パラジウム触媒カップリング反応、続く還元的アミノ化によるＮ−メチルアダマンチル誘導体の製造方法
本発明は、２−クロロ−５−(３−アミノ)−Ｎ−(メチルアダマンチル)−ベンズアミド誘導体の製造方法に関する。反応の第一工程は要素含有化合物とアリルアルコールの間の、塩基としての３級アミンとのパラジウム触媒カップリング反応を含む。第二工程は、形成されたアルデヒドの還元的アミノ化、続く形成されたアミノの薬学的に許容される塩への変換を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性化合物および薬理学的活性化合物の製造において使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、炎症、免疫および心血管疾患の処置における使用において興味深い。国際特許出願ＷＯ０１／４４１７０は、一連のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよびその製造方法を記載する。ＷＯ０１／４４１７０に記載されている方法の一つは、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを、中間化合物として用い、それ自体、パラジウム触媒ヘック反応において、炭酸水素ナトリウム塩基存在下、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールの反応を介して製造される。
【０００３】
ヘック反応は、アリルアルコールのアリールハライドでのパラジウム触媒アリール化である。ヘック反応は、しばしば１００℃またはそれ以上の高温を必要とし、それは熱に不安定な基質または生成物の分解を引き起こし得るか、またはアルデヒド生成物の塩基触媒アルドール縮合反応のような副反応を誘発し得る(Heck, J. Org. Chem. p265, Vol.41, No. 2, 1976; Chalk, J. Org. Chem. p273, Vol.41, No. 2, 1976)。この問題を克服するため、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の使用を含む穏やかな反応条件が開発されており、無機塩基の使用は、現在感受性基質とのヘック反応のための一般法である。(Advanced Organic Chemistry, Carey and Sunberg, Third Edition, Part B, p 418-419; and Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, p1287)。穏やかな反応条件はまたパラジウム触媒と３級ホスフィン−リガンド、例えばＰｄ[Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３]２の使用によってもまた達成される。しかしながら、これらの錯体触媒はしばしば高価であり、製造が困難でありおよび／または空気感受性であり、大規模商業的合成における使用を好ましくないものとする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを製造するための改善方法およびある種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの製造方法におけるその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の一局面は、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの製造方法を提供し、その方法は、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および塩基存在下で反応させることを含み、その塩基は式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである。
【０００６】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供し；該方法は：
(ａ)２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)の塩基の存在下反応させて、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを形成し；
(ｂ)そのようにして形成した２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドと、式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、還元剤を導入して、式(Ｉ)の化合物を得て；所望により
(ｃ)式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む。
【０００７】
本明細書において、下記の通り、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドは化合物(Ａ)と呼ぶことがあり、一方２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドは、化合物(Ｂ)と呼ぶことがある：
【化２】
【０００８】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個(例えば１個または２個)の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキル基である。本発明の一態様において、Ｒ１は、所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である。この態様に従うＲ１基の例は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２およびＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨを含む。
【０００９】
本発明において、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)を、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル(alkly)基である)を使用した反応において、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ｂ)に変換する。
【００１０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に関して、Ｃ１−６アルキル基の例は、直鎖状アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)および分枝アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)を含み；Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００１１】
