ピコプラチンの改良された合成
抗がん薬であるピコプラチンの改良された合成方法が提供される。テトラクロロ白金酸カリウムなどのテトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）と２−ピコリンとの、溶媒中での縮合が、空気中などの酸素の存在により触媒され、そしてさらに、ヘキサクロロ白金酸カリウムなどのＰｔ＋４錯体の存在により触媒される。この酸素は、スパージングによって、必要に応じて高剪断混合を用いて、不活性ガスのヘッドスペース下で、この反応混合物に導入され得る。生成物であるトリクロロピコリン白金酸塩（ＴＣＰＰ）は、ピコプラチンの合成における重要な中間体であり、ＴＣＰＰとアンモニアとの反応により、ピコプラチンに転換され得る。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年６月１２日に出願された、米国出願番号６１／１８６，５２６の優先権を主張する。米国出願番号６１／１８６，５２６は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）は、種々の型の悪性疾患（より早期の有機白金薬物（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）に対する耐性をつけている悪性疾患を含む）の処置の有望性がある、新世代の有機白金薬物である。ピコプラチンは、種々の種類のがんまたは腫瘍（小細胞肺がん、結腸直腸がん、およびホルモン難治性前立腺がんが挙げられる）の処置において、有望性を示している。
【０００３】
構造的には、ピコプラチンは：
【０００４】
【化１】
であり、そしてシス−アンミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）、あるいは［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）と命名されている。この化合物は、四配位の二価白金の平面四角錯体であり、３種の異なる配位子を有する。２つの配位子は陰イオン性であり、そして２つは中性である。従って、ピコプラチンにおいて白金は＋２の電荷を有するので、ピコプラチン自体は中性の化合物であり、対イオンが存在する必要がない。分子内のα−ピコリン（２−メチルピリジン）の存在に関連する名称「ピコプラチン」は、この物質についての米国一般名（ＵＳＡＮ）であり、英国一般名（ＢＡＮ）であり、そして国際一般名（ＩＮＮ）である。ピコプラチンはまた、ＮＸ４７３、ＺＤ０４７３、およびＡＭＤ４７３などの文献でも言及されており、そして特許文献１、特許文献２、および米国出願番号１０／２７６，５０３に開示されている。
【０００５】
ピコプラチン、ならびにピコプラチンを作製するためのプロセスおよびピコプラチンを処置において使用するためのプロセスは、特許文献１（１９９７年９月９日発行）、特許文献２（２００３年２月１１日発行）、およびＰＣＴ／ＧＢ０１０２０６０（２００１年５月１０日出願、特許文献３として公開されている）に開示および特許請求されており、これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。例えば、特許文献２において、ピコプラチンの合成が開示されており、ここでテトラクロロ白金酸カリウムは、Ｎ−メチルピロリドン中で、いかなる触媒も存在せずに２−ピコリンと反応させられて、トリクロロピコリン白金酸カリウムを与え、これがアンモニアと反応して、ピコプラチンを与え得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，６６５，７７１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５１８，４２８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００１／０８７３１３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
本発明は、テトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）から中間体であるトリクロロピコリン白金酸（ＴＣＰＰ）塩を介しての、ピコプラチンの合成の改良された方法に関する。本発明の方法の種々の実施形態は、既存の方法により得られるよりも、高い収率、および重要な中間体であるＴＣＰＰのよりクリーンな反応生成物を与える。
【０００８】
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換する方法を提供し、この方法は、テトラクロロ白金酸塩と２−ピコリンとの有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、この分散物は、それぞれ有効量の酸素およびＰｔ＋４錯体をさらに含有し、ここでこの酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物をこの分散物にスパージングすることによって、この分散物に導入され、この分散物は、トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される。このＰｔ＋４錯体は、ハロゲン化物含有陰イオン（例えば、ヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）塩）を含み得る。種々の実施形態において、これらの塩は全て、カリウム塩であり得る。
【０００９】
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をピコプラチンに転換するための方法をさらに提供し、この方法は、最初に上記のようなテトラクロロ白金酸塩のトリクロロピコリン白金酸塩への転換を実施する工程、次いで、このトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させてピコプラチンを提供する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（詳細な説明）
（定義）
「ピコプラチン」とは、シス−アンミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）、またはこの薬物がまた名付けられているような［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）をいい、その構造は
【００１１】
【化２】
である。これは、レドックス活性金属錯体という一般的なクラスに属する化合物であり、この場合は、第三列の遷移元素である白金の錯体であり、この白金は、＋２の酸化状態にある。
【００１２】
「テトラクロロプラチネート」または「ＴＣＰ」とは、式ＰｔＣｌ４−２（ＴＣＰ）の陰イオンをいい、これは、任意の適切な陽イオン（例えば、カリウムイオン）により電荷の釣り合いを取られ得る。テトラクロロプラチネートにおいて、白金イオンは二価であり、Ｐｔ＋２である。一例は、Ｋ２ＰｔＣｌ４である。
【００１３】
「Ｐｔ＋４錯体」とは、四価Ｐｔ原子を含む任意の錯体をいう。Ｐｔの配位子は、全て同じであっても、異なっていてもよい。例えば、配位子は、ハロゲン化物、アミン、およびチオールなどを含み得る。Ｐｔ＋４錯体の例は、ヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）塩であり、例えば、ヘキサクロロ白金酸カリウム（Ｋ２ＰｔＣｌ６）である。さらなる例は、配位子としてヒドロキシ、カルボキシレート、カルバメート、または炭酸エステル、あるいはアルコキシ、ホスホノカルボキシレート、ジホスホネートまたはスルフェートを含む、四価白金種である。
【００１４】
「トリクロロピコリン白金酸塩」または「ＴＣＰＰ」とは、テトラクロロ白金酸塩の１個のみの塩化物を、中性の配位子である２−ピコリンで置き換えることにより得られる化合物をいう。ＴＣＰＰは、式：
【００１５】
【化３】
を有する。ＴＣＰＰは、モノ陰イオンであり、任意の適切な陽イオン（例えば、カリウムイオン）によって電荷の釣り合いを取られ得る。この中間体とアンモニアとの反応（この反応において、第二の塩化物配位子がアンモニアに置き換えられる）は、抗がん薬であるピコプラチンを与える。
【００１６】
「高剪断混合」とは、液体媒質中で微細な粒子の分散物を調製するための技術であり、ここで高剪断条件が、液体媒質の存在下で、より粗い粒子をより微細な粒子に細かく砕く。
【００１７】
「細かく砕く」または「粉砕する」とは、当該分野において周知であるように、固体材料を微細な粉末に物理的に粉砕することをいい、これは、この材料の単位質量あたりの表面積を増加させる役に立つ。
【００１８】
「接触させる」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、化学反応が起こり得るように、化学物質を分子を接近させて配置することをいい、例えば、溶液に入れること、液体／固体混合物に入れること、および気体混合物を液体溶液に吹き込むことであり、ここでこの液体溶液は、溶解していない固体物質も含有し得る。
【００１９】
