フェニルグリオキシル酸エステル類
【課題】 農業用殺菌剤の重要な製造用中間体であるフェニルグリオキシル酸エステル類を提供すること。
【解決手段】 一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＯＣＨ2−を示すか、又はＡ−Ｚ−はメチル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］
で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類。
【解決手段】 一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＯＣＨ2−を示すか、又はＡ−Ｚ−はメチル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］
で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農業用殺菌剤の重要な製造用中間体であるフェニルグリオキシル酸エステル類の製造方法、それを原料にした、フェニルグリオキシル酸アミド類および農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、ならびにそれらの中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルグリオキシル酸アミド類は、農業用殺菌剤として有用なアルコキシイミノアセトアミド類の重要な製造用中間体として知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
その製造法として、例えば、対応するグリニャール試薬にオキサリルハライドを反応させて得られるフェニルグリオキシル酸ハライド類と、アミンの反応（特許文献２）、又は対応するカルボン酸ハライドとイソシアニドの反応（特許文献３）による製造法が知られている。しかしながら、これらの製造法に用いられるオキサリルハライドおよびイソシアニドの経済性、安全性が工業的な製造法として問題である。
【０００４】
また、テトラヒドロフラン溶媒中、対応するグリニャール試薬にしゅう酸ジメチルを反応させて得られるフェニルグリオキシル酸メチルエステル類と、アミンの反応による製造法が知られている（特許文献１）が、この製造法は以下の点で不十分であった。
【０００５】
１）グリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランと、反応で生成する１モルのメタノールが共沸し、溶媒回収が困難である。これは工業的な製造法として非常に問題である。
２）グリニャール反応工程の原料であるしゅう酸ジメチルが結晶であるため、取り扱いの面で工業的な製造法としては不都合である。
３）グリニャール反応工程で溶媒のテトラヒドロフラン量が少ない場合、しゅう酸ジメチルの結晶が残存し、副生成物の生成量が増加する。特に低温反応が要求される場合に問題である。
４）グリニャール反応工程で反応の進行とともに結晶が多量に析出し、攪拌が困難になる場合が多い。これも低温反応が要求される場合に問題である。
５）中間体のフェニルグリオキシル酸メチルエステル類を単離せずにアミド化した場合には、反応で生成するもう１モルのメタノールがテトラヒドロフラン溶媒中に混入する。
【０００６】
【特許文献１】特開平３−２４６２６８号
【特許文献２】特開平５−９７７６８号
【特許文献３】特開平５−３３１１２４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これらの問題点を改良したフェニルグリオキシル酸エステル類の工業的に有利な製造法を提供するとともに、それを原料にした、フェニルグリオキシル酸アミド類および農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、フェニルグリオキシル酸アミド類のより優れた製造方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、フェニルグリオキシル酸ｎ−プロピルエステル類、フェニルグリオ
キシル酸ｎ−ブチルエステル類、フェニルグリオキシル酸イソブチルエステル類又はフェニルグリオキシル酸ｓｅｃ−ブチルエステル類を経由することにより目的とするフェニルグリオキシル酸アミド類を高い収率で、しかも容易に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｚは−Ｏ−又は−ＯＣＨ２−、又はＡ−Ｚ−はメチル基；Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされるグリニャ−ル試薬に、一般式（ＩＩ）：
（ＣＯＯＲ1）2 （ＩＩ）
［式中、Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］で表わされるしゅう酸ジアルキルをテトラヒドロフラン溶媒中反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類の製造方法、
（２）（１）に記載の製造方法により得たフェニルグリオキシル酸エステル類に、一般式（ＩＶ）：
ＨＮＲ2Ｒ3 （ＩＶ）
［式中、Ｒ2およびＲ3は同一又は異なって水素原子、低級アルキル又は低級アルコキシを示す］で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ3は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸アミド類の製造方法、
（３）フェニルグリオキシル酸エステル類を単離せずに使用する（２）に記載の製造方法、
（４）フェニルグリオキシル酸エステル類を単離して、テトラヒドロフラン、Ｒ1ＯＨ［式中、Ｒ1は前記と同意義］で表わされるアルコ−ル、又はこれらの混合溶媒中で行う（２）に記載の製造方法、
（５）Ａ−Ｚ−がメチル基である（１）の記載の製造方法により得た一般式（ＩＩＩａ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ｒ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類をハロゲン化して、一般式（ＶＩ）：
【００１８】
【化５】
【００１９】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物を得、次いで一般式（ＶＩＩ）：
【００２０】
【化６】
【００２１】
［式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン原子；ｎは１〜４の整数を示す］で表わされるフェノ−ル類を反応させて、一般式（ＩＩＩｂ）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ4およびｎは前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類を得、次いで一般式（ＩＶ）：
ＨＮＲ2Ｒ3 （ＩＶ）
［式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義］で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（Ｖａ）：
【００２４】
【化８】
【００２５】
［式中、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸アミド類の製造方法、
（６）（２）ないし（５）に記載のいずれかの製造方法により得たフェニルグリオキシル酸アミド類に、メトキシルアミン又はその塩を反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ3は前記と同意義、結合〜はＥ体、Ｚ体またはＥ体とＺ体の混合物のいずれかの配置を示す］で表わされるメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、
（７）（２）ないし（５）に記載のいずれかの製造方法により得たフェニルグリオキシル酸アミド類に、ヒドロキシルアミン又はその塩を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ3および結合〜は前記と同意義］で表わされるヒドロキシイミノアセトアミド誘導体を得、次いで一般式（Ｘ）：
ＣＨ3−Ｌ （Ｘ）
［式中、Ｌは脱離基を示す］で表わされるメチル化剤を反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ3および結合〜は前記と同意義］で表わされるメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、
（８）Ｒ1がｎ−ブチルであるしゅう酸ジアルキルを反応させる（１）ないし（７）に記載の製造方法。
（９）Ｒ2またはＲ3のいずれかが水素であり、もう一方がメチルであるアミンを反応させる（２）ないし（７）に記載の製造方法、
（１０）一般式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類、
（１１）Ｒ1がｎ−ブチルである（１０）に記載のフェニルグリオキシル酸エステル類、および
（１２）一般式（ＶＩ）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物を提供するものである。
【００３６】
本発明によると、対応するグリニャ−ル試薬に反応させるしゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチルおよびしゅう酸ジｓｅｃ−ブチルが液体で取り扱いが容易であり、また、それらのしゅう酸ジアルキル類および生成したフェニルグリオキシル酸エステル類がグリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランに溶けやすいため溶媒量を低減することができる。特に、反応で生成するｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールおよびｓｅｃ−ブチルアルコールがテトラヒドロフランと共沸しないため溶媒の回収が容易であることが挙げられる。
【００３７】
また、本発明は、テトラヒドロフラン溶媒中グリニャ−ル反応工程とアミド化工程を連続して実施するか、又はフェニルグリオキシル酸エステル類を単離後無溶媒もしくは適当な溶媒中でアミド化することもできる工業的に非常に有利な製造法である。
【００３８】
本発明は、上記のような一連の製造方法において種々の反応溶媒と、種々の原料（しゅう酸ジアルキル）又は反応工程で生じる種々のアルコ−ルとの無数の組み合わせの中から、工業的製法として現実的に選択しうる組み合わせの１つを特定し提供するものである。
【００３９】
なお、この製法の別途合成として一般式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化１４】
【００４１】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類においてＡ−Ｚ−がメチルである一般式（ＩＩＩａ）：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
［式中、Ｒ１は前記と同意義］であるフェニルグリオキシル酸エステル類から当該メチル基をハロゲン化した後フェノキシ化し、続いてアミド化してフェニルグリオキシル酸アミド類を製造することが挙げられる。従って、一般式（ＶＩ）：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物は新規化合物であるとともにこの別途合成法の重要な中間体である。
【００４６】
フェニルグリオキシル酸アミド類は、公知の方法により農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体に誘導することができる（特開平３−２４６２６８号参照）。
【００４７】
なお、フェニルグリオキシル酸ｎ−プロピルエステル類、フェニルグリオキシル酸ｎ−ブチルエステル類、フェニルグリオキシル酸イソブチルエステル類及びフェニルグリオキシル酸ｓｅｃ−ブチルエステル類は新規化合物であり、重要な中間体である。
【００４８】
本明細書中で用いる用語および記号について以下に説明する。
【００４９】
本明細書中で用いる「低級」なる語は、別に定めのない限り、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは炭素数１〜４個の基を表す。
【００５０】
Ａで示される置換されていてもよいベンゼン環は、非置換であってもよいし、次に示す置換基で置換されていてもよい。例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、トリフルオロメチル等が挙げられる。該置換基
は、ベンゼン環のいずれの位置で置換されていてもよい。置換基の数は１〜４個、好ましくは１〜３個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。Ａで示される置換されていてもよいベンゼン環の好ましい具体例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび非置換のフェニル等が挙げられる。
【００５１】
Ｚは、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、又はＡ−Ｚ−はメチル基として定義される。
【００５２】
Ｒ1は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルとして定義される。これらの中ではｎ−ブチルが好ましい。
【００５３】
Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル又は低級アルコキシとして定義される。Ｒ2、Ｒ3で示される低級アルキルとしては、前記Ａで示されるベンゼン環に置換されていてもよい低級アルキルとして例示したものと同様のものが挙げられる。Ｒ2、Ｒ3で示される低級アルコキシとしては、前記Ａで示されるベンゼン環に置換されていてもよい低級アルコキシとして例示したものと同様のものが挙げられる。これらの場合で特に好ましいのは、Ｒ2またはＲ3のいずれかが水素であり、もう一方がメチルである場合である。
【００５４】