本発明の一態様において、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基中、Ｒ２は分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である。この態様において、Ｒ２に関して、分枝Ｃ３−４アルキル基の例は、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含み、Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。Ｒ３またはＲ４に関して、Ｃ１−６アルキル基の例は、直鎖状アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)、分枝アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)およびＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)を含む。
【００１２】
本発明で使用し得る式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基の例は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを含む。本発明の一態様において、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００１３】
化合物(Ａ)から(Ｂ)への変換に使用し得るパラジウム(II)触媒の例は、酢酸パラジウム(II)および塩化パラジウム(II)を含む。本発明の一態様において、パラジウム(II)触媒は酢酸パラジウム(II)である。
【００１４】
本発明の一態様において、パラジウム(II)触媒を、直接反応混合物に包含させ、インサイチュで産生したパラジウム(II)触媒ではない。本発明の他の態様において、パラジウム(II)触媒は３級ホスフィン−リガンドを含まない。
【００１５】
本発明の有益な局面は、無機塩基を使用した同等な方法よりも、本発明の塩基を使用して実施したとき、反応速度が顕著に速いことである。その結果、本発明の方法の使用により、反応を無機塩基で行ったときに必要であるよりも、少ない量のパラジウム(II)触媒しか一定の反応速度を達成するために必要としない。従って、本発明の一態様において、存在するパラジウム(II)触媒の量は、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)の量に対して１mol％未満である。パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であるとき、パラジウム触媒の量は、Ａに対して０.５mol％未満であり得る。
【００１６】
本発明に従う化合物(Ａ)から化合物(Ｂ)への変換は、任意の適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒の例は、トルエン、およびテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテルおよびこれらの混合物のような炭化水素溶媒を含む。使用し得る他の溶媒は、酢酸イソプロピル、４−メチル−２−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、４−メチル−２−ペンタノール、ジエトキシメタン、アセトニトリルおよびそれらの混合物を含む。本発明の一態様において、溶媒はトルエン、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである。他の態様において、溶媒はトルエンである。
【００１７】
本発明において、化合物(Ａ)から化合物(Ｂ)への変換は、任意の適当な温度で行ってよいが、簡便には１００℃より低い温度で行う。例えば、本発明の一態様において、本反応を２０〜９５℃の温度で行う。本発明の他の態様において、本反応を５０〜９０℃の温度で行う。さらに別の態様において、本反応を７０〜８５℃の温度で行う。
【００１８】
本発明の一態様において、化合物(Ａ)から(Ｂ)への変換は、相間移動触媒の使用により促進し得る。使用し得る相間移動触媒の例は、テトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(Ｂｕ４ＮＢｒ)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(Ｂｕ４ＮＩ)、テトラブチルアンモニウムスルフェート[(Ｂｕ４Ｎ)２ＳＯ４]およびテトラブチルアンモニウム水素スルフェート(Ｂｕ４ＮＨＳＯ４)を含む。本発明の一態様において、(Ａ)から(Ｂ)への変換は、テトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(Ｂｕ４ＮＢｒ)またはテトラブチルアンモニウムアイオダイド(Ｂｕ４ＮＩ)から選択される相間移動触媒の使用により促進される。本発明の他の態様において、相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)である。存在するとき、相間移動触媒対化合物(Ａ)のモル比は、簡便には５：１〜１：５の範囲であり得る。おおよそ化学量論量の相間移動触媒および化合物(Ａ)を使用して、よい結果が達成され得る。
【００１９】
化合物(Ｂ)当分野で既知の標準技術を使用して単離してよく、続いて式(Ｉ)の化合物に変換するか、またはインサイチュで使用して式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００２０】
化合物(Ｂ)は、アルドール型反応においてそれ自体とおよび反応混合物中の他のアルデヒド副生成物と反応し得る。これらのアルドール反応の生成物は、(Ｂ)の製造における不純物の一般的源である。アルドール不純物の最も一般的なものは、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−５−[４−(３−{[(１−アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル}−４−クロロベンジル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル]−２−クロロベンズアミド[生成物(Ｂ)の塩基触媒アルドール反応により形成]、および３,３'−[(２Ｚ)−２−ホルミルペント−２−エン−１,５−ジイル]ビス[Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロベンズアミド][前記アルドール生成物の脱水により形成]である。他の微量なアルドール不純物は、分枝アルデヒドＮ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロ−５−(１−メチル−２−オキソエチル)ベンズアミドの形成および反応混合物中の他のアルデヒドとの続く反応に由来する。本発明の方法を用いることにより、他の方法に比較してアルドール不純物の量を減らすことができる。