「スパージング」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、気体を溶液、懸濁物、または分散物に導入するプロセスであって、これによって、気体の流れが充分な圧力下でこの溶液、懸濁物、または分散物の表面より下に提供され、その結果、気体がその媒質に吹き込まれ、これによって、この溶液、懸濁物、または分散物の成分と接触する、プロセスをいう。スパージングは、管、または液体内に気体を運び得る他のデバイスを通して行われ得、そしてこの管は、この媒質中に放出される気泡の平均サイズを制御するための、フリットまたは他のデバイスを備え得る。これらの気泡は、これらの気泡とこの媒質との間に、より大きい接触表面積を提供するように、分散され得る。この気体は、気体混合物（例えば、酸素／窒素混合物）であり得る。この気体が供給される圧力は、この媒質のヘッド圧力に打ち勝つためにのみ充分であり得るか、またはより大きくてもよい。スパージングは、反応容器のヘッドスペースが、スパージングされる気体とは異なる気体で満たされている条件下で、行われ得る。
【００２０】
「分散物」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、材料が溶解しているか、懸濁しているか、またはその両方である、液体媒質（例えば、有機液体）をいう。「懸濁物」とは、主として不溶性である固体が、重大な程度には溶解せずに混合している、液体媒質をいう。「溶液」とは、固体物質または液体物質が均質な様式で溶解している、液体媒質をいう。従って、「分散物」は、いくらかの材料が溶解しておりいくらかの材料が懸濁している、溶液でありかつ懸濁物であるか、または溶液であるか、または懸濁物である。
【００２１】
「液体媒質」とは、液体であり、一般的に溶媒と称されるが、これには成分が必ずしも溶解しなくてもよく、懸濁してもよい。「有機液体」とは、有機物質を含むような物質であり、代表的に「有機溶媒」として公知であるが、これには全ての材料が必ずしも溶解しなくてもよい。例としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、またはヘキサンなどが挙げられる。
【００２２】
「有効量（単数または複数）」とは、これらの用語が本明細書中で使用される場合、記載される成分が、所望の結果（例えば、反応の触媒作用）をもたらすために充分な量または濃度で、反応混合物中に存在することを意味する。本明細書中の種々の成分の具体的な有効量は、本明細書中に開示されている。
【００２３】
（説明）
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換するための方法を提供し、この方法は、テトラクロロ白金酸塩および２−ピコリンの、有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、この分散物は、それぞれ有効量の酸素およびＰｔ＋４錯体を含有し、この酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物をこの分散物にスパージングすることによって、この分散物に導入され、この分散物は、トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される。予測不可能であったことに、酸素および四価白金錯体が、ＴＣＰからのＴＣＰＰの形成を触媒するように働くこと、ならびに実際に、酸素を排除した条件下では、この反応は満足な程度に進行しないことが、本発明の本発明者らによって見出された。
【００２４】
種々の実施形態において、酸素は、気体混合物の成分として、溶液または分散物と接触させられ得る。例えば、この気体混合物は、希釈剤として窒素を含有し得、この気体混合物は、大きい規模で操作する際に、純粋な酸素ガスの使用よりも高いレベルの安全性を提供し得る。より具体的には、この気体混合物は、約２０％の酸素および約８０％の窒素（自然の空気に見出されるような相対割合）を含有し得る。種々の実施形態において、この気体混合物は、この気体混合物を圧力下で溶液に注入すること、すなわち、「スパージング」によって、溶液と接触させられる。種々の実施形態において、溶液に加えられる気体混合物の総量は、テトラクロロ白金酸塩のモル量に対して、約０．３モル当量〜約０．４モル当量の酸素を含有する。
【００２５】
種々の実施形態において、この反応は、約２５％の濃度で行われ得る。すなわち、１グラムのＴＣＰあたり約３ｍＬ〜４ｍＬの有機液体が、この反応分散物中に存在する。
【００２６】
この反応混合物を光（例えば、紫外光）で照射することが不必要であり、ＴＣＰ塩からＴＣＰＰ塩への転換に触媒作用を提供しないことが、本発明の発明者らにより見出された。
【００２７】
種々の実施形態において、四価白金錯体（例えば、ヘキサクロロ白金酸カリウム塩）が、この溶液中に、テトラクロロ白金酸塩の重量の約０．０５重量％〜０．２重量％で存在する。ヘキサクロロ白金酸塩を使用する場合、別の純粋な物質として添加され得るか、またはこの反応において使用されるＴＣＰ中の既知量の不純物として存在し得る。ＴＣＰは、ＨＣＰから調製され得、そしてＴＣＰの市販のサンプルは、ＨＣＰを不純物としてしばしば含有することが公知である。本発明の発明者らは、ＨＣＰがＴＣＰ出発物質中に不純物として存在する場合、ＴＣＰＰを与える反応を触媒するように働き得、そしてこの反応が完了（すなわち、ＴＣＰ出発物質の完全な消費）まで進行することを補助し得ることを見出した。あるいは、別のハロゲン化物（例えば、臭化物）、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カルバメート、炭酸エステル、アルコキシ、ホスホノカルボキシレート、ジホスホネート、またはスルフェート錯体などの配位子を含む、他の四価白金錯体が添加され得る。
【００２８】
本発明の種々の実施形態において、２−ピコリンは、出発ＴＣＰに対しておよそ１．０〜１．３のモル比で、この溶液中に存在し得る。この反応を本発明の条件下で完了させるために、大モル過剰は必要とされない。
【００２９】
種々の実施形態において、テトラクロロ白金酸塩、ヘキサクロロ白金酸塩錯体、またはこれらの両方は、この反応混合物中に、カリウム塩として存在し得る。カリウム塩が使用される場合、生成物であるＴＣＰＰもまた、カリウム塩の形態で回収される。他の適切な陽イオン（例えば、ナトリウムイオン）もまた使用され得る。
【００３０】
種々の実施形態において、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンを含有する。これは、極性非プロトン性溶媒であり、これには生成物であるＴＣＰＰは可溶性であるが、副生成物であるＫＣｌは、重大な程度には可溶性ではない。従って、副生成物であるＫＣｌは、ＴＣＰのＴＣＰＰへの転換後に、濾過、遠心分離、または沈殿した固体から液体を分離するための当該分野において周知である他の方法によって、この反応混合物から除去され得る。例えば、１ミクロン〜５０ミクロンのセラミックインラインフィルタでの濾過が、使用され得る。
【００３１】
種々の実施形態において、ＴＣＰと２−ピコリンとが接触させられる温度は、約６０℃〜８０℃である。より具体的には、この温度は約６０℃〜７０℃であり得る。
【００３２】
種々の実施形態において、上記時間は、約３０分〜約２４０分、または約９０分〜１５０分であり得る。より具体的には、ＮＭＰ中のＴＣＰとＨＣＰとの混合分散物中への２−ピコリンの添加は、酸素ガス混合物の添加を伴って、約９０分にわたって行われ得る。２−ピコリンの添加は、溶媒中でのＴＣＰの高剪断混合の約４５分後に開始され得、そして混合およびスパージングが約９０分間続き得、その後、２−ピコリンの添加の完了後さらに３５分間にわたって、この混合物が例えば約６５℃で加熱され得る。スパージングは、充分な量の酸素含有気体がこの反応分散物に送達される限り、この反応中の種々の段階で、連続的に行われても断続的に行われてもよい。
【００３３】
本発明の方法の種々の実施形態において、このプロセスは、閉じた反応設備内で比較的大規模で使用するために、特に適している。このプロセスは、産業規模で反応を実施するために適切であり、例えば、薬の製造において、例えば、数キログラム、数十キログラム、またはそれより大きい規模で使用される。例えば、最低約０．５ｋｇ、または少なくとも約２．０ｋｇ、または少なくとも約１０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩が、この方法において使用され得る。この反応の規模が増大するにつれて、反応分散物の体積に対する表面積の比が減少し、残留するヘッドスペース酸素を次第に少なくして、この反応を触媒するのに適切にする。従って、この反応分散物への、スパージングによる酸素の導入は、適切な量が存在することを確実にすることによって、この気体が触媒として効果的に機能することを可能にする。スパージングはまた、反応設備における不活性ヘッドスペースガスの使用を可能にし、このことは、安全性の観点から有利である。
【００３４】
本発明の種々の実施形態において、テトラクロロ白金酸塩は、微細に砕かれた粉末であり得る。２−ピコリン試薬は、２−ピコリン試薬が不溶性であるＮＭＰなどの溶媒中の溶液内に存在するので、固体のＴＣＰ塩の、より高い表面積対体積の比が望ましい。従って、当該分野において周知であるような、ＴＣＰ前駆体を細かく砕く方法（ボールミルまたはディスクミルの使用が挙げられる）が使用され得る。
【００３５】
そして、種々の実施形態において、反応混合物の高剪断混合が使用され得る。溶媒および２−ピコリンを含む液体中での固体のＴＣＰ塩の高剪断混合は、ＴＣＰ塩の平均粒径を減少させ得、かつＴＣＰ塩の新しい表面を露出させる役に立ち得、これらの表面を、２−ピコリンとの反応のために利用可能にする。例えば、高剪断混合は、ＴＣＰ粒子の表面層と２−ピコリンとの反応により形成される、閉塞性のＫＣｌを除去する役に立ち得、このことは、ＫＣｌ表面層がＴＣＰの２−ピコリンへの接近性を減少させ、その結果、所望の反応の速度および完了程度を低下させる傾向がある点で、有利である。高剪断混合はまた、スパージングされた酸素ガス混合物を分散させて、酸素吸着のための表面積を最大にし、そして一貫した操作を提供するのに役に立ち得る。
