度の計算はより正確になる。これは電流を発生する電圧がマイクロプロセッサ３１４によって命令されたまさに同じ電圧だからである。回路３００によってもたらされた寄生抵抗電圧降下が補償されないと、マイクロプロセッサ３１４が、被命令電圧が対向電極２１６ａに実際に印加された誤推定下で得られる電流を分析することになる。
【００２１】
多数の方法が、非制限的例によって例えば、カーボンインク印刷、銀ペースト・シルクスクリーン、スクライビング（scribing）金属化プラスチック、電気メッキ、化学メッキおよび光化学エッチングのような多数電極を有する試験片を準備するために利用可能である。ここで開示する付加電極感知線を有する試験片を準備する一つの好ましい実施例は、レーザー除去技術の使用によるものである。バイオセンサーのための電極を準備するこれらの技術の使用例については、２００１年５月２５日出願の米国特許願第０９／８６６，０３０号、「連続カバーレイ・チャネルを伴うレーザー除去電極を備えたバイオセンサー」および１９９９年１０月４日出願の「パターン化積層体および電極のためのレーザー被規定機構」と題する米国特許願第０９／４１１，９４０号に開示されており、両特許願とも引用することにより、ここに一体化する。レーザー除去は本発明に基づいて試験片を準備するのに特に有用である。これは反復可能方法で正確に製造されるきわめて小さい構造寸法を有する導電領域が許容されるからである。レーザー削除は本発明の余分感知線を試験片の寸法を大きくせずに付加するための手段を提供する。
【００２２】
本発明にとって望ましいことは、複数の電気要素を互いに、また、全体のバイオセンサーに関して正確な配置を提供することである。好ましい実施例において、要素の相対的配置が、広範フィールド・レーザー削除を使用して電気要素のための正確なパターンを有するマスクまたは他のデバイスに少なくとも部分的に達成できる。これは近接エッジの正確な位置付けを許容し、エッジの滑らかさによる精密公差によってさらに高められる。
【００２３】
図４は本発明のレーザー除去工程を示すのに有効な簡単なバイオセンサー４０１を示し、第１電極セット４０４と第２電極セット４０５とそれぞれ対応するトレース４０６、４０７と接点パッド４０８、４０９を備えている電極システムを規定する導電性材料４０３が形成されている基板４０２を含んでいる。注意しなければならないのは、バイオセンサー４０１はここではレーザー除去工程を示す目的のために使用されており、また、本発明の感知線との共動を示していないことである。導電性材料４０３は、金属導電体である純粋な金属または合金あるいは他の材料を含めることができる。好ましくは、導電性材料は電極を形成するのに使用されたレーザーの波長に対して吸収性を呈し、厚みは高速、かつ、正確な処理の受け入れを可能とする。非制限例には、アルミニウム、炭素、銅、クロム、金、インジウム錫酸化物（ＩＴＯ）、パラジウム、プラチナ、銀、錫酸化物／金、チタン、これらの混合物および合金あるいはこれらの元素の金属化合物が含まれる。好ましくは、導電性材料には貴金属または合金あるいはこれらの酸化物が含まれる。より好ましくは、導電性材料には金、パラジウム、アルミニウム、チタン、プラチナ、ＩＴＯおよびクロムが含まれる。導電性材料はその厚みが約１０ｎｍから８０ｎｍ、より好ましくは３０ｎｍから７０ｎｍの範囲であり、また、最も好ましくは５０ｎｍである。導電性材料の厚みは材料の透過特性とバイオセンサーの使用に関連する他の要素に依存する。
【００２４】
図示していないが、得られるパターン化導電性材料は付加的金属層で被覆またはメッキされる。例えば、導電性材料は銅であり、次にレーザーにより電極パターンに除去され、続いて銅がチタン／タングステン層でメッキされ、次に金層でメッキされ、所望の電極が形成される。好ましくは、導電性材料の単一層が使用され、基板４０２上に載置される。概して必要としないが、当該技術において周知のように、ニッケルクロムまたはチタンのようなシードないし補助層を使用することによって導電性材料と基板との接着を高めることができる。好ましい実施例において、バイオセンサー４０１は金、パラジウム、プラチナまたはＩＴＯの単一層を有している。
【００２５】
