ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法
【課題】環境適合性や経済性に優れたピリミジルピラゾールの製造方法を提供する。
【解決手段】アミノグアニジンまたはその塩と、β−ジケトン化合物とを反応させるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。例えば、アミノグアニジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（２０ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌し、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５８％）を得る。
【解決手段】アミノグアニジンまたはその塩と、β−ジケトン化合物とを反応させるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。例えば、アミノグアニジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（２０ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌し、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５８％）を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミジニルピラゾール化合物の製造方法、特に、無溶媒あるいは水性溶媒中、１工程でピリミジニルピラゾール化合物を製造可能な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ピリミジニルピラゾール骨格を有する化合物には、様々な生理学的作用を有するものが知られている。例えば、カリウムチャンネル調節作用（特許文献１）、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対する防除活性（特許文献２〜４）、鎮痛作用（特許文献５）などを有するピリミジニルピラゾール化合物がそれぞれ報告されている。また、近年では、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用なピリミジニルピラゾール化合物が報告されている（特許文献６）。
【０００３】
ピリミジニルピラゾール骨格を形成するには、種々の方法が知られている。例えば、特許文献６には、ヒドラジニルピリミジン化合物にβ−ジケトン化合物を環化反応させて、ピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
しかし、本方法では、目的とするピリミジニルピラゾール化合物を得るために必要なヒドラジニルピリミジン化合物が市販されていなかったり、市販されていたとしても非常に高価であるため、経済性に劣る。必要なヒドラジニルピリミジン化合物を合成する場合には１〜２工程を要し、また、反応溶媒として有機溶媒を用いなければならないこともある。
【０００４】
非特許文献１には、β−メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物に、エタノール中、重炭酸アミノグアニジンを反応させてピリミジニルピラゾリン骨格を形成し、次いで、ジクロロメタン中で脱水反応を行ってピリミジニルピラゾール骨格に変換する方法が記載されている。
しかし、本方法は反応溶媒として有機溶媒を用いており、また、反応が２工程からなり、原料のβ−メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物の合成のためにさらなる工程が必要である。
【０００５】
非特許文献２には、エタノール中、ピリミジン化合物が有する脱離基にピラゾール環を直接的に置換導入してピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
本方法では２種の原料から１工程でピリミジニルピラゾール化合物が得られるものの、反応溶媒として有機溶媒を用いること、原料が非常に高価で合成する場合にはさらなる工程が必要となることなどの問題点がある。
【０００６】
従って、環境適合性や経済性の点から、できるだけ少ない原料・工程数で、環境負荷の大きい有機溶媒を用いずともピリミジニルピラゾール化合物を製造できる方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１００２１２
【特許文献２】特開昭５４−１１７０２９号公報
【特許文献３】特開昭５４−１４７９２１号公報
【特許文献４】特開昭６２−４０４号公報
【特許文献５】特公昭４２−１９５９３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００９／０９９１９２
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Synthesis, 2001, (10), 1505-1508.