Ｒ4は、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ハロゲン化低級アルキル（例、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチル、１，２−ジクロロプロピル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。該置換基は、ベンゼン環のいずれの位置で置換されていてもよい。置換基の数ｎは１〜４個、好ましくは１〜３個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。Ｒ4の好ましい具体例としては、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび非置換のフェニル等が挙げられる。
【００５５】
Ｘで示されるハロゲン原子としては、前記Ｒ4で示される置換基のハロゲン原子として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００５６】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表わされる化合物にはイミノ部分によるＥ体およびＺ体の二種の異性体が存在するが、本発明は、これらの異性体およびこれらの異性体の任意の比率の混合物を包含する。本明細書では、一般式中に波線（〜）を使用してこれを示す。
【００５７】
Ｌで表される脱離基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）およびメトキシスルホニルオキシ等が挙げられる。
【発明の実施の形態】
【００５８】
以下、本発明の製造法の好ましい具体例を各工程毎に説明する。
［ステップ１］
【化１７】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す。］
【００５９】
即ち、グリニャール試薬（Ｉ）は、乾燥テトラヒドロフラン中、ハロゲン化物（ＸＩ）にマグネシウムを反応させることにより製造することができる。
【００６０】
通常、ハロゲン化物（ＸＩ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２当量のマグネシウムを反応させる。
【００６１】
テトラヒドロフランの使用量は、ハロゲン化物（ＸＩ）に対して、通常、約１〜１０重量倍である。
【００６２】
反応温度は通常２０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは３０〜８５℃である。
【００６３】
反応時間は１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間である。
【００６４】
必要ならば反応の活性化剤としてヨウ素、１，２−ジブロモエタン、エチルブロミド等を少量用いる。また、グリニャール試薬（Ｉ）そのものを活性化剤として用いてもよい。それらの量は、ハロゲン化物に（ＸＩ）に対して０．００１〜０．４当量、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【００６５】
得られたグリニャール試薬（Ｉ）は、単離してもよいが、通常、反応液のまま次工程で使用することができる。
【００６６】
［ステップ２］
【化１８】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００６７】
即ち、一般式（ＩＩＩ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類は、グリニャール試薬（Ｉ）としゅう酸ジアルキル（ＩＩ）をテトラヒドロフラン中で反応させ製造することができる。
【００６８】
反応は、通常、しゅう酸ジアルキル（ＩＩ）を約１〜１０重量倍のテトラヒドロフランに溶解した溶液中にグリニャール試薬（Ｉ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。
【００６９】
しゅう酸ジアルキル（ＩＩ）は、しゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチル、しゅう酸ジｓｅｃ−ブチルのいずれかを用い、グリニャール試薬（Ｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【００７０】
滴下は−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃にて５分〜５時間、好ましく１５分〜３時間かけて行う。ついで、必要ならば−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃にて３０分〜５時間反応させればよい。
【００７１】
または、逆にグリニャール試薬（Ｉ）のテトラヒドロフラン溶液中にしゅう酸ジアルキル（ＩＩ）を約１〜１０重量倍のテトラヒドロフランで希釈するか、もしくは希釈せずに滴下して反応させてもよい。該反応条件は、上記と同一である。
【００７２】
得られたフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）は、反応液のままか粗製物として、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。
【００７３】
フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）は、新規化合物であり、本発明に包含される。この一般式で示される化合物群の中ではＲ１がｎ−ブチルである場合が好ましい。
【００７４】
［ステップ３］
【化１９】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００７５】
即ち、一般式（Ｖ）で示されるフェニルグリオキシル酸アミド類は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）を無溶媒または適当な溶媒中（単一もしくは混合）、反応させ製造することができる。反応は、常圧下、加圧下、いずれでも実施できる。
【００７６】
アミン（ＩＶ）としては、一級アミン（例、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、メトキシルアミン等）、二級アミン（例、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン等）およびアンモニアが挙げられる。アミン（ＩＶ）の使用量はフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を単離せずに使用するか、単離して使用するかによっても異なるが通常フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）に対して１〜１２当量、好ましくは１〜８当量使用することができる。
【００７７】
アミン（ＩＶ）は溶媒で希釈してフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＶ）に滴下するか、アミン（ＩＶ）が液体の場合には溶媒で希釈せず滴下してもよい。また、アミン（ＩＶ）が気体の場合には反応溶液中に直接導入してもよい。
【００７８】
アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。特に反応で生成するアルコール類（ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、水およびそれらの混合溶媒等が好ましい。
【００７９】
フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を単離せずに使用する場合には、新たな溶媒を追加せずに反応させるか、必要ならば、アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒として例示したものと同様の溶媒で希釈して反応させてもよい。
【００８０】
単離したフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を使用する場合の反応溶媒としては、アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒として例示したものと同様の溶媒が挙げられる。特にテトラヒドロフラン、反応で生成するアルコール類（ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、およびそれらの混合溶媒等が好ましい。
【００８１】
アミン（ＩＶ）の滴下および導入は、−７５〜６０℃、好ましくは−３０〜４０℃にて、５分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間かけて行う。ついで−５０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃にて、１分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間反応させてフェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）を得る。
【００８２】
得られたフェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【００８３】
［ステップ４］
【化２０】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００８４】
即ち、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド類は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）にメトキシルアミンまたはその塩を適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【００８５】
メトキシルアミンまたはその塩は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２．５当量使用することができる。
【００８６】
メトキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩等が挙げられる。
【００８７】
使用出来る溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８８】
反応温度は、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【００８９】
反応時間は、通常、１５分〜２４時間程度である。
【００９０】
得られた所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製することができる。
【００９１】
なお、所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、以下のステップ５とステップ６に従い、一般式（ＩＸ）で示されるヒドロキシイミノアセトアミド類を経由して製造することができる。
【００９２】
［ステップ５］
【化２１】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００９３】
即ち、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【００９４】
ヒドロキシルアミンまたはその塩は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２．５当量使用することができる。
【００９５】
ヒドロキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩等が挙げられる。
【００９６】
使用出来る溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００９７】
反応温度は、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【００９８】
反応時間は、通常、１５分〜２４時間程度である。
【００９９】
得られたヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１００】
［ステップ６］
【化２２】
［式中、Ｌはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）またはメトキシスルホニルオキシ等の脱離基を示し、他の記号は前記と同じ意味を示す］
【０１０１】
即ち、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド類は、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を塩基の存在下、適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【０１０２】
メチル化剤である化合物（Ｘ）としては、ジメチル硫酸、メチルハライド（例、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル）等が挙げられる。
【０１０３】
本反応において、化合物（Ｘ）は、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１０４】
使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等が挙げられ、化合物（ＩＸ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１０５】
使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１０６】
反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は化合物により異なるが３０分〜７０時間反応させればよい。
【０１０７】
得られた所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１０８】
［ステップ７］
【化２３】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１０９】
即ち、一般式（ＶＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩａ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類のベンゼン環のメチル基をハロゲン化して製造することができる。