バイオセンサー４０１は図５、６および７にそれぞれ示した２つの装置１０、１０′を使用して図示のように製造される。説明がなければ、装置４１０、４１０′は同様の方法で作動することが理解できる。図５をまず参照して、バイオセンサー４０１は８０ｎｍ金薄層のリボンロール４２０を、幅約４０ｍｍで特性の広域レーザー除去装置４１０に供給することによって製造される。この装置４１０はレーザー光ビーム４１２を生成するレーザー源４１１と、クロムメッキ・クォーツ・マスク４１４と、光学系４１６を備えている。図示光学系４１６は単一レンズであるが、この光学系４１６は光４１２を所定形状にするように共同されている種々のレンズであるのが好ましい。
【００２６】
適切な除去装置４１０（図５−６）の非制限例は、ドイツ国、ガルブセン（Ｇａｒｂｓｅｎ）のＬＰＫＦレーザー・エレクトロニックＧｍｂＨから市場入手可能な顧客によって注文製造されたマイクロラインレーザー２００−４レーザー・システムであって、ドイツ国、ギョチンゲン（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）のラムダ・フィジックＡＧから市場入手できるＬＰＸ−４００、ＬＰＸ−３００またはＬＰＸ−２００レーザー・システムと、コロラド州、コロラド・スプリングスのインターナショナル・フォトツール・カンパニから市場入手できるクロムメッキ・クォーツ・マスクと共動される。
【００２７】
マイクロラインレーザー２００−４レーザー・システム（図５−６）において、レーザー源４１１はＬＰＸ−２００ ＫｒＦ−ＵＶレーザーである。しかし、より高い波長のＵＶレーザーが本願に基づいて使用することができる。このレーザー源４１１は、２４８ｎｍ、６００ｍＪのパルス・エネルギーで、また５０Ｈｚのパルス反復周波数で作動する。レーザー・ビーム４１２の強度は、誘電体ビーム減衰装置（図示せず）によって３％と９２％の間を無限に調整することができる。ビーム・プロフィールは２７×１５ｍｍ²（０．６２平方インチ）およびパルス持続時間２５ｎｓである。マスク４１４のレイアウトは、光学素子ビーム拡大器、均一化装置および視野レンズ（図示せず）によって均一に投射される。均質化装置の性能はエネルギー・プロフィールの測定によって決定されてきている。作像光学系４１６はマスク４１４の構造をリボン４２０上に転写する。作像比率は２：１で、一方で大きい領域の除去を許容するが、他方で被印加クロム・マスクの除去点以下にエネルギー密度を維持する。２：１の作像を図示しているが、多数の別の比も所望の設計必要条件に依存して本願に基づいて可能であることが理解できる。リボン４２０は矢印４２５で示したように移動し連続して除去されるべき多数のレイアウト部分を許容する。
【００２８】
マスク４１４の位置付け、リボン４２０の移動およびレーザー・エネルギーはコンピュータ制御されている。図５に示したように、レーザー・ビーム４１２は除去されるべきリボン４２０上に投射される。マスク４１４のクリア領域ないし窓４１８を通過する光４１２が、リボン４２０から金属を除去する。マスク４１４のクロム被覆領域４２４が、レーザー光４１２を遮蔽し、これらの領域内の除去を阻止し、結果としてリボン４２０面上の金属化構造が得られる。ここで図６を参照して、電気要素を完全な構造にするのに第２マスク４１４′による付加的な除去工程を必要とする。光学系および除去されるべき電気要素のサイズに依存して、単一除去工程のみかまたは２つを超える除去工程が本願に基づいて必要とされることが理解できる。さらに、複数マスクの代わりに、複数のフィールドを本願に基づいて同じマスク上に形成することもできる。
【００２９】
特に、適切な除去装置４１０′（図７）の第２非制限例はドイツ国、ガルブセン（Ｇａｒｂｓｅｎ）のＬＰＫＦレーザー・エレクトロニックＧｍｂＨから市場入手可能な顧客によって注文製造されたレーザー・システムであって、ドイツ国、ギョチンゲン（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）のラムダ・フィジックＡＧから市場入手できるラムダＳＴＥＥＬ（安定エネルギー・エキシマー・レーザー）レーザー・システムと、コロラド州、コロラド・スプリングスのインターナショナル・フォトツール・カンパニから市場入手できるクロムメッキ・クォーツ・マスクと共動される。このレーザー・システムは３０８ｎｍの波長で１０００ｍＪパルス・エネルギーまでを特徴としている。さらに、このレーザー・システムは１００Ｈｚの周波数を有している。装置４１０′は図５および６に示したように２つの経路を伴うバイオセンサーを生成するように形成することができるが、その光学系は２５ｎｓ単一経路に１０×４０ｍｍパターンのフォーメーションが可能であることが好ましい。
