フェネチルアミン化合物の結晶
【課題】工業的生産において好適な性質を有する(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩（化合物Ａ）の結晶を提供する。
【解決手段】本発明者等は、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動し、化合物Ａが結晶多形を示すこと、さらに化合物ＡのＩ型結晶とは異なる結晶（ＩＩ型結晶）を見出した。このＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することを知見して本発明を完成した。
【解決手段】本発明者等は、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動し、化合物Ａが結晶多形を示すこと、さらに化合物ＡのＩ型結晶とは異なる結晶（ＩＩ型結晶）を見出した。このＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することを知見して本発明を完成した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の結晶及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩（特許文献１及び特許文献２）の製造中間体として有用な化合物である。
これまで化合物Ａの結晶を得る方法としては、特許文献２における製造例工程３に記載の方法、特許文献３における参考例３及びその別法に記載の方法、すなわち、反応によって化合物Ａを得た後、メタノールに溶解させ、晶折溶媒として、ジイソプロピルエーテルを加える方法や酢酸エチルを加える方法が知られている。しかし、化合物Ａが結晶多形を示すことについては、開示も示唆もない。
また、上記文献以外に、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オールを実施例化合物の合成中間体として開示する特許文献４があるが、化合物Ａについては、開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO 99/20607号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/041276号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 03/037881号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 02/06258号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
工業的生産において好適な性質を有する化合物Ａの結晶を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
医薬品の工業的生産においては、医薬品の均一な品質と安定な供給の確保が要求されることから、不測の事態、例えば、製造ラインにおける粉体の閉塞や残留する固化層での変質、静電気による火災等を避けるためにも、医薬品自体のみならず、医薬品の中間体においても、工業的生産に好適な性質、特には流動性、帯電性や安定性等を有する、取り扱いの容易な形態であることが必要となる。しかし、上記の特許文献３の参考例３の別法に記載の方法と同様の製法で得られた化合物ＡのＩ型結晶は、その流動性が低く、帯電性も高いことから、医薬品の工業的生産においての使用には問題があった。
このような状況下において、本発明者らは、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動し、化合物Ａが結晶多形を示すこと、さらに化合物ＡのＩＩ型結晶を見出した。本発明者らは、この化合物ＡのＩＩ型結晶が、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、工業的生産において好適な性質を有する化合物ＡのＩＩ型結晶、及びその製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の化合物ＡのＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することから、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩の工業的生産における製造中間体として化合物Ａを使用する際の極めて有用な形態である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【図３】図３は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶のＩＲチャートを示す。
【図４】図４は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図５】図５は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【図６】図６は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶のＩＲチャートを示す。
【図７】図７は、参考例４に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（ＩＩ型水和物）の粉末X線回折パターンを示す。
【図８】図８は、参考例４に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（ＩＩ型水和物）のＤＳＣチャートを示す。
【図９】図９は、参考例７に記載された方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（Ｉ型水和物）の粉末X線回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、参考例７に記載された方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（Ｉ型水和物）のＤＳＣチャートを示す。
【図１１】図１１は、参考例８に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、参考例８に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物ＡのＩＩ型結晶（以下、ＩＩ型結晶）は、良好な安定性を有し、化合物ＡのＩ型結晶（以下、Ｉ型結晶）と比較して、流動性が良く、また帯電性が低いことから、医薬品の工業的生産においての使用に好適な化合物Ａの形態である。
また、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶は、高湿度環境下においては、それぞれ一水和物（(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物）を形成するが、Ｉ型結晶由来の一水和物（以下、Ｉ型水和物）が、加温により脱水して、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶とは異なる結晶（以下、ＩＩＩ型結晶）となるのに対し、ＩＩ型結晶由来の一水和物（以下、ＩＩ型水和物）は、加温による脱水で元のＩＩ型結晶に戻ることが確認された。
さらに、ＩＩＩ型結晶を室温で保存したところ、その一部がＩＩ型結晶に転移していることが、粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ分析及びＩＲ測定により確認された。
以上より、本発明のＩＩ型結晶は、工業的生産における化合物Ａの保存管理の面からも、好適な化合物Ａの形態であると考えられる。
なお、各結晶はそれぞれ粉末X線回折測定、ＤＳＣ分析、及び／又はＩＲ測定により区別される（図１〜１２を参照）。
【０００９】
本発明のＩＩ型結晶の分析結果を以下に示す。
[１] DSC分析で135℃付近に熱吸収ピークを有する。