【００２１】
式(Ｉ)の化合物は、本発明に従い形成した化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、そして還元剤を導入することにより製造し得る。本発明のこの局面において、還元剤を、簡便には式Ｈ２ＮＲ１のアミンが化合物(Ｂ)と反応した後に導入するが、しかしながら、ある態様において、それを式Ｈ２ＮＲ１のアミンの添加前に、連続的にまたは直後に導入してもよい。
【００２２】
本発明において、化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンは、任意の適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒の例は、トルエン、およびイソプロパノールまたはそれらの混合物を含む。
【００２３】
化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンの反応は、任意の適当な温度で行い得る。例えば、本発明の一態様において、本反応を０〜１００℃の温度で行う。本発明の他の態様において、本反応を２０〜７０℃の温度で行う。
【００２４】
本発明に従い使用し得る還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸[ＮａＢＨ４／ＡｃＯＨ]、および水素である。水素が還元剤であるとき、それは通常適当な触媒(例えばパラジウム、白金、イリジウムまたはニッケル触媒)存在下で使用する。本発明の一態様において、還元剤は、炭素支持体上の白金[Ｐｔ／Ｃ]存在下の水素である。水素およびＰｔ／Ｃは、簡便には化合物(Ｂ)が式(Ｉ)のアミンと反応した後に導入してよく、本還元を、２０〜８０℃の範囲の温度で、および１〜５BarG(２００〜５００kPaG)の水素圧で行い得る。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物を単離してよく、または当分野で既知の標準的技術を使用して所望により薬学的に許容されるその塩に変換してよい。薬学的に許容される塩の例は、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩またはオレイン酸塩のような薬学的に許容される無機および有機酸に由来する酸付加塩を含む。
【００２６】
本発明の方法において、出発物質または中間化合物におけるヒドロキシル、またはアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者により認識されよう。それ故、本方法は、任意の段階での、１種以上の保護基の導入および／または除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。本発明のある態様において、方法を最適化するために、さらなる精製工程および／またはさらなる反応要素を用い得ることも当業者にはさらに認識されよう。
【００２７】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)は、既知の化学により、例えば２−クロロ−５−ヨード安息香酸および１−アダマンタンメチルアミンから、ＷＯ０１／４４１７０に記載のものに従うまたは準じた化学により製造し得る。
【００２８】
本発明において、特に良好な結果は、化合物(Ａ)に存在する残存１−アダマンタンメチルアミンの量が最小に維持されているときに達成し得る。それ故、本発明の一態様において、化合物(Ａ)に存在する１−アダマンタンメチルアミンの量は、１％ｗｔ未満である。他の態様において、化合物(Ａ)に存在する１−アダマンタンメチルアミンの量は０.１％ｗｔ未満である。
【００２９】
本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【実施例】
【００３０】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)の製造
５−ヨード−２−クロロ安息香酸(４０.００ｇ、１４１.６mmol)、続いてＢｕ４ＮＣｌ(０.４０ｇ、０.０１当量、１.４２mmol)およびトルエン(８０ml、２vol)を不活性雰囲気(Ｎ２)下に５００ml反応容器に入れた。懸濁液を７０−７５℃に温め、次いで塩化チオニル(１２.４０ml、１.２当量、１６９.９４mmol)を３０−６０分間にわたり滴下した。得られた懸濁液を７０−７５℃で約３時間加熱する。反応をＨＰＬＣ(サンプルのＭｅＯＨクエンチ)でモニターし、完了すると、現在５−ヨード−２−クロロベンゾイルクロライドの透明溶液である反応混合物を２０−２５℃に冷却した。
【００３１】
１−アダマンタンメチルアミン.ＨＣｌ(２８.５６ｇ、１.０当量、１４１.６２mmol)、トルエン(４０ml、１.０vol)および５Ｍ 水性ＮａＯＨ(８４.９６ml、３.０当量、４２４.８２mmol)を第二の容器(１０００ml)に入れ、不活性雰囲気(Ｎ２)下７５−８０℃に加熱した。５−ヨード−２−クロロベンゾイルクロライドの溶液を温度を７５−８０℃に維持しながら滴下した。残渣をトルエン(１０ml、０.２５vol)で洗浄した。反応をＨＰＬＣでモニターし、完了したら水(４０ml、１vol)を添加し、水性相を分離した。２回目の水(４０ml、１vol)を添加し、混合物を６０−６５℃に冷却し、次いでｎ−ヘプタン(２４０ml、６vol)を添加した。得られた懸濁液を６０−６５℃で撹拌し、次いで２０−２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを水(８０ml×２、２vol×２)、続いてｎ−ヘプタン(８０ml、２vol)で洗浄した。得られた白色ないし灰白色固体を、オーブンで、４０−４５℃で真空下乾燥させた。２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)の収量は５８.４２ｇであった。残った残留アミン出発物質の量は０.０２６％ｗ／ｗであった(ガスクロマトグラフィーで測定)。
【００３２】
２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ｂ)の製造
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)とアリルアルコールのパラジウム(II)触媒存在下の反応を、表１に記載の種々の塩基を使用して行った。一般的反応条件は以下の通りであった：２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｂｕ４ＮＣｌ(１.０５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、トルエンおよび塩基、続いてアリルアルコール(１.２５当量)を不活性雰囲気(Ｎ２またはＡｒ)下フラスコに入れた。反応を８０−８５℃に加熱した。反応を、１時間後および一晩反応後サンプリングし、ＨＰＬＣを使用して２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの消費、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの形成および不純物の形成をモニタリングした。当量で記載している試薬の量は、化合物(Ａ)に対するmol当量である。
