ヘリオックスを用いるエアロゾル化した薬物の吸入のための医療デバイス
【課題】ヘリオックスガスを用いた吸入のための新規デバイスを提供する。
【解決手段】ヘリオックスガス中の薬物の肺送達のための医療デバイス１０は、エアロゾル化手段１２、導管手段１８、ガスマスク１４、およびへリオックスガス源を備え、吸入されるエアロゾルへの周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である。このデバイス１０は、周囲空気でエアロゾルを希釈せずに、患者がこのエアロゾルを吸入する様式で、このエアロゾルを、導管手段１８を通して、患者の口および鼻に固定されたガスマスク１４へと流すことを可能にする。
【解決手段】ヘリオックスガス中の薬物の肺送達のための医療デバイス１０は、エアロゾル化手段１２、導管手段１８、ガスマスク１４、およびへリオックスガス源を備え、吸入されるエアロゾルへの周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である。このデバイス１０は、周囲空気でエアロゾルを希釈せずに、患者がこのエアロゾルを吸入する様式で、このエアロゾルを、導管手段１８を通して、患者の口および鼻に固定されたガスマスク１４へと流すことを可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、薬物送達が必要な患者の肺への薬物送達を改善するためのデバイスおよび方法の分野にある。より詳細には、本発明は、ヘリオックス（ｈｅｌｉｏｘ）を用いた吸入のためのエアロゾル化した薬物を提供するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器の病気の有効な処置について大きな必要性がありその必要性が増加している。現在の治療（これは、しばしば、最適ではない用量および／または無駄なかなりの量の薬物を送達プロセスで送達する）に対する改善の大きな余地がある。
【０００３】
ヘリオックス（ヘリウムおよび酸素の混合物）の使用は、長い間、呼吸器の疾患の処置における使用について考慮されてきた。例えば、喘息の処置におけるヘリウムの使用は、１９３４年までさかのぼり、このとき、Ｂａｒａｃｈは、急性喘息悪化を呈する患者および上気道閉塞性損傷を有する患者における改善を報告している（非特許文献１）。急性喘息の悪化の間におけるヘリオックスの使用の大部分の研究は、気道抵抗性を減少させ、流れを改善し、そして潜在的に呼吸不全をそらすかまたは機械的通気支持を促進する手段として、ヘリウムガス自体を調べている。これらの研究は、患者が能動的にヘリオックスを呼吸する間のピーク呼気流量、奇脈（非特許文献２）、機械換気の間のピーク気道圧力（非特許文献３）および動脈ＰａＣＯ２およびｐＨ（非特許文献４）のような終点の変化を測定している。
【０００４】
ヘリオックスは、気管支拡張特性も抗炎症特性も有さないが、空気と比較したヘリオックスの低い密度に起因して、呼吸の作業を減少させ得る。ヘリウムの密度は、窒素の密度の７分の１であり、そしてこの低下した密度は、荒れた気道を通る所定の流量と関連する圧力勾配を有利に減少させる（非特許文献５）。すなわち、上気道の一部における乱流または移行ガスの流れが、ヘリオックスとの層流をなし得、ここで、空気と乱流になる。結果として、ヘリオックスは、正常な被験体における空気で測定される気道抵抗性の２８〜４９％まで気道抵抗性（Ｒａｗ）を減少し得る（非特許文献６）。ヘリオックスの使用がまた、末梢気道および肺胞における酸素の拡散輸送を有利に増加し得ると考えられる。例えば、非特許文献７を参照のこと。これらの特性は、おそらく、呼吸の作業を低下し、より完成した薬理学的治療が効力を生じるときまで、一時的な利益であるとしても、有効性を提供する。
【０００５】
吸入されるβ２アゴニスト（例えば、アルブテロール）は、急性の悪化に苦しむ喘息患者のための治療のかなめである。このような医薬は、しばしば、推進ガスとして空気または酸素を使用して、ジェット噴霧によって送達される。エアロゾル化薬物（例えば、アルブテロール）のための推進ガスとしてのヘリオックスの使用もまた企図される。酸素をヘリオックスで置き換えることの後ろにある理論は、ヘリオックスが上気道における乱流を減少すること、乱流が医療デバイス導管または患者の上気道におけるエアロゾルの早熟な堆積に少なくとも部分的に原因があること、および従って、ヘリオックスとともに吸入された薬物がより高い効率で、より遠位の気道に送達されるはずであることである（非特許文献８）。
【０００６】
特定の限定された研究は、送達ガスとしてヘリオックスを使用して行われた。非特許文献９は、ヘリオックス７０：３０が、小児肺モデルにおける酸素噴霧器処置と比較してアルブテロール送達を改善したことを開示する。非特許文献１０は、アルブテロールが定量用量吸入器によって送達されたかまたは噴霧器によって送達されたかに関わらず、機械的換気の肺モデルにおける類似の発見を開示する。Ｇｏｏｄｅらはまた、最高の送達が、ヘリオックス（８０：２０）換気回路内に噴霧器を駆動するために低い流量で１００％Ｏ２を使用して、達成されることを開示する。さらに、非特許文献１１は、誘導気管支収縮を伴うかまたは伴わない、ヒト被験体の肺胞への３．７ミクロンの直径（空気力学的）、放射線標識ＴＥＦＬＯＮＴＭ粒子の送達を開示する。粒子は、０．５Ｌ／ｓおよび１．２Ｌ／ｓの流量を使用して空気またはヘリオックス（８０：２０）で吸入された。ヘリオックスガスを用いて、有意に多くの堆積が報告された。類似の結果は、安定な喘息被験体を使用する同一の研究において得られた（非特許文献１２）。
【０００７】
しかし、いくつかの臨床的研究は、特に急性の重篤な喘息の悪化または急性慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の悪化のためのエアロゾル化医薬の噴霧における、空気に対するヘリオックスを使用することの統計的に有意な利点を示していない。例えば、非特許文献１３は、「気道における乱流を減少させるその能力および遠位肺組織に到達するその能力にも関わらず、ヘリオックスは、穏やか〜中程度の喘息の処置において、標準的な治療に対して臨床的に有意な利点を有さなかった」ことを結論づける。別の例として、非特許文献１４は、「全体的にみて、気管支拡張剤の増強された送達は、喘息試験におけるポジティブな発見の説明ではないようであることが明らかである」ことを示す。なお別の例として、非特許文献１５は、「急性ＣＯＰＤの悪化の処置の最初の２時間の間の気管支拡張剤の上昇気流噴霧のための推進ガスとしてのヘリオックスの使用は、空気の使用よりも速いＦＥＶ１を改善しなかった。処置の最初の２時間の間のＦＥＦ２５−７５のより速い改善は、小さく、不確かな臨床的有意性であった」と結論づける。気体流動物理学から理論的に期待されるように、増強された薬物送達あるいは急性喘息またはＣＯＰＤの悪化の増強された処置を実証するためにこれらの研究において、なぜヘリオックスが失敗したかは、文献から明らかではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂａｒａｃｈ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：４６２〜６４（１９３４）
【非特許文献２】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、「Ｈｅｌｉｏｘ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｕｌｓｕｓ ｐａｒａｄｏｘｕｓ ａｎｄ ｐｅａｋ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ｉｎ ｎｏｎｉｎｔｕｂａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ」Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５１：３１０−１４（１９９５）
【非特許文献３】Ｋａｓｓ ＆ Ｃａｓｔｒｉｏｔｔａ、「Ｈｅｌｉｏｘ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ」Ｃｈｅｓｔ １０７：７５７〜６０（１９９５）
【非特許文献４】Ｇｌｕｃｋら、「Ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｍｉｘｔｕｒｅ ｉｎ ｉｎｔｕｂａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｔｕｓ ａｓｔｈｍａｔｉｃｕｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｃｉｄｏｓｉｓ」Ｃｈｅｓｔ９８：６９３〜９８（１９９０）
【非特許文献５】Ｂａｌｌら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，１２（３）：１０５〜１３（２００１）
【非特許文献６】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４２（１１）：１０３４〜４２（１９９７）
【非特許文献７】Ｎｉｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８０：Ｈ１８７５〜１８８１（２００１）
【非特許文献８】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４２（１１）：１０３４〜４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｈａｂｉｂら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｌｂｕｔｅｒｏｌ ｉｎ ａ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｖｏｌｕｍｅ ｃｙｃｌｅｄ ｌｕｎｇ ｍｏｄｅｌ；Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １９：１４３〜４９（１９９９）
【非特許文献１０】Ｇｏｏｄｅら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ」Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １６３：１０９〜１４（２０１）
【非特許文献１１】Ｓｖａｒｔｅｎｇｒｅｎら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５：５７５〜８５（１９８９）
【非特許文献１２】Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４７：５２４〜２８（１９９３）
【非特許文献１３】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．３３：１４１〜４６（１９９９）
【非特許文献１４】Ｂａｌｌら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，１２（３）：１０５〜１３（２００１）
【非特許文献１５】ｄｅＢｏｉｓｂｌａｎｃら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２８（９）：３１７７〜８０（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ヘリオックスによって提供される物理的特性の利点を利用するために、ヘリオックスを用いる吸入によるエアロゾル化した医薬を送達するための改善された効果的なデバイスおよび方法を開発することが望ましい。急性喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性繊維症、ならびに他の呼吸性閉塞性疾患および障害を処置するための改善された方法を開発することもまた望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
改善された医療デバイスおよび方法が、薬物を患者に肺投与するために開発された。これらのデバイスおよび方法は、環境からの空気の巻き込みの問題（これは、吸気されるヘリウムの濃度を減少し、それによって、吸入されるガスの密度を増加させ、これは、ヘリオックスの有効性を制限し得る）を克服するか、または少なくとも部分的に軽減する。従って、本発明の医療デバイスは、高濃度のヘリウムおよびエアロゾル化された薬物を患者の肺に送達することを提供する。
【００１１】
１つの局面において、ヘリオックスガスを使用して薬物送達が必要な患者の肺に薬物を送達するための医療デバイスが、提供される。好ましい実施形態において、デバイスは、（ａ）エアロゾル化サブアッセンブリであって、以下（ｉ）第１ヘリオックスガス供給源に接続するためのガス入口；（ｉｉ）投与される薬物を含むための薬物レザバ、（ｉｉｉ）第１ヘリオックスガス供給源から受容されるヘリオックス推進ガス内に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成するための噴霧化手段であって、ここで、この粒子または液滴が薬物を含む噴霧化手段、および（ｉｖ）エアロゾルを放出するための排出出口を備える、エアロゾル化サブアッセンブリ；（ｂ）ガスマスクであって、患者の口および鼻を覆って固定され得、供給源ガス開口部を備えるガスマスク；（ｃ）第２ヘリオックスガス供給源に接続するための第２ガス入口；および（ｄ）第１入口ポート、第２入口ポート、および出口ポートを備える分枝導管手段であって、ここで、この第１入口ポートが、エアロゾル化サブアッセンブリの排出出口と連絡しており、この第２入口ポートが、第２ガス入口と連絡しており、そしてこの出口ポートが、ガスマスクの供給源ガス開口部と連絡している分枝導管手段、を備え；ここで、このデバイスが、患者によるエアロゾルの吸入の前および吸入の間に、周囲の空気でのエアロゾルの希釈を妨げるために閉じた系として作動可能である。１つの実施形態において、このデバイスは、分枝導管手段の第２入口ポートと流体連絡するレザババックを備える。
【００１２】
別の実施形態において、このデバイスは、噴霧器のガス入口に接続された圧縮ヘリオックスガスの供給源を備える。この圧縮ヘリオックスガスの供給源は、１つの実施形態において、第２ガス入口に接続され得る。１つの実施形態において、圧縮ヘリオックスガスの供給源は、２つの排出出口を有する単一のレギュレーター弁に接続されたタンクを備える。１つの実施形態において、単一のレギュレーター弁は、２つの排出出口の各々を通るヘリオックスの同一の流量を提供し得る。
【００１３】
種々の実施形態において、エアロゾル化サブアッセンブリは、ジェット噴霧器または圧気（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ）噴霧器、超音波噴霧器、または静電気噴霧器を含み得る。あるいは、エアロゾル化サブアッセンブリは、乾燥粉末送達のために適合され得る。好ましい実施形態において、デバイスは、５５重量％より多くの薬物が、０．７ミクロン以上で５．８ミクロン未満の直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の形態であるエアロゾルを生成する。
【００１４】
１つの実施形態において、ガスマスクは、さらに、呼息されたガスがガスマスクから吐き出され得る一方向弁を備える呼息ポートを備える。別の実施形態において、このデバイスは、分枝導管手段と第２ガス入口との間に配置される一方向弁を備え、その結果、この一方向弁は、エアロゾルが第２ガス入口を通って流れ出ることを妨げるように作動可能である。
【００１５】
分枝導管手段は、種々の形態の導管構造であり得る。１つの実施形態において、分枝導管手段の第１入口ポートは、分枝導管手段の出口ポートと同軸である。別の実施形態において、分枝導管手段は、Ｔ字型導管コネクター、Ｙ字型導管コネクター、または平行Ｙ字型導管コネクターを備える。
【００１６】
別の局面において、必要がある患者への薬物の肺投与のための方法を提供する。好ましい実施形態において、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）エアロゾル適用手段、導管手段、ガスマスクおよび少なくとも１つのヘリオックス気体供給源を備える医療用デバイスを提供する工程、ここで、医療用デバイスは、前記医療用デバイス内で生成されたエアロゾルに周囲空気の巻き込みを妨げるような閉じたシステムとして作動可能である；（ｂ）液状形態または乾燥粉末形態での薬物の用量を提供する工程；（ｃ）エアロゾル化手段を使用して、第１の流量で流しながら、ヘリオックス気体の第１の部分に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程、ここで、前記粒子または液滴は、薬物を含み、そしてヘリオックス気体の第１の部分は、少なくとも１つの前記ヘリオックス気体供給原である；および（ｄ）導管手段を通ってガスマスクへとエアロゾルを流す工程、ここで、ガスマスクは、患者によるエアロゾルの吸入の前および吸入の間に、周囲空気でエアロゾルを希釈することなく、患者がエアロゾルを吸入するような様式において、患者の口および鼻を覆って固定される。
【００１７】