[２] 粉末Ｘ線回折で2θ(°) ＝10.10、20.04、21.72、23.48、26.82、27.80及び31.72付近にピークを有する。
[３] IR測定で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する。
【００１０】
上記分析の測定条件は、以下のとおりである。
ＤＳＣ分析は、試料約5 mgにつき、TA Instruments Q-200を用い、室温〜180℃ (昇温速度：5℃/min)、N2 (流量：50 ml/min)、アルミニウム製サンプルパンの条件で測定した。
粉末X線回折の測定は、RINT-Ultima IIIを用い、管球：Cu、管電流：40 mA、管電圧：40 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：3°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：3〜40°又は5〜40°の条件で測定した。
IR測定は、Perkin Elmer Spectrum Oneを用い、分解能4cm-1、スキャン回数10回、波数4000〜400cm-1の条件で、ＫＢｒ法にて測定した。
ただし、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
また、「付近」の記載は、測定時の種々の誤差を考慮し、ＤＳＣ分析においては、ある態様としては±３℃、別の態様としては±２℃を意味し、粉末Ｘ線回折においては、ある態様としては±２°、別の態様としては±１°を意味し、ＩＲ測定においては、ある態様としては±１．５ｃｍ-1、別の態様としては±１．０ｃｍ-1を意味する。
【００１１】
（製造法）
化合物Ａは、例えば特許文献３の参考例３の別法に記載の方法によって製造することができる。
本発明のＩＩ型結晶は、ある態様としては、十分に高濃度の化合物Ａのメタノール溶液、別の態様としては、過溶解させた化合物Ａのメタノール溶液、さらに別の態様としては、化合物Ａの量に対して全量が1.7〜2.2倍量（ｗ／ｗ）になるように調製した化合物Ａのメタノール溶液、さらに別の態様としては、化合物Ａを含む反応混合物のメタノール溶液を、化合物Ａの量に対して全量が1.7〜2.2倍量（ｗ／ｗ）になるまで濃縮した溶液に、晶析初期の急激な結晶の析出を抑えるため、30〜40℃で酢酸エチルを、ある態様としては、少量、別の態様としては、溶液のメタノール量に対して0.5〜3倍量（ｗ／ｗ）、さらに別の態様としては、0.8〜2倍量（ｗ／ｗ）加えることで、製造することができる。
また、酢酸エチルを加えた後、ＩＩ型結晶の種晶を添加し、さらに酢酸エチルを適量追加することで、本発明のＩＩ型結晶を効率的かつ再現良く製造することができる。
【００１２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に自明な方法によって適宜変更されうる。例えば、結晶化においては、溶媒、攪拌速度、温度、溶液の滴下順序及び濃度などの各条件は不純物量の制御や結晶性及び収率の向上、工程時間の短縮などを目的として、適宜変更することもできる。原料化合物は、特許文献１〜３に記載の方法や以下の参考例１〜３に記載の方法により製造できる。下記に参考例及び実施例の合成ルートを図示する。
更に、参考例４としてＩＩ型水和物、参考例５としてＩＩ型水和物を加温して得られたＩＩ型結晶、参考例６としてＩ型結晶、参考例７としてＩ型水和物、参考例８としてＩＩＩ型結晶の製造方法を示す。
また、参考例９及び参考例１０として、本発明のＩＩ型結晶を用いた、特許文献３に記載の(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-[2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリド（2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド）のα型結晶の製造方法を示す。
【化１】
なお、核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、ジメチルスルホキシド-d6中で、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、日本電子製 JNM-AL400を用いて測定した。また、元素分析は、YANACO MT-6 又は Elementar Vario EL III を用いて測定した。
【００１３】
（参考例１）
4-ニトロフェネチルアミン 一塩酸塩 42.6kg、N,N-ジメチルホルムアミド 170kg、(R)-マンデル酸 32.0kg 及びトリエチルアミン 21.3kg の混合物に対し、ヒドロキシベンズトリアゾール 28.5kg 及び [3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド 一塩酸塩 42.3kg を加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水 804kg 、酢酸エチル 379kgを加え、攪拌後静置し分液した。水層に酢酸エチル190kgを加え、攪拌後静置し分液した。有機層を合わせ１Ｍ塩酸 434kgで洗浄、20%炭酸カリウム水溶液 425kgで洗浄、水 426kgで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残査にトルエン308kgを加え、加温溶解後10℃以下に冷却し析出させた。結晶をろ過し、トルエン 64kgにて洗浄した。真空乾燥し、(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミド 60.6kgを淡黄色結晶として得た。
【００１４】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.88(2H, t, J=7.2Hz), 3.31−3.47(2H, m), 4.86(1H, d, J=4.4Hz), 6.13-6.14(1H,m), 7.23−7.33(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 8.06−8.10(3H, m)
【００１５】
（参考例２）
4-ニトロフェネチルアミン 一塩酸塩 180.0kg、N,N-ジメチルホルムアミド 720kg、(R)-マンデル酸 136.5kg 及びトリエチルアミン 89.9kg の混合物に対し、ヒドロキシベンズトリアゾール 120.0kg 及び [3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド 一塩酸塩 179kg を加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水 1010L 、参考例１で得た(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミドの結晶 18.0gを30℃で加え、析出させた。その後、水 1550L、33%炭酸カリウム水溶液 270kgを加え、20℃で攪拌した。結晶をろ過し、水 540Lにて洗浄した。真空乾燥し、(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミド 254.4kgを淡黄色結晶として得た。
【００１６】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.31−3.47(2H, m), 4.86(1H, d, J=4.8Hz), 6.13-6.15(1H, m), 7.23−7.33(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 8.06−8.10(3H, m)
【００１７】
（参考例３）