【０１１０】
例えば、四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン等の溶媒中、塩素、臭素、Ｎ−クロロこはく酸イミドもしくはＮ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤と必要ならば水銀燈を用いて光照射下で反応させるか、または２，２′−アゾビス（イソブチリロニトリル）、過酸化ジベンゾイル等のラジカル開始剤の存在下で反応させて製造することができる。本反応において、ハロゲン化剤は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩａ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜１．５当量使用することができる。ラジカル開始剤は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩａ）に対して０
．０１当量またはそれ以上、好ましくは０．０３〜０．５当量使用することができる。
【０１１１】
反応温度は２０〜１２０℃、好ましくは５０〜９０℃である。
【０１１２】
反応時間は化合物により異なるが５分〜３時間反応させればよい。
【０１１３】
得られた化合物（ＶＩ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１１４】
化合物（ＶＩ）は、新規化合物であり、本発明に包含される。
【０１１５】
［ステップ８］
【化２４】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１１６】
即ち、一般式（ＩＩＩｂ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類は、化合物（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で示されるフェノール類を塩基の存在下、無溶媒または適当な溶媒中（単一もしくは混合）、反応させ製造することができる。
【０１１７】
本反応において、フェノール類（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜２当量使用することができる。
【０１１８】
使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられ、塩基は化合物（ＶＩ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１１９】
使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２０】
反応温度は−２０〜１３０℃で、好ましくは０〜１００℃である。
【０１２１】
反応時間は化合物により異なるが１０分〜２４時間反応させればよい。
【０１２２】
得られたフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩｂ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使
用することができる。
【０１２３】
［ステップ９］
【化２５】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１２４】
即ち、一般式（Ｖａ）で示されるフェニルグリオキシル酸アミド類は、一般式（ＩＩＩｂ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類にアミン（ＩＶ）をステップ３と同条件で反応させることにより製造することができる。
【０１２５】
得られたフェニルグリオキシル酸アミド類は（Ｖａ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１２６】
上記ステップ４および６により得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド誘導体は、優れた殺菌活性を有しており、農業用殺菌剤として有用である（特開平３−２４６２６８号参照）。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中に記載した１Ｈ−ＮＭＲ値は、重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部標準として、２７０MHzで測定し、ケミカルシフト値をδ(ppm)で表した。結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brsは幅の広い一重線を意味する。
【０１２８】
［実施例１］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム１．３４ｇ（５５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン２５ｍｌと臭化エチル０．１９ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン１４．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０〜６０℃に保ちながら３０分間で滴下した。続いて５０〜６０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。
【０１２９】
反応液を乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌを使って滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル１５．１７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液に−１０〜０℃で３０分間にわたって滴下した。滴下ロートを乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌで洗浄した後、−１０〜０℃で１時間撹拌した。
【０１３０】
この反応溶液に４０％メチルアミン水溶液１７．２ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１時間撹拌した。
【０１３１】
反応後、２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて１５分間撹拌し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出、水１５０ｍｌで３回洗浄、さらに飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの粗結晶を得た。この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）で精製して９．６７ｇ（収率６５．０％）の結晶を得た。
【０１３２】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.16(3H, s), 2.31(3H, s), 2.80(3H, d, J=4.9), 5.29(2H, s), 6.69-7.99(8H, m).
【０１３３】
［実施例２］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
２−クロロジフェニルエーテル２０．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、マグネシウム３．１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、エチルブロミド０．７５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えて加熱すると反応が開始し、内温が７０〜８０℃になるように氷水で調節すると約３０分で発熱がおさまった。乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを追加して８０℃の油浴で６時間加熱した（内温７２〜７３℃）。
【０１３４】
反応液を室温まで冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌで滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル２２．２５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液中に−１０〜−５℃で１時間かけて滴下した。続いて−１０〜−５℃で１時間撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。
【０１３５】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル３２．３４ｇ得た。純度８２．３％（ＨＰＬＣ定量）、換算収率８８．９％。
【０１３６】
粗製物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ｎ−ヘキサンと酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で繰返し精製して淡黄色の低融点結晶を得た。
【０１３７】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.81(3H, t, J=7.3), 1.22-1.36(2H, m), 1.48-1.58(2H, m), 4.12(2H, t, J=7.3), 6.86(1H, d, J=8.8), 7.07-7.55(7H, m), 7.98(1H, d, J=7.8).
【０１３８】
［実施例３］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
２−クロロジフェニルエーテル２０．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、マグネシウム３．１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、エチルブロミド０．７５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えて加熱すると反応が開始し、内温が７０〜８０℃になるように氷水で調節すると約３０分で発熱がおさまった。乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを追加し、８０℃の油浴で３時間加熱した（内温７０〜７２℃）。
【０１３９】
反応液を室温まで冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌで滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル２２．２５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液中に５〜１０℃で１時間かけて滴下した。続いて５℃で１時間撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。
【０１４０】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル３２．２７ｇ得た。純度７８．７％（ＨＰＬＣ定量）、換算収率８５．１％。
【０１４１】
［実施例４］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５９７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール２ｍｌに溶解し、氷冷下で４０％メチルアミン水溶液０．３９ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣に水３０ｍｌを加えてトルエン３０ｍｌで２回抽出、水２０ｍｌで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの粗結晶を得た。この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して４８０ｍｇ（収率９４．０％）の結晶を得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.87(3H, d, J=4.9), 6.63(1H, brs), 6.86-7.78(9H,m).
【０１４３】
［実施例５］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド０．２７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）にメタノール２ｍｌと塩酸メトキシルアミン０．１５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。
【０１４４】
反応後、水１００ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドのＥ体とＺ体の混合物（約１：１）を０．２８ｇ（収率９８．９％）得た。
【０１４５】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 3.95(1.5H, s), 4.01(1.5H, s), 4.92(1H, s), 5.17(1H, s).
【０１４６】
［実施例６］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド１．２８ｇ（５ｍｍｏｌ）にメタノール１０ｍｌと塩酸ヒドロキシルアミン０．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１３．５時間加熱還流した。
【０１４７】
反応後、食塩水１５０ｍｌを加えて塩化メチレン１５０ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドのＥ体とＺ体の混合物（約９９：１）１．３３ｇ（収率９７．８％）を得た。融点１８３〜１８４．５℃。
【０１４８】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.84(3H, d, J=4.9), 6.77(1H, brs), 6.88-7.37(9H,m).