【００３０】
特定理論に移行する意思はないが、マスク４１４、４１４′、４１４″を通過するレーザー・パルスないしビーム４１２は、リボン４２０上の表面４０２の１μｍ未満内で吸収される。ビーム４１２の光子は、金属／ポリマー・インターフェースにおける光分離および化学的結合の高速破壊をもたらすのに十分なエネルギーを有している。この高速化学的結合の破壊は、吸収領域内の急速圧力増加を生じ、また、材料（金属フィルム４０３）を強制的にポリマー・ベース面から排出することが考えられている。一般的パルス持続時間が約２０〜２５ナノ秒であるので、材料に伴う相互作用が非常に高速で発生し、導電性材料４０３と周辺構造のエッジへの熱的損傷が最少になる。電気要素の得られたエッジは、本発明によって意図された高エッジ品質と正確な配置を有している。
【００３１】
リボン４２０から金属を除去ないし排除するのに使用されるフルエンス・エネルギーは、リボン４２０を形成している材料、金属フィルムのベース材料への接着、金属フィルムの厚み、および多分フィルムのベース材料への配置、すなわち、支持および蒸着に使用する工程に依存している。金のＫＡＬＡＤＥＸ（商標）に対するフルエンス・レベルは約５０から約９０ｍＪ／ｃｍ²の範囲、ポリイミドに対して約１００から約１２０ｍＪ／ｃｍ²の範囲、またＭＥＬＩＮＥＸ（商標）に対して約６０から約１２０ｍＪ／ｃｍ²の範囲である。上述した値未満またはこれより大きいフルエンス・レベルが本願に基づく他のベース材料にとって適切であることが理解できる。
【００３２】
リボン４２０の領域のパターン化は、マスク４１４、４１４′を使用することによって達成される。各マスク４１４、４１４′は、形成されるべき電極要素パターンの所定部分の正確な二次元表示を包含するマスク・フィールド４２２を図式的に含んでいる。図５は接点パッドおよびトレースの一部を含むマスク・フィールド４２２を示している。図６に示したように、第２マスク４１４′はトレースの第２対応部分と指部を含む電極パターンを包含している。これまでに説明したように、除去されるべき領域の寸法に依存して、マスク４１４は電極パターンの完全イラストを含み（図７）あるいは本願に基づく図５および６に示したこれらのイラストとは異なるパターン部分を含めることができることが理解できる。好ましくは、本発明の一つの観点において、試験片上の電気的要素の全パターンが一度にレーザー除去され、すなわち、広いフィールドが試験片の全域を取り巻く（図７）ことが意図されている。別の方法として、また、図５および６に示したように、バイオセンサー全体の内一部が連続して実行される。
【００３３】
マスク４１４につき以下に説明するが、指示がなければこの説明はマスク４１４′、４１４″についても適用されることが理解できる。図５を参照して、クロムによって保護されたマスク・フィールド４２２の領域４２４は、レーザー・ビーム４１２のリボン４２０への照射をブロックすることになる。マスク・フィールド４２２のクリア領域ないし窓４１８がレーザー・ビーム４１２のマスク４１４への通過を許容するとともにリボン４２０の所定領域を照射する。図５に示したように、マスク・フィールド４２２のクリア領域４１８はリボン４２０の領域に対応し、ここから導電性材料４０３が除去される。
【００３４】
さらに、マスク・フィールド４２２は線４３０によって示された長さと線４３２によって示された幅を有している。ＬＰＸ−２００の画像比を２：１にすると、マスクの長さ３０はリボン４２０上で得られるパターン長さ４３４の長さの２倍であり、またマスクの幅４３２は得られるパターン幅４３６の幅の２倍であることが分かる。光学系４１６がリボン４２０を照射するレーザー・ビーム４１２の寸法を短くする。マスク・フィールド４２２と得られるパターンの相対的寸法が本願に基づいて変更できることが理解できる。マスク４１４′（図６）は電気要素の二次元図示を完成させるのに使用される。