【００３３】
ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：Genesis C18、１０cm×３mm、３μm。移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液。移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ水溶液。流速：０.６ml／分。オーブン温度：４５℃。波長：２２５nm、４nmバンド幅；参照波長 ３８０nm、１００nmバンド幅。注入量：２.５μl。ラン時間：２１分。平衡化時間：５分 勾配：時間(分)／％Ｂ；０分／１０.０；１分／１０.０；１１分／９０.０；２１分／９０.０。移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液(１リットル中に希釈された１mlのＴＦＡ)；必要により脱気。移動相Ｂ：１mlのＴＦＡ、１００mlの精製水および９００mlのＨＰＬＣグレードアセトニトリルの混合物；必要により脱気。サンプル調製：各サンプルは、１mlのメタノールで希釈した数滴の反応混合物から成る。結果を表１に示す。
【００３４】
表１から、反応を３級アミン塩基で行ったとき(本発明に従う)、生成物(Ｂ)への高い変換が、ＮａＨＣＯ３(０.２mol％から２mol％)での反応に必要であるより１０倍低い量のパラジウム触媒を使用して得られたことを見ることができる。さらに、本発明に従い行ったとき、反応混合物は、反応を２級アミン塩基Ｃｙ２ＮＨ(その使用は大量のアルドール不純物形成をもたらした)で行ったときよりも、一晩反応後に安定であった。
【００３５】
【表１】
＊： 完全な反応：ＨＰＬＣで出発物質検出されず
Ｃｙ： Ｃｙはシクロヘキシル
【００３６】
表１において‘％Ｂ’は、ＨＰＬＣで測定した全生成物および全反応不純物のパーセンテージとしての２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド生成物の量を示す。‘％Ｉｍｐ’は、全生成物および全反応不純物のパーセンテージとしてのアルドール不純物を意味し、主アルドール不純物はＮ−(１−アダマンチルメチル)−５−[４−(３−{[(１−アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル}−４−クロロベンジル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル]−２−クロロベンズアミドおよび３,３'−[(２Ｚ)−２−ホルミルペント−２−エン−１,５−ジイル]ビス[Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロベンズアミド]である。他の(非アルドール)不純物の検出された量は、主に分枝アルデヒドＮ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロ−５−(１−メチル−２−オキソエチル)ベンズアミドであるが、種々の反応条件下で顕著に変わらなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性化合物および薬理学的活性化合物の製造において使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、炎症、免疫および心血管疾患の処置における使用において興味深い。国際特許出願ＷＯ０１／４４１７０は、一連のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよびその製造方法を記載する。ＷＯ０１／４４１７０に記載されている方法の一つは、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを、中間化合物として用い、それ自体、パラジウム触媒ヘック反応において、炭酸水素ナトリウム塩基存在下、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールの反応を介して製造される。
【０００３】
ヘック反応は、アリルアルコールのアリールハライドでのパラジウム触媒アリール化である。ヘック反応は、しばしば１００℃またはそれ以上の高温を必要とし、それは熱に不安定な基質または生成物の分解を引き起こし得るか、またはアルデヒド生成物の塩基触媒アルドール縮合反応のような副反応を誘発し得る(Heck, J. Org. Chem. p265, Vol.41, No. 2, 1976; Chalk, J. Org. Chem. p273, Vol.41, No. 2, 1976)。この問題を克服するため、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の使用を含む穏やかな反応条件が開発されており、無機塩基の使用は、現在感受性基質とのヘック反応のための一般法である。(Advanced Organic Chemistry, Carey and Sunberg, Third Edition, Part B, p 418-419; and Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, p1287)。穏やかな反応条件はまたパラジウム触媒と３級ホスフィン−リガンド、例えばＰｄ[Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３]２の使用によってもまた達成される。しかしながら、これらの錯体触媒はしばしば高価であり、製造が困難でありおよび／または空気感受性であり、大規模商業的合成における使用を好ましくないものとする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを製造するための改善方法およびある種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの製造方法におけるその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の一局面は、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの製造方法を提供し、その方法は、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および塩基存在下で反応させることを含み、その塩基は式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである。
【０００６】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供し；該方法は：