水素化ホウ素ナトリウム 40.0kg、テトラヒドロフラン 1280kgの混合物を冷却し、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン 257kg、参考例２で得た(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミドの結晶 254.1kg及びテトラヒドロフラン 676kgの混合物を10℃以下で加え、次いで47%三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体 293 kgを15℃以下で滴下した。その後、 65℃に昇温し4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノール 130L及び35%塩酸 211 kgを10℃以下で加えた。65℃で30分間攪拌後、減圧濃縮した。水 450L、30%炭酸カリウム水溶液 1271kgを加え、酢酸エチル 1140kgにて抽出した。有機層を水 500Lで2回洗浄し、減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール 2000kgを加え40℃にて溶解し、35%塩酸 88.6kgを加え結晶化し、5℃で攪拌した。結晶をろ過し、イソプロパノール 360kgで洗浄し、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の湿結晶を270.8kg得た。
【００１８】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=3.01-3.07(1H, m), 3.17−3.29(5H, m), 5.03-5.05(1H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.29−7.33(1H, m), 7.37-7.43(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(2H, d, J=8.8Hz), 9.07(1H, br), 9.56(1H, br)
【００１９】
（実施例１）
メタノール 450mL、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 150g、ウェット10%パラジウム−炭素3.07 gを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、濾液を5分割後、その一つを、全量が53.8mLになるまで減圧濃縮した。この濃縮した濾液に30℃で酢酸エチル 25.5mLを加え析出する結晶をろ過して、ＩＩ型結晶を得た。
【００２０】
（実施例２）
メタノール 770L、参考例３で得た(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の湿結晶 270.8kg、ウェット10%パラジウム−炭素5.33 kgを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、全量が400Lになるまで濾液を減圧濃縮した。この濃縮した濾液に39℃で酢酸エチル 186kgを加えた後、実施例１で得たＩＩ型結晶 250gを35℃で加えた。その後、酢酸エチル 1640kgを加え、20℃まで冷却した。結晶をろ過し、酢酸エチル 457kgで洗浄した。真空乾燥し、ＩＩ型結晶 217.59kgを得た。
【００２１】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.79−2.91(2H, m), 2.97−3.15(4H, m), 5.03−5.06(3H, m), 6.22(1H, d, J=4.0Hz), 6.54(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.28−7.42(5H, m), 9.23(2H, br)
元素分析 理論値 C：65.63%、H：7.23%、N：9.57%、Cl：12.11% 実測値 C：65.45%、H：7.20%、N：9.61%、Cl：12.34%
【００２２】
（参考例４）
実施例２で得たＩＩ型結晶約 1 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるように、あらかじめ重量を量っておいたガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶をデシケーター中に入れ、硝酸カリウムの飽和水溶液と共存させて、25℃の恒温室に静置した。静置後のはかり瓶は重量を適宜測定し、吸湿量を算出する。吸湿量が約 5.8 % を超え、重量がほぼ変化しなくなったところで、ＩＩ型水和物を得た。
【００２３】
（参考例５）
参考例４で得たＩＩ型水和物約 0.5 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるようにガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶を80℃の恒温器に入れ、30分間加熱乾燥し、ＩＩ型結晶を得た。
【００２４】
（参考例６）
メタノール 240L、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩40.0kg、ウェット10%パラジウム−炭素1.66 kgを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、濾液を取得する。同じ反応操作を行い、２つのろ液を合わせた後、メタノールを濃縮しながら、断続的に酢酸エチル 1280Lを加え、スラリー化した。結晶をろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。真空乾燥し、Ｉ型結晶 69.06kgを得た。
上記の参考例６の製法は、特許文献３の参考例３の別法に記載の製法と同様の製法である。なお、参考例６と同様の製法で製造を行った場合、ＩＩ型結晶が得られることもある。
【００２５】
（参考例７）
Ｉ型結晶約 1 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるように、あらかじめ重量を量っておいたガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶をデシケーター中に入れ、硝酸カリウムまたは塩化カリウムの飽和水溶液と共存させて、25℃の恒温室に静置した。静置後のはかり瓶は重量を適宜測定し、吸湿量を算出する。吸湿量が約 5.8 % を超え、重量がほぼ変化しなくなったところで、Ｉ型水和物を得た。
【００２６】
（参考例８）
参考例７で得たＩ型水和物約 0.5 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるようにガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶を80℃の恒温器に入れ、30分間加熱乾燥し、ＩＩＩ型結晶を得た。
【００２７】
（参考例９）
水 4356L、38%塩酸 28L、(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸 180.95kg及び実施例２で得た(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール一塩酸塩の結晶（ＩＩ型結晶） 335.00kgの混合液に[3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド一塩酸塩 241.20kg、水 331Lを加え1時間攪拌した。38%塩酸 64L、水 335Lを加えた後、水 1372L及び25%水酸化ナトリウム水溶液 316Lの混合液により結晶化した。結晶をろ過し、水 4206Lで洗浄し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドの粗製湿結晶を得た。この粗製湿結晶を乾燥後、粗製結晶10gに水 54mL及びエタノール 36 mLを加え、約80℃で加熱溶解後ゆっくり20℃まで冷却した。結晶をろ過後、乾燥し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 9.03gを得た。