１つの実施形態において、導管手段、ガスマスクまたはその両方は、レザババックと流体連絡する。１つの実施形態において、導管手段は、第１の入口ポート、第２の入口ポート、および出口ポートを備える分枝導管を備え、ここで、第１の入口ポートは、エアロゾル化手段を備えるエアロゾル化サブアセンブリからの排出出口（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｏｕｔｌｅｔ）と連絡し、第２の入口ポートは、レザババックと連絡し、出口ポートは、ガスマスク中の供給気体開口部と連絡する。
【００１８】
別の実施形態において、本方法は、第２の流量で、導管手段またはガスマスクへと、第２のヘリオックス部分を同時に導入する工程をさらに包含する。種々の実施形態において、第１および第２のヘリオックス部分は、それぞれまたは共に、５０〜８５ｖｏｌ．％のヘリウム、例えば、６０〜８５ｖｏｌ．％のヘリウム、７０〜８０ｖｏｌ．％のヘリウムまたは約８０ｖｏｌ．％のヘリウムを含む。種々の実施形態において、第１の流量または第２の流量、あるいはその両方（すなわち、それぞれ同時）は、１分間あたり６〜３０リットル、例えば、１分間あたり１５〜２０リットルである。１つの実施形態において、第１の流量および第２の流量の各々は、１分間あたり約１８リットルである。なお別の実施形態において、医療用デバイスへと提供される第１および第２のヘリオックス部分の合わせた流量は、１分間あたり６〜６０リットル、例えば、１分間あたり２５〜４５リットル、１分間あたり３０〜４０リットル、または約１分間あたり３６リットルである。
【００１９】
エアロゾル化される薬物は、液状形態（例えば、溶液または懸濁液）あるいは乾燥粉末形態で提供され得る。１つの実施形態において、薬物は、タンパク質またはペプチドである。別の実施形態において、薬物は、モノクローナル抗体を含む。本方法のなお別の実施形態において、薬物は、気管支拡張薬、抗炎症性剤、抗生物質、抗腫瘍性剤およびそれらの組み合せから選択される。なおさらなる実施形態において、薬物の他の型は適切であり得る。
【００２０】
なお別の局面において、急性部分的上気道閉塞症（ａｃｕｔｅ ｐａｒｔｉａｌ ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）および／または炎症を被る患者を処置する方法が、提供される。この方法は、好ましくは以下の工程を包含する：（ａ）エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスクおよび少なくとも１つのヘリオックス気体供給源を備える医療用デバイスを提供する工程、ここで、医療用デバイスは、前記医療用デバイス内で生成されたエアロゾルに周囲空気の巻き込みを妨げるような閉じたシステムとして作動可能である；（ｂ）液状形態または乾燥粉末形態での薬物の用量を提供する工程、前記薬物は、気管支拡張薬、抗炎症性剤またはその両方を含む；（ｃ）医療用デバイスのエアロゾル化手段を使用して、少なくとも１つの前記ヘリオックス供給源からヘリオックス気体中に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程、ここで、前記粒子または液滴は、前記薬物を含む；および（ｄ）導管手段を通ってガスマスクへとエアロゾルを流す工程、ここで、ガスマスクは、エアロゾルを吸入するような患者のための様式において、患者の口および鼻を覆って固定される。好ましい実施形態において、患者によって吸入されるエアロゾルのヘリウム濃度は、７５〜８５ｖｏｌ．％、例えば、８０ｖｏｌ．％である。
【００２１】
この処置方法の１つの実施形態において、薬物は、αアゴニスト、βアゴニストまたはそのラセミ体混合物を含む気管支拡張薬である。１つの例において、気管支拡張薬としては、以下からなる群から選択されるβアゴニストが挙げられる：アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリンおよびメタンスルホン酸ビオルテロール。別の例において、薬物は、抗コリン作用性剤（例えば、臭化イプラトロピウム）を含む気管支拡張剤である。
【００２２】
別の実施形態において、薬物は、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）およびロイコトリエンインヒビターから選択される抗炎症性剤である。１つの例において、抗炎症性剤としては、ステロイド、好ましくはコルチコステロイドが挙げられる。コルチコステロイドは、例えば、以下から選択され得る：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン（ｃｉｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フルニソリド、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、ホメテロール（ｆｏｍｅｔｅｒｏｌ）、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオール。
【００２３】
他の実施形態において、薬物は、抗生物質のトブラマイシンまたは抗腫瘍性剤のドキソルビシンである。
【００２４】
処置方法の１つの実施形態において、薬物は液状形態で提供され、そしてエアロゾル化手段は、噴霧器を含み得る。あるいは、薬物は乾燥粉末形態で提供され得、そしてエアロゾル化手段は、適応された乾燥粉末吸入器または定量用量吸入器を含み得る。
より特定すれば、本発明は以下の項目に関し得る。
（項目１）
ヘリオックスガスを使用して、薬物を、薬物の送達を必要とする患者の肺に送達するための、医療デバイスであって、以下：
エアロゾル化サブアセンブリであって、以下：
第一のヘリオックスガス源への接続のためのガス入口、
投与されるべき薬物を収容するための薬物レザバ、
上記第一のヘリオックスガス源から受容されたヘリオックス駆動ガス中に分散した、粒子または液滴のエアロゾルを形成するための自動手段であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、自動手段、および上記エアロゾルを排出するための排出出口を備えるエアロゾル化サブアセンブリ；
患者の口および鼻を覆って固定され得るガスマスクであって、上記ガスマスクは、源ガス開口部を備える、ガスマスク；
第二のヘリオックスガス源への接続のための二次ガス入口；ならびに
第一の入口ポート、第二の入口ポート、および出口ポートを備える、分枝導管手段であって、上記第一の入口ポートが、上記エアロゾル化サブアセンブリの上記排出出口と連絡しており、上記第二の入口ポートが、上記二次ガス入口と連絡しており、そして上記出口ポートが、上記ガスマスクの上記源ガス開口部と連絡している、分枝導管手段、を備え、ここで、上記デバイスは、上記患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈を防止するように、閉じた系として作動可能である、医療デバイス。
（項目２）
上記分枝導管手段の上記第二の入口ポートと連絡した、レザババッグをさらに備える、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
上記エアロゾル化サブアセンブリの上記ガス入口に接続された、圧縮ヘリオックスガスの源をさらに備える、項目１に記載のデバイス。
（項目４）
上記圧縮ヘリオックスガスの源がまた、上記二次ガス入口に接続されている、項目３に記載のデバイス。
（項目５）
上記圧縮ヘリオックスガスの源が、２つの排出出口を有する単一の調整弁に結合されたタンクを備える、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
上記単一の調整弁が、上記２つの排出出口の各々を通して、同一の流量のヘリオックスを提供する、項目５に記載のデバイス。
（項目７）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、ジェット噴霧器または空気噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目８）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、超音波噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目９） 上記エアロゾル化サブアセンブリが、静電噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目１０）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、乾燥粉末薬物送達のために適合されている、項目１に記載のデバイス。
（項目１１）
上記薬物レザバが、１用量の上記薬物を含むブリスタまたはパウチを備える、項目１０に記載のデバイス。
（項目１２）
上記ガスマスクが、呼気ポートをさらに備え、上記呼気ポートは、呼気されたガスが上記ガスマスクから追い出されることを可能にする一方向弁を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１３）
上記分枝導管手段の上記第一の入口ポートが、上記分枝導管手段の上記出口ポートと同軸である、項目１に記載のデバイス。
（項目１４）
上記分枝導管手段が、Ｔ字型導管コネクターを備える、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５）
上記分枝導管手段が、Ｙ字型導管コネクターを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１６）
上記分枝導管が、平行なＹ字型導管コネクターを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１７）
上記分枝導管手段と上記二次ガス入口との間に配置された、一方向弁をさらに備え、上記一方向弁は、上記エアロゾルが、上記二次ガス入口を通って流出することを防止するように作動可能である、項目１に記載のデバイス。
（項目１８）
エアロゾルを発生させる、項目１に記載のデバイスであって、上記エアロゾルにおいて、上記薬物の５５重量％より多くが、０．７ミクロン以上でありかつ５．８ミクロン未満の空気力学的直径を有する粒子の形態である、デバイス。
（項目１９）
薬物の肺投与を必要とする患者に、薬物を肺投与するための方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガスの源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程；
上記エアロゾル化手段を使用して、第一の流量で流れるヘリオックスガスの第一の部分に分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有し、そして上記ヘリオックスガスの第一の部分が、上記少なくとも１つのヘリオックスガスの源に由来する、工程；ならびに
上記エアロゾルを、上記導管手段を通して上記ガスマスク内へと流す工程であって、上記ガスマスクは、患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈なしで、上記患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する、方法。
（項目２０）
第二のヘリオックス部分を、上記導管手段または上記ガスマスク内へと、第二の流量で同時に導入する工程をさらに包含する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記導管手段、上記ガスマスク、またはこれらの両方が、レザババッグと流体連絡している、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上記導管手段が、分枝導管を備え、上記分枝導管は、第一の入口ポート、第二の入口ポート、および出口ポートを備え、上記第一の入口ポートは、上記エアロゾル化手段を構成するエアロゾル化サブアセンブリからの排出出口と流体連絡しており、上記第二の入口ポートは、上記レザババッグと連絡しており、上記出口ポートは、上記ガスマスクにおける源ガス開口部と連絡している、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約５０体積％と８５体積％との間のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約６０体積％と８５体積％との間のヘリウムを含有する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約７０体積％と８０体積％との間のヘリウムを含有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、８０体積％のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、各々、８０体積％のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
上記第一の流量が、１分間あたり６リットルと３０リットルとの間である、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
上記第一の流量が、１分間あたり１５リットルと２０リットルとの間である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記第二の流量が、１分間あたり６リットルと３０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目３１）
上記第二の流量が、１分間あたり１５リットルと２０リットルとの間である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
上記第一の流量および上記第二の流量が、各々、１分間あたり約１８リットルである、項目２０に記載の方法。
（項目３３）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり６リットルと６０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目３４）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり２５リットルと４５リットルとの間である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり３０リットルと４０リットルとの間である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり約３６リットルである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
上記エアロゾル化手段が、ジェット噴霧器または空気噴霧器を構成する、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
上記薬物が、乾燥粉末形態である、項目１９に記載の方法。
（項目３９）
上記薬物が、モノクローナル抗体を含有する、項目１９に記載の方法。
（項目４０）
上記薬物が、タンパク質またはペプチドを含有する、項目１９に記載の方法。
（項目４１）
上記薬物が、気管支拡張剤、抗炎症性剤、抗生物質、抗腫瘍剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目４２）
提供される上記薬物の量および上記エアロゾル化手段の作動の様式が、上記薬物を、１分間と３０分間との間の時間にわたって送達するために効果的である、項目１９に記載の方法。
（項目４３）
上記エアロゾル化手段が、ジェット噴霧器または空気噴霧器を備え、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分が、ともに、８０体積％のヘリウムを含有し、そして上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり３０リットルと４０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目４４）
上記用量のエアロゾル化に続いて、上記薬物の５５重量％より多くが、０．７ミクロン以上でありかつ５．８ミクロン未満の直径を有する粒子の形態である、項目１９に記載の方法。
（項目４５）
急性部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患する患者を処置する方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガスの源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程であって、上記薬物が、気管支拡張剤、抗炎症性剤、またはその両方を含有する、工程；
上記医療デバイスの上記エアロゾル化手段を使用して、上記少なくとも１つのヘリオックスの源からのヘリオックスガスに分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、工程；ならびに
上記エアロゾルを、上記導管手段を通して上記ガスマスク内へと流す工程であって、上記ガスマスクは、患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する、方法。
（項目４６）
上記患者によって吸入される上記エアロゾルのヘリウム濃度が、６０体積％と８５体積％との間である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記患者によって吸入される上記エアロゾルのヘリウム濃度が、８０体積％である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