(ａ)２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)の塩基の存在下反応させて、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを形成し；
(ｂ)そのようにして形成した２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドと、式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、還元剤を導入して、式(Ｉ)の化合物を得て；所望により
(ｃ)式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む。
【０００７】
本明細書において、下記の通り、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドは化合物(Ａ)と呼ぶことがあり、一方２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドは、化合物(Ｂ)と呼ぶことがある：
【化２】
【０００８】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個(例えば１個または２個)の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキル基である。本発明の一態様において、Ｒ１は、所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である。この態様に従うＲ１基の例は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２およびＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨを含む。
【０００９】
本発明において、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)を、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル(alkly)基である)を使用した反応において、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ｂ)に変換する。
【００１０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に関して、Ｃ１−６アルキル基の例は、直鎖状アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)および分枝アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)を含み；Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００１１】
本発明の一態様において、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基中、Ｒ２は分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である。この態様において、Ｒ２に関して、分枝Ｃ３−４アルキル基の例は、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含み、Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。Ｒ３またはＲ４に関して、Ｃ１−６アルキル基の例は、直鎖状アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)、分枝アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)およびＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)を含む。
【００１２】
本発明で使用し得る式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基の例は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを含む。本発明の一態様において、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００１３】
化合物(Ａ)から(Ｂ)への変換に使用し得るパラジウム(II)触媒の例は、酢酸パラジウム(II)および塩化パラジウム(II)を含む。本発明の一態様において、パラジウム(II)触媒は酢酸パラジウム(II)である。
【００１４】
本発明の一態様において、パラジウム(II)触媒を、直接反応混合物に包含させ、インサイチュで産生したパラジウム(II)触媒ではない。本発明の他の態様において、パラジウム(II)触媒は３級ホスフィン−リガンドを含まない。
【００１５】
本発明の有益な局面は、無機塩基を使用した同等な方法よりも、本発明の塩基を使用して実施したとき、反応速度が顕著に速いことである。その結果、本発明の方法の使用により、反応を無機塩基で行ったときに必要であるよりも、少ない量のパラジウム(II)触媒しか一定の反応速度を達成するために必要としない。従って、本発明の一態様において、存在するパラジウム(II)触媒の量は、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)の量に対して１mol％未満である。パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であるとき、パラジウム触媒の量は、Ａに対して０.５mol％未満であり得る。
【００１６】
本発明に従う化合物(Ａ)から化合物(Ｂ)への変換は、任意の適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒の例は、トルエン、およびテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテルおよびこれらの混合物のような炭化水素溶媒を含む。使用し得る他の溶媒は、酢酸イソプロピル、４−メチル−２−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、４−メチル−２−ペンタノール、ジエトキシメタン、アセトニトリルおよびそれらの混合物を含む。本発明の一態様において、溶媒はトルエン、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである。他の態様において、溶媒はトルエンである。
【００１７】
本発明において、化合物(Ａ)から化合物(Ｂ)への変換は、任意の適当な温度で行ってよいが、簡便には１００℃より低い温度で行う。例えば、本発明の一態様において、本反応を２０〜９５℃の温度で行う。本発明の他の態様において、本反応を５０〜９０℃の温度で行う。さらに別の態様において、本反応を７０〜８５℃の温度で行う。