【００３５】
図５を続けて参照して、レーザー除去装置４１０において、エキシマー・レーザー源４１１がビーム４１２を放出し、クロム−オン−クォーツ・マスク４１４を通過する。マスク・フィールド４２２がレーザー・ビーム４１２の一部を反射せしめ、一方ビームの他の部分を通過させ、レーザー・ビーム４１２によって照射された金フィルム上にパターンを生成せしめる。リボン４２０は装置４１０に対して静止させるか、または装置４１０を介してロール上を連続移動させてもよいことが理解できる。したがって、リボン４２０の非制限移動率は約０ｍ／分から約１００ｍ／分、より好ましくは約３０ｍ／分から約６０ｍ／分とすることができる。リボン４２０の移動率は選択された装置４１０によってのみ制限され、また本願に基づいたレーザー源４１１のパルス持続時間に依存して１００ｍ／分を充分超えてもよいことが理解できる。
【００３６】
一度マスク４１４のパターンがリボン４２０上に生成されると、リボンは除去され、マスク４１４′（図６）として再度装置４１０に供給される。別の構成において、レーザー装置４１０は本願に基づいて連続して配置することもできることが分かる。したがって、マスク４１４、４１４′を使用することによって、リボン４２０の大きい領域がパターン化可能で、同じマスク領域内に多数マスク・フィールド４２２を含んでいる工程アンドリピート工程を使用して、入り組んだ電極パターンとベース基板上に他の電極要素と電極要素の正確なエッジの経済的生成をし、ベース材料から金属フィルムの多量の除去を可能にする。
【００３７】
図８および９に示した本発明の第２実施例は、試験片上の作動電極リード線と対向電極リード線のＩ−Ｒ降下補償を提供することによって先行技術を改良している。ここで図８を参照して、本発明の第２実施例を概略的に示し、試験片形態を概して８００で示す。試験片８００は底部基板１２を備えており、その頂面が５０ｎｍの導電性金層で被覆されている（例えば、スパッタリングまたは蒸着によって、非制限例として）。したがって、次に電極、接続トレースおよび接点パッドが上述したようなレーザー除去工程によって導電性層内にパターン化される。例えば、作動電極８１４ａ、作動感知電極８２６ａ、対向部２１６ａおよび対向感知電極２２４ａが図示したように形成でき、また、それぞれのトレース８１４ｃ、８２６ｃ、２１６ｃおよび２２４ｃによってそれぞれの測定接点パッド８１４ｂ、８２６ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂに接続されている。これらの接点パッド８１４ｂ、８２６ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂは、一度試験片８００が試験計器（図示せず）内に挿入されると、試験片のコネクター接点によって接触されるべき試験片８００に導電性領域を提供する。
【００３８】
図８の試験片８００は、図２の第１実施例の試験片２００と実質上同一であるが、作動感知電極８２６ａ、接点パッド８２６ｂおよびトレース８２６ｃが付加されている点で異なることが理解できるであろう。作動感知線８２６を設けることによって、試験計器に対する接点パッド８１４ｂおよび２１６ｂとの接続による接触抵抗に起因するＩ−Ｒ降下の補償と、トレース８１４ｃおよび２１６ｃのトレース抵抗の補償を許容する。
【００３９】
ここで図９を参照して、第２実施例の概略電気回路を示し、電極補償回路（概略的に９００で示す）が試験計器内に収容されている。図示したように、試験片８００が試験計器内に挿入されたときに回路は接点パッド８２６ｂ、８１４ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂと結合される。電位が対向電極接点パッド２１６ｂに印加され、対向電極２１６ａと作動電極８１４ａ間に、試薬１８に印加される生物学的サンプルに含まれる検体量に比例する電流が生成されることが当該技術に習熟した人に理解されるであろう。作動電極８１４ａからの電流が作動電極トレース８１４ｃによって作動電極接点パッド８１４ｂに伝送され、電流／電圧増幅器３１０に提供される。増幅器３１０のアナログ出力電圧が、Ａ／Ｄ３１２によってデジタル信号に変換される。次に、デジタル信号が試験片８００に印加された生物学的サンプル内で関心のある検体の濃度を決定するために前回記憶プログラムに基づいてマイクロプロセッサ３１４によって処理される。この濃度がユーザに対してＬＣＤ出力装置３１６によって表示される。