上記薬物が、αアゴニスト、βアゴニスト、またはこれらのラセミ混合物を含有する
管支拡張剤である、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
上記気管支拡張剤が、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびメタンスルホン酸ビトルテロールからなる群より選択されるβアゴニストを含有する項目４８に記載の方法。
（項目５０）
上記気管支拡張剤が、エピネフリンのラセミ混合物を含有する、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
上記薬物が、抗コリン作用薬を含有する気管支拡張剤である、項目４５に記載の方法。
（項目５２）
上記抗コリン作用薬が、イプラトロピウムブロマイドを含有する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記薬物が、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビターからなる群より選択される抗炎症性剤である、項目４５に記載の方法。
（項目５４）
上記抗炎症性剤が、コルチコステロイドを含有する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン、モメタゾン、チキソコルトール、ロテプレドノール、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フォメテロール、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールからなる群より選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記薬物が、液体形態で提供され、そして上記エアロゾル化手段が、噴霧器を備える、項目４５に記載の方法。
（項目５７）
上記薬物が、トブラマイシンである、項目１９に記載の方法。
（項目５８）
上記薬物が、ドキソルビシンである、項目１９に記載の方法。
（項目５９）
ヘリオックスガスを使用して、薬物の送達を必要とする患者の肺に、薬物を送達するための医療デバイスであって、以下：
エアロゾル化サブアセンブリであって、以下：
ヘリオックスガス源への接続のための、ガス入口、
投与されるべき薬物を収容するための、薬物レザバ、
上記ヘリオックスガス源から受容されたヘリオックス駆動ガス中に分散した、粒子または液滴のエアロゾルを形成するための、噴霧手段であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、噴霧手段、および
上記エアロゾルの排出のための、排出出口、を備える、エアロゾル化サブアセンブリ；
患者の口および鼻を覆って固定され得るガスマスクであって、上記ガスマスクは、源ガス開口部を備える、ガスマスク；
入口および出口を備えるレザババッグであって、上記入口は、上記エアロゾル化サブアセンブリの上記排出出口と連絡しており、そして上記出口は、上記ガスマスクの源ガス開口部と連絡している、レザババッグ；ならびに
上記ガスマスクと連絡している少なくとも１つの呼気ポートであって、上記１つの呼気ポートは、一方向弁を備え、その結果、上記デバイスは、上記患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈を防止するために、閉じた系として作動し得る、呼気ポート、を備える、医療デバイス。
（項目６０）
急性部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患する患者を処置する方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、および第一のヘリオックスガス源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程；
呼吸補助装置を提供する工程であって、上記呼吸補助装置は、上記患者の気道に挿入される呼吸管を備え、上記装置は、ヘリオックスを、第二の源から、上記呼吸管を通して、上記患者の肺へと送達する、工程；
上記医療デバイスの上記エアロゾル化手段を使用して、上記第一のヘリオックス源からのヘリオックスガスに分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、工程；ならびに
上記第二の源からのヘリオックスを用いて、上記患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記導管手段を通して上記呼吸管内へと、上記エアロゾルを流す工程、を包含する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本明細書中に記載される医療用デバイスの１つの実施形態の斜視図である。
【図２】図２は、本明細書中に記載される医療用デバイスの噴霧器ーサブアセンブリ（上部と下部が結合していない）の１つの実施形態の斜視図である。
【図３】図３は、本明細書中に記載される医療用デバイスの噴霧器ーサブアセンブリ（上部と下部が結合している）の１つの実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、本明細書中に記載される医療用デバイスの別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、Ｔ字型コネクターを備える。
【図５】図５は、本明細書中に記載される医療用デバイス別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、平行Ｙ字型コネクターを備える。
【図６】図６は、本明細書中に記載される医療用デバイス別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、ガスマスクへのヘリオックスの流動のための複数の経路を備える。
【図７】図７は、比較研究において、各３つの処置後の、コントロールおよびヘリオックスグループのについてのＦＥＶ１値のボックスとホイスカー（ｂｏｘ−ａｎｄ−ｗｈｉｓｋｅｒｓ）グラフである。
【図８】図８は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された本発明の医療用デバイスの噴霧器の１つの実施形態を含む。
【図９】図９は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された本発明の医療用デバイスの噴霧器の第２の実施形態を含む。
【図１０】図１０は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された先行技術の噴霧器を備える。
【図１１】図１１は、噴霧された粒子サイズ画分 対 本発明の医療用デバイスの噴霧器の１つの実施形態を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１２】図１２は、噴霧された粒子サイズ画分 対 本発明の医療用デバイスの噴霧器の第２の実施形態を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１３】図１３は、噴霧された粒子サイズ画分 対 先行技術の噴霧器を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１４ａ】図１４ａは、本発明の医療用デバイスでの使用のためのヘリオックス調節コントロールバルブの、前方図である。
【図１４ｂ】図１４ｂは、本発明の医療用デバイスでの使用のためのヘリオックス調節コントロールバルブの、横断面図である。
【図１５】図１５は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、１８Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたブデソニドの質量画分のグラフである。
【図１６】図１６は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、６Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１７】図１７は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、１０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１８】図１８は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１８Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１９】図１９は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１０Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに１８Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図２０】図２０は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１８Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに１０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図２１】図２１は、単一のヘリオックス気体入口を使用する医療用デバイスの実施形態の斜視図である。
【図２２】図２２は、レザババックを用いない医療用デバイスの１つの実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
改善された医療用デバイスおよび方法が、ヘリオックスを用いた薬物の患者への肺投与のために開発されている。このデバイスおよび方法は、現在利用可能な噴霧器系に対する改善物である。現在利用可能な噴霧器系においては、周囲の空気が（例えば、患者の鼻、マスク中の開放口などを介して）導入され得、従って、酸素を駆動気体として用いるか、または有効量のヘリウムも呼吸可能なサイズ範囲の粒子も送達しない補助ポートにおいて高流動ヘリオックスを用いる、現在利用可能な噴霧器系よりもヘリウム濃度を望ましくなく低下させる。現在記載されるデバイスおよび方法は、ヘリオックスを噴霧器のための駆動気体として用い、これは、高濃度のヘリウムおよび呼吸可能なサイズ範囲の薬物粒子の両方を提供し、この閉じた系は、周囲の空気によるヘリオックス希釈を実質的に回避する。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、用語「閉じた系」は、本発明の医療用デバイスに関連して、そのガスマスクが患者の口および鼻の上に適切に固定されているデバイスが、周囲の空気が吸入されるのに作用する開口部を有効に有さないことを意味する。しかし、この閉じた系では、このマスクまたはこのデバイスの他の部分は、吐出される気体がこの系から排出されるのを可能にする１方向弁を有する開口部を備える。
【００２８】
（医療用デバイス）
好ましい実施形態では、このデバイスは、以下を備える：（ａ）第１ヘリオックス気体供給源へと接続するための気体入口を備える、エアロゾル化サブアセンブリ；（ｂ）患者の口および鼻の上に固定され得る、ガスマスク；（ｃ）第２ヘリオックス気体供給源への接続のための、第２気体入口；ならびに（ｄ）第１入口ポート、第２入口ポート、および出口ポートを備える、分枝導管手段。このエアロゾル化サブアセンブリはさらに、以下を備える：（ｉ）投与されるべき薬物を含むための、薬物レザバ、（ｉｉ）薬物を含みかつ第１ヘリオックス気体供給源から受け取るヘリオックス駆動気体中に分散される粒子（または小滴）のエアロゾルを形成するための、噴霧化手段、ならびに（ｉｉｉ）このエアロゾルを放出するための排出出口。このガスマスクは、供給源気体開口部を備え、この供給源気体開口部は、分枝導管手段の出口ポートと流体連絡している。分枝導管手段の第１入口ポートは、エアロゾル化サブアセンブリの排出出口と流体連絡しており、そして第２入口ポートは、第２気体入口と流体連絡している。この医療用デバイスは、閉じた系として作動して、この患者によるこのエアロゾルの吸入の前および間での、周囲の空気によるエアロゾルの希釈を防止し得る。
【００２９】
１つの実施形態では、このデバイスは、レザババッグを備える。例えば、これは、分枝導管手段の第２入口ポートと流体連絡して提供され得る。一般に、ヘリオックスの総流量が患者の呼吸のピーク流量を超える場合、この医療用デバイスは、レザババッグの使用を必要としない。レザババッグを伴わないこのデバイスの１つの実施形態を、図２２に示す。一方、何人かの患者の呼吸のピーク流量およびピーク１回呼吸量については、この医療用デバイスにおけるヘリオックスの総流量および系の容量を超えることが可能である。その場合、この医療用デバイスについては、ピーク流動および１回呼吸量に適合するレザババッグを備えることが好ましい。
【００３０】
なお別の実施形態では、このデバイスは、ほんの１つの気体入口を備える。例えば、このデバイスは、定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）（ＭＤＩ）についてのスペーサーと同様に機能するレザババッグを備え得る。すなわち、このエアロゾルは、調製され、そしてその後の吸入のために、レザババッグ中で仕立てられる。例えば、このヘリオックスおよび薬物は、このレザババッグ中に供給され得、次いで吸入または機械的換気を介した要求に応じて、接続された導管手段における１方向弁を通して定期的に放出され得る。図２１を参照のこと。
【００３１】
別の実施形態では、このデバイスは、噴霧器の気体入口に接続された圧縮ヘリオックス気体供給源をさらに備える。圧縮されたヘリオックス気体供給源は、１つの実施形態では、第２気体入口へと接続され得る。１つの実施形態では、圧縮されたヘリオックス気体供給源は、２つの排出出口を有する１つの調節弁へと連結されたタンクを備える。１つの実施形態では、１つの調節弁は、２つの排出出口の各々を通して、ヘリオックスの同一の流量を提供し得る。
【００３２】
このエアロゾル化サブアセンブリは、薬学的エアロゾルを生成する。このサブアセンブリは、当該分野で公知のように、ジェット噴霧器、空気式噴霧器、超音波噴霧器、または静電噴霧器を備え得る。好ましい実施形態では、このデバイスは、エアロゾルを生成し、ここで、薬物のうちの５５ｗｔ％より多くが、０．７ミクロン以上でかつ５．８ミクロン未満の直径を有する粒子の形態である。好ましい実施形態では、このエアロゾル化サブアセンブリは、ＡＩＲＬＩＦＥＴＭ ＭＩＳＴＹ−ＮＥＢＴＭＮｅｂｌｉｚｅｒ（Ａｌｌｅｇｉａｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）を備える。あるいは、このエアロゾル化サブアセンブリは、乾燥粉末薬物送達のために適合され得る。すなわち、このサブアセンブリは、ヘリオックス気体の流動流（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）へと乾燥粉末用量を射出または放出するように設計され得る。これは、既知の乾燥粉末吸入器または定量吸入器を適合させることによって行われ得る。１つの実施形態では、この薬物レザバは、この用量を含む、ブリスタまたはポーチを備え得、次いで、このブリスタまたはポーチは、機械的誘因機構によって破裂され得る。次いで、気体流動は、この薬物をこのポーチまたはブリスタから排出して、このヘリオックスとともに吸入のためにこの薬物を分散させ得る。
【００３３】
このガスマスクは、薬物−ヘリオックスエアロゾルを受け取るための少なくとも１つの開口部を備える。このガスマスクは必要に応じて、１以上の吐出ポートを備え得、この吐出ポートは、吐出される気体がこのガスマスクから排出されるのを可能にする１方向弁を備える。このガスマスクは、周囲の空気の巻き込みを回避するために、さもなければ閉鎖され、周囲の空気が巻き込まれると、吸入されるエアロゾルにおけるヘリウム濃度を望ましくなく希釈する。代替の実施形態では、吐出ポートは、ガスマスクにおいてというよりも、分枝導管手段の一部として備えられる。このような実施形態では、１以上の１方向弁は、分枝導管手段中に備えられて、この系に空気が巻き込まれることを回避しながらも、吐出される気体の放出を可能にする。別の実施形態では、このデバイスは、この分枝導管手段とこの第２気体入口との間に配置された１方向弁を備え、その結果、この１方向弁は、このエアロゾルが第２気体入口から流出することを防止するように作用し得る。
【００３４】
この医療用デバイスは、図１〜図３に図示される例示的実施例を参照してさらに理解され得る。図１では、医療用デバイス１０は、エアロゾル化サブアセンブリ１２、ガスマスク１４、レザババッグ１６、および分枝導管手段１８を備える。この分枝導管手段１８は、第１入口ポート３２、第２入口ポート３４、および出口ポート３６を備える。この第１入口ポート３２は、このエアロゾル化サブアセンブリ１２の排出出口２４と連絡している。この第２入口ポート３４は、このレザババッグ１６と連絡している。この出口ポート３６は、このガスマスク１４の供給源気体開口部に接続している。このガスマスク１４には、このマスクを患者の口および鼻の上に固定するための弾性ストラップ２６が提供される。この医療用デバイス１０はさらに、第２ヘリオックス気体供給源へと接続するための第２気体入口２８を備える。この第２気体入口２８は、このレザババッグ１６へと接続される。一対の可橈性ホース（例えば、標準的または破壊抵抗性酸素チュービング）３０ａおよび３０ｂは、この気体入口２０およびこの第２気体入口２８を、それぞれ、第１および第２のヘリオックス気体供給源へと接続する。