【００２８】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=1.60(1H, brs), 2.62−2.68(4H, m), 2.70−2.79(2H, m), 3.44(2H, s), 4.58-4.60(1H, m), 5.21(1H, d, J=3.6Hz), 6.29(1H, s), 6.89(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.19−7.23(1H, m), 7.27−7.32(4H, m), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 9.99(1H, s)
【００２９】
（参考例１０）
水 4356L、38%塩酸 28L、(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸 180.95kg及び実施例２で得た(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール一塩酸塩の結晶（ＩＩ型結晶） 335.00kgの混合液に[3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド一塩酸塩 241.20kg、水 331Lを加え1時間攪拌した。38%塩酸 64L、水 335Lを加えた後、水 1372L及び25%水酸化ナトリウム水溶液 316Lの混合液により結晶化した。結晶をろ過し、水 4206Lで洗浄し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドの粗製湿結晶を得た。この粗製湿結晶に水 822L及びエタノール 1282 Lを加え、約80℃で加熱溶解後冷却し、65℃で、参考例９で得た2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 2.1kgを加えた。その後、20℃まで冷却した。結晶をろ過後、乾燥し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 387.58kgを得た。
【００３０】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=1.60(1H, brs), 2.62−2.65(4H, m), 2.70−2.80(2H, m), 3.45(2H, s), 4.60(1H, br), 5.22(1H, d, J=3.6Hz), 6.30(1H, s), 6.90(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.19−7.23(1H, m), 7.27−7.33(4H, m), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 9.99(1H, s)
【００３１】
参考例９及び参考例１０に示したとおり、工業的生産において、本発明のＩＩ型結晶を用いて、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩を良好に製造することができることを確認した。
【００３２】
以下に本発明のＩＩ型結晶の効果を示す。
（試験例１）流動性の確認
Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の流動性を確認するため、Powder tester（HOSOKAWA MICRON CORPORATION MODEL PT-S）を用いて粉体特性測定を行った。安息角は、φ40mmmのテーブルに篩目開き710μmを通した粉体を落下させて測定し、崩壊角は安息角を形成させた後、衝撃を3回与えて崩壊させ測定した。また、ゆるめかさ密度、固めかさ密度の測定は、篩目開き710μmを通した粉体を、100ccのカップに充填して計量し、固めかさ密度測定時には、タッピングをストローク18mmで180回実施した。結果を表１に示す。
【表１】
【表２】
ＩＩ型結晶のゆるめかさ密度はＩ型結晶よりも約4.7倍大きく、ＩＩ型結晶の比容積はＩ型結晶の1/4〜1/5程度であることが確認された。また、これらのデータを表２に示すCarrの流動性指数（Chemical Engineering, Jan. 18 （1965）、166頁）から評価すると、Ｉ型結晶は安息角、圧縮度ともに「非常に悪い」に分類される。一方、ＩＩ型結晶の安息角は「まあ良好」、圧縮度は「最も良好」に評価され、Ｉ型結晶と比較して、粉体の流動性の優れた結晶であった。また、ＩＩ型結晶は、上記の流動性の改善により、工業的生産での化合物Ａの製造や使用において、乾燥機や仕込みコンテナなどの各系からの排出が、Ｉ型結晶と比較して、非常に容易であることが確認された。
【００３３】
（試験例２）帯電性の確認
Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の帯電性を確認するため、静電電荷量計（春日電機 KQ-431B）、静電電圧計（日本スタテック SV-511）、超絶縁計（東亜DKK SM-8220）を用いて静電気特性測定を行った。結果を表３に示す。なお、各測定は下記条件で実施した。
＜測定条件＞
１）静電電荷量は2〜10gの粉体を内径1インチ、長さ1050mmの垂直ステンレス管内に落下させ、ステンレス管下部にセットしたファラディーケージ（静電電荷量計〔春日電機 KQ-431B〕）の内筒に受け、単位重量当たりの電荷量を測定した。
２）静電電圧は10gの粉体を内径1インチ、長さ1050mmの垂直ステンレス管内に落下させ、ステンレス管下部にセットした紙皿に受け、紙皿上の粉体の静電気（電圧）を静電電圧計〔日本スタテック SV-511〕で測定した。
３）固有抵抗は粉体試料測定用電極に粉体を充填し、超絶縁計〔東亜DKK SM-8220〕により100Vの電圧を掛けた時の抵抗を測定した。
【表３】
ＩＩ型結晶の静電電荷量は、Ｉ型結晶の1/15であり、Ｉ型結晶と比較して、顕著に帯電しにくいことが確認された。
【００３４】
以上の結果より、ＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶と比較して、工業的生産時の製造ラインにおける粉体の閉塞や残留する固化層での変質、静電気による火災等の懸念が非常に低い結晶と言える。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することから、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩の工業的生産における製造中間体として化合物Ａを使用する際の極めて有用な形態である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の結晶及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩（特許文献１及び特許文献２）の製造中間体として有用な化合物である。
これまで化合物Ａの結晶を得る方法としては、特許文献２における製造例工程３に記載の方法、特許文献３における参考例３及びその別法に記載の方法、すなわち、反応によって化合物Ａを得た後、メタノールに溶解させ、晶折溶媒として、ジイソプロピルエーテルを加える方法や酢酸エチルを加える方法が知られている。しかし、化合物Ａが結晶多形を示すことについては、開示も示唆もない。