【非特許文献２】Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, 137, 4, 110-114.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、環境適合性や経済性に優れたピリミジルピラゾール化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等が鋭意検討を行った結果、アミノグアニジンまたはその塩とβ−ジケトン化合物とを反応させることによりピリミジルピラゾール化合物がワンステップで得られること、本反応は溶媒の非存在下、あるいは水などの水性溶媒中でも良好に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる製造方法は、下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ−ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で示されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法である。
【００１１】
【化１】
［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
【００１２】
また、本発明は、前記方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ−ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法によれば、商業的に容易に入手可能な比較的低分子の原料から、１ステップでピリミジニルピラゾール化合物を製造することができ、しかも、溶媒の非存在下、あるいは水性溶媒中で反応を行うことができるので、環境負荷が少なく経済性にも優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法においては、下記反応式のように、アミノグアニジン（２）またはその塩と、β−ジケトン化合物（３）との反応により、溶媒の非存在下もしくは溶媒中、ワンステップで、ピリミジニルピラゾール化合物（１）を得ることができる。
【００１５】
【化２】
【００１６】
上記反応式において、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはＲ１とＲ３とが同一である。
Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
本発明において炭素数１〜４のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状、又は環状であることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３がそれぞれ炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である化合物が挙げられる。
また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３の少なくとも一方がメチルである化合物が挙げられる。
また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ２が水素、メチル、又はエチルである化合物が挙げられる。
【００１７】
アミノグアニジン（２）としては、特に問題のない限り、アミノグアニジンの塩を用いてもよい。塩としては、例えば、塩酸、炭酸、重炭酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられるが、塩酸塩や重炭酸塩などは市販品として容易に入手可能である。また、アミノグアニジン又はその塩は、公知の方法で合成してもよい。
【００１８】
β−ジケトン化合物（３）において、Ｒ１〜Ｒ３は目的とするピリミジニルピラゾール化合物に応じて決定される。例えば、アセチルアセトン、２，４−ヘキサンジオン、３−メチル−２，４−ペンタンジオン、２−メチル−３，５−ヘキサンジオン、２，４−ヘプタンジオン、３，５−ヘプタンジオン、３−エチル−２，４−ペンタンジオン、２−メチル−３，５−ヘプタンジオン、３，５−オクタンジオン、２，２−ジメチル−３，５−ヘキサンジオン、３−アセチル−４−メチル−２−ペンタノン、３−アセチル−２−ヘキサノン、２，４−オクタンジオン、６−メチル−２，４−ヘプタンジオン、３−アセチル−５−メチル−２−ヘキサノン、３−ｎ−ブチル−２，４−ペンタンジオン、２，４−ノナンジオン、２−メチル−３，５−オクタンジオン、２，２−ジメチル−３，５−ヘプタンジオン、２−メチル−４，６−オクタンジオン、３，５−ノナンジオン、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ペンタンジオン、４，６−ノナンジオン、２，６−ジメチル−３，５−ヘプタンジオン、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン、１−シクロプロピルペンタン−１，３−ジオン、１−シクロプロピル−４，４−ジメチルペンタン−１，３−ジオン、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオンなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。β−ジケトン化合物は公知の方法により合成してもよいし、市販品を利用することもできる。
【００１９】
β−ジケトン化合物（３）は、アミノグアニジンまたはその塩に対して２倍モル当量以上用いる。特に上限はないが、製造コスト的な観点から５倍モル当量未満が好ましい。β−ジケトン化合物が少なすぎると反応が不十分となる。
【００２０】
本反応は溶媒の存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられるが、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されない。しかしながら、溶媒を用いる場合には、環境適合性の観点から、環境負荷の小さい水やアルコール系溶媒などの水性溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくは水である。
近年の合成反応においては、環境適合性の点から溶媒の非存在下での反応、もしくは環境負荷の小さい水中での反応が強く望まれている。本発明の方法はこのような要請に十分応えることができるものである。
【００２１】
反応温度は、０〜２００℃の範囲で行うことができるが、好ましくは室温から１２０℃の範囲である。また、反応は加圧下で行うこともできるが、通常は大気圧下で行えばよい。
【００２２】
本反応は必要に応じて塩基存在下で行うことができる。塩基は１種以上を組み合わせてもよい。反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルメチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの金属酢酸塩；その他金属有機酸塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；トリエチルエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン等のアミン類等；及びこれらの混合物が挙げられる。このうち、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸塩が好ましく、特に酢酸ナトリウムが好ましい。
【００２３】
塩基を用いる場合には、塩基の量としては、例えば、アミノグアニジンまたはその塩に対して０〜５倍モル当量とすることができるが、０．２倍モル当量以上、好ましくは０．５〜２倍モル当量、さらに好ましくは０．８〜１．２倍モル当量である。また、塩基を用いなくても反応は進行するが、その場合、高い反応温度が必要となる場合がある。
【実施例】
【００２４】
以下、代表例を挙げて本発明を説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではなく、適当な原料を用いて所望のピリミジニルピラゾール化合物（１）を製造することができる。
【００２５】
実施例１
アミノグアニジン塩酸塩（東京化成製、純度９８％以上）（１．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（東京化成製、純度９９％以上）（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１．１６ｇ，５８％）を得た。
【００２６】
２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１−ａ）：
【化３】
【００２７】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.19 (3H, s), 2.45 (6H, s), 2.53
(3H, s), 6.09 (1H, s), 7.17 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.20, 14.09, 23.26,
108.96, 117.14, 141.44, 148.84, 156.36, 168.03.