【０１４９】
［実施例７］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド１１．９０ｇ（４０ｍｍｏｌ）にエタノール１２０ｍｌと塩酸ヒドロキシルアミン５．５６ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加え、１３時間加熱還流した。
【０１５０】
反応後、食塩水４００ｍｌを加えて塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して得られた結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶５．５８ｇ（収率４４．７％）を得た。さらに、再結晶の母液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶３．５９ｇ（収率２８．７％）と（Ｚ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶３．２５ｇ（収率２６．０％）を得た。
【０１５１】
Ｅ体：融点１５４〜１５５．５℃
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.17(3H, s), 2.29(3H, s), 2.86(3H, d, J=4.9), 4.96(2H, s), 6.64-7.61(8H, m).
Ｚ体：融点１３９〜１４１℃
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.15(3H, s), 2.31(3H, s), 2.77(3H, d, J=4.9), 5.06(2H, s), 5.79(1H, brs), 6.69-7.68(7H, m).
【０１５２】
［実施例８］
（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミド６．２５ｇ（２０ｍｍｏｌ）にアセトン６０ｍｌ、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸３．７８ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１４時間撹拌した。
【０１５３】
反応後、不溶物を除去し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶６．１２ｇ（収率９３．７％）を得た。融点１３６〜１３７℃。
【０１５４】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.18(3H, s), 2.29(3H, s), 2.88(3H, d, J=4.9), 3.95(3H, s), 4.92(2H, s), 6.62-7.57(8H, m).
【０１５５】
［実施例９］
（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミド０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）にアセトン６ｍｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ（６ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸０．３８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。
【０１５６】
反応後、不溶物を除去し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶０．５４ｇ（収率９４．７％）を得た。融点８３〜８４℃。
【０１５７】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.87(3H, d, J=4.9), 3.91(3H, s),6.63(1H, brs), 6.88-7.36(9H, m).
【０１５８】
［実施例１０］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム０．３０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌと臭化エチル０．０５ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン２．９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０℃以下に保ちながら１０分間で滴下し、続いて５０℃で１時間撹拌した。
【０１５９】
反応液を室温まで冷却した後、しゅう酸ジｎ−ブチル３．０３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液に−３０〜−２０℃で１０分間にわたって滴下した。続いて−３０〜−２０℃で１時間撹拌した。
【０１６０】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１０分間攪拌し、エーテル３０ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルを得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して無色結晶１．９１ｇ（収率５６．２％）を得た。融点６４〜６７℃。
【０１６１】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.93(3H, t, J=7.3),1.32-1.46(2H, m), 1.61-1.75(2H, m), 2.26(3H, s), 2.31(3H, s), 4.26(2H, t, J=7.3), 5.39(2H, s), 6.70(1H, d, J=7.6), 6.72(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.6), 7.46(1H, t, J=7.9), 7.66(1H, t, J=7.9), 7.82(1H, d, J=7.9), 7.84(1H, d, J=7.9).
【０１６２】
［実施例１１］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル１．００ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、４０％メチルアミンメタノール溶液０．６０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間反応した。
【０１６３】
反応後、減圧濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶０．９０ｇを得た。
【０１６４】
［実施例１２］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム０．６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌと１，２−ジブロモエタン０．１１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン７．２８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０〜６０℃に保ちながら１５分間で滴下した。続いて６０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。
【０１６５】
反応液を乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌを使って滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル１０．２１ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン４５ｍｌに溶解した溶液に−６５〜−６０℃で２０分間にわたって滴下した。滴下ロートを乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄した後、−６０℃で１時間撹拌した。
【０１６６】
反応後、塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌとトルエン１００ｍｌを加えて室温で５分
間攪拌した後、トルエン層と水層を分液した。水層をさらにトルエン１００ｍｌで抽出し、トルエン層を合わせて水１００ｍｌと２００ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル１７．７２ｇ得た。
【０１６７】
この粗製物をメタノール２５ｍｌに溶解し、４０％メチルアミンメタノール溶液９．７１ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加し、室温で一夜撹拌した。
【０１６８】
反応後、２００ｍｌの水を添加し、濃塩酸でｐＨ２以下に調整してトルエン２００ｍｌで２回抽出、水２００ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド４．５８ｇ（収率６１．６％）を得た。さらに、再結晶の母液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して０．５２ｇ（収率７．０％）の結晶を得た。
【０１６９】
［実施例１３］
２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム２．９１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌと臭化エチル０．０４ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモトルエン１７．１０ｇ（０．１０ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、続いて５０℃で１時間撹拌した。
【０１７０】
反応液を室温まで冷却した後、しゅう酸ジｎ−ブチル２６．３０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で４０分間にわたって滴下した。続いて−７８℃で１時間撹拌した。
【０１７１】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルを得た。
【０１７２】
1H-NMR(CDCl3)δppm :0.96(3H, t, J=7.3), 1.40-1.48(2H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.61(3H, s), 4.37(2H, t, J=7.3), 7.31(2H, t, J=7.6), 7.45(1H, t, J=7.6), 7,68(1H,d, J=7.6).
【０１７３】
［実施例１４］
２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
実施例１３で得られた粗製の２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド４．４４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（イソブチリロニトリル）０．１５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を添加して３時間加熱還流した。
【０１７４】
反応溶液を冷却し、不溶物を除去した後、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５．２０ｇ（収率７６．６％）を油状物として得た。
【０１７５】
1H-NMR(CDCl3)δppm :0.93(3H, t, J=7.3), 1.40-1.49(2H, m), 1.71-1.80(2H, m), 4.39(2H, t, J=7.3), 4.90(2H, s), 7.44-7.48(1H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.73(1H, d, J=8.6).