【００４０】
マイクロプロセッサ３１４も対向電極接点パッド２１６ｂに印加される電位を指示するデジタル信号を出力する。このデジタル信号がＤ／Ａ３１８（基準電圧源）によってアナログ電圧信号に変換される。Ｄ／Ａ３１８のアナログ出力が演算増幅器３２０の第１入力に印加される。演算増幅器３２０の第２入力が、演算増幅器９１０の出力に接続される。演算増幅器９１０が計器装備増幅器を使用する差動増幅器形態に接続される。演算増幅器９１０の第１入力が作用感知電極接点パッド８２６ｂに接続され、一方演算増幅器９１０の第２入力が対向感知電極接点パッド２２４ｂに接続されている。演算増幅器３２０の出力が対向電極接点パッド２１６ｂに接続されている。バイオセンサー試験片（８００）が試験計器に接続されたときに、演算増幅器９１０の第１入力が差動感知トレース８２６ｃに作用接続され、また第２入力が対向感知・トレース２２４ｃに作用接続される。演算増幅器の出力が対向電極トレースに作用接続されている。この形態にある演算増幅器９１０が差動増幅器として作用する。
【００４１】
演算増幅器３２０は電圧フォロワ形態に接続され、その増幅器はその第２入力に現われる電圧がその第１入力に現われる被指令電圧に等しくなるまで、その出力（その物理的演算限界内で）調節する。演算増幅器９１０の両入力が高インピーダンス入力であり、したがって、実質上電流は対向感知線２２４または作動感知線８２６に流れない。実質的に電流が流れないので、対向感知線２２４および作動感知線８２６の寄生抵抗は電位降下に影響を与えることはなく、また演算増幅器９１０の入力両端に現われる電圧は実質上測定セル両端（すなわち、対向電極２１６ａと作動電極８１４ａ両端）の電圧と同じになる。演算増幅器９１０が差動増幅器形態に接続されているので、その出力は測定セル両端の電圧を表わすことになる。
【００４２】
したがって、測定セル両端に現われる実際の電位がマイクロプロセッサ３１４によって命令された電位に等しくなるまで、演算増幅器３２０はその出力（すなわち、対向電極接点パッド２１６ｂに印加される電位）を変化するように作用する。したがって、演算増幅器３２０は対向電極トレース２１６ｃ、対向電極接点２１６ｂ、作動電極トレース８１４ｃおよび作動電極接点８１４ｂ内の寄生抵抗によって生じるいずれの電位降下も自動的に補償し、また、したがって測定セル両端に現われる電位が所望の電位になる。したがって、作動電極によって生成された電流から生物学的サンプル内の検体濃度の計算がより正確になる。
【００４３】
図８に関連する図１０が本発明の第３実施例を示し、作動電極線と対向電極線両者のＩ−Ｒ降下補償を提供するだけでなく、試験計器がＩ−Ｒ降下を補償できることを保証するために作動電極線と対向電極線両者の抵抗が所定閾値以上にならない実証を提供することによって先行技術を改善した。ここで図１０を参照して、試験計器内に収容された第３実施例電極補償回路（概して１０００で示す）の概略電気回路図を示す。この電極補償回路１０００は図８の試験片８００によって作動する。図示したように、試験片８００が試験計器に挿入されると、回路は接点パッド８２６ａ、８１４ｂ、２１６ｂおよび２２４ｂと接続される。当該技術に習熟した人に理解できるように、電位は対向電極接点パッド２１６ｂに印加され、対向電極に２１６ａと作動電極８１４ａ間に試薬１８に印加された生物学的サンプル内に存在する検体量に比例する電流を発生させる。作動電極８１４ａからの電流が、作動電極トレース８１４ｃによって作動電極接点パッド８１４ｂに伝送され、電流／電圧増幅器３１０に提供される。電流／電圧増幅器３１０の出力は、スイッチ１００４が閉位置にあるとき、利得１を有するバッファとして構成された計器装備増幅器１００２の入力に印加される。増幅器１００２のアナログ出力電圧が、Ａ／Ｄ３１２によってデジタル信号に変換される。次に、このデジタル信号が、試験片８００に印加された生物学的サンプル内の検体濃度を決定するために前回記憶プログラムに基づいてマイクロプロセッサ３１４によって処理される。この濃度がＬＣＤ出力デバイス３１６によってユーザに対して表示される。