【００３５】
図１〜図３に示されるように、このエアロゾル化サブアセンブリ１２は、第１ヘリオックス気体供給源へと接続されるための気体入口２０、薬物を含む液体を含むための液体レザバ２２、およびこのエアロゾルを放出するための排出出口２４を備える。図２は、噴霧器を備えるエアロゾル化サブアセンブリを示し、頂部部分２１は、底部部分２３とは切り離されていて、例えば、この液体レザバにある用量の薬物溶液または薬物懸濁液が充填されることを可能にする。図３は、連結されていて、この第１ヘリオックス気体供給源およびこの分枝導管手段１８への接続準備ができている、頂部部分２１および底部部分２３を示す。
【００３６】
この分枝導管手段は本質的に、気体またはエアロゾルの流動のための導管として作用し得る任意の構造体である。この分枝導管手段は、当該分野で利用可能な、破壊抵抗性プラスチックチュービングおよびコネクタピースから形成され得る（例えば、アセンブリされ得る）。この分枝導管手段は、種々の形態および設計で提供され得る。１つの実施形態では、この分枝導管手段のこの第１入口ポートは、この分枝導管手段の出口ポートと同軸である。別の実施形態では、この分枝導管手段としては、Ｔ型導管コネクター、Ｙ型導管コネクター、または平行Ｙ型導管コネクターが挙げられる。この分枝導管手段のいくつかの種々の構成が可能である。いくつかを図４〜図６に図示する。
【００３７】
このヘリオックス気体供給源は代表的に、圧縮されたヘリオックス気体の１以上のタンクである。好ましい実施形態では、単一のタンクは、両方の供給源を提供する。好ましくは、このような供給源タンクは、一対の可橈性ホースへと接続するための２つの気体排出出口を有する単一の調節弁へと連結される。１つの好ましい実施形態では、この単一の調節弁は、２つの排出出口の各々を通して、同一の流量のヘリオックスを提供する。このような調節弁を、図１４Ａおよび図１４Ｂに図示する。弁５０は、圧縮されたヘリオックス気体のタンクの連結のためのコネクタフィッティング５２を備える。放出ポート５４ａおよび５４ｂを通してのヘリオックス流動は、流動制御ノブ５３を調整することによって制御され得る。好ましくは、このヘリオックス流量は、指定された所定の速度に設定され、そして流動制御ノブ５３は、単なる「オン／オフ」ノブとなる。代替の実施形態では、２以上の制御手段（例えば、各入口へのこの気体流量の制御のための別個の制御ノブを備える）は、気体入口および第２気体入口へのヘリオックスの流動を制御するために提供される。
【００３８】
なお別の実施形態では、このデバイスは、自分では呼吸できない患者についての使用のために、呼吸支持装置（例えば、機械的に人工呼吸される患者のための）についての使用のために適合される。例えば、この装置は、患者の気道への挿入のための呼吸チューブを備え得、この呼吸チューブは、ヘリオックスを第２供給源から患者の肺へと送達する。１つの改変では、このレザババッグは、取り外され得、そしてＹ分枝導管上の対応するレシーバが、（ヘリオックス流動を有する）人工呼吸器からくるチュービングへと取り付けられ得、次いで、マスクが取り外され得、そして対応するレシーバが、呼吸チューブにいくこのチュービングへと接続されて、この系が人工呼吸器回路を形成するようにされることを可能にし得る。あるいは、マスクの代わりに、この系は、人工呼吸器から患者へと向かう人工呼吸器チュービングと一列に接続し得るＴ型アダプターを備える。このＴ小片は、図８および図９においてこのエアロゾル化サブアセンブリを接続する「ティー」アダプターと類似である。
【００３９】
（ヘリオックス）
本明細書中で使用される場合、用語「ヘリオックス」とは、ヘリウムと酸素とのガス状混合物であって、その混合物が５０体積％を超えるヘリウム（Ｈｅ）と、少なくとも１５体積％の酸素（Ｏ２）とを含む、混合物を指す。１つの実施形態において、そのヘリオックスは、７５体積％を超えるヘリウム（Ｈｅ）と、１８体積％と２５体積％との間のＯ２とを含む。好ましい実施形態において、そのヘリオックスは、約８０体積％のＨｅと２０体積％のＯ２とから本質的になる。このヘリオックスは、薬学的ガスまたは医学的ガスについて設定された適用可能な標準（例えば、純度についての）を満たすかまたは超えるべきである。そのようなヘリオックスは、例えば、ＢＯＣ Ｇａｓｅｓ（Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から市販されている。
【００４０】
本明細書中に記載される医療デバイスとの使用のために、このヘリオックスは、好ましくは、標準的な、加圧した、再充填可能なタンクにて提供される。好ましくは、このタンクは、本明細書中に記載されるフロー制御バルブを備え、それは、上記の医療デバイスに連結するための２つの排気点（例えば、チュービング接続バーブ）を有する。
【００４１】
（薬物）
本明細書中で使用される場合、用語「薬物」とは、患者への肺投与に適切な、任意の治療剤、予防剤、または診断剤を包含する。用語「薬物」は、単一の薬物が明示的に示されない限り、異なる薬物の組み合わせを包含する。エアロゾル化の前に、その薬物は、純粋な液体形態であっても、薬学的に受容可能な溶媒を含む溶液状態であっても、薬学的に受容可能な液体媒体中に分散した固体粒子の懸濁物状態であっても、または乾燥粉末形態（純粋な薬物、または薬物と当該分野で公知の１つ以上の賦形剤材料との混合物）であってもよい。エアロゾル化（例えば、噴霧または乾燥粉末分散による）は、その薬物を含むエアロゾルを生じる。本明細書中で使用される場合、用語「エアロゾル」とは、ガス媒体（本方法および本デバイスにとって、これはヘリオックスである）中に分散した粒子（例えば、液体小滴、固体粒子、またはその組み合わせ）の微細な分散物を指す。
【００４２】
好ましい実施形態において、その薬物は、呼吸疾患（例えば、喘息、慢性肺閉塞疾患（ＣＰＯＤ）、気腫、慢性気管支炎、気管支肺形成不全（ＢＰＤ）、新生児呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、細気管支炎、クループ、抜管後喘鳴、肺線維症、肺炎、または嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置または管理のために示される。他の好ましい実施形態において、この薬物または薬物組み合わせは、肺癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌など）またはＡＩＤＳの処置または管理において、示されるかまたは有用である。他の実施形態において、この薬物は、肺投与によりその薬物を送達することが望ましい任意の適応症のためのものである。この薬物は、全身的、限局的、または局所的な、治療効果または診断目的のためであり得る。
【００４３】
１つの実施形態において、この薬物は、タンパク質またはペプチドである。別の実施形態において、この薬物は、モノクローナル抗体とともに組込まれる。
【００４４】
種々の実施形態において、この薬物は、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗生物質、去痰薬、または粘膜生成を減少もしくは増加するに有効な薬剤、あるいはこれらの組み合わせである。
【００４５】
好ましい実施形態において、この薬物は、気管支拡張剤を含む。適切な型の気管支拡張剤の代表的例としては、β−アゴニスト（長期作用性または短期作用性）、コリン作用抑制剤（例えば、イプラトロピウム）、およびメチルキサンチンが挙げられる。β−アゴニストが、代表的には好ましい。適切なβ−アゴニストの例としては、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびビトルテロールメシレートが挙げられる。例えば、アルブテロールは、代表的には、アルブテロールスルフェート水溶液として提供される。
【００４６】
適切な型の抗炎症剤の代表例としては、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビター（例えば、ザフィルルカストまたはジロイトン）が挙げられる。コルチコステロイドが、代表的には吸入のための好ましいステロイドである。適切なコルチコステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチゾコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、イコメタゾン、モメタゾン、チゾコートール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、およびロテプレドノールが挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾン、フォメテロール、フルニゾリド、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。肺投与のために適切な他のステロイドとしては、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールが挙げられる。
【００４７】
抗生物質の例としては、ペニシリン（例えば、アズロシリン）、セファロスポリン（例えば、セフォチアムまたはセフトリアキゾン）、カルバペネム、モノバタム、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンまたはトブラマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン）、ニトロイミダゾール（例えば、チニダゾール）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、糖ペプチド（例えば、バンコマイシン）、およびポリペプチド（例えば、バシトラシン）が挙げられる。１つの実施形態において、この薬物は、トブラマイシンであり、このトブラマイシンは、襄胞性線維症を有する患者においてシュードモナス感染を管理する際に有効であることが示されている。
【００４８】
他の実施形態において、この薬物は、抗腫瘍剤（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）；治療ペプチドまたは治療タンパク質（例えば、インスリン、カルシトニン、ロイプロリド、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、またはソマトスタチン）；モノクローナル抗体；放射性薬物；あるいは抗ウイルス剤が挙げられる。
【００４９】
（使用方法／処置方法）
本医療デバイスは、患者の肺に１種以上の薬物を送達するために使用され得る。好ましい実施形態において、この方法は、（ａ）エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガス源を備える、医療デバイスを提供する工程であって、この医療デバイスは、その医療デバイス内で生成されるエアロゾル中に周囲空気が巻き込まれることを妨げるための閉じた系として作動可能である、工程；（ｂ）液体形態または乾燥粉末形態で一定用量の薬物を提供する工程；（ｃ）エアロゾル化手段を使用して、第１の流量にて流動するヘリオックスガスの第１部分中に分散した粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、この粒子または液滴は、上記薬物を含み、上記ヘリオックスガスの第１部分は、上記少なくとも１つのヘリオックスガス源に由来する、工程；ならびに（ｄ）上記導管手段を通して上記ガスマスク中へと上記エアロゾルを流動する工程であって、上記ガスマスクは、患者によるエアロゾルの吸入の前および間にそのエアロゾルが周囲空気で希釈されることなくその患者がそのエアロゾルを吸入する様式で、患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する。
【００５０】
１つの実施形態において、この方法は、第２のヘリオックス部分を上記導管手段中または上記ガスマスク中へと第２の流量にて同時に導入する工程をさらに包含する。この実施形態において、上記第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は、一緒に、好ましくは、約５０体積％と８５体積％との間のヘリウム（例えば、約６０体積％と８５体積％との間のヘリウム、７０体積％と８０体積％との間のヘリウム、または約８０体積％のヘリウム）を含む。１例において、この第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は、各々、８０体積％のヘリウムを含む。
【００５１】
他の実施形態において、上記第１の流量は、６リットル／分と３０リットル／分との間であり、好ましくは、１５リットル／分と２０リットル／分との間である。上記導管手段またはガスマスク中に第２の流量にて同時に導入される第２のヘリオックス部分が存在する場合、その第２の流量は、好ましくは、６リットル／分と３０リットル／分との間であり、より好ましくは、１５リットル／分と２０リットル／分との間である。１例において、第１の流量および第２の流量は、各々、約１８リットル／分である。別の例において、医療デバイスに提供される第１ヘリオックス部分および第２ヘリオックス部分の合わせた流量は、６リットル／分と６０リットル／分との間（例えば、２５リットル／分と４５リットル／分との間、３０リットル／分と４０リットル／分との間、または約３６リットル／分）である。ジェット噴霧器または空気式噴霧器を使用する１つの実施形態において、第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は一緒に、８０体積％ヘリウムを含み、医療デバイスに提供される第１ヘリオックス部分および第２ヘリオックス部分の合わせた流量は、３０リットル／分と４０リットル／分との間である。
【００５２】
１つの実施形態において、提供される薬物の量およびエアロゾル化手段の作動様式は、１分間と３０分間との間（例えば、約５分間と１５分間との間）の期間にわたって一定用量の薬物を送達するために有効である。
【００５３】
一般に、一定用量の薬物が、まず、エアロゾル化サブアセンブリ中に充填され、そのエアロゾル化アセンブルは、未だ接続されていなければ、分枝導管に接続される。ヘリオックス供給ラインが、このエアロゾル化サブアセンブリに接続され、そして第２ガス入口に接続される。その後、デバイスへのヘリオックスの流れが、デバイスの両方のガス入口に向かって始まる。
【００５４】
エアロゾル化サブアセンブリへのヘリオックスの流量は、好ましくは、５Ｌ／分と２５Ｌ／分との間、より好ましくは１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間、最も好ましくは１８Ｌ／分である。第２ガス入口へのヘリオックスの流量は、好ましくは、合わせて合計７０Ｌ／分まで（例えば、１０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分または３０Ｌ／分よりも多く、例えば、６０Ｌ／分、５０Ｌ／分、４０Ｌ／分または３５Ｌ／分未満）である。
【００５５】
中程度または重度の急性喘息の憎悪または他の可逆的呼吸器上部閉塞の処置のための好ましい実施形態において、エアロゾル化サブアセンブリは、噴霧器を含み、好ましくは、ＡＩＲＬＩＦＥＴＭ ＭＩＳＴＹ−ＮＥＢＴＭ 噴霧器を含み、この噴霧器へのヘリオックスの流量は、１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間（例えば、１８Ｌ／分）であり、薬物は、気管支拡張剤（例えば、β−アゴニスト（例えば、アルブテロール））であり、（第２ガス入口から）レザババッグへのヘリオックスの流量は、１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間（例えば、１８Ｌ／分）である。
【００５６】
特定の適用のための実際のヘリオックス流量は、送達されるべき薬物の呼吸可能画分を最大にするために、例えば、エアロゾル形態が、約１ミクロンと５ミクロンとの間にある（好ましくは、通常約１ミクロン〜１．５ミクロン付近で分布している）空気力学的直径を有する粒子中に含まれる、薬物の高質量％を望ましい送達期間にわたって達成するために、選択されるべきである。ヘリオックス流量は重要であり得る。なぜなら、エアロゾル化薬物を生成するためのヘリオックスの使用は、現在使用されるガス（例えば、圧縮酸素または圧縮空気）と比較したヘリオックスガス密度の差異に起因して、粒径分布および噴霧器効率を変化させるからである。例えば、酸素または圧縮空気と等価な流量にて、ヘリオックスを用いたエアロゾル化は、異なる粒径分布および噴霧器から送達される減少した合計出力を生じる。ヘリオックスの流量を（代表的にはその流量を増加することによって）調整することによって、粒径分布および合計出力は、酸素または圧縮空気を用いて駆動される噴霧器と等価であるかまたはそれより良好であるように、最適化され得る。これらの因子は、流れの乱流領域を層流へと転換するヘリオックスガスの能力と組み合わせると、薬物浸透および肺における分布を最大にする。このエアロゾルは、患者における乱流を層流へと転換するために、少なくとも約６０％のヘリウムを含む。