【０１７６】
［実施例１５］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル２．００ｇ（６．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、２，５−キシレノール０．９８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．８４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間攪拌した。
【０１７７】
反応後、水４０ｍｌを加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶１．２０ｇ（収率５２．６％）を得た。
【０１７８】
［発明の効果］
本発明によると、グリニャール反応工程で生成するｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールおよびｓｅｃ−ブチルアルコールが反応溶媒のテトラヒドロフランと共沸しないため溶媒の回収が容易である。さらに、対応するグリニャール試薬に反応させる、しゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチルおよびしゅう酸ジｓｅｃ−ブチルが液体で取り扱いが容易であり、また、それらのしゅう酸ジアルキル類および生成したフェニルグリオキシル酸エステル類がグリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランに溶けやすいため溶媒量を低減することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農業用殺菌剤の重要な製造用中間体であるフェニルグリオキシル酸エステル類の製造方法、それを原料にした、フェニルグリオキシル酸アミド類および農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、ならびにそれらの中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルグリオキシル酸アミド類は、農業用殺菌剤として有用なアルコキシイミノアセトアミド類の重要な製造用中間体として知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
その製造法として、例えば、対応するグリニャール試薬にオキサリルハライドを反応させて得られるフェニルグリオキシル酸ハライド類と、アミンの反応（特許文献２）、又は対応するカルボン酸ハライドとイソシアニドの反応（特許文献３）による製造法が知られている。しかしながら、これらの製造法に用いられるオキサリルハライドおよびイソシアニドの経済性、安全性が工業的な製造法として問題である。
【０００４】
また、テトラヒドロフラン溶媒中、対応するグリニャール試薬にしゅう酸ジメチルを反応させて得られるフェニルグリオキシル酸メチルエステル類と、アミンの反応による製造法が知られている（特許文献１）が、この製造法は以下の点で不十分であった。
【０００５】
１）グリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランと、反応で生成する１モルのメタノールが共沸し、溶媒回収が困難である。これは工業的な製造法として非常に問題である。
２）グリニャール反応工程の原料であるしゅう酸ジメチルが結晶であるため、取り扱いの面で工業的な製造法としては不都合である。
３）グリニャール反応工程で溶媒のテトラヒドロフラン量が少ない場合、しゅう酸ジメチルの結晶が残存し、副生成物の生成量が増加する。特に低温反応が要求される場合に問題である。
４）グリニャール反応工程で反応の進行とともに結晶が多量に析出し、攪拌が困難になる場合が多い。これも低温反応が要求される場合に問題である。
５）中間体のフェニルグリオキシル酸メチルエステル類を単離せずにアミド化した場合には、反応で生成するもう１モルのメタノールがテトラヒドロフラン溶媒中に混入する。
【０００６】
【特許文献１】特開平３−２４６２６８号
【特許文献２】特開平５−９７７６８号
【特許文献３】特開平５−３３１１２４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これらの問題点を改良したフェニルグリオキシル酸エステル類の工業的に有利な製造法を提供するとともに、それを原料にした、フェニルグリオキシル酸アミド類および農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、フェニルグリオキシル酸アミド類のより優れた製造方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、フェニルグリオキシル酸ｎ−プロピルエステル類、フェニルグリオ
キシル酸ｎ−ブチルエステル類、フェニルグリオキシル酸イソブチルエステル類又はフェニルグリオキシル酸ｓｅｃ−ブチルエステル類を経由することにより目的とするフェニルグリオキシル酸アミド類を高い収率で、しかも容易に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｚは−Ｏ−又は−ＯＣＨ２−、又はＡ−Ｚ−はメチル基；Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされるグリニャ−ル試薬に、一般式（ＩＩ）：
（ＣＯＯＲ1）2 （ＩＩ）
［式中、Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］で表わされるしゅう酸ジアルキルをテトラヒドロフラン溶媒中反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類の製造方法、
（２）（１）に記載の製造方法により得たフェニルグリオキシル酸エステル類に、一般式（ＩＶ）：
ＨＮＲ2Ｒ3 （ＩＶ）
［式中、Ｒ2およびＲ3は同一又は異なって水素原子、低級アルキル又は低級アルコキシを示す］で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ3は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸アミド類の製造方法、
（３）フェニルグリオキシル酸エステル類を単離せずに使用する（２）に記載の製造方法、
（４）フェニルグリオキシル酸エステル類を単離して、テトラヒドロフラン、Ｒ1ＯＨ［式中、Ｒ1は前記と同意義］で表わされるアルコ−ル、又はこれらの混合溶媒中で行う（２）に記載の製造方法、
（５）Ａ−Ｚ−がメチル基である（１）の記載の製造方法により得た一般式（ＩＩＩａ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ｒ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類をハロゲン化して、一般式（ＶＩ）：
【００１８】
【化５】
【００１９】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物を得、次いで一般式（ＶＩＩ）：
【００２０】
【化６】
【００２１】
［式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン原子；ｎは１〜４の整数を示す］で表わされるフェノ−ル類を反応させて、一般式（ＩＩＩｂ）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ4およびｎは前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類を得、次いで一般式（ＩＶ）：
ＨＮＲ2Ｒ3 （ＩＶ）
［式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義］で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（Ｖａ）：
【００２４】
【化８】
【００２５】
［式中、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸アミド類の製造方法、
（６）（２）ないし（５）に記載のいずれかの製造方法により得たフェニルグリオキシル酸アミド類に、メトキシルアミン又はその塩を反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ3は前記と同意義、結合〜はＥ体、Ｚ体またはＥ体とＺ体の混合物のいずれかの配置を示す］で表わされるメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、
（７）（２）ないし（５）に記載のいずれかの製造方法により得たフェニルグリオキシル酸アミド類に、ヒドロキシルアミン又はその塩を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ3および結合〜は前記と同意義］で表わされるヒドロキシイミノアセトアミド誘導体を得、次いで一般式（Ｘ）：
ＣＨ3−Ｌ （Ｘ）
［式中、Ｌは脱離基を示す］で表わされるメチル化剤を反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ3および結合〜は前記と同意義］で表わされるメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造方法、
（８）Ｒ1がｎ−ブチルであるしゅう酸ジアルキルを反応させる（１）ないし（７）に記載の製造方法。
（９）Ｒ2またはＲ3のいずれかが水素であり、もう一方がメチルであるアミンを反応させる（２）ないし（７）に記載の製造方法、
（１０）一般式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類、
（１１）Ｒ1がｎ−ブチルである（１０）に記載のフェニルグリオキシル酸エステル類、および
（１２）一般式（ＶＩ）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物を提供するものである。
【００３６】
本発明によると、対応するグリニャ−ル試薬に反応させるしゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチルおよびしゅう酸ジｓｅｃ−ブチルが液体で取り扱いが容易であり、また、それらのしゅう酸ジアルキル類および生成したフェニルグリオキシル酸エステル類がグリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランに溶けやすいため溶媒量を低減することができる。特に、反応で生成するｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールおよびｓｅｃ−ブチルアルコールがテトラヒドロフランと共沸しないため溶媒の回収が容易であることが挙げられる。
【００３７】
また、本発明は、テトラヒドロフラン溶媒中グリニャ−ル反応工程とアミド化工程を連続して実施するか、又はフェニルグリオキシル酸エステル類を単離後無溶媒もしくは適当な溶媒中でアミド化することもできる工業的に非常に有利な製造法である。
【００３８】
本発明は、上記のような一連の製造方法において種々の反応溶媒と、種々の原料（しゅう酸ジアルキル）又は反応工程で生じる種々のアルコ−ルとの無数の組み合わせの中から、工業的製法として現実的に選択しうる組み合わせの１つを特定し提供するものである。
【００３９】
なお、この製法の別途合成として一般式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化１４】
【００４１】
［式中、Ａ、ＺおよびＲ１は前記と同意義］で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類においてＡ−Ｚ−がメチルである一般式（ＩＩＩａ）：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
［式中、Ｒ１は前記と同意義］であるフェニルグリオキシル酸エステル類から当該メチル基をハロゲン化した後フェノキシ化し、続いてアミド化してフェニルグリオキシル酸アミド類を製造することが挙げられる。従って、一般式（ＶＩ）：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義］で表わされる化合物は新規化合物であるとともにこの別途合成法の重要な中間体である。
【００４６】
フェニルグリオキシル酸アミド類は、公知の方法により農業用殺菌剤として有用なメトキシイミノアセトアミド誘導体に誘導することができる（特開平３−２４６２６８号参照）。
【００４７】
なお、フェニルグリオキシル酸ｎ−プロピルエステル類、フェニルグリオキシル酸ｎ−ブチルエステル類、フェニルグリオキシル酸イソブチルエステル類及びフェニルグリオキシル酸ｓｅｃ−ブチルエステル類は新規化合物であり、重要な中間体である。
【００４８】
本明細書中で用いる用語および記号について以下に説明する。
【００４９】
本明細書中で用いる「低級」なる語は、別に定めのない限り、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは炭素数１〜４個の基を表す。
【００５０】
Ａで示される置換されていてもよいベンゼン環は、非置換であってもよいし、次に示す置換基で置換されていてもよい。例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、トリフルオロメチル等が挙げられる。該置換基
は、ベンゼン環のいずれの位置で置換されていてもよい。置換基の数は１〜４個、好ましくは１〜３個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。Ａで示される置換されていてもよいベンゼン環の好ましい具体例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび非置換のフェニル等が挙げられる。
【００５１】
Ｚは、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、又はＡ−Ｚ−はメチル基として定義される。
【００５２】
Ｒ1は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルとして定義される。これらの中ではｎ−ブチルが好ましい。
【００５３】
Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル又は低級アルコキシとして定義される。Ｒ2、Ｒ3で示される低級アルキルとしては、前記Ａで示されるベンゼン環に置換されていてもよい低級アルキルとして例示したものと同様のものが挙げられる。Ｒ2、Ｒ3で示される低級アルコキシとしては、前記Ａで示されるベンゼン環に置換されていてもよい低級アルコキシとして例示したものと同様のものが挙げられる。これらの場合で特に好ましいのは、Ｒ2またはＲ3のいずれかが水素であり、もう一方がメチルである場合である。
【００５４】