【００３６】
種々の実施形態において、一旦、ＴＣＰと２−ピコリンとの反応が完了すると、この反応分散物は、副生成物であるＫＣｌ（または他の陽イオンが使用される場合に得られる対応する無機塩（例えば、ＮａＣｌ））および転換していないＴＣＰのほとんどを除去するため、ならびにＨＣＰの含有量を残留するＴＣＰに対して０．３％ｗ／ｗ未満のレベルまで低下させるために、当該分野において周知である方法（例えば、濾過または遠心分離）を使用して、処理され得る。例えば、副生成物であるＫＣｌおよび未反応のＴＣＰは、ＴＣＰと２−ピコリンとの、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰまたはＤＭＦ）中での縮合が行われた反応容器の、出口ライン上にあるインラインフィルタの使用によって除去され得る。より具体的には、セラミックフリットまたは金属（例えば、ステンレス鋼）の多孔性プレート、あるいは深層フィルタ、あるいはメンブレンフィルタが、使用され得る。このフィルタは、任意の適切な多孔度を有し得る。例えば、約１ミクロン〜約５０ミクロンの範囲の細孔を有するフィルタ媒体が使用され得る。
【００３７】
種々の実施形態において、ＴＣＰＰ生成物は、例えば、ＫＣｌが濾別されたＮＭＰ溶液から、有機液体を添加して沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩を得ることによって、回収され得る。この有機液体は、ＴＣＰＰが不溶性である溶媒（例えば、ジクロロメタン）であり得る。
【００３８】
種々の実施形態において、固体形態で回収されるＴＣＰＰ塩の収率は、少なくとも約８０％である。種々の実施形態において、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩（ＴＣＰＰ）中のテトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）の残留重量％は、約０．５％以下である。種々の実施形態において、回収されるトリクロロピコリン白金酸塩の純度は、約９８％以上である。
【００３９】
種々の実施形態において、ピコプラチンは、本発明の実施形態に従って、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させることにより合成され得る。このピコプラチン生成物は、当該分野において周知であるもののような方法によって、単離および精製され得る。
【００４０】
例えば、本発明の方法によりピコプラチンを生成するために使用され得る３段階プロセスを、以下のスキーム１に概説する。このプロセスの段階１において、出発物質であるテトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）および２−ピコリンが、酸素およびＰｔ＋４錯体（例えば、ヘキサクロロ白金酸塩錯体）の存在下で反応させられて、中間体であるトリクロロピコリン白金酸塩（ＴＣＰＰ）を生成する。段階２において、このＴＣＰＰがアンモニアと反応して、粗製ピコプラチンを形成する。段階３において、この粗製ピコプラチンが再結晶により精製され、次いで単離され、洗浄され、そして乾燥させられて、ピコプラチン（がんの処置のために有用な活性な薬学的成分（ＡＰＩ））を提供する。
【００４１】
スキーム１：ピコプラチンのプロセスの流れ図
【００４２】
【化４】
予測不可能であったことに、酸素（Ｏ２）の存在が、この反応が認め得るほど進行するために必要であること、およびＨＣＰなどのＰｔ＋４錯体が、一貫した反応の完了を達成するために必要とされることが、本発明の本発明者らによって見出された。Ｏ２とＨＣＰとの両方が、驚くべきことに、この反応において触媒特性を有することが見出された。Ｏ２と、ＨＣＰなどのＰｔ＋４錯体との両方が、ＴＣＰと２−ピコリンとの間の反応が技術的に認容可能な速度で完了するまで進行するために、存在することが必要とされる。
【００４３】
この反応化学をスキーム２に示す。
【００４４】
スキーム２：段階１の反応化学
【００４５】
【化５】
ＨＣＰは、ＴＣＰの市販調製物における周知の夾雑物である。なぜなら、ＴＣＰのための１つの主要な製造プロセスが、ＨＣＰの還元を包含するからである。ＴＣＰの多くの市販サンプルが、残留量の未反応ＨＣＰを含有することが見出されている。本発明の発明者らは、ＴＣＰと２−ピコリンとの縮合を行う際に、周囲大気条件下で行われる反応が、検出可能な量のＨＣＰを含有するＴＣＰのバッチを使用すると、実質的にＨＣＰを含まないバッチを使用するよりも、より容易に進行することを観察した。反応混合物中でＴＣＰに対して約０．０５重量％〜２重量％のＨＣＰの含有量が有利であるが、有機液体中のＴＣＰの濃度が約２５％ｗ／ｖ〜３３％ｗ／ｖの範囲である場合、約０．３％より多いＨＣＰの量は、固体の未溶解形態で残りやすいことが見出された。
【００４６】
この反応が窒素雰囲気下で行われた場合、驚くべきことに、ＨＣＰの存在下でさえも、ＴＣＰと２−ピコリンとの間で反応がほとんどまたは全く起こらないことが観察された。逆に、酸素含有気体混合物が反応混合物に吹き込まれた（スパージングされた）場合、この反応は、完了するまで容易に進行した。ＨＣＰもまたこの反応混合物中に存在する場合、この反応は、さらにより完全に、迅速に進行して、所望の生成物であるＴＣＰＰの良好な収率および高い純度を提供した。この酸素含有気体混合物は、純粋な酸素であり得る。しかし、大規模での安全性の理由により、窒素などの不活性気体で希釈された酸素から構成された気体混合物が賢明である。例えば、２０％Ｏ２／８０％Ｎ２の気体混合物が、スパージングのために使用され得る。気体の総量は、規定された量のＯ２を反応混合物に提供するように、導入され得る。例えば、ＴＣＰに対して約０．３当量のＯ２が、ＴＣＰおよび２−ピコリンを含有する溶液に添加され得る。反応混合物中への酸素の溶解は、さらなる混合または撹拌によって、容易にされ得る。
【００４７】
この反応混合物は、気体のスパージングによって撹拌され得るが、当該分野において周知であるように、パドルを用いるかまたは高剪断混合技術を使用することなどにより、さらに混合または撹拌され得る。気体のスパージングが行われている時間中のさらなる混合（特に、高剪断混合）は、気泡と反応溶液または分散物との間の増加した接触を提供することを補助し得、その結果、酸素の有効溶解濃度が、より容易に達成され得る。
【００４８】
この反応は、照射（例えば、ＵＶ光の照射）の条件下で行われる必要がない。これは、特定の量の白金の、＋２状態から＋４状態への酸化が、触媒作用を補助するということ、またはいくらか介入する白金の酸化状態が関連するということであり得る。しかし、酸素が全く存在しない状態でのＨＣＰは、単独では触媒として有効ではないが、酸素の存在下では、添加されたＨＣＰは、さらなる触媒活性を示すことが見出された。
【００４９】
以下の表１は、反応溶媒（ＮＭＰ）中の水分、光、および酸素の存在または非存在の、反応に対する影響の明確化に関する、一連の実験を示す。残留ＴＣＰ（未反応出発物質である）は、ＴＣＰＰへのより乏しい転換が観察された反応において、より高い。
【００５０】
【表１】
グラフ１およびグラフ２において以下にグラフにより示されるように、さらなる実験を行った。
【００５１】
グラフ１は、本発明の方法の種々の実施形態を使用する反応における、ＴＣＰからＴＣＰＰへの収率を表わす、三次元表面を図示する。この収率は、ｘ軸上に示される添加される空気（酸素）（１グラムのＴＣＰあたりの空気のｍＬ数）、およびｙ軸上に示される添加されるＨＣＰ（重量％）の関数として、ｚ軸上に示される。
【００５２】
【化６】
見られ得るように、空気（酸素）の非存在下では、非常に少量の生成物が得られる。空気の添加の最適な量は、反応混合物中の１グラムのＴＣＰあたりおよそ２０ｍＬ〜２５ｍＬである。しかし、存在するＨＣＰの量はまた、ＴＣＰＰの収率に影響を与える。約０．２重量％の含有量において、この収率は、添加されるＨＣＰの量に対して最適化される。酸素は単独で強力な触媒効果を有し、ＨＣＰは単独では効果がないが、酸素の存在下では、ＨＣＰは、反応混合物中に存在する触媒活性を追加することが明らかである。
【００５３】
以下のグラフ２は、示される条件下で反応混合物中で検出された、未反応ＴＣＰの量を図示する。ここでまた、添加された空気（１グラムのＴＣＰあたりの、２０％の酸素／８０％の窒素を含む合成空気のｍＬ数）がｘ軸上に示され、ＨＣＰの重量％がｙ軸上に示され、そして未反応ＴＣＰの百分率がｚ軸上に示される。
【００５４】
【化７】
【００５５】
【表２】
以下のグラフ３は、反応が空気（酸素）の存在下でＮＭＰ中で小規模で行われる場合に、ＴＣＰに対して約０．１％ｗ／ｗのＨＣＰレベルが、ＴＣＰのＴＣＰＰへの高度な転換を得るために充分であることを示す。ＨＣＰをＴＣＰに対して０．０１％ｗ／ｗ〜０．６４％ｗ／ｗで加えた、一連の均質な溶液の反応系を用いて、研究を実施した。これらの反応を、小規模で空気の存在下で実施した。サンプルを、ピコリンのアリコートの添加の直前および直後に採取した。０．０１％ｗ／ｗのＨＣＰから０．０４％ｗ／ｗへの、初期反応速度の急激な増加が存在し、次いで、プラトーへの約０．１％ｗ／ｗのより小さい増加が存在した。これらの研究は、ＨＣＰが、反応溶媒ＮＭＰ中で酸素の存在下での、ＴＣＰと２−ピコリンとの反応に対して、触媒効果を有することを示す。