【００５７】
好ましい実施形態において、本明細書中で提供される薬物送達方法は、呼吸疾患の処置または管理において有用であり、この呼吸疾患としては、喘息、慢性肺閉塞疾患（ＣＰＯＤ）、気腫、慢性気管支炎、気管支肺形成不全（ＢＰＤ）、新生児呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、細気管支炎、クループ、抜管後喘鳴、肺線維症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、細菌感染症またはウイルス感染症、腫瘍増殖、癌、肺炎、および／あるいは火傷または煙吸入に起因する肺組織損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
急性の部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患している患者を処置する好ましい方法は、以下の工程を包含する：（ａ）医療デバイスを提供する工程であって、この医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガス源を備え、ここで、この医療デバイスは、この医療デバイス内で作製されるエアロゾルへの周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；（ｂ）液体または乾燥粉末の形態の、一定用量の薬物を提供する工程であって、この薬物は、気管支拡張剤、抗炎症性剤、またはこれらの両方を含有する、工程；（ｃ）この医療デバイスのエアロゾル化手段を使用して、少なくとも１つのヘリオックス源から、ヘリオックスガス中に分散した粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、この粒子または液滴が、この薬物を含有する、工程；ならびに（ｄ）患者がエアロゾルを吸入するために、導管手段を通して、患者の口および鼻を覆って固定されたガスマスク内へと、エアロゾルを流す工程。好ましくは、患者によって吸入されるエアロゾル内のヘリウム濃度は、６０体積％と８５体積％との間（例えば、約７０体積％と８０体積％との間）である。
【００５９】
１つの実施形態において、気管支拡張剤は、αアゴニスト、βアゴニスト、またはこれらのラセミ混合物を含有する。βアゴニストの例としては、アルブテロール、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびメタンスルホン酸ビトルテロールが挙げられる。１つの例において、気管支拡張剤は、エピネフリンのラセミ混合物を含有し、これは、αアゴニスト活性およびβアゴニスト活性を示す。
【００６０】
別の実施形態において、気管支拡張剤は、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウムブロマイドを含有するもの）を含有する。
【００６１】
なお別の実施形態において、抗炎症性剤は、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビターから選択される。１つの例において、このステロイドは、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの例は、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン（ｃｉｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、モメタゾン、チキソコルトール、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フォメテロール（ｆｏｍｅｔｅｒｏｌ）、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールである。
【００６２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、最もよく理解され得る。
【実施例】
【００６３】
（実施例１：喘息のアルブテロール−ヘリオックス処置−−先行技術）
試験的な研究を、アルブテロールを噴霧するためにマウスピースおよびＴ字型ピースアダプタ（ＡｉｒｌｉｆｅＴＭ Ｍｉｓｔｙ−ＮｅｂＴＭ、Ａｌｌｅｇｉａｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．，ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ、ＩＬ）を含む開放系を使用して実施した。この試験的な研究において、コントロール患者は、酸素と共に噴霧されたアルブテロールを受け、一方で研究患者は、この「開放」マウスピースおよびＴ字型ピースアダプタ呼吸系を通して、ヘリオックスと共に噴霧されたアルブテロールを受けた。この研究から、ヘリオックスでのアルブテロール噴霧と酸素でのアルブテロール噴霧との間には、肺活量測定の差異が検出されなかった。
【００６４】
周囲の空気の巻き込みが、このシステムを用いて患者に送達されるヘリオックスの有効
濃度を減少させていることを仮定した。
【００６５】
（実施例２：巻き込まれた空気によるヘリオックスの希釈のない、喘息のアルブテロール−ヘリオックス処置）
実施例１において記載された、試験的研究および空気の巻き込みに関する仮定を考慮して、新たな送達系（図１に示されるデバイスの初期の原型）を設計し、患者の気道への高濃度のヘリオックスの送達を保証した。新たな研究を実施して、この仮定を試験した。
【００６６】
４５人の患者を、酸素とともに噴霧されたアルブテロール（コントロール）を受けること対ヘリオックスとともに噴霧されたアルブテロールを受けることについて、無作為化した。ベースラインにおいて、集団統計学、外来患者喘息薬物適用、生命徴候、酸素飽和および１秒間での最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）は、これら２つの群の間で異ならなかった。３回の連続したアルブテロール処置を、各群に与えた。
【００６７】
（研究被験体）
研究被験体は、喘息の重篤な急性病状再燃のためにＥｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ａｔ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒに紹介された成人患者であった。この研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄによって是認され、そして登録された全ての患者は、研究の開始前に、書面によるインフォームドコンセントを与えた。喘息の診断に関するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの基準に適合する、５０歳以下の患者が適格であった。重篤な持続性の喘息に罹患している患者のみが研究されることを保証するために、５０％未満の１秒間におけるベースライン最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が予測された患者のみを、この研究に登録した。
【００６８】
（研究設計および処置プロトコル）
患者を、駆動ガスとして酸素（コントロール）またはヘリオックス８０：２０のいずれかで噴霧される、アルブテロールの受容について無作為化した。ヘリオックス送達系は、一方の枝において噴霧器（ＡｉｒｌｉｆｅＴＭ Ｍｉｓｔｙ−ＮｅｂＴＭＮｅｂｕｌｉｚｅｒ）を備え、そして他方の枝において非レブリーザーバッグを備えるＹ字型ピースに接続された、顔面マスクからなる（図１に示されるように）。噴霧器へのヘリオックスフローを、１０リットル／分に設定した（酸素較正した流量計を介し、従って、１８Ｌ／分のヘリオックス流れに等価である）。ヘリオックスの１０リットル／分の別の流れ（酸素較正した流量計を介し、従って、１８Ｌ／分のヘリオックス流れに等価である）を、非レブリーザーバッグに送達した。コントロール患者は、この同じ半閉鎖呼吸系を通して送達される、（１０Ｌ／分の）酸素で噴霧したアルブテロールを受けた。ヘリオックス群とコントロール群との両方の患者に、合計で３回の連続したアルブテロール処置を与え、各処置は、２．５ｍｌの０．９％生理食塩水中で混合された、０．５ｍｌの０．５％アルブテロールからなる。各処置を、噴霧器が乾燥するまで（約１０分間の間、続いて１５分間の洗浄時間）続けた。この研究のための全時間は、約９０分であった。喘息の病状再燃のためのコルチコステロイド治療は、緊急室の医師によって指示され、この医師は、この研究には直接参加しなかった。
【００６９】
（肺活量測定）
１秒間における最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を、ベースラインおよび各アルブテロール処置の完了１５分後に、可搬型のＶａｃｕｍｅｄ Ｍｉｃｒｏ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｅｒ（Ｖｅｎｔｕｒａ，ＣＡ）を使用して測定した。この研究の目的での正確さを保証するために、この肺活量計を、３リットルシリンジを使用して２週間ごとに試験した。さらに、ＦＥＶ１記録の正確さを、可搬型の肺活量計によって、この肺活量計がＭｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ １０７０肺機能試験システム（このシステムを、毎日較正した）とインラインである間に、種々の流量で努力呼気肺活量の測定を被験体に実施させることによって試験した。この試験をまた、試験の最初の３ヶ月にわたって１週間おきに、そしてその後は毎月、実施した。
【００７０】
患者は、最低限３回の努力呼気操作を実施し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの推奨（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ−１９９４年更新、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５２：１１０７−３６（１９９５））に従って、値を記録した。全ての肺活量測定は、アルブテロール噴霧のために使用したガスを知らされていない調査者によって行われた。調査者に知らせない目的で、研究の調査者は、アルブテロール処置の間はその場にいず、そして処置が完了して１５分後まで、患者の部屋に入らなかった。患者は、自分が無作為化された処置枝を明白には教えられなかった；しかし、ヘリオックスを呼吸する間の潜在的な声の変化に起因して、患者が自分が受けた治療を知らないことを保証することは、不可能であった。
【００７１】
（統計学的分析）
集団統計学データ、慢性喘息薬物適用、緊急室でのコルチコステロイド投与、生命徴候（心拍数、平均動脈圧、呼吸数）、パルス酸素測定法による酸素飽和、緊急室での滞在時間および緊急室からの入院を、全ての患者に対して記録した。データを、正規分布の場合には平均±ＳＤとして、そして正規分布ではない場合には中央値（四分位数間範囲）で表す。区間のデータを、分布の正規性に従って、両側Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定またはＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して比較し、カテゴリー的資料を、適切である場合、χ二乗またはＦｉｓｈｅｒ Ｅｘａｃｔ検定を使用して比較した。各噴霧処置後の、ベースラインからの生命徴候の測定の変化の割合（［（アルブテロール処置後の生命徴候 − ベースライン生命徴候） ／ ベースライン生命徴候］×１００）を、２方向反復測定の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して比較した。Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定を使用して、適切である場合、各噴霧処置の後に、ヘリオックス群とコントロール群との間の差異を比較した。これらの２つの群について、生のＦＥＶ１値およびベースラインからのＦＥＶ１の変化の割合（［（アルブテロール処置後のＦＥＶ１ − ベースラインＦＥＶ１） ／ ベースラインＦＥＶ１］×１００）を、多重比較についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を用いて、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して、比較した。コントロール群とヘリオックス群との間の、ＦＥＶ１における変化の割合の２５％の差異を、臨床的に重要とみなした。（試験的研究に基づいて）２８％の標準偏差、０．０５のα誤差および０．２０のβ誤差を使用して、全部で４２人の患者（各群に２１人）が、タイプＩＩの過誤を回避する必要があることが推定された。３つの連続するアルブテロール処置の比較に対してＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を適用した場合を除いて、０．０５未満のＰ値を、統計学的有意性を示すとみなした。この状況においては、０．０１６７
未満のＰ値を、統計学的有意性を示すとみなした。
【００７２】
（結果）
全部で４５人（１６人の男性、２９人の女性）の患者を、この研究に登録した。表１に見られるように、これらの２つの群の間で集団統計学的差異は存在しなかった。２２人の患者を、酸素で噴霧されるアルブテロール（コントロール）について無作為化し、そして２３人を、ヘリオックスで噴霧するアルブテロールについて無作為化した。心拍数、平均動脈血圧、呼吸数および酸素飽和は、ベースラインにおいて、これら２つの群の間で差異がなかった（表２）。しかし、表２に概説されるように、アルブテロール噴霧後の心拍数の変化の割合は、コントロール群と比較した場合に、ヘリオックス群において有意に異なった。全体として、ヘリオックス群は、コントロール群における心拍数の減少と比較して、ベースラインから増加した心拍数を示す。この研究の間のいずれの時点においても、これらの群の間でのいずれの生命徴候またはパルス酸素測定においても、他の有意な差異は存在しなかった（表２）。
【００７３】
ベースラインのＦＥＶ１値（生の値と予測の割合値との両方）は、２つの群の間で異ならなかった（表１）。入院率は、両方の群において類似であった（ヘリオックス群の２３人のうち６人、およびコントロール群の２２人のうち６人、Ｐ＝０．８１）。β２アゴニスト、吸入されたコルチコステロイド、全身コルチコステロイド、テオフィリンまたはロイコトリエンインヒビターの外来患者の使用に関して、これら２つの群の間で差異は存在しなかった（表１）。タバコの使用は稀であり、そしてこれら２つの群の間での喫煙の習慣に、差異はなかった（表１）。ヘリオックス群の２３人のうちの１９人、およびコントロール群の２２人のうちの２０人が、緊急室において、全身コルチコステロイド処置を受けた（Ｐ＝０．６７）。
【００７４】
携帯用スパイロメータの精度は、研究の全体にわたって、モニタリングデバイスに対するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙガイドラインに準拠していた。その較正の各チェックの間、ＦＥＶ１値は、常に肺機能研究室のスパイロメータから同時に得られる値の５％以内であった。同様の満足のいく結果は、３リットルシリンジに対して携帯用スパイロメータを試験する際に示された。研究に登録された全ての患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ推奨（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ−−−１９９４更新、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５２：１１０７−３６（１９９５））に従って３回の強制呼吸操作を実施し得た。
【００７５】
各３回のアルブテロール試験の後、ヘリオックス群は、コントロール群より高いパーセントのＦＥＶ１変化を有した。アルブテロール処置１の後、ＦＥＶ１の中間パーセント変化は、コントロール群において１４．６％であり、ヘリオックス群において３２．４％であった（Ｐ＝０．００７）。処置２後、結果は、それぞれ２２．７％対５１．５％であった（Ｐ＝０．００７）。処置３後、結果は、それぞれ２６．６％対６５．１％であった（Ｐ＝０．０１６）。多数の比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの収集を使用して、各噴霧器処理後の差は、有意であった。これらの結果を、図７においてグラフによって詳述し、これは、３回の各処置の後、コントロール群およびヘリオックス群についてのＦＥＶ１値を示す。ボックスの中の水平の実線は、中間値である。ボックスは、四分位数間領域を詳細に示す。補椅子カーは、ボックスから最高値および最小値まで線を引き、アウトライアーを除く。（＊第１のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．００７。＊＊第２のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．００７。∧第３のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．０１６。）。
【００７６】