また、上記文献以外に、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オールを実施例化合物の合成中間体として開示する特許文献４があるが、化合物Ａについては、開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO 99/20607号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/041276号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 03/037881号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 02/06258号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
工業的生産において好適な性質を有する化合物Ａの結晶を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
医薬品の工業的生産においては、医薬品の均一な品質と安定な供給の確保が要求されることから、不測の事態、例えば、製造ラインにおける粉体の閉塞や残留する固化層での変質、静電気による火災等を避けるためにも、医薬品自体のみならず、医薬品の中間体においても、工業的生産に好適な性質、特には流動性、帯電性や安定性等を有する、取り扱いの容易な形態であることが必要となる。しかし、上記の特許文献３の参考例３の別法に記載の方法と同様の製法で得られた化合物ＡのＩ型結晶は、その流動性が低く、帯電性も高いことから、医薬品の工業的生産においての使用には問題があった。
このような状況下において、本発明者らは、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動し、化合物Ａが結晶多形を示すこと、さらに化合物ＡのＩＩ型結晶を見出した。本発明者らは、この化合物ＡのＩＩ型結晶が、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、工業的生産において好適な性質を有する化合物ＡのＩＩ型結晶、及びその製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の化合物ＡのＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することから、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩の工業的生産における製造中間体として化合物Ａを使用する際の極めて有用な形態である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【図３】図３は、実施例２に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶のＩＲチャートを示す。
【図４】図４は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図５】図５は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【図６】図６は、参考例６に記載された方法と同様の方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶のＩＲチャートを示す。
【図７】図７は、参考例４に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（ＩＩ型水和物）の粉末X線回折パターンを示す。
【図８】図８は、参考例４に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（ＩＩ型水和物）のＤＳＣチャートを示す。
【図９】図９は、参考例７に記載された方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（Ｉ型水和物）の粉末X線回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、参考例７に記載された方法で製造された化合物ＡのＩ型結晶由来の(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物（Ｉ型水和物）のＤＳＣチャートを示す。
【図１１】図１１は、参考例８に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、参考例８に記載された方法で製造された化合物ＡのＩＩＩ型結晶のＤＳＣチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物ＡのＩＩ型結晶（以下、ＩＩ型結晶）は、良好な安定性を有し、化合物ＡのＩ型結晶（以下、Ｉ型結晶）と比較して、流動性が良く、また帯電性が低いことから、医薬品の工業的生産においての使用に好適な化合物Ａの形態である。
また、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶は、高湿度環境下においては、それぞれ一水和物（(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 一水和物）を形成するが、Ｉ型結晶由来の一水和物（以下、Ｉ型水和物）が、加温により脱水して、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶とは異なる結晶（以下、ＩＩＩ型結晶）となるのに対し、ＩＩ型結晶由来の一水和物（以下、ＩＩ型水和物）は、加温による脱水で元のＩＩ型結晶に戻ることが確認された。
さらに、ＩＩＩ型結晶を室温で保存したところ、その一部がＩＩ型結晶に転移していることが、粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ分析及びＩＲ測定により確認された。
以上より、本発明のＩＩ型結晶は、工業的生産における化合物Ａの保存管理の面からも、好適な化合物Ａの形態であると考えられる。
なお、各結晶はそれぞれ粉末X線回折測定、ＤＳＣ分析、及び／又はＩＲ測定により区別される（図１〜１２を参照）。
【０００９】
本発明のＩＩ型結晶の分析結果を以下に示す。
[１] DSC分析で135℃付近に熱吸収ピークを有する。
[２] 粉末Ｘ線回折で2θ(°) ＝10.10、20.04、21.72、23.48、26.82、27.80及び31.72付近にピークを有する。
[３] IR測定で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する。
【００１０】
上記分析の測定条件は、以下のとおりである。
ＤＳＣ分析は、試料約5 mgにつき、TA Instruments Q-200を用い、室温〜180℃ (昇温速度：5℃/min)、N2 (流量：50 ml/min)、アルミニウム製サンプルパンの条件で測定した。
粉末X線回折の測定は、RINT-Ultima IIIを用い、管球：Cu、管電流：40 mA、管電圧：40 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：3°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：3〜40°又は5〜40°の条件で測定した。
IR測定は、Perkin Elmer Spectrum Oneを用い、分解能4cm-1、スキャン回数10回、波数4000〜400cm-1の条件で、ＫＢｒ法にて測定した。
ただし、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
また、「付近」の記載は、測定時の種々の誤差を考慮し、ＤＳＣ分析においては、ある態様としては±３℃、別の態様としては±２℃を意味し、粉末Ｘ線回折においては、ある態様としては±２°、別の態様としては±１°を意味し、ＩＲ測定においては、ある態様としては±１．５ｃｍ-1、別の態様としては±１．０ｃｍ-1を意味する。
【００１１】
（製造法）
化合物Ａは、例えば特許文献３の参考例３の別法に記載の方法によって製造することができる。