【００５６】
【化８】
【実施例】
【００５７】
実施例１：本発明の方法による、ＴＣＰのＴＣＰＰへの転換のプロセス概説：
（１．反応器の準備および充填）
１．１．高剪断撹拌装置を備えたジャケット付き反応容器に、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を入れる。
【００５８】
１．２．この反応器の内容物を撹拌しながら６５℃の目標温度まで加熱を開始する。
【００５９】
１．３．高剪断撹拌機を用いて、テトラクロロ白金酸（ＴＣＰ）カリウムおよびヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）カリウムをこの反応容器に入れる。
【００６０】
１．４．この高剪断混合機の再循環経路への、濾過した空気のスパージングを開始する。
【００６１】
（２．反応）
２．１．反応器へのＴＣＰの添加の４５分後に、その温度が６５℃になったら、２−ピコリン（２−Ｐｉｃ）の添加を開始する。
２−Ｐｉｃを９０分かけてこの反応容器に連続的に加える。
撹拌を維持し、そしてこの反応温度を６５℃で３５分維持する。
空気のスパージングを止める。この反応混合物を冷却する。
【００６２】
（３．反応のクエンチ）
３．１．適切なサイズの適合性フィルタに通すことにより、反応混合物をクエンチ用容器に移す。
【００６３】
３．２．ＮＭＰをこの反応容器に入れて、反応混合物を壁からすすぐ。このすすぎ液を、このフィルタに通してクエンチ用容器内に移す。この間、内容物を２５℃に維持する。
【００６４】
３．３．撹拌しながら、内容物を２５℃に維持しながら、ジクロロメタン（ＤＣＭ）をクエンチ用容器に２０分かけて入れる。ＤＣＭの添加の３０分後まで、撹拌を続ける。
【００６５】
（４．生成物の単離および洗浄）
４．１．クエンチした反応混合物を適切なサイズの適合性フィルタで濾過する。
【００６６】
４．２．これらの固体をＤＣＭ中に３回再懸濁させる。
【００６７】
（５．生成物の乾燥）
５．１．これらの固体を、撹拌しながら４０℃で減圧下で乾燥させる。
【００６８】
【表３】
１ ＴＣＰからの収率；Ｎ／Ａ＝適用なし。
【００６９】
本発明は、当業者が本発明を作製および使用するために充分に詳細に記載および例示されたが、種々の変更、改変および改善が、特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになる。
【００７０】
本明細書中に記載される全ての特許および刊行物は、各個々の刊行物が、その全体が本明細書中に参考として援用されると明示的に個々に示されると同程度に、本明細書中に参考として援用される。
【００７１】
使用された用語および説明は、説明の観点で使用されたのであり、限定の観点ではない。このような用語および表現の使用において、図示および記載された特徴またはその一部分のいかなる均等物も排除することは意図されず、種々の改変が、本願発明の範囲内で可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施形態によって具体的に開示されたが、本明細書中に開示される概念の必要に応じた特徴、改変およびバリエーションが当業者により求められ得ること、ならびにこのような改変およびバリエーションが、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内であるとみなされることが、理解されるべきである。
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年６月１２日に出願された、米国出願番号６１／１８６，５２６の優先権を主張する。米国出願番号６１／１８６，５２６は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）は、種々の型の悪性疾患（より早期の有機白金薬物（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）に対する耐性をつけている悪性疾患を含む）の処置の有望性がある、新世代の有機白金薬物である。ピコプラチンは、種々の種類のがんまたは腫瘍（小細胞肺がん、結腸直腸がん、およびホルモン難治性前立腺がんが挙げられる）の処置において、有望性を示している。
【０００３】
構造的には、ピコプラチンは：
【０００４】
【化１】
であり、そしてシス−アンミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）、あるいは［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）と命名されている。この化合物は、四配位の二価白金の平面四角錯体であり、３種の異なる配位子を有する。２つの配位子は陰イオン性であり、そして２つは中性である。従って、ピコプラチンにおいて白金は＋２の電荷を有するので、ピコプラチン自体は中性の化合物であり、対イオンが存在する必要がない。分子内のα−ピコリン（２−メチルピリジン）の存在に関連する名称「ピコプラチン」は、この物質についての米国一般名（ＵＳＡＮ）であり、英国一般名（ＢＡＮ）であり、そして国際一般名（ＩＮＮ）である。ピコプラチンはまた、ＮＸ４７３、ＺＤ０４７３、およびＡＭＤ４７３などの文献でも言及されており、そして特許文献１、特許文献２、および米国出願番号１０／２７６，５０３に開示されている。
【０００５】
ピコプラチン、ならびにピコプラチンを作製するためのプロセスおよびピコプラチンを処置において使用するためのプロセスは、特許文献１（１９９７年９月９日発行）、特許文献２（２００３年２月１１日発行）、およびＰＣＴ／ＧＢ０１０２０６０（２００１年５月１０日出願、特許文献３として公開されている）に開示および特許請求されており、これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。例えば、特許文献２において、ピコプラチンの合成が開示されており、ここでテトラクロロ白金酸カリウムは、Ｎ−メチルピロリドン中で、いかなる触媒も存在せずに２−ピコリンと反応させられて、トリクロロピコリン白金酸カリウムを与え、これがアンモニアと反応して、ピコプラチンを与え得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，６６５，７７１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５１８，４２８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００１／０８７３１３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
本発明は、テトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）から中間体であるトリクロロピコリン白金酸（ＴＣＰＰ）塩を介しての、ピコプラチンの合成の改良された方法に関する。本発明の方法の種々の実施形態は、既存の方法により得られるよりも、高い収率、および重要な中間体であるＴＣＰＰのよりクリーンな反応生成物を与える。
【０００８】
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換する方法を提供し、この方法は、テトラクロロ白金酸塩と２−ピコリンとの有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、この分散物は、それぞれ有効量の酸素およびＰｔ＋４錯体をさらに含有し、ここでこの酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物をこの分散物にスパージングすることによって、この分散物に導入され、この分散物は、トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される。このＰｔ＋４錯体は、ハロゲン化物含有陰イオン（例えば、ヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）塩）を含み得る。種々の実施形態において、これらの塩は全て、カリウム塩であり得る。
【０００９】
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をピコプラチンに転換するための方法をさらに提供し、この方法は、最初に上記のようなテトラクロロ白金酸塩のトリクロロピコリン白金酸塩への転換を実施する工程、次いで、このトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させてピコプラチンを提供する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（詳細な説明）
（定義）
「ピコプラチン」とは、シス−アンミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）、またはこの薬物がまた名付けられているような［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）をいい、その構造は
【００１１】
【化２】
である。これは、レドックス活性金属錯体という一般的なクラスに属する化合物であり、この場合は、第三列の遷移元素である白金の錯体であり、この白金は、＋２の酸化状態にある。
【００１２】