【００１８】
本発明の一態様において、化合物(Ａ)から(Ｂ)への変換は、相間移動触媒の使用により促進し得る。使用し得る相間移動触媒の例は、テトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(Ｂｕ４ＮＢｒ)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(Ｂｕ４ＮＩ)、テトラブチルアンモニウムスルフェート[(Ｂｕ４Ｎ)２ＳＯ４]およびテトラブチルアンモニウム水素スルフェート(Ｂｕ４ＮＨＳＯ４)を含む。本発明の一態様において、(Ａ)から(Ｂ)への変換は、テトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(Ｂｕ４ＮＢｒ)またはテトラブチルアンモニウムアイオダイド(Ｂｕ４ＮＩ)から選択される相間移動触媒の使用により促進される。本発明の他の態様において、相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムクロライド(Ｂｕ４ＮＣｌ)である。存在するとき、相間移動触媒対化合物(Ａ)のモル比は、簡便には５：１〜１：５の範囲であり得る。おおよそ化学量論量の相間移動触媒および化合物(Ａ)を使用して、よい結果が達成され得る。
【００１９】
化合物(Ｂ)当分野で既知の標準技術を使用して単離してよく、続いて式(Ｉ)の化合物に変換するか、またはインサイチュで使用して式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００２０】
化合物(Ｂ)は、アルドール型反応においてそれ自体とおよび反応混合物中の他のアルデヒド副生成物と反応し得る。これらのアルドール反応の生成物は、(Ｂ)の製造における不純物の一般的源である。アルドール不純物の最も一般的なものは、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−５−[４−(３−{[(１−アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル}−４−クロロベンジル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル]−２−クロロベンズアミド[生成物(Ｂ)の塩基触媒アルドール反応により形成]、および３,３'−[(２Ｚ)−２−ホルミルペント−２−エン−１,５−ジイル]ビス[Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロベンズアミド][前記アルドール生成物の脱水により形成]である。他の微量なアルドール不純物は、分枝アルデヒドＮ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロ−５−(１−メチル−２−オキソエチル)ベンズアミドの形成および反応混合物中の他のアルデヒドとの続く反応に由来する。本発明の方法を用いることにより、他の方法に比較してアルドール不純物の量を減らすことができる。
【００２１】
式(Ｉ)の化合物は、本発明に従い形成した化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、そして還元剤を導入することにより製造し得る。本発明のこの局面において、還元剤を、簡便には式Ｈ２ＮＲ１のアミンが化合物(Ｂ)と反応した後に導入するが、しかしながら、ある態様において、それを式Ｈ２ＮＲ１のアミンの添加前に、連続的にまたは直後に導入してもよい。
【００２２】
本発明において、化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンは、任意の適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒の例は、トルエン、およびイソプロパノールまたはそれらの混合物を含む。
【００２３】
化合物(Ｂ)と式Ｈ２ＮＲ１のアミンの反応は、任意の適当な温度で行い得る。例えば、本発明の一態様において、本反応を０〜１００℃の温度で行う。本発明の他の態様において、本反応を２０〜７０℃の温度で行う。
【００２４】
本発明に従い使用し得る還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸[ＮａＢＨ４／ＡｃＯＨ]、および水素である。水素が還元剤であるとき、それは通常適当な触媒(例えばパラジウム、白金、イリジウムまたはニッケル触媒)存在下で使用する。本発明の一態様において、還元剤は、炭素支持体上の白金[Ｐｔ／Ｃ]存在下の水素である。水素およびＰｔ／Ｃは、簡便には化合物(Ｂ)が式(Ｉ)のアミンと反応した後に導入してよく、本還元を、２０〜８０℃の範囲の温度で、および１〜５BarG(２００〜５００kPaG)の水素圧で行い得る。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物を単離してよく、または当分野で既知の標準的技術を使用して所望により薬学的に許容されるその塩に変換してよい。薬学的に許容される塩の例は、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩またはオレイン酸塩のような薬学的に許容される無機および有機酸に由来する酸付加塩を含む。
【００２６】
本発明の方法において、出発物質または中間化合物におけるヒドロキシル、またはアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者により認識されよう。それ故、本方法は、任意の段階での、１種以上の保護基の導入および／または除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。本発明のある態様において、方法を最適化するために、さらなる精製工程および／またはさらなる反応要素を用い得ることも当業者にはさらに認識されよう。
【００２７】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(Ａ)は、既知の化学により、例えば２−クロロ−５−ヨード安息香酸および１−アダマンタンメチルアミンから、ＷＯ０１／４４１７０に記載のものに従うまたは準じた化学により製造し得る。
【００２８】
本発明において、特に良好な結果は、化合物(Ａ)に存在する残存１−アダマンタンメチルアミンの量が最小に維持されているときに達成し得る。それ故、本発明の一態様において、化合物(Ａ)に存在する１−アダマンタンメチルアミンの量は、１％ｗｔ未満である。他の態様において、化合物(Ａ)に存在する１−アダマンタンメチルアミンの量は０.１％ｗｔ未満である。
【００２９】
本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【実施例】
【００３０】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)の製造