【００４４】
マイクロプロセッサ３１４は、また、対向電極接点パッド２１６ｂに印加されるべき電位を指示するデジタル信号を出力する。このデジタル信号がＤ／Ａ３１８によってアナログ電圧信号に変換される。Ｄ／Ａ３１８のアナログ出力は、スイッチ１００６が図示位置にあるとき、電圧フォロワとして構成された演算増幅器３２０の入力に印加される。演算増幅器３２０の出力が対向電極接点パッド２１６ｂに接続され、試薬１８に印加される生物学的流体サンプルの測定を許容する。さらに、図１０に示したようにスイッチ１００６、１００８および１０１０を配置し、回路を図９に示したように構成して、図９に関して上述したように寄生抵抗および接触抵抗を自動的に補償するのに使用することができる。
【００４５】
対向電極ライン２１６内の寄生抵抗の大きさを測定するために、スイッチ１００８が図１０に示す位置に配置され、スイッチ１００６が図１０に示す対向位置に配置され、一方スイッチ１０１０が閉ざされている。したがって、演算増幅器３２０が利得１でバッファとして作用し、既知抵抗Ｒ_nomを介して対向電極接点パッド２１６ｂに電位を印加する。この抵抗が対向電極ライン２１６と対向感知線２２４に電流を流し、この電流がスイッチ１０１０を介して電流感知線に接続された電流／電圧増幅器３１０によって感知される。電流／電圧増幅器３１０の出力が、Ａ／Ｄ３１２を介してマイクロプロセッサ３１４に提供される。Ｒ_nomの値が既知であるから、マイクロプロセッサ３１４が、対向感知線２２４と対向電極ライン２１６内の寄生抵抗の値を算出することができる。この寄生抵抗値が試験計器内に記憶された所定閾値と比較され、物理的損傷が試験片８００に発生しているかどうか、または試験が実行されるのに試験片が信頼のある使用ができないほど非導電性増強が接点パッドに存在するかどうかが決定される。このような状況において、試験計器は試験を進行する前に、別の試験片を試験計器に挿入しなければならないことをユーザに知らせるようにプログラムすることができる。
【００４６】
作動電極線８１４内の寄生抵抗の大きさを測定するために、スイッチ１００６と１００８が図１０に示した対向位置に配置され、一方スイッチ１０１０が開かれている。したがって、演算増幅器３２０が利得１を伴うバッファとして作用するとともに電位を既知抵抗Ｒ_nomを介して作用感知接点パッド８２６ｂに印加する。この抵抗が作動感知線８２６と作動電極線８１４に電流を流し、この電流が電流／電圧増幅器３１０によって感知される。電流／電圧増幅器３１０の出力が、Ａ／Ｄ３１２を介してマイクロプロセッサ３１４に提供される。Ｒ_nomの値が既知であるから、マイクロプロセッサ３１４が、作動感知線８２６と作動電極線８１４内の寄生抵抗の値を算出することができる。この寄生抵抗値が試験計器内に記憶された所定閾値と比較され、物理的損傷が試験片８００に発生しているかどうか、または試験が実行されるのに試験片が信頼のある使用ができないほど非導電性増強が接点パッドに存在するかどうかが決定される。このような状況において、試験計器は試験を進行する前に、別の試験片を試験計器に挿入しなければならないことをユーザに知らせるようにプログラムすることができる。
【００４７】
全ての公報、先行出願および他の文献は、各々参照することによってそれぞれ一体化し、完全に説明したかのようにそっくりそのまま引用することにより、ここに一体化する。
【００４８】
本発明は図面とこれまでの説明で詳細に示すとともに開示したが、この説明は実例として考慮されるべきであって、特徴において限定するものではない。好ましい実施例をいかにして作るか、または使用するか、さらなる説明に役立つと考えられる好ましい実施例およびある一定の他の実施例のみを示した。本発明の精神内にある全ての変形例および修正例も保護されることが望まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサー試験片（８００）が、