Ｒ4は、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ハロゲン化低級アルキル（例、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチル、１，２−ジクロロプロピル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。該置換基は、ベンゼン環のいずれの位置で置換されていてもよい。置換基の数ｎは１〜４個、好ましくは１〜３個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。Ｒ4の好ましい具体例としては、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび非置換のフェニル等が挙げられる。
【００５５】
Ｘで示されるハロゲン原子としては、前記Ｒ4で示される置換基のハロゲン原子として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００５６】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表わされる化合物にはイミノ部分によるＥ体およびＺ体の二種の異性体が存在するが、本発明は、これらの異性体およびこれらの異性体の任意の比率の混合物を包含する。本明細書では、一般式中に波線（〜）を使用してこれを示す。
【００５７】
Ｌで表される脱離基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）およびメトキシスルホニルオキシ等が挙げられる。
【発明の実施の形態】
【００５８】
以下、本発明の製造法の好ましい具体例を各工程毎に説明する。
［ステップ１］
【化１７】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す。］
【００５９】
即ち、グリニャール試薬（Ｉ）は、乾燥テトラヒドロフラン中、ハロゲン化物（ＸＩ）にマグネシウムを反応させることにより製造することができる。
【００６０】
通常、ハロゲン化物（ＸＩ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２当量のマグネシウムを反応させる。
【００６１】
テトラヒドロフランの使用量は、ハロゲン化物（ＸＩ）に対して、通常、約１〜１０重量倍である。
【００６２】
反応温度は通常２０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは３０〜８５℃である。
【００６３】
反応時間は１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間である。
【００６４】
必要ならば反応の活性化剤としてヨウ素、１，２−ジブロモエタン、エチルブロミド等を少量用いる。また、グリニャール試薬（Ｉ）そのものを活性化剤として用いてもよい。それらの量は、ハロゲン化物に（ＸＩ）に対して０．００１〜０．４当量、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【００６５】
得られたグリニャール試薬（Ｉ）は、単離してもよいが、通常、反応液のまま次工程で使用することができる。
【００６６】
［ステップ２］
【化１８】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００６７】
即ち、一般式（ＩＩＩ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類は、グリニャール試薬（Ｉ）としゅう酸ジアルキル（ＩＩ）をテトラヒドロフラン中で反応させ製造することができる。
【００６８】
反応は、通常、しゅう酸ジアルキル（ＩＩ）を約１〜１０重量倍のテトラヒドロフランに溶解した溶液中にグリニャール試薬（Ｉ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。
【００６９】
しゅう酸ジアルキル（ＩＩ）は、しゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチル、しゅう酸ジｓｅｃ−ブチルのいずれかを用い、グリニャール試薬（Ｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【００７０】
滴下は−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃にて５分〜５時間、好ましく１５分〜３時間かけて行う。ついで、必要ならば−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃にて３０分〜５時間反応させればよい。
【００７１】
または、逆にグリニャール試薬（Ｉ）のテトラヒドロフラン溶液中にしゅう酸ジアルキル（ＩＩ）を約１〜１０重量倍のテトラヒドロフランで希釈するか、もしくは希釈せずに滴下して反応させてもよい。該反応条件は、上記と同一である。
【００７２】
得られたフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）は、反応液のままか粗製物として、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。
【００７３】
フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）は、新規化合物であり、本発明に包含される。この一般式で示される化合物群の中ではＲ１がｎ−ブチルである場合が好ましい。
【００７４】
［ステップ３］
【化１９】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００７５】
即ち、一般式（Ｖ）で示されるフェニルグリオキシル酸アミド類は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）を無溶媒または適当な溶媒中（単一もしくは混合）、反応させ製造することができる。反応は、常圧下、加圧下、いずれでも実施できる。
【００７６】
アミン（ＩＶ）としては、一級アミン（例、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、メトキシルアミン等）、二級アミン（例、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン等）およびアンモニアが挙げられる。アミン（ＩＶ）の使用量はフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を単離せずに使用するか、単離して使用するかによっても異なるが通常フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）に対して１〜１２当量、好ましくは１〜８当量使用することができる。
【００７７】
アミン（ＩＶ）は溶媒で希釈してフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＶ）に滴下するか、アミン（ＩＶ）が液体の場合には溶媒で希釈せず滴下してもよい。また、アミン（ＩＶ）が気体の場合には反応溶液中に直接導入してもよい。
【００７８】
アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。特に反応で生成するアルコール類（ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、水およびそれらの混合溶媒等が好ましい。
【００７９】
フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を単離せずに使用する場合には、新たな溶媒を追加せずに反応させるか、必要ならば、アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒として例示したものと同様の溶媒で希釈して反応させてもよい。
【００８０】
単離したフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩ）を使用する場合の反応溶媒としては、アミン（ＩＶ）を溶媒で希釈する場合の溶媒として例示したものと同様の溶媒が挙げられる。特にテトラヒドロフラン、反応で生成するアルコール類（ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、およびそれらの混合溶媒等が好ましい。
【００８１】
アミン（ＩＶ）の滴下および導入は、−７５〜６０℃、好ましくは−３０〜４０℃にて、５分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間かけて行う。ついで−５０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃にて、１分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間反応させてフェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）を得る。
【００８２】
得られたフェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【００８３】
［ステップ４］
【化２０】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００８４】
即ち、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド類は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）にメトキシルアミンまたはその塩を適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【００８５】
メトキシルアミンまたはその塩は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２．５当量使用することができる。
【００８６】
メトキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩等が挙げられる。
【００８７】
使用出来る溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８８】
反応温度は、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【００８９】
反応時間は、通常、１５分〜２４時間程度である。
【００９０】
得られた所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製することができる。
【００９１】
なお、所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、以下のステップ５とステップ６に従い、一般式（ＩＸ）で示されるヒドロキシイミノアセトアミド類を経由して製造することができる。
【００９２】
［ステップ５］
【化２１】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【００９３】
即ち、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【００９４】
ヒドロキシルアミンまたはその塩は、フェニルグリオキシル酸アミド類（Ｖ）に対して１〜４当量、好ましくは１〜２．５当量使用することができる。
【００９５】
ヒドロキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩等が挙げられる。
【００９６】
使用出来る溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００９７】
反応温度は、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【００９８】
反応時間は、通常、１５分〜２４時間程度である。
【００９９】
得られたヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１００】
［ステップ６］
【化２２】
［式中、Ｌはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）またはメトキシスルホニルオキシ等の脱離基を示し、他の記号は前記と同じ意味を示す］
【０１０１】
即ち、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド類は、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を塩基の存在下、適当な溶媒中（単一または混合）、反応させ製造することができる。
【０１０２】
メチル化剤である化合物（Ｘ）としては、ジメチル硫酸、メチルハライド（例、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル）等が挙げられる。
【０１０３】
本反応において、化合物（Ｘ）は、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ＩＸ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１０４】
使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等が挙げられ、化合物（ＩＸ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１０５】
使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１０６】
反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は化合物により異なるが３０分〜７０時間反応させればよい。
【０１０７】
得られた所望のメトキシイミノアセトアミド類（ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１０８】
［ステップ７］
【化２３】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１０９】
即ち、一般式（ＶＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩａ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類のベンゼン環のメチル基をハロゲン化して製造することができる。
【０１１０】
例えば、四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン等の溶媒中、塩素、臭素、Ｎ−クロロこはく酸イミドもしくはＮ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤と必要ならば水銀燈を用いて光照射下で反応させるか、または２，２′−アゾビス（イソブチリロニトリル）、過酸化ジベンゾイル等のラジカル開始剤の存在下で反応させて製造することができる。本反応において、ハロゲン化剤は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩａ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜１．５当量使用することができる。ラジカル開始剤は、フェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩａ）に対して０