【００２８】
実施例２
重炭酸アミノグアニジン（東京化成製、純度９９％以上）（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と水（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１．１４ｇ，５６％）を得た。
【００２９】
実施例３
アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒の非存在下、１２０℃にて１０時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０付近に調整し、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５．００ｇ，５０％）を得た。
【００３０】
実施例４
アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２．００ｇ，５０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（４．４１ｇ，４４％）を得た。
【００３１】
実施例５
重炭酸アミノグアニジン（６．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（４．５８ｇ，４５％）を得た。
【００３２】
実施例６
重炭酸アミノグアニジン（１３．９６ｇ，０．１０３ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（２２．５９ｇ，０．２２６ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１１．６９ｇ，５６％）を得た。
【００３３】
実施例７
アミノグアニジン塩酸塩（１１．４７ｇ，０．１０４ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（４．１５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）およびアセチルアセトン（２２．９１ｇ，０．２２９ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１０．６８ｇ，５１％）を得た。
【００３４】
実施例８
アミノグアニジン塩酸塩（１．７６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（６３６ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および３−エチル−２，４−ペンタンジオン（東京化成製、純度９０．０％以上）（４．５０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加えて０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して５−エチル−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（１．３５ｇ，３３％）を得た。
【００３５】
５−エチル−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１−ｂ）：
【化４】
【００３６】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.05 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.12 (3H, t,
J=7.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.38 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.49 (6H, s),
2.66 (2H, q, J=7.7 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 11.50, 11.82, 12.42,
14.68, 15.80, 20.22, 21.12, 120.54, 129.32, 136.64, 147.53, 154.01, 165.39.
【００３７】
実施例９
アミノグアニジン塩酸塩（１．５９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（５７６ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および６−メチル−２，４−ヘプタンジオン（東京化成製、純度９７．０％以上）（４．５０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（３．８３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、４−イソブチル−２−（３−イソブチル−５−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（１８１ｍｇ，４％）および４−イソブチル−２−（５−イソブチル−３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（２．０５ｇ，５０％）を得た。
【００３８】
４−イソブチル−２−（３−イソブチル−５−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（化合物１−ｃ１）：
【化５】
【００３９】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz),
0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 2.45 (2H, d,
J=6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.12 (1H, s),
7.16 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 14.19, 21.98, 22.21,
23.34, 27.48, 27.89, 36.85, 45.66, 108.41, 117.27, 141.20, 152.54, 156.53,
168.26, 170.49.
【００４０】
４−イソブチル−２−（５−イソブチル−３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（化合物１−ｃ２）：
【化６】
【００４１】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.86 (6H, d, J=6.8 Hz),
0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.83 (1H, septet, J=6.8 Hz), 2.14 (1H, septet, J=6.8
Hz), 2.22 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.90 (2H, d, J=6.8
Hz), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.19, 21.89, 21.99,
23.31, 27.44, 27.65, 35.83, 45.68, 108.90, 117.42, 144.76, 148.64, 156.55,
168.28, 170.57.