作動電極（８１４ａ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動電極トレース（８１４ｃ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動感知トレース（８２６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向電極トレース（２１６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向感知トレース（２２４ｃ）と、
を備え、
方法がさらに、
既知インピーダンスを有する抵抗器を作動感知トレース（８２６ｃ）と作動電極トレース（８１４ｃ）に直列に選択的に配置して、抵抗器の既知インピーダンスと作動感知トレース（８２６ｃ）インピーダンスと作動電極トレース（８１４ｃ）インピーダンスを備えている直列回路インピーダンスを有する直列回路を形成する工程と、
電圧を選択的に印加して直列回路に流れる電流を生成する工程と、
直列回路を流れる電流を測定する工程と、
電流測定値を使用してバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを計算する工程と、
を備えているバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを測定する方法。
【請求項２】
直列回路インピーダンスが、バイオセンサー試験片（８００）が損傷を受けているかどうかを決定するのに使用される請求項１記載の方法。
【請求項３】
バイオセンサー試験片（８００）が、
作動電極（８１４ａ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動電極トレース（８１４ｃ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動感知トレース（８２６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向電極トレース（２１６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向感知トレース（２２４ｃ）と、
を備え、
方法がさらに、
既知インピーダンスを有する抵抗器を対向感知トレース（２２４ｃ）と対向電極トレース（２１６ｃ）に直列に選択的に配置して、抵抗器の既知インピーダンスと対向感知トレース（２２４ｃ）インピーダンスと対向電極トレース（２１６ｃ）インピーダンスを備えている直列回路インピーダンスを有する直列回路を形成する工程と、
電圧を選択的に印加して直列回路に流れる電流を生成する工程と、
直列回路を流れる電流を測定する工程と、
電流測定値を使用してバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを計算する工程と、
を備えているバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを測定する方法。
【請求項４】
インピーダンス被計算指示値の少なくとも１つが、バイオセンサー試験片（８００）に損傷を受けているかどうかを決定するのに使用される請求項３記載の方法。
【請求項５】
バイオセンサー試験片（８００）が、
作動電極（８１４ａ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動電極トレース（８１４ｃ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動感知トレース（８２６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向電極トレース（２１６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向感知トレース（２２４ｃ）と、
を備え、
作動電極接点パッド（８１４ｂ）と、
作動感知接点パッド（８２６ｂ）と、
対向電極接点パッド（２１６ｂ）と、
対向感知接点パッド（２２４ｂ）と、
を備えたバイオセンサー計器試験片インターフェースを備えたバイオセンサー計器と、
を備え、
方法が、
バイオセンサー計器内に試験片（８００）を受承する工程と、