５−ヨード−２−クロロ安息香酸(４０.００ｇ、１４１.６mmol)、続いてＢｕ４ＮＣｌ(０.４０ｇ、０.０１当量、１.４２mmol)およびトルエン(８０ml、２vol)を不活性雰囲気(Ｎ２)下に５００ml反応容器に入れた。懸濁液を７０−７５℃に温め、次いで塩化チオニル(１２.４０ml、１.２当量、１６９.９４mmol)を３０−６０分間にわたり滴下した。得られた懸濁液を７０−７５℃で約３時間加熱する。反応をＨＰＬＣ(サンプルのＭｅＯＨクエンチ)でモニターし、完了すると、現在５−ヨード−２−クロロベンゾイルクロライドの透明溶液である反応混合物を２０−２５℃に冷却した。
【００３１】
１−アダマンタンメチルアミン.ＨＣｌ(２８.５６ｇ、１.０当量、１４１.６２mmol)、トルエン(４０ml、１.０vol)および５Ｍ 水性ＮａＯＨ(８４.９６ml、３.０当量、４２４.８２mmol)を第二の容器(１０００ml)に入れ、不活性雰囲気(Ｎ２)下７５−８０℃に加熱した。５−ヨード−２−クロロベンゾイルクロライドの溶液を温度を７５−８０℃に維持しながら滴下した。残渣をトルエン(１０ml、０.２５vol)で洗浄した。反応をＨＰＬＣでモニターし、完了したら水(４０ml、１vol)を添加し、水性相を分離した。２回目の水(４０ml、１vol)を添加し、混合物を６０−６５℃に冷却し、次いでｎ−ヘプタン(２４０ml、６vol)を添加した。得られた懸濁液を６０−６５℃で撹拌し、次いで２０−２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを水(８０ml×２、２vol×２)、続いてｎ−ヘプタン(８０ml、２vol)で洗浄した。得られた白色ないし灰白色固体を、オーブンで、４０−４５℃で真空下乾燥させた。２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)の収量は５８.４２ｇであった。残った残留アミン出発物質の量は０.０２６％ｗ／ｗであった(ガスクロマトグラフィーで測定)。
【００３２】
２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ｂ)の製造
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド(化合物Ａ)とアリルアルコールのパラジウム(II)触媒存在下の反応を、表１に記載の種々の塩基を使用して行った。一般的反応条件は以下の通りであった：２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｂｕ４ＮＣｌ(１.０５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、トルエンおよび塩基、続いてアリルアルコール(１.２５当量)を不活性雰囲気(Ｎ２またはＡｒ)下フラスコに入れた。反応を８０−８５℃に加熱した。反応を、１時間後および一晩反応後サンプリングし、ＨＰＬＣを使用して２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの消費、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの形成および不純物の形成をモニタリングした。当量で記載している試薬の量は、化合物(Ａ)に対するmol当量である。
【００３３】
ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：Genesis C18、１０cm×３mm、３μm。移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液。移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ水溶液。流速：０.６ml／分。オーブン温度：４５℃。波長：２２５nm、４nmバンド幅；参照波長 ３８０nm、１００nmバンド幅。注入量：２.５μl。ラン時間：２１分。平衡化時間：５分 勾配：時間(分)／％Ｂ；０分／１０.０；１分／１０.０；１１分／９０.０；２１分／９０.０。移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液(１リットル中に希釈された１mlのＴＦＡ)；必要により脱気。移動相Ｂ：１mlのＴＦＡ、１００mlの精製水および９００mlのＨＰＬＣグレードアセトニトリルの混合物；必要により脱気。サンプル調製：各サンプルは、１mlのメタノールで希釈した数滴の反応混合物から成る。結果を表１に示す。
【００３４】
表１から、反応を３級アミン塩基で行ったとき(本発明に従う)、生成物(Ｂ)への高い変換が、ＮａＨＣＯ３(０.２mol％から２mol％)での反応に必要であるより１０倍低い量のパラジウム触媒を使用して得られたことを見ることができる。さらに、本発明に従い行ったとき、反応混合物は、反応を２級アミン塩基Ｃｙ２ＮＨ(その使用は大量のアルドール不純物形成をもたらした)で行ったときよりも、一晩反応後に安定であった。
【００３５】
【表１】
＊： 完全な反応：ＨＰＬＣで出発物質検出されず
Ｃｙ： Ｃｙはシクロヘキシル
【００３６】
表１において‘％Ｂ’は、ＨＰＬＣで測定した全生成物および全反応不純物のパーセンテージとしての２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミド生成物の量を示す。‘％Ｉｍｐ’は、全生成物および全反応不純物のパーセンテージとしてのアルドール不純物を意味し、主アルドール不純物はＮ−(１−アダマンチルメチル)−５−[４−(３−{[(１−アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル}−４−クロロベンジル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル]−２−クロロベンズアミドおよび３,３'−[(２Ｚ)−２−ホルミルペント−２−エン−１,５−ジイル]ビス[Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロベンズアミド]である。他の(非アルドール)不純物の検出された量は、主に分枝アルデヒドＮ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロ−５−(１−メチル−２−オキソエチル)ベンズアミドであるが、種々の反応条件下で顕著に変わらなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの製造方法であって、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および塩基で反応させることを含み、その塩基が式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである、方法。
【請求項２】
塩基が、Ｒ２が分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲ３およびＲ４が各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基がＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