【００４２】
実施例１０
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに酢酸ナトリウム（４．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（８．９０ｇ、８８％）を得た。
【００４３】
実施例１１
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（６．０７ｇ、６０％）を得た。
【００４４】
実施例１２
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５．２６ｇ、５２％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミジニルピラゾール化合物の製造方法、特に、無溶媒あるいは水性溶媒中、１工程でピリミジニルピラゾール化合物を製造可能な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ピリミジニルピラゾール骨格を有する化合物には、様々な生理学的作用を有するものが知られている。例えば、カリウムチャンネル調節作用（特許文献１）、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対する防除活性（特許文献２〜４）、鎮痛作用（特許文献５）などを有するピリミジニルピラゾール化合物がそれぞれ報告されている。また、近年では、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用なピリミジニルピラゾール化合物が報告されている（特許文献６）。
【０００３】
ピリミジニルピラゾール骨格を形成するには、種々の方法が知られている。例えば、特許文献６には、ヒドラジニルピリミジン化合物にβ−ジケトン化合物を環化反応させて、ピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
しかし、本方法では、目的とするピリミジニルピラゾール化合物を得るために必要なヒドラジニルピリミジン化合物が市販されていなかったり、市販されていたとしても非常に高価であるため、経済性に劣る。必要なヒドラジニルピリミジン化合物を合成する場合には１〜２工程を要し、また、反応溶媒として有機溶媒を用いなければならないこともある。
【０００４】
非特許文献１には、β−メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物に、エタノール中、重炭酸アミノグアニジンを反応させてピリミジニルピラゾリン骨格を形成し、次いで、ジクロロメタン中で脱水反応を行ってピリミジニルピラゾール骨格に変換する方法が記載されている。
しかし、本方法は反応溶媒として有機溶媒を用いており、また、反応が２工程からなり、原料のβ−メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物の合成のためにさらなる工程が必要である。
【０００５】
非特許文献２には、エタノール中、ピリミジン化合物が有する脱離基にピラゾール環を直接的に置換導入してピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
本方法では２種の原料から１工程でピリミジニルピラゾール化合物が得られるものの、反応溶媒として有機溶媒を用いること、原料が非常に高価で合成する場合にはさらなる工程が必要となることなどの問題点がある。
【０００６】
従って、環境適合性や経済性の点から、できるだけ少ない原料・工程数で、環境負荷の大きい有機溶媒を用いずともピリミジニルピラゾール化合物を製造できる方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１００２１２
【特許文献２】特開昭５４−１１７０２９号公報
【特許文献３】特開昭５４−１４７９２１号公報
【特許文献４】特開昭６２−４０４号公報
【特許文献５】特公昭４２−１９５９３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００９／０９９１９２
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Synthesis, 2001, (10), 1505-1508.
【非特許文献２】Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, 137, 4, 110-114.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、環境適合性や経済性に優れたピリミジルピラゾール化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等が鋭意検討を行った結果、アミノグアニジンまたはその塩とβ−ジケトン化合物とを反応させることによりピリミジルピラゾール化合物がワンステップで得られること、本反応は溶媒の非存在下、あるいは水などの水性溶媒中でも良好に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる製造方法は、下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ−ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で示されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法である。
【００１１】
【化１】
［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
【００１２】
また、本発明は、前記方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ−ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法によれば、商業的に容易に入手可能な比較的低分子の原料から、１ステップでピリミジニルピラゾール化合物を製造することができ、しかも、溶媒の非存在下、あるいは水性溶媒中で反応を行うことができるので、環境負荷が少なく経済性にも優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法においては、下記反応式のように、アミノグアニジン（２）またはその塩と、β−ジケトン化合物（３）との反応により、溶媒の非存在下もしくは溶媒中、ワンステップで、ピリミジニルピラゾール化合物（１）を得ることができる。
【００１５】
【化２】
【００１６】
上記反応式において、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはＲ１とＲ３とが同一である。
Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
本発明において炭素数１〜４のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状、又は環状であることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３がそれぞれ炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である化合物が挙げられる。
また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３の少なくとも一方がメチルである化合物が挙げられる。
また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ２が水素、メチル、又はエチルである化合物が挙げられる。
【００１７】
アミノグアニジン（２）としては、特に問題のない限り、アミノグアニジンの塩を用いてもよい。塩としては、例えば、塩酸、炭酸、重炭酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられるが、塩酸塩や重炭酸塩などは市販品として容易に入手可能である。また、アミノグアニジン又はその塩は、公知の方法で合成してもよい。
【００１８】
β−ジケトン化合物（３）において、Ｒ１〜Ｒ３は目的とするピリミジニルピラゾール化合物に応じて決定される。例えば、アセチルアセトン、２，４−ヘキサンジオン、３−メチル−２，４−ペンタンジオン、２−メチル−３，５−ヘキサンジオン、２，４−ヘプタンジオン、３，５−ヘプタンジオン、３−エチル−２，４−ペンタンジオン、２−メチル−３，５−ヘプタンジオン、３，５−オクタンジオン、２，２−ジメチル−３，５−ヘキサンジオン、３−アセチル−４−メチル−２−ペンタノン、３−アセチル−２−ヘキサノン、２，４−オクタンジオン、６−メチル−２，４−ヘプタンジオン、３−アセチル−５−メチル−２−ヘキサノン、３−ｎ−ブチル−２，４−ペンタンジオン、２，４−ノナンジオン、２−メチル−３，５−オクタンジオン、２，２−ジメチル−３，５−ヘプタンジオン、２−メチル−４，６−オクタンジオン、３，５−ノナンジオン、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ペンタンジオン、４，６−ノナンジオン、２，６−ジメチル−３，５−ヘプタンジオン、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン、１−シクロプロピルペンタン−１，３−ジオン、１−シクロプロピル−４，４−ジメチルペンタン−１，３−ジオン、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオンなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。β−ジケトン化合物は公知の方法により合成してもよいし、市販品を利用することもできる。
【００１９】
β−ジケトン化合物（３）は、アミノグアニジンまたはその塩に対して２倍モル当量以上用いる。特に上限はないが、製造コスト的な観点から５倍モル当量未満が好ましい。β−ジケトン化合物が少なすぎると反応が不十分となる。
【００２０】
本反応は溶媒の存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられるが、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されない。しかしながら、溶媒を用いる場合には、環境適合性の観点から、環境負荷の小さい水やアルコール系溶媒などの水性溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくは水である。
近年の合成反応においては、環境適合性の点から溶媒の非存在下での反応、もしくは環境負荷の小さい水中での反応が強く望まれている。本発明の方法はこのような要請に十分応えることができるものである。
【００２１】
反応温度は、０〜２００℃の範囲で行うことができるが、好ましくは室温から１２０℃の範囲である。また、反応は加圧下で行うこともできるが、通常は大気圧下で行えばよい。
【００２２】
本反応は必要に応じて塩基存在下で行うことができる。塩基は１種以上を組み合わせてもよい。反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルメチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの金属酢酸塩；その他金属有機酸塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；トリエチルエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン等のアミン類等；及びこれらの混合物が挙げられる。このうち、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸塩が好ましく、特に酢酸ナトリウムが好ましい。
【００２３】
塩基を用いる場合には、塩基の量としては、例えば、アミノグアニジンまたはその塩に対して０〜５倍モル当量とすることができるが、０．２倍モル当量以上、好ましくは０．５〜２倍モル当量、さらに好ましくは０．８〜１．２倍モル当量である。また、塩基を用いなくても反応は進行するが、その場合、高い反応温度が必要となる場合がある。
【実施例】
【００２４】
以下、代表例を挙げて本発明を説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではなく、適当な原料を用いて所望のピリミジニルピラゾール化合物（１）を製造することができる。
【００２５】
実施例１
アミノグアニジン塩酸塩（東京化成製、純度９８％以上）（１．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（東京化成製、純度９９％以上）（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１．１６ｇ，５８％）を得た。
【００２６】
２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１−ａ）：
【化３】
【００２７】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.19 (3H, s), 2.45 (6H, s), 2.53
(3H, s), 6.09 (1H, s), 7.17 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.20, 14.09, 23.26,
108.96, 117.14, 141.44, 148.84, 156.36, 168.03.