「テトラクロロプラチネート」または「ＴＣＰ」とは、式ＰｔＣｌ４−２（ＴＣＰ）の陰イオンをいい、これは、任意の適切な陽イオン（例えば、カリウムイオン）により電荷の釣り合いを取られ得る。テトラクロロプラチネートにおいて、白金イオンは二価であり、Ｐｔ＋２である。一例は、Ｋ２ＰｔＣｌ４である。
【００１３】
「Ｐｔ＋４錯体」とは、四価Ｐｔ原子を含む任意の錯体をいう。Ｐｔの配位子は、全て同じであっても、異なっていてもよい。例えば、配位子は、ハロゲン化物、アミン、およびチオールなどを含み得る。Ｐｔ＋４錯体の例は、ヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）塩であり、例えば、ヘキサクロロ白金酸カリウム（Ｋ２ＰｔＣｌ６）である。さらなる例は、配位子としてヒドロキシ、カルボキシレート、カルバメート、または炭酸エステル、あるいはアルコキシ、ホスホノカルボキシレート、ジホスホネートまたはスルフェートを含む、四価白金種である。
【００１４】
「トリクロロピコリン白金酸塩」または「ＴＣＰＰ」とは、テトラクロロ白金酸塩の１個のみの塩化物を、中性の配位子である２−ピコリンで置き換えることにより得られる化合物をいう。ＴＣＰＰは、式：
【００１５】
【化３】
を有する。ＴＣＰＰは、モノ陰イオンであり、任意の適切な陽イオン（例えば、カリウムイオン）によって電荷の釣り合いを取られ得る。この中間体とアンモニアとの反応（この反応において、第二の塩化物配位子がアンモニアに置き換えられる）は、抗がん薬であるピコプラチンを与える。
【００１６】
「高剪断混合」とは、液体媒質中で微細な粒子の分散物を調製するための技術であり、ここで高剪断条件が、液体媒質の存在下で、より粗い粒子をより微細な粒子に細かく砕く。
【００１７】
「細かく砕く」または「粉砕する」とは、当該分野において周知であるように、固体材料を微細な粉末に物理的に粉砕することをいい、これは、この材料の単位質量あたりの表面積を増加させる役に立つ。
【００１８】
「接触させる」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、化学反応が起こり得るように、化学物質を分子を接近させて配置することをいい、例えば、溶液に入れること、液体／固体混合物に入れること、および気体混合物を液体溶液に吹き込むことであり、ここでこの液体溶液は、溶解していない固体物質も含有し得る。
【００１９】
「スパージング」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、気体を溶液、懸濁物、または分散物に導入するプロセスであって、これによって、気体の流れが充分な圧力下でこの溶液、懸濁物、または分散物の表面より下に提供され、その結果、気体がその媒質に吹き込まれ、これによって、この溶液、懸濁物、または分散物の成分と接触する、プロセスをいう。スパージングは、管、または液体内に気体を運び得る他のデバイスを通して行われ得、そしてこの管は、この媒質中に放出される気泡の平均サイズを制御するための、フリットまたは他のデバイスを備え得る。これらの気泡は、これらの気泡とこの媒質との間に、より大きい接触表面積を提供するように、分散され得る。この気体は、気体混合物（例えば、酸素／窒素混合物）であり得る。この気体が供給される圧力は、この媒質のヘッド圧力に打ち勝つためにのみ充分であり得るか、またはより大きくてもよい。スパージングは、反応容器のヘッドスペースが、スパージングされる気体とは異なる気体で満たされている条件下で、行われ得る。
【００２０】
「分散物」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、材料が溶解しているか、懸濁しているか、またはその両方である、液体媒質（例えば、有機液体）をいう。「懸濁物」とは、主として不溶性である固体が、重大な程度には溶解せずに混合している、液体媒質をいう。「溶液」とは、固体物質または液体物質が均質な様式で溶解している、液体媒質をいう。従って、「分散物」は、いくらかの材料が溶解しておりいくらかの材料が懸濁している、溶液でありかつ懸濁物であるか、または溶液であるか、または懸濁物である。
【００２１】
「液体媒質」とは、液体であり、一般的に溶媒と称されるが、これには成分が必ずしも溶解しなくてもよく、懸濁してもよい。「有機液体」とは、有機物質を含むような物質であり、代表的に「有機溶媒」として公知であるが、これには全ての材料が必ずしも溶解しなくてもよい。例としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、またはヘキサンなどが挙げられる。
【００２２】
「有効量（単数または複数）」とは、これらの用語が本明細書中で使用される場合、記載される成分が、所望の結果（例えば、反応の触媒作用）をもたらすために充分な量または濃度で、反応混合物中に存在することを意味する。本明細書中の種々の成分の具体的な有効量は、本明細書中に開示されている。
【００２３】
（説明）
種々の実施形態において、本発明は、テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換するための方法を提供し、この方法は、テトラクロロ白金酸塩および２−ピコリンの、有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、この分散物は、それぞれ有効量の酸素およびＰｔ＋４錯体を含有し、この酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物をこの分散物にスパージングすることによって、この分散物に導入され、この分散物は、トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される。予測不可能であったことに、酸素および四価白金錯体が、ＴＣＰからのＴＣＰＰの形成を触媒するように働くこと、ならびに実際に、酸素を排除した条件下では、この反応は満足な程度に進行しないことが、本発明の本発明者らによって見出された。
【００２４】
種々の実施形態において、酸素は、気体混合物の成分として、溶液または分散物と接触させられ得る。例えば、この気体混合物は、希釈剤として窒素を含有し得、この気体混合物は、大きい規模で操作する際に、純粋な酸素ガスの使用よりも高いレベルの安全性を提供し得る。より具体的には、この気体混合物は、約２０％の酸素および約８０％の窒素（自然の空気に見出されるような相対割合）を含有し得る。種々の実施形態において、この気体混合物は、この気体混合物を圧力下で溶液に注入すること、すなわち、「スパージング」によって、溶液と接触させられる。種々の実施形態において、溶液に加えられる気体混合物の総量は、テトラクロロ白金酸塩のモル量に対して、約０．３モル当量〜約０．４モル当量の酸素を含有する。
【００２５】
種々の実施形態において、この反応は、約２５％の濃度で行われ得る。すなわち、１グラムのＴＣＰあたり約３ｍＬ〜４ｍＬの有機液体が、この反応分散物中に存在する。
【００２６】
この反応混合物を光（例えば、紫外光）で照射することが不必要であり、ＴＣＰ塩からＴＣＰＰ塩への転換に触媒作用を提供しないことが、本発明の発明者らにより見出された。
【００２７】
種々の実施形態において、四価白金錯体（例えば、ヘキサクロロ白金酸カリウム塩）が、この溶液中に、テトラクロロ白金酸塩の重量の約０．０５重量％〜０．２重量％で存在する。ヘキサクロロ白金酸塩を使用する場合、別の純粋な物質として添加され得るか、またはこの反応において使用されるＴＣＰ中の既知量の不純物として存在し得る。ＴＣＰは、ＨＣＰから調製され得、そしてＴＣＰの市販のサンプルは、ＨＣＰを不純物としてしばしば含有することが公知である。本発明の発明者らは、ＨＣＰがＴＣＰ出発物質中に不純物として存在する場合、ＴＣＰＰを与える反応を触媒するように働き得、そしてこの反応が完了（すなわち、ＴＣＰ出発物質の完全な消費）まで進行することを補助し得ることを見出した。あるいは、別のハロゲン化物（例えば、臭化物）、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カルバメート、炭酸エステル、アルコキシ、ホスホノカルボキシレート、ジホスホネート、またはスルフェート錯体などの配位子を含む、他の四価白金錯体が添加され得る。
【００２８】
本発明の種々の実施形態において、２−ピコリンは、出発ＴＣＰに対しておよそ１．０〜１．３のモル比で、この溶液中に存在し得る。この反応を本発明の条件下で完了させるために、大モル過剰は必要とされない。
【００２９】
種々の実施形態において、テトラクロロ白金酸塩、ヘキサクロロ白金酸塩錯体、またはこれらの両方は、この反応混合物中に、カリウム塩として存在し得る。カリウム塩が使用される場合、生成物であるＴＣＰＰもまた、カリウム塩の形態で回収される。他の適切な陽イオン（例えば、ナトリウムイオン）もまた使用され得る。
【００３０】
種々の実施形態において、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンを含有する。これは、極性非プロトン性溶媒であり、これには生成物であるＴＣＰＰは可溶性であるが、副生成物であるＫＣｌは、重大な程度には可溶性ではない。従って、副生成物であるＫＣｌは、ＴＣＰのＴＣＰＰへの転換後に、濾過、遠心分離、または沈殿した固体から液体を分離するための当該分野において周知である他の方法によって、この反応混合物から除去され得る。例えば、１ミクロン〜５０ミクロンのセラミックインラインフィルタでの濾過が、使用され得る。
【００３１】