パラジウム(II)触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
存在するパラジウム(II)触媒の量が、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの量に対して１mol％未満である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールの反応を１００℃より低い温度で行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
(ａ)２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)の塩基の存在下反応させて、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを形成し；
(ｂ)そのようにして形成した２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドと、式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、還元剤を導入して、式(Ｉ)の化合物を得て；所望により
(ｃ)式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２またはＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２は分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基がＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンから選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム(II)触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
存在するパラジウム(II)触媒の量が、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの量に対して１mol％未満である、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを１００℃より低い温度で行う、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの製造方法であって、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および塩基で反応させることを含み、その塩基が式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである、方法。
【請求項２】
塩基が、Ｒ２が分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲ３およびＲ４が各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基がＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
パラジウム(II)触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
存在するパラジウム(II)触媒の量が、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの量に対して１mol％未満である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールの反応を１００℃より低い温度で行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒ１は、所望によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
(ａ)２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを、パラジウム(II)触媒および式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)の塩基の存在下反応させて、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドを形成し；
(ｂ)そのようにして形成した２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドと、式Ｈ２ＮＲ１のアミンを反応させ、還元剤を導入して、式(Ｉ)の化合物を得て；所望により
(ｃ)式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２またはＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４(式中、Ｒ２は分枝Ｃ３−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)のものである、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４の塩基がＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンから選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム(II)触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
存在するパラジウム(II)触媒の量が、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドの量に対して１mol％未満である、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イルメチル)−ベンズアミドとアリルアルコールを１００℃より低い温度で行う、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２６９７（Ｐ２０１０−５０２６９７Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７３１９（Ｐ２００９−５２７３１９）
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０１６０
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０１６０
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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