【００２８】
実施例２
重炭酸アミノグアニジン（東京化成製、純度９９％以上）（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と水（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１．１４ｇ，５６％）を得た。
【００２９】
実施例３
アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒の非存在下、１２０℃にて１０時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０付近に調整し、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５．００ｇ，５０％）を得た。
【００３０】
実施例４
アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２．００ｇ，５０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（４．４１ｇ，４４％）を得た。
【００３１】
実施例５
重炭酸アミノグアニジン（６．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（４．５８ｇ，４５％）を得た。
【００３２】
実施例６
重炭酸アミノグアニジン（１３．９６ｇ，０．１０３ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（２２．５９ｇ，０．２２６ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１１．６９ｇ，５６％）を得た。
【００３３】
実施例７
アミノグアニジン塩酸塩（１１．４７ｇ，０．１０４ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（４．１５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）およびアセチルアセトン（２２．９１ｇ，０．２２９ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（１０．６８ｇ，５１％）を得た。
【００３４】
実施例８
アミノグアニジン塩酸塩（１．７６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（６３６ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および３−エチル−２，４−ペンタンジオン（東京化成製、純度９０．０％以上）（４．５０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加えて０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して５−エチル−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（１．３５ｇ，３３％）を得た。
【００３５】
５−エチル−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１−ｂ）：
【化４】
【００３６】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.05 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.12 (3H, t,
J=7.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.38 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.49 (6H, s),
2.66 (2H, q, J=7.7 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 11.50, 11.82, 12.42,
14.68, 15.80, 20.22, 21.12, 120.54, 129.32, 136.64, 147.53, 154.01, 165.39.
【００３７】
実施例９
アミノグアニジン塩酸塩（１．５９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（５７６ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および６−メチル−２，４−ヘプタンジオン（東京化成製、純度９７．０％以上）（４．５０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（３．８３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、４−イソブチル−２−（３−イソブチル−５−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（１８１ｍｇ，４％）および４−イソブチル−２−（５−イソブチル−３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（２．０５ｇ，５０％）を得た。
【００３８】
４−イソブチル−２−（３−イソブチル−５−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（化合物１−ｃ１）：
【化５】
【００３９】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz),
0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 2.45 (2H, d,
J=6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.12 (1H, s),
7.16 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 14.19, 21.98, 22.21,
23.34, 27.48, 27.89, 36.85, 45.66, 108.41, 117.27, 141.20, 152.54, 156.53,
168.26, 170.49.
【００４０】
４−イソブチル−２−（５−イソブチル−３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン（化合物１−ｃ２）：
【化６】
【００４１】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.86 (6H, d, J=6.8 Hz),
0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.83 (1H, septet, J=6.8 Hz), 2.14 (1H, septet, J=6.8
Hz), 2.22 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.90 (2H, d, J=6.8
Hz), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.19, 21.89, 21.99,
23.31, 27.44, 27.65, 35.83, 45.68, 108.90, 117.42, 144.76, 148.64, 156.55,
168.28, 170.57.
【００４２】
実施例１０
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに酢酸ナトリウム（４．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（８．９０ｇ、８８％）を得た。
【００４３】
実施例１１
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（６．０７ｇ、６０％）を得た。
【００４４】
実施例１２
アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２−（３，５−ジメチルピラゾロ）−４，６−ジメチルピリミジン（５．２６ｇ、５２％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ−ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【化１】
［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
【請求項２】
請求項１記載の方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ−ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ−ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【化１】
［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
【請求項２】
請求項１記載の方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ−ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１６２５４０（Ｐ２０１１−１６２５４０Ａ）
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３１６（Ｐ２０１１−３１６）
【出願日】平成２３年１月５日（２０１１．１．５）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社 資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月５日（２０１１．１．５）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社 資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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