本発明のＩＩ型結晶は、ある態様としては、十分に高濃度の化合物Ａのメタノール溶液、別の態様としては、過溶解させた化合物Ａのメタノール溶液、さらに別の態様としては、化合物Ａの量に対して全量が1.7〜2.2倍量（ｗ／ｗ）になるように調製した化合物Ａのメタノール溶液、さらに別の態様としては、化合物Ａを含む反応混合物のメタノール溶液を、化合物Ａの量に対して全量が1.7〜2.2倍量（ｗ／ｗ）になるまで濃縮した溶液に、晶析初期の急激な結晶の析出を抑えるため、30〜40℃で酢酸エチルを、ある態様としては、少量、別の態様としては、溶液のメタノール量に対して0.5〜3倍量（ｗ／ｗ）、さらに別の態様としては、0.8〜2倍量（ｗ／ｗ）加えることで、製造することができる。
また、酢酸エチルを加えた後、ＩＩ型結晶の種晶を添加し、さらに酢酸エチルを適量追加することで、本発明のＩＩ型結晶を効率的かつ再現良く製造することができる。
【００１２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に自明な方法によって適宜変更されうる。例えば、結晶化においては、溶媒、攪拌速度、温度、溶液の滴下順序及び濃度などの各条件は不純物量の制御や結晶性及び収率の向上、工程時間の短縮などを目的として、適宜変更することもできる。原料化合物は、特許文献１〜３に記載の方法や以下の参考例１〜３に記載の方法により製造できる。下記に参考例及び実施例の合成ルートを図示する。
更に、参考例４としてＩＩ型水和物、参考例５としてＩＩ型水和物を加温して得られたＩＩ型結晶、参考例６としてＩ型結晶、参考例７としてＩ型水和物、参考例８としてＩＩＩ型結晶の製造方法を示す。
また、参考例９及び参考例１０として、本発明のＩＩ型結晶を用いた、特許文献３に記載の(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-[2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリド（2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド）のα型結晶の製造方法を示す。
【化１】
なお、核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、ジメチルスルホキシド-d6中で、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、日本電子製 JNM-AL400を用いて測定した。また、元素分析は、YANACO MT-6 又は Elementar Vario EL III を用いて測定した。
【００１３】
（参考例１）
4-ニトロフェネチルアミン 一塩酸塩 42.6kg、N,N-ジメチルホルムアミド 170kg、(R)-マンデル酸 32.0kg 及びトリエチルアミン 21.3kg の混合物に対し、ヒドロキシベンズトリアゾール 28.5kg 及び [3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド 一塩酸塩 42.3kg を加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水 804kg 、酢酸エチル 379kgを加え、攪拌後静置し分液した。水層に酢酸エチル190kgを加え、攪拌後静置し分液した。有機層を合わせ１Ｍ塩酸 434kgで洗浄、20%炭酸カリウム水溶液 425kgで洗浄、水 426kgで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残査にトルエン308kgを加え、加温溶解後10℃以下に冷却し析出させた。結晶をろ過し、トルエン 64kgにて洗浄した。真空乾燥し、(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミド 60.6kgを淡黄色結晶として得た。
【００１４】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.88(2H, t, J=7.2Hz), 3.31−3.47(2H, m), 4.86(1H, d, J=4.4Hz), 6.13-6.14(1H,m), 7.23−7.33(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 8.06−8.10(3H, m)
【００１５】
（参考例２）
4-ニトロフェネチルアミン 一塩酸塩 180.0kg、N,N-ジメチルホルムアミド 720kg、(R)-マンデル酸 136.5kg 及びトリエチルアミン 89.9kg の混合物に対し、ヒドロキシベンズトリアゾール 120.0kg 及び [3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド 一塩酸塩 179kg を加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水 1010L 、参考例１で得た(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミドの結晶 18.0gを30℃で加え、析出させた。その後、水 1550L、33%炭酸カリウム水溶液 270kgを加え、20℃で攪拌した。結晶をろ過し、水 540Lにて洗浄した。真空乾燥し、(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミド 254.4kgを淡黄色結晶として得た。
【００１６】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.31−3.47(2H, m), 4.86(1H, d, J=4.8Hz), 6.13-6.15(1H, m), 7.23−7.33(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 8.06−8.10(3H, m)
【００１７】
（参考例３）
水素化ホウ素ナトリウム 40.0kg、テトラヒドロフラン 1280kgの混合物を冷却し、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン 257kg、参考例２で得た(2R)-2-ヒドロキシ-N-(4-ニトロフェネチル)-2-フェニルアセトアミドの結晶 254.1kg及びテトラヒドロフラン 676kgの混合物を10℃以下で加え、次いで47%三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体 293 kgを15℃以下で滴下した。その後、 65℃に昇温し4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノール 130L及び35%塩酸 211 kgを10℃以下で加えた。65℃で30分間攪拌後、減圧濃縮した。水 450L、30%炭酸カリウム水溶液 1271kgを加え、酢酸エチル 1140kgにて抽出した。有機層を水 500Lで2回洗浄し、減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール 2000kgを加え40℃にて溶解し、35%塩酸 88.6kgを加え結晶化し、5℃で攪拌した。結晶をろ過し、イソプロパノール 360kgで洗浄し、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の湿結晶を270.8kg得た。
【００１８】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=3.01-3.07(1H, m), 3.17−3.29(5H, m), 5.03-5.05(1H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.29−7.33(1H, m), 7.37-7.43(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(2H, d, J=8.8Hz), 9.07(1H, br), 9.56(1H, br)
【００１９】
（実施例１）