作動電極トレース（８１４ｃ）が作動電極接点パッド（８１４ｂ）に作用設接続され、作動感知トレース（８２６ｃ）が作動感知接点パッド（８２６ｂ）と作用接続され、対向電極トレース（２１６ｃ）が対向電極接点パッド（２１６ｂ）と作用接続され、対向感知トレース（２２４ｃ）が対向感知トレース（２２４ｂ）と作用接続されるように、試験片（８００）をバイオセンサー計器試験片インターフェースに作用接続する工程と、
既知インピーダンスを有する抵抗器を作動感知トレース（８２６ｃ）と作動電極トレース（８１４ｃ）と直列に選択的に切換えし、抵抗器の既知インピーダンスと作動感知トレース（８２６ｃ）インピーダンスと作動電極トレース（８１４ｃ）インピーダンスを備えている直列回路インピーダンスを有する直列回路を形成する工程と、
電圧を与えて直列回路に流れる電流を提供する工程と、
直列回路を流れる電流を測定する工程と、
電流測定値を使用して作動電極トレース（８１４ｃ）インピーダンスと作動感知トレース（８２６ｃ）インピーダンスを計算する工程と、
を備えているバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを測定するバイオセンサー計器を使用する方法。
【請求項６】
直列回路インピーダンスを使用して試験片（８００）が損傷を受けているかどうかを決定する工程をさらに備えている請求項５記載の方法。
【請求項７】
試験片（８００）の有用性の指示を表示する工程をさらに備えている請求項６記載の方法。
【請求項８】
バイオセンサー試験片（８００）が、
作動電極（８１４ａ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動電極トレース（８１４ｃ）と、
作動電極（８１４ａ）と作用接続された作動感知トレース（８２６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向電極トレース（２１６ｃ）と、
対向電極（２１６ａ）と作用接続された対向感知トレース（２２４ｃ）と、
を備え、
作動電極接点パッド（８１４ｂ）と、
作動感知接点パッド（８２６ｂ）と、
対向電極接点パッド（２１６ｂ）と、
対向感知接点パッド（２２４ｂ）と、
を備えたバイオセンサー計器試験片インターフェースを備えたバイオセンサー計器と、
を備え、
方法が、
バイオセンサー計器内に試験片（８００）を受承する工程と、
作動電極トレース（８１４ｃ）が作動電極接点パッド（８１４ｂ）に作用接続され、作動感知トレース（８２６ｃ）が作動感知接点パッド（８２６ｂ）と作用接続され、対向電極トレース（２１６ｃ）が対向電極接点パッド（２１６ｂ）と作用接続され、対向感知トレース（２２４ｃ）が対向感知トレース（２２４ｂ）と作用接続されるように、試験片（８００）をバイオセンサー計器試験片インターフェースに作用接続する工程と、
既知インピーダンスを有する抵抗器を対向感知トレース（２２４ｃ）と対向電極トレース（２１６ｃ）と直列に選択的に切換えし、抵抗器の既知インピーダンスと対向感知トレース（２２４ｃ）インピーダンスと対向電極トレース（２１６ｃ）インピーダンスを備えている直列回路インピーダンスを有する直列回路を形成する工程と、
電圧を選択的に印加して直列回路に流れる電流を生成する工程と、
直列回路を流れる電流を測定する工程と、
電流測定値を使用して対向感知トレース（２２４ｃ）インピーダンスと対向電極トレース（２１６ｃ）インピーダンスを計算する工程と、
を備えているバイオセンサー試験片（８００）の少なくとも１つのトレースの寄生インピーダンスを測定する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【公開番号】特開２０１１−５３２３２（Ｐ２０１１−５３２３２Ａ）
【公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２８３０４７（Ｐ２０１０−２８３０４７）
【出願日】平成２２年１２月２０日（２０１０．１２．２０）
【分割の表示】特願２００７−５１５８９９（Ｐ２００７−５１５８９９）の分割
【原出願日】平成１７年６月２０日（２００５．６．２０）
【出願人】（５０１２０５１０８）エフ　ホフマン−ラ　ロッシュ　アクチェン　ゲゼルシャフト (285)