．０１当量またはそれ以上、好ましくは０．０３〜０．５当量使用することができる。
【０１１１】
反応温度は２０〜１２０℃、好ましくは５０〜９０℃である。
【０１１２】
反応時間は化合物により異なるが５分〜３時間反応させればよい。
【０１１３】
得られた化合物（ＶＩ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１１４】
化合物（ＶＩ）は、新規化合物であり、本発明に包含される。
【０１１５】
［ステップ８］
【化２４】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１１６】
即ち、一般式（ＩＩＩｂ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類は、化合物（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で示されるフェノール類を塩基の存在下、無溶媒または適当な溶媒中（単一もしくは混合）、反応させ製造することができる。
【０１１７】
本反応において、フェノール類（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜２当量使用することができる。
【０１１８】
使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられ、塩基は化合物（ＶＩ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１〜３当量使用することができる。
【０１１９】
使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２０】
反応温度は−２０〜１３０℃で、好ましくは０〜１００℃である。
【０１２１】
反応時間は化合物により異なるが１０分〜２４時間反応させればよい。
【０１２２】
得られたフェニルグリオキシル酸エステル類（ＩＩＩｂ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使
用することができる。
【０１２３】
［ステップ９］
【化２５】
［式中、各記号は前記と同じ意味を示す］
【０１２４】
即ち、一般式（Ｖａ）で示されるフェニルグリオキシル酸アミド類は、一般式（ＩＩＩｂ）で示されるフェニルグリオキシル酸エステル類にアミン（ＩＶ）をステップ３と同条件で反応させることにより製造することができる。
【０１２５】
得られたフェニルグリオキシル酸アミド類は（Ｖａ）は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。
【０１２６】
上記ステップ４および６により得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示されるメトキシイミノアセトアミド誘導体は、優れた殺菌活性を有しており、農業用殺菌剤として有用である（特開平３−２４６２６８号参照）。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中に記載した１Ｈ−ＮＭＲ値は、重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部標準として、２７０MHzで測定し、ケミカルシフト値をδ(ppm)で表した。結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brsは幅の広い一重線を意味する。
【０１２８】
［実施例１］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム１．３４ｇ（５５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン２５ｍｌと臭化エチル０．１９ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン１４．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０〜６０℃に保ちながら３０分間で滴下した。続いて５０〜６０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。
【０１２９】
反応液を乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌを使って滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル１５．１７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液に−１０〜０℃で３０分間にわたって滴下した。滴下ロートを乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌで洗浄した後、−１０〜０℃で１時間撹拌した。
【０１３０】
この反応溶液に４０％メチルアミン水溶液１７．２ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１時間撹拌した。
【０１３１】
反応後、２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて１５分間撹拌し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出、水１５０ｍｌで３回洗浄、さらに飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの粗結晶を得た。この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）で精製して９．６７ｇ（収率６５．０％）の結晶を得た。
【０１３２】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.16(3H, s), 2.31(3H, s), 2.80(3H, d, J=4.9), 5.29(2H, s), 6.69-7.99(8H, m).
【０１３３】
［実施例２］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
２−クロロジフェニルエーテル２０．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、マグネシウム３．１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、エチルブロミド０．７５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えて加熱すると反応が開始し、内温が７０〜８０℃になるように氷水で調節すると約３０分で発熱がおさまった。乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを追加して８０℃の油浴で６時間加熱した（内温７２〜７３℃）。
【０１３４】
反応液を室温まで冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌで滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル２２．２５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液中に−１０〜−５℃で１時間かけて滴下した。続いて−１０〜−５℃で１時間撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。
【０１３５】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル３２．３４ｇ得た。純度８２．３％（ＨＰＬＣ定量）、換算収率８８．９％。
【０１３６】
粗製物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ｎ−ヘキサンと酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で繰返し精製して淡黄色の低融点結晶を得た。
【０１３７】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.81(3H, t, J=7.3), 1.22-1.36(2H, m), 1.48-1.58(2H, m), 4.12(2H, t, J=7.3), 6.86(1H, d, J=8.8), 7.07-7.55(7H, m), 7.98(1H, d, J=7.8).
【０１３８】
［実施例３］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
２−クロロジフェニルエーテル２０．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、マグネシウム３．１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、エチルブロミド０．７５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えて加熱すると反応が開始し、内温が７０〜８０℃になるように氷水で調節すると約３０分で発熱がおさまった。乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを追加し、８０℃の油浴で３時間加熱した（内温７０〜７２℃）。
【０１３９】
反応液を室温まで冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌで滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル２２．２５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液中に５〜１０℃で１時間かけて滴下した。続いて５℃で１時間撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。
【０１４０】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル３２．２７ｇ得た。純度７８．７％（ＨＰＬＣ定量）、換算収率８５．１％。
【０１４１】
［実施例４］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５９７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール２ｍｌに溶解し、氷冷下で４０％メチルアミン水溶液０．３９ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣に水３０ｍｌを加えてトルエン３０ｍｌで２回抽出、水２０ｍｌで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの粗結晶を得た。この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して４８０ｍｇ（収率９４．０％）の結晶を得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.87(3H, d, J=4.9), 6.63(1H, brs), 6.86-7.78(9H,m).
【０１４３】
［実施例５］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド０．２７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）にメタノール２ｍｌと塩酸メトキシルアミン０．１５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。
【０１４４】
反応後、水１００ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドのＥ体とＺ体の混合物（約１：１）を０．２８ｇ（収率９８．９％）得た。
【０１４５】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 3.95(1.5H, s), 4.01(1.5H, s), 4.92(1H, s), 5.17(1H, s).
【０１４６】
［実施例６］
２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−フェノキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド１．２８ｇ（５ｍｍｏｌ）にメタノール１０ｍｌと塩酸ヒドロキシルアミン０．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１３．５時間加熱還流した。
【０１４７】
反応後、食塩水１５０ｍｌを加えて塩化メチレン１５０ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドのＥ体とＺ体の混合物（約９９：１）１．３３ｇ（収率９７．８％）を得た。融点１８３〜１８４．５℃。
【０１４８】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.84(3H, d, J=4.9), 6.77(1H, brs), 6.88-7.37(9H,m).
【０１４９】
［実施例７］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド１１．９０ｇ（４０ｍｍｏｌ）にエタノール１２０ｍｌと塩酸ヒドロキシルアミン５．５６ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加え、１３時間加熱還流した。
【０１５０】
反応後、食塩水４００ｍｌを加えて塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で濃縮して得られた結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶５．５８ｇ（収率４４．７％）を得た。さらに、再結晶の母液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶３．５９ｇ（収率２８．７％）と（Ｚ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶３．２５ｇ（収率２６．０％）を得た。
【０１５１】
Ｅ体：融点１５４〜１５５．５℃
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.17(3H, s), 2.29(3H, s), 2.86(3H, d, J=4.9), 4.96(2H, s), 6.64-7.61(8H, m).