メタノール 450mL、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩 150g、ウェット10%パラジウム−炭素3.07 gを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、濾液を5分割後、その一つを、全量が53.8mLになるまで減圧濃縮した。この濃縮した濾液に30℃で酢酸エチル 25.5mLを加え析出する結晶をろ過して、ＩＩ型結晶を得た。
【００２０】
（実施例２）
メタノール 770L、参考例３で得た(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の湿結晶 270.8kg、ウェット10%パラジウム−炭素5.33 kgを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、全量が400Lになるまで濾液を減圧濃縮した。この濃縮した濾液に39℃で酢酸エチル 186kgを加えた後、実施例１で得たＩＩ型結晶 250gを35℃で加えた。その後、酢酸エチル 1640kgを加え、20℃まで冷却した。結晶をろ過し、酢酸エチル 457kgで洗浄した。真空乾燥し、ＩＩ型結晶 217.59kgを得た。
【００２１】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.79−2.91(2H, m), 2.97−3.15(4H, m), 5.03−5.06(3H, m), 6.22(1H, d, J=4.0Hz), 6.54(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.28−7.42(5H, m), 9.23(2H, br)
元素分析 理論値 C：65.63%、H：7.23%、N：9.57%、Cl：12.11% 実測値 C：65.45%、H：7.20%、N：9.61%、Cl：12.34%
【００２２】
（参考例４）
実施例２で得たＩＩ型結晶約 1 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるように、あらかじめ重量を量っておいたガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶をデシケーター中に入れ、硝酸カリウムの飽和水溶液と共存させて、25℃の恒温室に静置した。静置後のはかり瓶は重量を適宜測定し、吸湿量を算出する。吸湿量が約 5.8 % を超え、重量がほぼ変化しなくなったところで、ＩＩ型水和物を得た。
【００２３】
（参考例５）
参考例４で得たＩＩ型水和物約 0.5 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるようにガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶を80℃の恒温器に入れ、30分間加熱乾燥し、ＩＩ型結晶を得た。
【００２４】
（参考例６）
メタノール 240L、(1R)-2-[(4-ニトロフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩40.0kg、ウェット10%パラジウム−炭素1.66 kgを水素雰囲気下、水素の吸収が停止するまで攪拌した。反応液を濾過し、濾液を取得する。同じ反応操作を行い、２つのろ液を合わせた後、メタノールを濃縮しながら、断続的に酢酸エチル 1280Lを加え、スラリー化した。結晶をろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。真空乾燥し、Ｉ型結晶 69.06kgを得た。
上記の参考例６の製法は、特許文献３の参考例３の別法に記載の製法と同様の製法である。なお、参考例６と同様の製法で製造を行った場合、ＩＩ型結晶が得られることもある。
【００２５】
（参考例７）
Ｉ型結晶約 1 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるように、あらかじめ重量を量っておいたガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶をデシケーター中に入れ、硝酸カリウムまたは塩化カリウムの飽和水溶液と共存させて、25℃の恒温室に静置した。静置後のはかり瓶は重量を適宜測定し、吸湿量を算出する。吸湿量が約 5.8 % を超え、重量がほぼ変化しなくなったところで、Ｉ型水和物を得た。
【００２６】
（参考例８）
参考例７で得たＩ型水和物約 0.5 gを精密に量り、層の厚さが 5 mm以下となるようにガラス製のはかり瓶に入れた。このはかり瓶を80℃の恒温器に入れ、30分間加熱乾燥し、ＩＩＩ型結晶を得た。
【００２７】
（参考例９）
水 4356L、38%塩酸 28L、(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸 180.95kg及び実施例２で得た(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール一塩酸塩の結晶（ＩＩ型結晶） 335.00kgの混合液に[3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド一塩酸塩 241.20kg、水 331Lを加え1時間攪拌した。38%塩酸 64L、水 335Lを加えた後、水 1372L及び25%水酸化ナトリウム水溶液 316Lの混合液により結晶化した。結晶をろ過し、水 4206Lで洗浄し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドの粗製湿結晶を得た。この粗製湿結晶を乾燥後、粗製結晶10gに水 54mL及びエタノール 36 mLを加え、約80℃で加熱溶解後ゆっくり20℃まで冷却した。結晶をろ過後、乾燥し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 9.03gを得た。
【００２８】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=1.60(1H, brs), 2.62−2.68(4H, m), 2.70−2.79(2H, m), 3.44(2H, s), 4.58-4.60(1H, m), 5.21(1H, d, J=3.6Hz), 6.29(1H, s), 6.89(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.19−7.23(1H, m), 7.27−7.32(4H, m), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 9.99(1H, s)
【００２９】
（参考例１０）
水 4356L、38%塩酸 28L、(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸 180.95kg及び実施例２で得た(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール一塩酸塩の結晶（ＩＩ型結晶） 335.00kgの混合液に[3-(ジメチルアミノ)プロピル](エチル)カルボジイミド一塩酸塩 241.20kg、水 331Lを加え1時間攪拌した。38%塩酸 64L、水 335Lを加えた後、水 1372L及び25%水酸化ナトリウム水溶液 316Lの混合液により結晶化した。結晶をろ過し、水 4206Lで洗浄し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドの粗製湿結晶を得た。この粗製湿結晶に水 822L及びエタノール 1282 Lを加え、約80℃で加熱溶解後冷却し、65℃で、参考例９で得た2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 2.1kgを加えた。その後、20℃まで冷却した。結晶をろ過後、乾燥し、2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミドのα型結晶 387.58kgを得た。