種々の実施形態において、ＴＣＰと２−ピコリンとが接触させられる温度は、約６０℃〜８０℃である。より具体的には、この温度は約６０℃〜７０℃であり得る。
【００３２】
種々の実施形態において、上記時間は、約３０分〜約２４０分、または約９０分〜１５０分であり得る。より具体的には、ＮＭＰ中のＴＣＰとＨＣＰとの混合分散物中への２−ピコリンの添加は、酸素ガス混合物の添加を伴って、約９０分にわたって行われ得る。２−ピコリンの添加は、溶媒中でのＴＣＰの高剪断混合の約４５分後に開始され得、そして混合およびスパージングが約９０分間続き得、その後、２−ピコリンの添加の完了後さらに３５分間にわたって、この混合物が例えば約６５℃で加熱され得る。スパージングは、充分な量の酸素含有気体がこの反応分散物に送達される限り、この反応中の種々の段階で、連続的に行われても断続的に行われてもよい。
【００３３】
本発明の方法の種々の実施形態において、このプロセスは、閉じた反応設備内で比較的大規模で使用するために、特に適している。このプロセスは、産業規模で反応を実施するために適切であり、例えば、薬の製造において、例えば、数キログラム、数十キログラム、またはそれより大きい規模で使用される。例えば、最低約０．５ｋｇ、または少なくとも約２．０ｋｇ、または少なくとも約１０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩が、この方法において使用され得る。この反応の規模が増大するにつれて、反応分散物の体積に対する表面積の比が減少し、残留するヘッドスペース酸素を次第に少なくして、この反応を触媒するのに適切にする。従って、この反応分散物への、スパージングによる酸素の導入は、適切な量が存在することを確実にすることによって、この気体が触媒として効果的に機能することを可能にする。スパージングはまた、反応設備における不活性ヘッドスペースガスの使用を可能にし、このことは、安全性の観点から有利である。
【００３４】
本発明の種々の実施形態において、テトラクロロ白金酸塩は、微細に砕かれた粉末であり得る。２−ピコリン試薬は、２−ピコリン試薬が不溶性であるＮＭＰなどの溶媒中の溶液内に存在するので、固体のＴＣＰ塩の、より高い表面積対体積の比が望ましい。従って、当該分野において周知であるような、ＴＣＰ前駆体を細かく砕く方法（ボールミルまたはディスクミルの使用が挙げられる）が使用され得る。
【００３５】
そして、種々の実施形態において、反応混合物の高剪断混合が使用され得る。溶媒および２−ピコリンを含む液体中での固体のＴＣＰ塩の高剪断混合は、ＴＣＰ塩の平均粒径を減少させ得、かつＴＣＰ塩の新しい表面を露出させる役に立ち得、これらの表面を、２−ピコリンとの反応のために利用可能にする。例えば、高剪断混合は、ＴＣＰ粒子の表面層と２−ピコリンとの反応により形成される、閉塞性のＫＣｌを除去する役に立ち得、このことは、ＫＣｌ表面層がＴＣＰの２−ピコリンへの接近性を減少させ、その結果、所望の反応の速度および完了程度を低下させる傾向がある点で、有利である。高剪断混合はまた、スパージングされた酸素ガス混合物を分散させて、酸素吸着のための表面積を最大にし、そして一貫した操作を提供するのに役に立ち得る。
【００３６】
種々の実施形態において、一旦、ＴＣＰと２−ピコリンとの反応が完了すると、この反応分散物は、副生成物であるＫＣｌ（または他の陽イオンが使用される場合に得られる対応する無機塩（例えば、ＮａＣｌ））および転換していないＴＣＰのほとんどを除去するため、ならびにＨＣＰの含有量を残留するＴＣＰに対して０．３％ｗ／ｗ未満のレベルまで低下させるために、当該分野において周知である方法（例えば、濾過または遠心分離）を使用して、処理され得る。例えば、副生成物であるＫＣｌおよび未反応のＴＣＰは、ＴＣＰと２−ピコリンとの、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰまたはＤＭＦ）中での縮合が行われた反応容器の、出口ライン上にあるインラインフィルタの使用によって除去され得る。より具体的には、セラミックフリットまたは金属（例えば、ステンレス鋼）の多孔性プレート、あるいは深層フィルタ、あるいはメンブレンフィルタが、使用され得る。このフィルタは、任意の適切な多孔度を有し得る。例えば、約１ミクロン〜約５０ミクロンの範囲の細孔を有するフィルタ媒体が使用され得る。
【００３７】
種々の実施形態において、ＴＣＰＰ生成物は、例えば、ＫＣｌが濾別されたＮＭＰ溶液から、有機液体を添加して沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩を得ることによって、回収され得る。この有機液体は、ＴＣＰＰが不溶性である溶媒（例えば、ジクロロメタン）であり得る。
【００３８】
種々の実施形態において、固体形態で回収されるＴＣＰＰ塩の収率は、少なくとも約８０％である。種々の実施形態において、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩（ＴＣＰＰ）中のテトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）の残留重量％は、約０．５％以下である。種々の実施形態において、回収されるトリクロロピコリン白金酸塩の純度は、約９８％以上である。
【００３９】
種々の実施形態において、ピコプラチンは、本発明の実施形態に従って、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させることにより合成され得る。このピコプラチン生成物は、当該分野において周知であるもののような方法によって、単離および精製され得る。
【００４０】
例えば、本発明の方法によりピコプラチンを生成するために使用され得る３段階プロセスを、以下のスキーム１に概説する。このプロセスの段階１において、出発物質であるテトラクロロ白金酸塩（ＴＣＰ）および２−ピコリンが、酸素およびＰｔ＋４錯体（例えば、ヘキサクロロ白金酸塩錯体）の存在下で反応させられて、中間体であるトリクロロピコリン白金酸塩（ＴＣＰＰ）を生成する。段階２において、このＴＣＰＰがアンモニアと反応して、粗製ピコプラチンを形成する。段階３において、この粗製ピコプラチンが再結晶により精製され、次いで単離され、洗浄され、そして乾燥させられて、ピコプラチン（がんの処置のために有用な活性な薬学的成分（ＡＰＩ））を提供する。
【００４１】
スキーム１：ピコプラチンのプロセスの流れ図
【００４２】
【化４】
予測不可能であったことに、酸素（Ｏ２）の存在が、この反応が認め得るほど進行するために必要であること、およびＨＣＰなどのＰｔ＋４錯体が、一貫した反応の完了を達成するために必要とされることが、本発明の本発明者らによって見出された。Ｏ２とＨＣＰとの両方が、驚くべきことに、この反応において触媒特性を有することが見出された。Ｏ２と、ＨＣＰなどのＰｔ＋４錯体との両方が、ＴＣＰと２−ピコリンとの間の反応が技術的に認容可能な速度で完了するまで進行するために、存在することが必要とされる。
【００４３】
この反応化学をスキーム２に示す。
【００４４】
スキーム２：段階１の反応化学
【００４５】
【化５】
ＨＣＰは、ＴＣＰの市販調製物における周知の夾雑物である。なぜなら、ＴＣＰのための１つの主要な製造プロセスが、ＨＣＰの還元を包含するからである。ＴＣＰの多くの市販サンプルが、残留量の未反応ＨＣＰを含有することが見出されている。本発明の発明者らは、ＴＣＰと２−ピコリンとの縮合を行う際に、周囲大気条件下で行われる反応が、検出可能な量のＨＣＰを含有するＴＣＰのバッチを使用すると、実質的にＨＣＰを含まないバッチを使用するよりも、より容易に進行することを観察した。反応混合物中でＴＣＰに対して約０．０５重量％〜２重量％のＨＣＰの含有量が有利であるが、有機液体中のＴＣＰの濃度が約２５％ｗ／ｖ〜３３％ｗ／ｖの範囲である場合、約０．３％より多いＨＣＰの量は、固体の未溶解形態で残りやすいことが見出された。
【００４６】
この反応が窒素雰囲気下で行われた場合、驚くべきことに、ＨＣＰの存在下でさえも、ＴＣＰと２−ピコリンとの間で反応がほとんどまたは全く起こらないことが観察された。逆に、酸素含有気体混合物が反応混合物に吹き込まれた（スパージングされた）場合、この反応は、完了するまで容易に進行した。ＨＣＰもまたこの反応混合物中に存在する場合、この反応は、さらにより完全に、迅速に進行して、所望の生成物であるＴＣＰＰの良好な収率および高い純度を提供した。この酸素含有気体混合物は、純粋な酸素であり得る。しかし、大規模での安全性の理由により、窒素などの不活性気体で希釈された酸素から構成された気体混合物が賢明である。例えば、２０％Ｏ２／８０％Ｎ２の気体混合物が、スパージングのために使用され得る。気体の総量は、規定された量のＯ２を反応混合物に提供するように、導入され得る。例えば、ＴＣＰに対して約０．３当量のＯ２が、ＴＣＰおよび２−ピコリンを含有する溶液に添加され得る。反応混合物中への酸素の溶解は、さらなる混合または撹拌によって、容易にされ得る。
【００４７】
この反応混合物は、気体のスパージングによって撹拌され得るが、当該分野において周知であるように、パドルを用いるかまたは高剪断混合技術を使用することなどにより、さらに混合または撹拌され得る。気体のスパージングが行われている時間中のさらなる混合（特に、高剪断混合）は、気泡と反応溶液または分散物との間の増加した接触を提供することを補助し得、その結果、酸素の有効溶解濃度が、より容易に達成され得る。
【００４８】