ヘリオックス群におけるＦＥＶ１のパーセント変化は、ベースラインで同程度の気流閉塞を有する患者におけるコントロールより、有意に大きかった。患者は、これらのベースラインパーセント予測ＦＥＶ１値に基づく重篤な気流閉塞を有した。ヘリオックス群において、ＦＥＶ１のパーセント変化は、研究された３つ全ての点で、コントロール群の２倍であった。各処置後スパイロメータ測定時において、差は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験によって有意であり、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ収集後、そのままであった。
【００７７】
（考察）
本研究は、重篤な急性喘息の増悪を有する患者が、緊急治療室で診察を受ける際の、酸素を使用してネブライズされたアルブテロールと比較される場合、ヘリオックスを使用してネブライズされたアルブテロールが、より効果的な気管支拡張を生じることを示す。このことは、ヘリオックスが、喘息増悪の間、アルブテロールのジェットネブライゼーションのためのビヒクルとして、酸素より効率的であることを示唆する。従って、十分高い濃度で吸入される場合、ヘリウムは、ネブライズされたアルブテロールを、急性喘息増悪を有する患者において、酸素より効率的にその作用部位まで送達し得る。２つの群における心拍数応答の差は、ヘリオックス群において遠位気道までのより効率的なアルブテロール送達の結果のように、この仮定を支持する。
【００７８】
（表１：患者の概要）
【００７９】
【表１】
年齢、身長およびベースラインＦＥＶ１（リットルおよび％予測）は、平均±ＳＤとして報告される。
【００８０】
（表２：生存信号およびパルス酸素測定法）
【００８１】
【表２】
ＨＲ＝心拍数、ＲＭ ＡＮＯＶＡ＝反復測定二元配置分散分析、Ｓ−Ｎ−Ｋ＝Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｎｅｗｍａｎ Ｋｅｕｌｓ、ＭＡＰ＝平均動脈圧、ＲＲ＝呼吸速度、ＳｐＯ２＝パルス酸素測定法による酸素飽和、ＮＳ＝有意でない。全ての値は、平均±ＳＤとして報告
される。
【００８２】
直感的に、いくらかの患者において、標準的療法の影響（吸入β２アゴニストおよび全身コルチコステロイド）は、ヘリオックスに由来する任意のさらなる利益に大いに勝る。この推測は、ヘリオックスが使用され、その物理的気体特性または気体としての活性に基づいて呼吸作用を減少するかどうかに適用され、アルブテロールをその作用部位にネブライズする可能性がある。実用的な観点から、ヘリオックスを用いてアルブテロールをネブライズすることは、以下の２つの特徴を提供する：気体の物理的特性に基づく気流の改善および、おそらく、肺におけるその作用部位に対するアルブテロールの送達の改善からの肺活量測定の改善。
【００８３】
この研究は、アルブタロールのヘリオックスを用いるジェットネブライゼーションが、急性の喘息を有する患者において標準的な酸素駆動アルブテロールネブライゼーションより肺活量測定を改善すること、およびヘリオックスが、重篤な急性の喘息増悪を有する患者におけるアルブテロールネブライゼーションのためのビヒクルとして考慮するべきであることを示す。その物理的気体特性に対して呼吸するためにヘリオックスを与えられた全ての喘息患者は、高い流量の非再吸入性閉鎖送達システムを使用するこの処置を受容すべきである。さらに、ヘリオックスを既に受容している喘息患者は、噴霧器に流入する気体として、ヘリオックスでネブライズされたアルブテロール処置を有するべきである。
【００８４】
（実施例３：ネブライズされた粒子サイズの分布−−−現在のヘリオックスネブライゼーションシステム 対 先行技術の気体ネブライジングシステム）
空気によって駆動される市販の噴霧器（ＨＯＰＥＴＭ，Ｂ＆Ｂ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｎｇｅｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用した本明細書中に記載されるヘリオックスネブライゼーションシステム（ＲＥＳ−Ｑ−ＮｅｂＴＭ噴霧器といわれる）の２つの実施形態の能力を比較するために、研究を実施した。
【００８５】
測定を、２８．３Ｌ／分の気体流量で操作されるＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）を使用して実施した。この噴霧器を、同じＴ部分およびカラーに一度に１つずつ連結した。ＡＣＩは、８の段階、バックアップフィルター、およびインレット（ＵＳＰ咽頭部）からなった。カットサイズを、表３に示した。
【００８６】
（表３：ＡＣＩ操作パラメーター）
【００８７】
【表３】
噴霧器およびインパクターによる気流を、ロタメーターを用いて制御し、このロタメーターは、ＤｒｙＣａｌ Ｆｌｏｗ Ｃａｌｕｂｒａｔｏｒ（ＢＩＯＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．，Ｐｏｍｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ）と共に設定される。
【００８８】
１８Ｌ／分でのヘリオックス（８０％ヘリウム、２０％酸素）を使用してＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを駆動し、ヘリオックスのもう１８Ｌ／分を、レザババッグサイドポートに導入した。１つの実施形態において、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒは、図８に示されるように「Ｙ字」アダプター（分枝導管手段）を含んだ。別の実施形態において、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂは、図９に示されるような「Ｔ字」アダプター（別の分枝導管手段）を含んだ。アダプターの選択は、噴霧器の角度位置に影響し、この角度位置は、次いで、噴霧器からの全出力に影響し、そしてどれほどの長さの噴霧器が、スパッタリングの前に操作し得るかに影響する。「Ｙ字」アダプターは、噴霧器を４５°で配置し、レザバ中の３ｍＬのみの薬物を用いて、噴霧器は、スパッタリングの前の約１分間作動する；しかし、５ｍＬ（最大量）の薬物が、レザバ中に配置される場合、液体レベルは、噴霧器の１つの側面の最大線を越えるが、スパッタリングが開始する前に約４分の操作をとる。対照的に、「Ｔ字」アダプターは、垂直位置で噴霧器を配置し、噴霧器は、５ｍＬの薬物が、レザバに充填される場合、約４分間作動し得る。特に、噴霧器の位置の違いは、エアロゾル発生速度に影響しない。ＨＯＰＥ噴霧器を、圧縮空気を用いて１０Ｌ／分で駆動し（その標識および指示において指向されるように）、１８Ｌ／分のヘリオックスを、図１０に示されるように、サイドポートでシステムに導入した。
【００８９】
予備作動時間を、各試験について使用し、エアロゾルの発生を安定化した。このＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器を、１５秒間プレランし、ＨＯＰＥ噴霧器を３０秒間プレランした。６の試験を、同じ条件でＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器を用いて行い（３は、「Ｙ字」アダプターを用いて、そして３は、「Ｔ字」アダプターを用いて）、５の試験を、同じ条件でＨＯＰＥ噴霧器を用いて行った。
【００９０】
各試験の後、ＡＣＩおよび空の噴霧器を分解し、そして脱イオン水を用いて洗浄した。洗浄水を回収し、残存する薬物の量および回収された薬物の量を、２２４ｎｍで分光光度的分析を使用して決定した。吸光度測定を、較正曲線に基づいてＡｌｂｕｔｅｒｏｌ濃度値に変換した。既知の濃度値と洗浄体積から、各ＡＣＩ段階で回収されたアルブテロールサルフェートの量を、計算した。
【００９１】
粒子サイズを、５０％質量中間空力直径（ＭＭＡＤ）として示す。
【００９２】
各噴霧器システムの平均に対する粒子サイズ分布を、表４〜６および図１１〜１３に示す。ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂの「Ｙ字」アダプター実施形態と「Ｔ字」アダプター実施形態との間には有意な差は存在しない。ＨＯＰＥ噴霧器は、２つのピークの分布を示すが、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器は、単一のピークを示す。Ｙ設計およびＴ設計の平均出力速度は、類似する（それぞれ、０．５９ｍＬ／分 対 ０．５４ｍＬ／分）。
【００９３】
（表４：ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器（「Ｔ字型」）を使用した結果）
【００９４】
【表４】
（表５；ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器（「Ｙ字型」）を使用した結果）
【００９５】
【表５】
（表６；ＨＯＰＥ噴霧器を使用した結果）
【００９６】
【表６】
当業者は、吸入され沈着され得る粒子を同定することを示し、これらを同定するための重要なパラメーターである臨界粒子部分に気づく。例えば、呼吸に適した範囲の粒子は、最もしばしば、１μｍと５μｍとの間にサイズ分けされる。なぜなら、５μｍを超える粒子は、口腔部、鼻部、および咽頭部において沈着するか、または濾過される傾向がある一方、０．５μｍより小さな粒子は、沈着することなく吸入され、吐き出される傾向がある。ましいエアロゾル生成デバイスは、１μｍと１．５μｍとの間に最も近く分布するサイズを有する粒子を生成するデバイスである。なぜなら、このサイズは、肺胞沈着を最大にする傾向があるからである。この知見に基づいて、データは、先行技術のＨＯＰＥ噴霧器を超える、本発明悪医療デバイスを備えるＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂの有意な改善を示し、このことは、本発明のデバイスおよび方法が、好ましいヘリオックスエアロゾル化システムを提供することを示す。
【００９７】
例えば、表７は、肺沈着に対して適切であると一般的に考えられるサイズ範囲内およびその外側で、粒子の平均部分によって示されるように、本発明のデバイスおよび方法のいくつかの異なる実施形態とＨＯＰＥ噴霧器のデバイスおよび方法のいくつかの異なる実施形態との間の有意な差を示す。１μｍおよび５μｍとわずかに異なるカットオフを生じるＡＣＩ試験方法パラメーターは、それぞれ、０．７μｍおよび５．８μｍであり、従って、分類目的のために適切であった。
【００９８】
（表７．臨界粒子サイズ画分の比較）
【００９９】
【表７】
０．７μｍ以上で５．８μｍ未満の粒子の平均画分の比較により、本発明のデバイス／方法が、呼吸可能範囲において約２０％を超える、有意により巨大な粒子の画分を作製したことが示される。５．８μｍ以上の粒子の平均画分の比較により、本発明のデバイス／方法が、肺に送達され得ないより巨大な粒子の、有意により少ない（約３４％未満）の粒子を作製したことが示される。さらに、本発明のデバイス／方法は、０．７μｍ未満の、約１５％を超える粒子を作製し、本発明のデバイス／方法は、これらのサイズ決定された粒子が代表的に沈着されないにもかかわらず、数人の患者に利点を提供し得る。例えば、これらのサイズの粒子を、実際に、通常は薬物が送達されない重篤な炎症を有する肺（例えば、重篤な急性ぜん息患者）に送達および沈着し得る。最終的に、本発明のデバイス／方法は、（１．１μｍのカットオフプレート上に収集された粒子から示されるように）１．５２μｍの中間直径を有する、有意により多くの（約２２％を超える）粒子を作製し、従って、有意に高い肺胞薬物沈着をもたらすはずである。
【０１００】
本発明のデバイス／方法は、ヘリオックス濃度差によって、ＨＯＰＥ噴霧器よりも良好な粒子送達を提供するともまた考えられている。本明細書中に記載されるデバイスおよび方法は、希釈されていない一定のヘリオックス濃度を提供し得る。対照的に、ＨＯＰＥ噴霧器は、２つの巨大な開口部を有する現在利用可能なエアロゾルマスクを必要とし、従って、周囲空気を巻き込み得る開口系を生成する。さらに、ＨＯＰＥシステムは、その噴霧器を作動させるのに酸素または圧縮空気を必要とするので、このＨＯＰＥシステムは、酸素または圧縮空気およびヘリウムまたはヘリオックスの等しい流量の使用に基づいて、少なくとも５０％、このヘリウムまたはヘリオックスのフローを希釈する。これは、最適状況下および周囲空気をほとんど巻き込まない場合でさえも、５０％のヘリウム濃度を生じる。これは、高度に変動性のヘリウム濃度の送達を生じるだけでなく、その有効濃度より低いヘリウムも希釈する。
【０１０１】
（実施例４．液状薬物懸濁液を用いるヘリオックス噴霧システムおよび種々のヘリオックス流量）
実施例３に記載されるＡＣＩを用いてさらなる試験を行って、デバイスが液状薬物懸濁液を噴霧しそして種々のヘリオックス流量の組み合わせを評価する性能を評価した。「Ｙ字」型デバイスを、噴霧器およびそのサイドポートの各々に流れる１８Ｌ／分のヘリオックス（８０／２０）とともに使用して、ブデソニド吸入懸濁液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ ＲｅｓｐｕｌｅｓＴＭ）を噴霧および送達した。さらに、表９に示されるヘリオックス流量の組み合わせを、アルブテロール吸入溶液を用いて評価した。
【０１０２】
これらの粒子サイズを、５０％の空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）として表わす。
【０１０３】
これらの試験の各々についての粒子サイズ分布を、表１０および図１５〜２０に示す。表１１は、実施例３について以前に同定されたような粒子の臨界特性の特徴付けをしており、比較目的のために、表８からのＹ字型配置の値を含む。
【０１０４】
（表９．ヘリオックス流量の組み合わせの要約）
【０１０５】
【表９】
（表１０．粒子サイズ）
【０１０６】
【表１０】
（表１１．臨界粒子サイズ画分の比較）
【０１０７】
【表１１】
「ブデソニド」で標識されない全てのカラムを、アルブテロールを使用して試験した。
【０１０８】
本明細書中に記載される方法およびデバイスの改変およびバリエーションは、前出の詳細な説明から、当業者に明らかである。このような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【符号の説明】
【０１０９】
１０ 医療用デバイス
１２ エアロゾル化サブアセンブリ
１４ ガスマスク
１６レザババッグ
１８ 分岐導管手段
２６ 弾性ストラップ
２８ 気体入口
３２ 第１入口ポート
３４ 第２入口ポート
３６ 出口ポート
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、薬物送達が必要な患者の肺への薬物送達を改善するためのデバイスおよび方法の分野にある。より詳細には、本発明は、ヘリオックス（ｈｅｌｉｏｘ）を用いた吸入のためのエアロゾル化した薬物を提供するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器の病気の有効な処置について大きな必要性がありその必要性が増加している。現在の治療（これは、しばしば、最適ではない用量および／または無駄なかなりの量の薬物を送達プロセスで送達する）に対する改善の大きな余地がある。
【０００３】
ヘリオックス（ヘリウムおよび酸素の混合物）の使用は、長い間、呼吸器の疾患の処置における使用について考慮されてきた。例えば、喘息の処置におけるヘリウムの使用は、１９３４年までさかのぼり、このとき、Ｂａｒａｃｈは、急性喘息悪化を呈する患者および上気道閉塞性損傷を有する患者における改善を報告している（非特許文献１）。急性喘息の悪化の間におけるヘリオックスの使用の大部分の研究は、気道抵抗性を減少させ、流れを改善し、そして潜在的に呼吸不全をそらすかまたは機械的通気支持を促進する手段として、ヘリウムガス自体を調べている。これらの研究は、患者が能動的にヘリオックスを呼吸する間のピーク呼気流量、奇脈（非特許文献２）、機械換気の間のピーク気道圧力（非特許文献３）および動脈ＰａＣＯ２およびｐＨ（非特許文献４）のような終点の変化を測定している。
【０００４】
ヘリオックスは、気管支拡張特性も抗炎症特性も有さないが、空気と比較したヘリオックスの低い密度に起因して、呼吸の作業を減少させ得る。ヘリウムの密度は、窒素の密度の７分の１であり、そしてこの低下した密度は、荒れた気道を通る所定の流量と関連する圧力勾配を有利に減少させる（非特許文献５）。すなわち、上気道の一部における乱流または移行ガスの流れが、ヘリオックスとの層流をなし得、ここで、空気と乱流になる。結果として、ヘリオックスは、正常な被験体における空気で測定される気道抵抗性の２８〜４９％まで気道抵抗性（Ｒａｗ）を減少し得る（非特許文献６）。ヘリオックスの使用がまた、末梢気道および肺胞における酸素の拡散輸送を有利に増加し得ると考えられる。例えば、非特許文献７を参照のこと。これらの特性は、おそらく、呼吸の作業を低下し、より完成した薬理学的治療が効力を生じるときまで、一時的な利益であるとしても、有効性を提供する。
【０００５】
吸入されるβ２アゴニスト（例えば、アルブテロール）は、急性の悪化に苦しむ喘息患者のための治療のかなめである。このような医薬は、しばしば、推進ガスとして空気または酸素を使用して、ジェット噴霧によって送達される。エアロゾル化薬物（例えば、アルブテロール）のための推進ガスとしてのヘリオックスの使用もまた企図される。酸素をヘリオックスで置き換えることの後ろにある理論は、ヘリオックスが上気道における乱流を減少すること、乱流が医療デバイス導管または患者の上気道におけるエアロゾルの早熟な堆積に少なくとも部分的に原因があること、および従って、ヘリオックスとともに吸入された薬物がより高い効率で、より遠位の気道に送達されるはずであることである（非特許文献８）。