【００３０】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=1.60(1H, brs), 2.62−2.65(4H, m), 2.70−2.80(2H, m), 3.45(2H, s), 4.60(1H, br), 5.22(1H, d, J=3.6Hz), 6.30(1H, s), 6.90(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.19−7.23(1H, m), 7.27−7.33(4H, m), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 9.99(1H, s)
【００３１】
参考例９及び参考例１０に示したとおり、工業的生産において、本発明のＩＩ型結晶を用いて、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩を良好に製造することができることを確認した。
【００３２】
以下に本発明のＩＩ型結晶の効果を示す。
（試験例１）流動性の確認
Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の流動性を確認するため、Powder tester（HOSOKAWA MICRON CORPORATION MODEL PT-S）を用いて粉体特性測定を行った。安息角は、φ40mmmのテーブルに篩目開き710μmを通した粉体を落下させて測定し、崩壊角は安息角を形成させた後、衝撃を3回与えて崩壊させ測定した。また、ゆるめかさ密度、固めかさ密度の測定は、篩目開き710μmを通した粉体を、100ccのカップに充填して計量し、固めかさ密度測定時には、タッピングをストローク18mmで180回実施した。結果を表１に示す。
【表１】
【表２】
ＩＩ型結晶のゆるめかさ密度はＩ型結晶よりも約4.7倍大きく、ＩＩ型結晶の比容積はＩ型結晶の1/4〜1/5程度であることが確認された。また、これらのデータを表２に示すCarrの流動性指数（Chemical Engineering, Jan. 18 （1965）、166頁）から評価すると、Ｉ型結晶は安息角、圧縮度ともに「非常に悪い」に分類される。一方、ＩＩ型結晶の安息角は「まあ良好」、圧縮度は「最も良好」に評価され、Ｉ型結晶と比較して、粉体の流動性の優れた結晶であった。また、ＩＩ型結晶は、上記の流動性の改善により、工業的生産での化合物Ａの製造や使用において、乾燥機や仕込みコンテナなどの各系からの排出が、Ｉ型結晶と比較して、非常に容易であることが確認された。
【００３３】
（試験例２）帯電性の確認
Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の帯電性を確認するため、静電電荷量計（春日電機 KQ-431B）、静電電圧計（日本スタテック SV-511）、超絶縁計（東亜DKK SM-8220）を用いて静電気特性測定を行った。結果を表３に示す。なお、各測定は下記条件で実施した。
＜測定条件＞
１）静電電荷量は2〜10gの粉体を内径1インチ、長さ1050mmの垂直ステンレス管内に落下させ、ステンレス管下部にセットしたファラディーケージ（静電電荷量計〔春日電機 KQ-431B〕）の内筒に受け、単位重量当たりの電荷量を測定した。
２）静電電圧は10gの粉体を内径1インチ、長さ1050mmの垂直ステンレス管内に落下させ、ステンレス管下部にセットした紙皿に受け、紙皿上の粉体の静電気（電圧）を静電電圧計〔日本スタテック SV-511〕で測定した。
３）固有抵抗は粉体試料測定用電極に粉体を充填し、超絶縁計〔東亜DKK SM-8220〕により100Vの電圧を掛けた時の抵抗を測定した。
【表３】
ＩＩ型結晶の静電電荷量は、Ｉ型結晶の1/15であり、Ｉ型結晶と比較して、顕著に帯電しにくいことが確認された。
【００３４】
以上の結果より、ＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶と比較して、工業的生産時の製造ラインにおける粉体の閉塞や残留する固化層での変質、静電気による火災等の懸念が非常に低い結晶と言える。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のＩＩ型結晶は、特に流動性及び帯電性に優れ、工業的生産において好適な性質を有することから、医薬品の製造中間体、特に、糖尿病や過活動膀胱の治療剤の有効成分として知られている2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]アセトアミド又はその製薬学的に許容される塩の工業的生産における製造中間体として化合物Ａを使用する際の極めて有用な形態である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
DSC分析(昇温速度：5℃/min)で135℃付近に熱吸収ピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で2θ(°) ＝ 10.10、20.04、21.72、23.48、27.80及び31.72付近にピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項３】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で2θ(°) ＝ 10.10、20.04、21.72、23.48、27.80及び31.72付近にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項６】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【請求項１】
DSC分析(昇温速度：5℃/min)で135℃付近に熱吸収ピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で2θ(°) ＝ 10.10、20.04、21.72、23.48、27.80及び31.72付近にピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項３】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、(1R)-2-[(4-アミノフェネチル)アミノ]-1-フェニルエタン-1-オール 一塩酸塩の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で2θ(°) ＝ 10.10、20.04、21.72、23.48、27.80及び31.72付近にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項６】
IR測定（ＫＢｒ法）で3330cm-1、3166cm-1、2857cm-1、2684cm-1、2619cm-1、2464cm-1、1611cm-1、1580cm-1、1516cm-1、1254cm-1、1105cm-1、824cm-1、757cm-1及び695cm-1付近に赤外吸収ピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２０１１−１０５６８５（Ｐ２０１１−１０５６８５Ａ）
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６４７６１（Ｐ２００９−２６４７６１）
【出願日】平成２１年１１月２０日（２００９．１１．２０）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２０日（２００９．１１．２０）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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