この反応は、照射（例えば、ＵＶ光の照射）の条件下で行われる必要がない。これは、特定の量の白金の、＋２状態から＋４状態への酸化が、触媒作用を補助するということ、またはいくらか介入する白金の酸化状態が関連するということであり得る。しかし、酸素が全く存在しない状態でのＨＣＰは、単独では触媒として有効ではないが、酸素の存在下では、添加されたＨＣＰは、さらなる触媒活性を示すことが見出された。
【００４９】
以下の表１は、反応溶媒（ＮＭＰ）中の水分、光、および酸素の存在または非存在の、反応に対する影響の明確化に関する、一連の実験を示す。残留ＴＣＰ（未反応出発物質である）は、ＴＣＰＰへのより乏しい転換が観察された反応において、より高い。
【００５０】
【表１】
グラフ１およびグラフ２において以下にグラフにより示されるように、さらなる実験を行った。
【００５１】
グラフ１は、本発明の方法の種々の実施形態を使用する反応における、ＴＣＰからＴＣＰＰへの収率を表わす、三次元表面を図示する。この収率は、ｘ軸上に示される添加される空気（酸素）（１グラムのＴＣＰあたりの空気のｍＬ数）、およびｙ軸上に示される添加されるＨＣＰ（重量％）の関数として、ｚ軸上に示される。
【００５２】
【化６】
見られ得るように、空気（酸素）の非存在下では、非常に少量の生成物が得られる。空気の添加の最適な量は、反応混合物中の１グラムのＴＣＰあたりおよそ２０ｍＬ〜２５ｍＬである。しかし、存在するＨＣＰの量はまた、ＴＣＰＰの収率に影響を与える。約０．２重量％の含有量において、この収率は、添加されるＨＣＰの量に対して最適化される。酸素は単独で強力な触媒効果を有し、ＨＣＰは単独では効果がないが、酸素の存在下では、ＨＣＰは、反応混合物中に存在する触媒活性を追加することが明らかである。
【００５３】
以下のグラフ２は、示される条件下で反応混合物中で検出された、未反応ＴＣＰの量を図示する。ここでまた、添加された空気（１グラムのＴＣＰあたりの、２０％の酸素／８０％の窒素を含む合成空気のｍＬ数）がｘ軸上に示され、ＨＣＰの重量％がｙ軸上に示され、そして未反応ＴＣＰの百分率がｚ軸上に示される。
【００５４】
【化７】
【００５５】
【表２】
以下のグラフ３は、反応が空気（酸素）の存在下でＮＭＰ中で小規模で行われる場合に、ＴＣＰに対して約０．１％ｗ／ｗのＨＣＰレベルが、ＴＣＰのＴＣＰＰへの高度な転換を得るために充分であることを示す。ＨＣＰをＴＣＰに対して０．０１％ｗ／ｗ〜０．６４％ｗ／ｗで加えた、一連の均質な溶液の反応系を用いて、研究を実施した。これらの反応を、小規模で空気の存在下で実施した。サンプルを、ピコリンのアリコートの添加の直前および直後に採取した。０．０１％ｗ／ｗのＨＣＰから０．０４％ｗ／ｗへの、初期反応速度の急激な増加が存在し、次いで、プラトーへの約０．１％ｗ／ｗのより小さい増加が存在した。これらの研究は、ＨＣＰが、反応溶媒ＮＭＰ中で酸素の存在下での、ＴＣＰと２−ピコリンとの反応に対して、触媒効果を有することを示す。
【００５６】
【化８】
【実施例】
【００５７】
実施例１：本発明の方法による、ＴＣＰのＴＣＰＰへの転換のプロセス概説：
（１．反応器の準備および充填）
１．１．高剪断撹拌装置を備えたジャケット付き反応容器に、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を入れる。
【００５８】
１．２．この反応器の内容物を撹拌しながら６５℃の目標温度まで加熱を開始する。
【００５９】
１．３．高剪断撹拌機を用いて、テトラクロロ白金酸（ＴＣＰ）カリウムおよびヘキサクロロ白金酸（ＨＣＰ）カリウムをこの反応容器に入れる。
【００６０】
１．４．この高剪断混合機の再循環経路への、濾過した空気のスパージングを開始する。
【００６１】
（２．反応）
２．１．反応器へのＴＣＰの添加の４５分後に、その温度が６５℃になったら、２−ピコリン（２−Ｐｉｃ）の添加を開始する。
２−Ｐｉｃを９０分かけてこの反応容器に連続的に加える。
撹拌を維持し、そしてこの反応温度を６５℃で３５分維持する。
空気のスパージングを止める。この反応混合物を冷却する。
【００６２】
（３．反応のクエンチ）
３．１．適切なサイズの適合性フィルタに通すことにより、反応混合物をクエンチ用容器に移す。
【００６３】
３．２．ＮＭＰをこの反応容器に入れて、反応混合物を壁からすすぐ。このすすぎ液を、このフィルタに通してクエンチ用容器内に移す。この間、内容物を２５℃に維持する。
【００６４】
３．３．撹拌しながら、内容物を２５℃に維持しながら、ジクロロメタン（ＤＣＭ）をクエンチ用容器に２０分かけて入れる。ＤＣＭの添加の３０分後まで、撹拌を続ける。
【００６５】
（４．生成物の単離および洗浄）
４．１．クエンチした反応混合物を適切なサイズの適合性フィルタで濾過する。
【００６６】
４．２．これらの固体をＤＣＭ中に３回再懸濁させる。
【００６７】
（５．生成物の乾燥）
５．１．これらの固体を、撹拌しながら４０℃で減圧下で乾燥させる。
【００６８】
【表３】
１ ＴＣＰからの収率；Ｎ／Ａ＝適用なし。
【００６９】
本発明は、当業者が本発明を作製および使用するために充分に詳細に記載および例示されたが、種々の変更、改変および改善が、特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになる。
【００７０】
本明細書中に記載される全ての特許および刊行物は、各個々の刊行物が、その全体が本明細書中に参考として援用されると明示的に個々に示されると同程度に、本明細書中に参考として援用される。
【００７１】
使用された用語および説明は、説明の観点で使用されたのであり、限定の観点ではない。このような用語および表現の使用において、図示および記載された特徴またはその一部分のいかなる均等物も排除することは意図されず、種々の改変が、本願発明の範囲内で可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施形態によって具体的に開示されたが、本明細書中に開示される概念の必要に応じた特徴、改変およびバリエーションが当業者により求められ得ること、ならびにこのような改変およびバリエーションが、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内であるとみなされることが、理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換する方法であって、該テトラクロロ白金酸塩と２−ピコリンとの有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、該分散物は、有効量の酸素をさらに含有し、該酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物を該分散物にスパージングすることによって、該分散物に導入され、該分散物は、該トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される、方法。
【請求項２】
有効量のＰｔ＋４錯体を前記分散物中に提供する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｔ＋４錯体がヘキサクロロ白金酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記気体混合物が酸素および窒素を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記気体混合物が自然の空気である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記気体混合物が約２０％の酸素および約８０％の窒素を含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記分散物に導入される前記酸素ガスまたは前記酸素ガス含有気体混合物の総量が、該分散物中に存在する前記テトラクロロ白金酸塩のモル量に対して、約０．３モル当量〜約０．４モル当量の酸素を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
酸素ガスが導入される期間のうちの少なくとも一部の間、前記分散物が撹拌されて、該分散物中への該ガスの溶解を補助する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
撹拌が高剪断混合を包含する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機液体のｍＬでの体積が、前記テトラクロロ白金酸塩のグラムでの重量の約３倍〜４倍である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｐｔ＋４錯体が、前記テトラクロロ白金酸塩の重量の約０．０５重量％〜２．０重量％で前記分散物中に存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記２−ピコリンが、出発ＴＣＰに対して、およそ１．０〜１．３のモル比で前記分散物中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記テトラクロロ白金酸塩、前記Ｐｔ＋４錯体またはこれらの両方が、カリウム塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がＮ−メチルピロリドンを含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記温度が約６０℃〜８０℃である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記時間が約３０分〜約１５０分である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記テトラクロロ白金酸塩が微細に砕かれた粉末である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