Ｚ体：融点１３９〜１４１℃
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.15(3H, s), 2.31(3H, s), 2.77(3H, d, J=4.9), 5.06(2H, s), 5.79(1H, brs), 6.69-7.68(7H, m).
【０１５２】
［実施例８］
（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミド６．２５ｇ（２０ｍｍｏｌ）にアセトン６０ｍｌ、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸３．７８ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１４時間撹拌した。
【０１５３】
反応後、不溶物を除去し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶６．１２ｇ（収率９３．７％）を得た。融点１３６〜１３７℃。
【０１５４】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.18(3H, s), 2.29(3H, s), 2.88(3H, d, J=4.9), 3.95(3H, s), 4.92(2H, s), 6.62-7.57(8H, m).
【０１５５】
［実施例９］
（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミド０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）にアセトン６ｍｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ（６ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸０．３８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。
【０１５６】
反応後、不溶物を除去し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製をして（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶０．５４ｇ（収率９４．７％）を得た。融点８３〜８４℃。
【０１５７】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.87(3H, d, J=4.9), 3.91(3H, s),6.63(1H, brs), 6.88-7.36(9H, m).
【０１５８】
［実施例１０］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム０．３０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌと臭化エチル０．０５ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン２．９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０℃以下に保ちながら１０分間で滴下し、続いて５０℃で１時間撹拌した。
【０１５９】
反応液を室温まで冷却した後、しゅう酸ジｎ−ブチル３．０３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液に−３０〜−２０℃で１０分間にわたって滴下した。続いて−３０〜−２０℃で１時間撹拌した。
【０１６０】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１０分間攪拌し、エーテル３０ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルを得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して無色結晶１．９１ｇ（収率５６．２％）を得た。融点６４〜６７℃。
【０１６１】
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.93(3H, t, J=7.3),1.32-1.46(2H, m), 1.61-1.75(2H, m), 2.26(3H, s), 2.31(3H, s), 4.26(2H, t, J=7.3), 5.39(2H, s), 6.70(1H, d, J=7.6), 6.72(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.6), 7.46(1H, t, J=7.9), 7.66(1H, t, J=7.9), 7.82(1H, d, J=7.9), 7.84(1H, d, J=7.9).
【０１６２】
［実施例１１］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル１．００ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、４０％メチルアミンメタノール溶液０．６０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間反応した。
【０１６３】
反応後、減圧濃縮して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶０．９０ｇを得た。
【０１６４】
［実施例１２］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム０．６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌと１，２−ジブロモエタン０．１１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）ベンゼン７．２８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０〜６０℃に保ちながら１５分間で滴下した。続いて６０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。
【０１６５】
反応液を乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌを使って滴下ロートに移し、しゅう酸ジｎ−ブチル１０．２１ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン４５ｍｌに溶解した溶液に−６５〜−６０℃で２０分間にわたって滴下した。滴下ロートを乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄した後、−６０℃で１時間撹拌した。
【０１６６】
反応後、塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌとトルエン１００ｍｌを加えて室温で５分
間攪拌した後、トルエン層と水層を分液した。水層をさらにトルエン１００ｍｌで抽出し、トルエン層を合わせて水１００ｍｌと２００ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル１７．７２ｇ得た。
【０１６７】
この粗製物をメタノール２５ｍｌに溶解し、４０％メチルアミンメタノール溶液９．７１ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加し、室温で一夜撹拌した。
【０１６８】
反応後、２００ｍｌの水を添加し、濃塩酸でｐＨ２以下に調整してトルエン２００ｍｌで２回抽出、水２００ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミド４．５８ｇ（収率６１．６％）を得た。さらに、再結晶の母液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して０．５２ｇ（収率７．０％）の結晶を得た。
【０１６９】
［実施例１３］
２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下でマグネシウム２．９１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌと臭化エチル０．０４ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモトルエン１７．１０ｇ（０．１０ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液を少量滴下して加温し、グリニャール試薬の生成が始まった後、残りの溶液を内温５０℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、続いて５０℃で１時間撹拌した。
【０１７０】
反応液を室温まで冷却した後、しゅう酸ジｎ−ブチル２６．３０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で４０分間にわたって滴下した。続いて−７８℃で１時間撹拌した。
【０１７１】
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗製２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルを得た。
【０１７２】
1H-NMR(CDCl3)δppm :0.96(3H, t, J=7.3), 1.40-1.48(2H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.61(3H, s), 4.37(2H, t, J=7.3), 7.31(2H, t, J=7.6), 7.45(1H, t, J=7.6), 7,68(1H,d, J=7.6).
【０１７３】
［実施例１４］
２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチルの製造
実施例１３で得られた粗製の２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド４．４４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（イソブチリロニトリル）０．１５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を添加して３時間加熱還流した。
【０１７４】
反応溶液を冷却し、不溶物を除去した後、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル５．２０ｇ（収率７６．６％）を油状物として得た。
【０１７５】
1H-NMR(CDCl3)δppm :0.93(3H, t, J=7.3), 1.40-1.49(2H, m), 1.71-1.80(2H, m), 4.39(2H, t, J=7.3), 4.90(2H, s), 7.44-7.48(1H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.73(1H, d, J=8.6).
【０１７６】
［実施例１５］
２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−オキソ酢酸ｎ−ブチル２．００ｇ（６．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、２，５−キシレノール０．９８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．８４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間攪拌した。
【０１７７】
反応後、水４０ｍｌを加えてエーテル１００ｍｌで３回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−オキソ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶１．２０ｇ（収率５２．６％）を得た。
【０１７８】
［発明の効果］
本発明によると、グリニャール反応工程で生成するｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールおよびｓｅｃ−ブチルアルコールが反応溶媒のテトラヒドロフランと共沸しないため溶媒の回収が容易である。さらに、対応するグリニャール試薬に反応させる、しゅう酸ジｎ−プロピル、しゅう酸ジｎ−ブチル、しゅう酸ジイソブチルおよびしゅう酸ジｓｅｃ−ブチルが液体で取り扱いが容易であり、また、それらのしゅう酸ジアルキル類および生成したフェニルグリオキシル酸エステル類がグリニャール反応工程の溶媒であるテトラヒドロフランに溶けやすいため溶媒量を低減することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＯＣＨ2−を示すか、又はＡ−Ｚ−はメチル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］
で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類。
【請求項２】
Ｒ1がｎ−ブチルである請求項１に記載のフェニルグリオキシル酸エステル類。
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＯＣＨ2−を示すか、又はＡ−Ｚ−はメチル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ｒ1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す］
で表わされるフェニルグリオキシル酸エステル類。
【請求項２】
Ｒ1がｎ−ブチルである請求項１に記載のフェニルグリオキシル酸エステル類。
【公開番号】特開２００８−５６６８９（Ｐ２００８−５６６８９Ａ）
【公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６９８９０（Ｐ２００７−２６９８９０）
【出願日】平成１９年１０月１７日（２００７．１０．１７）
【分割の表示】特願平９−１３３６５６の分割
【原出願日】平成９年５月２３日（１９９７．５．２３）
【出願人】（０００２３２５６４）バイエルクロップサイエンス株式会社 (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１７日（２００７．１０．１７）
【分割の表示】特願平９−１３３６５６の分割
【原出願日】平成９年５月２３日（１９９７．５．２３）
【出願人】（０００２３２５６４）バイエルクロップサイエンス株式会社 (23)
【Ｆターム（参考）】
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