【０００６】
特定の限定された研究は、送達ガスとしてヘリオックスを使用して行われた。非特許文献９は、ヘリオックス７０：３０が、小児肺モデルにおける酸素噴霧器処置と比較してアルブテロール送達を改善したことを開示する。非特許文献１０は、アルブテロールが定量用量吸入器によって送達されたかまたは噴霧器によって送達されたかに関わらず、機械的換気の肺モデルにおける類似の発見を開示する。Ｇｏｏｄｅらはまた、最高の送達が、ヘリオックス（８０：２０）換気回路内に噴霧器を駆動するために低い流量で１００％Ｏ２を使用して、達成されることを開示する。さらに、非特許文献１１は、誘導気管支収縮を伴うかまたは伴わない、ヒト被験体の肺胞への３．７ミクロンの直径（空気力学的）、放射線標識ＴＥＦＬＯＮＴＭ粒子の送達を開示する。粒子は、０．５Ｌ／ｓおよび１．２Ｌ／ｓの流量を使用して空気またはヘリオックス（８０：２０）で吸入された。ヘリオックスガスを用いて、有意に多くの堆積が報告された。類似の結果は、安定な喘息被験体を使用する同一の研究において得られた（非特許文献１２）。
【０００７】
しかし、いくつかの臨床的研究は、特に急性の重篤な喘息の悪化または急性慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の悪化のためのエアロゾル化医薬の噴霧における、空気に対するヘリオックスを使用することの統計的に有意な利点を示していない。例えば、非特許文献１３は、「気道における乱流を減少させるその能力および遠位肺組織に到達するその能力にも関わらず、ヘリオックスは、穏やか〜中程度の喘息の処置において、標準的な治療に対して臨床的に有意な利点を有さなかった」ことを結論づける。別の例として、非特許文献１４は、「全体的にみて、気管支拡張剤の増強された送達は、喘息試験におけるポジティブな発見の説明ではないようであることが明らかである」ことを示す。なお別の例として、非特許文献１５は、「急性ＣＯＰＤの悪化の処置の最初の２時間の間の気管支拡張剤の上昇気流噴霧のための推進ガスとしてのヘリオックスの使用は、空気の使用よりも速いＦＥＶ１を改善しなかった。処置の最初の２時間の間のＦＥＦ２５−７５のより速い改善は、小さく、不確かな臨床的有意性であった」と結論づける。気体流動物理学から理論的に期待されるように、増強された薬物送達あるいは急性喘息またはＣＯＰＤの悪化の増強された処置を実証するためにこれらの研究において、なぜヘリオックスが失敗したかは、文献から明らかではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂａｒａｃｈ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：４６２〜６４（１９３４）
【非特許文献２】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、「Ｈｅｌｉｏｘ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｕｌｓｕｓ ｐａｒａｄｏｘｕｓ ａｎｄ ｐｅａｋ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ｉｎ ｎｏｎｉｎｔｕｂａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ」Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５１：３１０−１４（１９９５）
【非特許文献３】Ｋａｓｓ ＆ Ｃａｓｔｒｉｏｔｔａ、「Ｈｅｌｉｏｘ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ」Ｃｈｅｓｔ １０７：７５７〜６０（１９９５）
【非特許文献４】Ｇｌｕｃｋら、「Ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｍｉｘｔｕｒｅ ｉｎ ｉｎｔｕｂａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｔｕｓ ａｓｔｈｍａｔｉｃｕｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｃｉｄｏｓｉｓ」Ｃｈｅｓｔ９８：６９３〜９８（１９９０）
【非特許文献５】Ｂａｌｌら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，１２（３）：１０５〜１３（２００１）
【非特許文献６】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４２（１１）：１０３４〜４２（１９９７）
【非特許文献７】Ｎｉｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８０：Ｈ１８７５〜１８８１（２００１）
【非特許文献８】Ｍａｎｔｈｏｕｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４２（１１）：１０３４〜４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｈａｂｉｂら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｌｂｕｔｅｒｏｌ ｉｎ ａ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｖｏｌｕｍｅ ｃｙｃｌｅｄ ｌｕｎｇ ｍｏｄｅｌ；Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １９：１４３〜４９（１９９９）
【非特許文献１０】Ｇｏｏｄｅら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ ｈｅｌｉｕｍ−ｏｘｙｇｅｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ」Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １６３：１０９〜１４（２０１）
【非特許文献１１】Ｓｖａｒｔｅｎｇｒｅｎら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５：５７５〜８５（１９８９）
【非特許文献１２】Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４７：５２４〜２８（１９９３）
【非特許文献１３】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．３３：１４１〜４６（１９９９）
【非特許文献１４】Ｂａｌｌら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，１２（３）：１０５〜１３（２００１）
【非特許文献１５】ｄｅＢｏｉｓｂｌａｎｃら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２８（９）：３１７７〜８０（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ヘリオックスによって提供される物理的特性の利点を利用するために、ヘリオックスを用いる吸入によるエアロゾル化した医薬を送達するための改善された効果的なデバイスおよび方法を開発することが望ましい。急性喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性繊維症、ならびに他の呼吸性閉塞性疾患および障害を処置するための改善された方法を開発することもまた望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
改善された医療デバイスおよび方法が、薬物を患者に肺投与するために開発された。これらのデバイスおよび方法は、環境からの空気の巻き込みの問題（これは、吸気されるヘリウムの濃度を減少し、それによって、吸入されるガスの密度を増加させ、これは、ヘリオックスの有効性を制限し得る）を克服するか、または少なくとも部分的に軽減する。従って、本発明の医療デバイスは、高濃度のヘリウムおよびエアロゾル化された薬物を患者の肺に送達することを提供する。
【００１１】
１つの局面において、ヘリオックスガスを使用して薬物送達が必要な患者の肺に薬物を送達するための医療デバイスが、提供される。好ましい実施形態において、デバイスは、（ａ）エアロゾル化サブアッセンブリであって、以下（ｉ）第１ヘリオックスガス供給源に接続するためのガス入口；（ｉｉ）投与される薬物を含むための薬物レザバ、（ｉｉｉ）第１ヘリオックスガス供給源から受容されるヘリオックス推進ガス内に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成するための噴霧化手段であって、ここで、この粒子または液滴が薬物を含む噴霧化手段、および（ｉｖ）エアロゾルを放出するための排出出口を備える、エアロゾル化サブアッセンブリ；（ｂ）ガスマスクであって、患者の口および鼻を覆って固定され得、供給源ガス開口部を備えるガスマスク；（ｃ）第２ヘリオックスガス供給源に接続するための第２ガス入口；および（ｄ）第１入口ポート、第２入口ポート、および出口ポートを備える分枝導管手段であって、ここで、この第１入口ポートが、エアロゾル化サブアッセンブリの排出出口と連絡しており、この第２入口ポートが、第２ガス入口と連絡しており、そしてこの出口ポートが、ガスマスクの供給源ガス開口部と連絡している分枝導管手段、を備え；ここで、このデバイスが、患者によるエアロゾルの吸入の前および吸入の間に、周囲の空気でのエアロゾルの希釈を妨げるために閉じた系として作動可能である。１つの実施形態において、このデバイスは、分枝導管手段の第２入口ポートと流体連絡するレザババックを備える。
【００１２】
別の実施形態において、このデバイスは、噴霧器のガス入口に接続された圧縮ヘリオックスガスの供給源を備える。この圧縮ヘリオックスガスの供給源は、１つの実施形態において、第２ガス入口に接続され得る。１つの実施形態において、圧縮ヘリオックスガスの供給源は、２つの排出出口を有する単一のレギュレーター弁に接続されたタンクを備える。１つの実施形態において、単一のレギュレーター弁は、２つの排出出口の各々を通るヘリオックスの同一の流量を提供し得る。
【００１３】
種々の実施形態において、エアロゾル化サブアッセンブリは、ジェット噴霧器または圧気（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ）噴霧器、超音波噴霧器、または静電気噴霧器を含み得る。あるいは、エアロゾル化サブアッセンブリは、乾燥粉末送達のために適合され得る。好ましい実施形態において、デバイスは、５５重量％より多くの薬物が、０．７ミクロン以上で５．８ミクロン未満の直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の形態であるエアロゾルを生成する。
【００１４】
１つの実施形態において、ガスマスクは、さらに、呼息されたガスがガスマスクから吐き出され得る一方向弁を備える呼息ポートを備える。別の実施形態において、このデバイスは、分枝導管手段と第２ガス入口との間に配置される一方向弁を備え、その結果、この一方向弁は、エアロゾルが第２ガス入口を通って流れ出ることを妨げるように作動可能である。
【００１５】
分枝導管手段は、種々の形態の導管構造であり得る。１つの実施形態において、分枝導管手段の第１入口ポートは、分枝導管手段の出口ポートと同軸である。別の実施形態において、分枝導管手段は、Ｔ字型導管コネクター、Ｙ字型導管コネクター、または平行Ｙ字型導管コネクターを備える。
【００１６】
別の局面において、必要がある患者への薬物の肺投与のための方法を提供する。好ましい実施形態において、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）エアロゾル適用手段、導管手段、ガスマスクおよび少なくとも１つのヘリオックス気体供給源を備える医療用デバイスを提供する工程、ここで、医療用デバイスは、前記医療用デバイス内で生成されたエアロゾルに周囲空気の巻き込みを妨げるような閉じたシステムとして作動可能である；（ｂ）液状形態または乾燥粉末形態での薬物の用量を提供する工程；（ｃ）エアロゾル化手段を使用して、第１の流量で流しながら、ヘリオックス気体の第１の部分に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程、ここで、前記粒子または液滴は、薬物を含み、そしてヘリオックス気体の第１の部分は、少なくとも１つの前記ヘリオックス気体供給原である；および（ｄ）導管手段を通ってガスマスクへとエアロゾルを流す工程、ここで、ガスマスクは、患者によるエアロゾルの吸入の前および吸入の間に、周囲空気でエアロゾルを希釈することなく、患者がエアロゾルを吸入するような様式において、患者の口および鼻を覆って固定される。
【００１７】
１つの実施形態において、導管手段、ガスマスクまたはその両方は、レザババックと流体連絡する。１つの実施形態において、導管手段は、第１の入口ポート、第２の入口ポート、および出口ポートを備える分枝導管を備え、ここで、第１の入口ポートは、エアロゾル化手段を備えるエアロゾル化サブアセンブリからの排出出口（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｏｕｔｌｅｔ）と連絡し、第２の入口ポートは、レザババックと連絡し、出口ポートは、ガスマスク中の供給気体開口部と連絡する。
【００１８】
別の実施形態において、本方法は、第２の流量で、導管手段またはガスマスクへと、第２のヘリオックス部分を同時に導入する工程をさらに包含する。種々の実施形態において、第１および第２のヘリオックス部分は、それぞれまたは共に、５０〜８５ｖｏｌ．％のヘリウム、例えば、６０〜８５ｖｏｌ．％のヘリウム、７０〜８０ｖｏｌ．％のヘリウムまたは約８０ｖｏｌ．％のヘリウムを含む。種々の実施形態において、第１の流量または第２の流量、あるいはその両方（すなわち、それぞれ同時）は、１分間あたり６〜３０リットル、例えば、１分間あたり１５〜２０リットルである。１つの実施形態において、第１の流量および第２の流量の各々は、１分間あたり約１８リットルである。なお別の実施形態において、医療用デバイスへと提供される第１および第２のヘリオックス部分の合わせた流量は、１分間あたり６〜６０リットル、例えば、１分間あたり２５〜４５リットル、１分間あたり３０〜４０リットル、または約１分間あたり３６リットルである。
【００１９】
エアロゾル化される薬物は、液状形態（例えば、溶液または懸濁液）あるいは乾燥粉末形態で提供され得る。１つの実施形態において、薬物は、タンパク質またはペプチドである。別の実施形態において、薬物は、モノクローナル抗体を含む。本方法のなお別の実施形態において、薬物は、気管支拡張薬、抗炎症性剤、抗生物質、抗腫瘍性剤およびそれらの組み合せから選択される。なおさらなる実施形態において、薬物の他の型は適切であり得る。
【００２０】
なお別の局面において、急性部分的上気道閉塞症（ａｃｕｔｅ ｐａｒｔｉａｌ ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）および／または炎症を被る患者を処置する方法が、提供される。この方法は、好ましくは以下の工程を包含する：（ａ）エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスクおよび少なくとも１つのヘリオックス気体供給源を備える医療用デバイスを提供する工程、ここで、医療用デバイスは、前記医療用デバイス内で生成されたエアロゾルに周囲空気の巻き込みを妨げるような閉じたシステムとして作動可能である；（ｂ）液状形態または乾燥粉末形態での薬物の用量を提供する工程、前記薬物は、気管支拡張薬、抗炎症性剤またはその両方を含む；（ｃ）医療用デバイスのエアロゾル化手段を使用して、少なくとも１つの前記ヘリオックス供給源からヘリオックス気体中に分散された粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程、ここで、前記粒子または液滴は、前記薬物を含む；および（ｄ）導管手段を通ってガスマスクへとエアロゾルを流す工程、ここで、ガスマスクは、エアロゾルを吸入するような患者のための様式において、患者の口および鼻を覆って固定される。好ましい実施形態において、患者によって吸入されるエアロゾルのヘリウム濃度は、７５〜８５ｖｏｌ．％、例えば、８０ｖｏｌ．％である。
【００２１】
この処置方法の１つの実施形態において、薬物は、αアゴニスト、βアゴニストまたはそのラセミ体混合物を含む気管支拡張薬である。１つの例において、気管支拡張薬としては、以下からなる群から選択されるβアゴニストが挙げられる：アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリンおよびメタンスルホン酸ビオルテロール。別の例において、薬物は、抗コリン作用性剤（例えば、臭化イプラトロピウム）を含む気管支拡張剤である。
【００２２】