接触が高剪断混合を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
前記時間が経過した後に、前記溶液を濾過する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
前記時間が経過した後に、必要に応じて前記溶液を濾過し、次いで第二の有機液体を添加して、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩を提供する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の有機液体がジクロロメタンを含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩の収率が少なくとも約８０％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩中の前記テトラクロロ白金酸塩の残留重量％が約０．５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記トリクロロピコリン白金酸塩の純度が約９８％以上である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記時間の前の前記分散物が、最低約０．５ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
前記時間の前の前記分散物が、少なくとも約２．０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２７】
前記時間の前の前記分散物が、少なくとも約１０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２８】
前記分散物が、不活性ヘッドスペースガスが内部に配置されている反応容器に含まれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させてピコプラチンを提供する工程をさらに包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１】
テトラクロロ白金酸塩をトリクロロピコリン白金酸塩に転換する方法であって、該テトラクロロ白金酸塩と２−ピコリンとの有機液体中の分散物を接触させる工程を包含し、該分散物は、有効量の酸素をさらに含有し、該酸素は、酸素ガスまたは酸素ガス含有気体混合物を該分散物にスパージングすることによって、該分散物に導入され、該分散物は、該トリクロロピコリン白金酸塩を提供するために充分な温度で充分な時間にわたって維持される、方法。
【請求項２】
有効量のＰｔ＋４錯体を前記分散物中に提供する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｔ＋４錯体がヘキサクロロ白金酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記気体混合物が酸素および窒素を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記気体混合物が自然の空気である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記気体混合物が約２０％の酸素および約８０％の窒素を含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記分散物に導入される前記酸素ガスまたは前記酸素ガス含有気体混合物の総量が、該分散物中に存在する前記テトラクロロ白金酸塩のモル量に対して、約０．３モル当量〜約０．４モル当量の酸素を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
酸素ガスが導入される期間のうちの少なくとも一部の間、前記分散物が撹拌されて、該分散物中への該ガスの溶解を補助する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
撹拌が高剪断混合を包含する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機液体のｍＬでの体積が、前記テトラクロロ白金酸塩のグラムでの重量の約３倍〜４倍である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｐｔ＋４錯体が、前記テトラクロロ白金酸塩の重量の約０．０５重量％〜２．０重量％で前記分散物中に存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記２−ピコリンが、出発ＴＣＰに対して、およそ１．０〜１．３のモル比で前記分散物中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記テトラクロロ白金酸塩、前記Ｐｔ＋４錯体またはこれらの両方が、カリウム塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がＮ−メチルピロリドンを含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記温度が約６０℃〜８０℃である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記時間が約３０分〜約１５０分である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記テトラクロロ白金酸塩が微細に砕かれた粉末である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
接触が高剪断混合を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
前記時間が経過した後に、前記溶液を濾過する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
前記時間が経過した後に、必要に応じて前記溶液を濾過し、次いで第二の有機液体を添加して、沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩を提供する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の有機液体がジクロロメタンを含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩の収率が少なくとも約８０％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩中の前記テトラクロロ白金酸塩の残留重量％が約０．５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記トリクロロピコリン白金酸塩の純度が約９８％以上である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記時間の前の前記分散物が、最低約０．５ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
前記時間の前の前記分散物が、少なくとも約２．０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２７】
前記時間の前の前記分散物が、少なくとも約１０ｋｇの量のテトラクロロ白金酸塩を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２８】
前記分散物が、不活性ヘッドスペースガスが内部に配置されている反応容器に含まれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
前記沈殿した固体のトリクロロピコリン白金酸塩をアンモニアと接触させてピコプラチンを提供する工程をさらに包含する、請求項１または２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５３００６８（Ｐ２０１２−５３００６８Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５１９０（Ｐ２０１２−５１５１９０）
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８３４８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４８２７
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（３９８００３６８１）ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８３４８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４８２７
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（３９８００３６８１）ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]