別の実施形態において、薬物は、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）およびロイコトリエンインヒビターから選択される抗炎症性剤である。１つの例において、抗炎症性剤としては、ステロイド、好ましくはコルチコステロイドが挙げられる。コルチコステロイドは、例えば、以下から選択され得る：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン（ｃｉｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フルニソリド、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、ホメテロール（ｆｏｍｅｔｅｒｏｌ）、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオール。
【００２３】
他の実施形態において、薬物は、抗生物質のトブラマイシンまたは抗腫瘍性剤のドキソルビシンである。
【００２４】
処置方法の１つの実施形態において、薬物は液状形態で提供され、そしてエアロゾル化手段は、噴霧器を含み得る。あるいは、薬物は乾燥粉末形態で提供され得、そしてエアロゾル化手段は、適応された乾燥粉末吸入器または定量用量吸入器を含み得る。
より特定すれば、本発明は以下の項目に関し得る。
（項目１）
ヘリオックスガスを使用して、薬物を、薬物の送達を必要とする患者の肺に送達するための、医療デバイスであって、以下：
エアロゾル化サブアセンブリであって、以下：
第一のヘリオックスガス源への接続のためのガス入口、
投与されるべき薬物を収容するための薬物レザバ、
上記第一のヘリオックスガス源から受容されたヘリオックス駆動ガス中に分散した、粒子または液滴のエアロゾルを形成するための自動手段であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、自動手段、および上記エアロゾルを排出するための排出出口を備えるエアロゾル化サブアセンブリ；
患者の口および鼻を覆って固定され得るガスマスクであって、上記ガスマスクは、源ガス開口部を備える、ガスマスク；
第二のヘリオックスガス源への接続のための二次ガス入口；ならびに
第一の入口ポート、第二の入口ポート、および出口ポートを備える、分枝導管手段であって、上記第一の入口ポートが、上記エアロゾル化サブアセンブリの上記排出出口と連絡しており、上記第二の入口ポートが、上記二次ガス入口と連絡しており、そして上記出口ポートが、上記ガスマスクの上記源ガス開口部と連絡している、分枝導管手段、を備え、ここで、上記デバイスは、上記患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈を防止するように、閉じた系として作動可能である、医療デバイス。
（項目２）
上記分枝導管手段の上記第二の入口ポートと連絡した、レザババッグをさらに備える、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
上記エアロゾル化サブアセンブリの上記ガス入口に接続された、圧縮ヘリオックスガスの源をさらに備える、項目１に記載のデバイス。
（項目４）
上記圧縮ヘリオックスガスの源がまた、上記二次ガス入口に接続されている、項目３に記載のデバイス。
（項目５）
上記圧縮ヘリオックスガスの源が、２つの排出出口を有する単一の調整弁に結合されたタンクを備える、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
上記単一の調整弁が、上記２つの排出出口の各々を通して、同一の流量のヘリオックスを提供する、項目５に記載のデバイス。
（項目７）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、ジェット噴霧器または空気噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目８）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、超音波噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目９） 上記エアロゾル化サブアセンブリが、静電噴霧器を構成する、項目１に記載のデバイス。
（項目１０）
上記エアロゾル化サブアセンブリが、乾燥粉末薬物送達のために適合されている、項目１に記載のデバイス。
（項目１１）
上記薬物レザバが、１用量の上記薬物を含むブリスタまたはパウチを備える、項目１０に記載のデバイス。
（項目１２）
上記ガスマスクが、呼気ポートをさらに備え、上記呼気ポートは、呼気されたガスが上記ガスマスクから追い出されることを可能にする一方向弁を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１３）
上記分枝導管手段の上記第一の入口ポートが、上記分枝導管手段の上記出口ポートと同軸である、項目１に記載のデバイス。
（項目１４）
上記分枝導管手段が、Ｔ字型導管コネクターを備える、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５）
上記分枝導管手段が、Ｙ字型導管コネクターを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１６）
上記分枝導管が、平行なＹ字型導管コネクターを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１７）
上記分枝導管手段と上記二次ガス入口との間に配置された、一方向弁をさらに備え、上記一方向弁は、上記エアロゾルが、上記二次ガス入口を通って流出することを防止するように作動可能である、項目１に記載のデバイス。
（項目１８）
エアロゾルを発生させる、項目１に記載のデバイスであって、上記エアロゾルにおいて、上記薬物の５５重量％より多くが、０．７ミクロン以上でありかつ５．８ミクロン未満の空気力学的直径を有する粒子の形態である、デバイス。
（項目１９）
薬物の肺投与を必要とする患者に、薬物を肺投与するための方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガスの源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程；
上記エアロゾル化手段を使用して、第一の流量で流れるヘリオックスガスの第一の部分に分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有し、そして上記ヘリオックスガスの第一の部分が、上記少なくとも１つのヘリオックスガスの源に由来する、工程；ならびに
上記エアロゾルを、上記導管手段を通して上記ガスマスク内へと流す工程であって、上記ガスマスクは、患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈なしで、上記患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する、方法。
（項目２０）
第二のヘリオックス部分を、上記導管手段または上記ガスマスク内へと、第二の流量で同時に導入する工程をさらに包含する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記導管手段、上記ガスマスク、またはこれらの両方が、レザババッグと流体連絡している、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上記導管手段が、分枝導管を備え、上記分枝導管は、第一の入口ポート、第二の入口ポート、および出口ポートを備え、上記第一の入口ポートは、上記エアロゾル化手段を構成するエアロゾル化サブアセンブリからの排出出口と流体連絡しており、上記第二の入口ポートは、上記レザババッグと連絡しており、上記出口ポートは、上記ガスマスクにおける源ガス開口部と連絡している、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約５０体積％と８５体積％との間のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約６０体積％と８５体積％との間のヘリウムを含有する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、約７０体積％と８０体積％との間のヘリウムを含有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、ともに、８０体積％のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
上記第一のヘリオックスの部分および第二のヘリオックスの部分が、各々、８０体積％のヘリウムを含有する、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
上記第一の流量が、１分間あたり６リットルと３０リットルとの間である、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
上記第一の流量が、１分間あたり１５リットルと２０リットルとの間である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記第二の流量が、１分間あたり６リットルと３０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目３１）
上記第二の流量が、１分間あたり１５リットルと２０リットルとの間である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
上記第一の流量および上記第二の流量が、各々、１分間あたり約１８リットルである、項目２０に記載の方法。
（項目３３）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり６リットルと６０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目３４）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり２５リットルと４５リットルとの間である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり３０リットルと４０リットルとの間である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり約３６リットルである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
上記エアロゾル化手段が、ジェット噴霧器または空気噴霧器を構成する、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
上記薬物が、乾燥粉末形態である、項目１９に記載の方法。
（項目３９）
上記薬物が、モノクローナル抗体を含有する、項目１９に記載の方法。
（項目４０）
上記薬物が、タンパク質またはペプチドを含有する、項目１９に記載の方法。
（項目４１）
上記薬物が、気管支拡張剤、抗炎症性剤、抗生物質、抗腫瘍剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目４２）
提供される上記薬物の量および上記エアロゾル化手段の作動の様式が、上記薬物を、１分間と３０分間との間の時間にわたって送達するために効果的である、項目１９に記載の方法。
（項目４３）
上記エアロゾル化手段が、ジェット噴霧器または空気噴霧器を備え、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分が、ともに、８０体積％のヘリウムを含有し、そして上記医療デバイスに供給される、上記第一のヘリオックス部分および第二のヘリオックス部分の合わせた流量が、１分間あたり３０リットルと４０リットルとの間である、項目２０に記載の方法。
（項目４４）
上記用量のエアロゾル化に続いて、上記薬物の５５重量％より多くが、０．７ミクロン以上でありかつ５．８ミクロン未満の直径を有する粒子の形態である、項目１９に記載の方法。
（項目４５）
急性部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患する患者を処置する方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガスの源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程であって、上記薬物が、気管支拡張剤、抗炎症性剤、またはその両方を含有する、工程；
上記医療デバイスの上記エアロゾル化手段を使用して、上記少なくとも１つのヘリオックスの源からのヘリオックスガスに分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、工程；ならびに
上記エアロゾルを、上記導管手段を通して上記ガスマスク内へと流す工程であって、上記ガスマスクは、患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する、方法。
（項目４６）
上記患者によって吸入される上記エアロゾルのヘリウム濃度が、６０体積％と８５体積％との間である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記患者によって吸入される上記エアロゾルのヘリウム濃度が、８０体積％である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
上記薬物が、αアゴニスト、βアゴニスト、またはこれらのラセミ混合物を含有する
管支拡張剤である、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
上記気管支拡張剤が、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびメタンスルホン酸ビトルテロールからなる群より選択されるβアゴニストを含有する項目４８に記載の方法。
（項目５０）
上記気管支拡張剤が、エピネフリンのラセミ混合物を含有する、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
上記薬物が、抗コリン作用薬を含有する気管支拡張剤である、項目４５に記載の方法。
（項目５２）
上記抗コリン作用薬が、イプラトロピウムブロマイドを含有する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記薬物が、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビターからなる群より選択される抗炎症性剤である、項目４５に記載の方法。
（項目５４）
上記抗炎症性剤が、コルチコステロイドを含有する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン、モメタゾン、チキソコルトール、ロテプレドノール、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フォメテロール、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールからなる群より選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記薬物が、液体形態で提供され、そして上記エアロゾル化手段が、噴霧器を備える、項目４５に記載の方法。
（項目５７）
上記薬物が、トブラマイシンである、項目１９に記載の方法。
（項目５８）
上記薬物が、ドキソルビシンである、項目１９に記載の方法。
（項目５９）
ヘリオックスガスを使用して、薬物の送達を必要とする患者の肺に、薬物を送達するための医療デバイスであって、以下：
エアロゾル化サブアセンブリであって、以下：
ヘリオックスガス源への接続のための、ガス入口、
投与されるべき薬物を収容するための、薬物レザバ、
上記ヘリオックスガス源から受容されたヘリオックス駆動ガス中に分散した、粒子または液滴のエアロゾルを形成するための、噴霧手段であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、噴霧手段、および
上記エアロゾルの排出のための、排出出口、を備える、エアロゾル化サブアセンブリ；
患者の口および鼻を覆って固定され得るガスマスクであって、上記ガスマスクは、源ガス開口部を備える、ガスマスク；
入口および出口を備えるレザババッグであって、上記入口は、上記エアロゾル化サブアセンブリの上記排出出口と連絡しており、そして上記出口は、上記ガスマスクの源ガス開口部と連絡している、レザババッグ；ならびに
上記ガスマスクと連絡している少なくとも１つの呼気ポートであって、上記１つの呼気ポートは、一方向弁を備え、その結果、上記デバイスは、上記患者による上記エアロゾルの吸入前および吸入中に、上記エアロゾルの、周囲の空気での希釈を防止するために、閉じた系として作動し得る、呼気ポート、を備える、医療デバイス。
（項目６０）
急性部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患する患者を処置する方法であって、以下：
医療デバイスを提供する工程であって、上記医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、および第一のヘリオックスガス源を備え、上記医療デバイスは、上記医療デバイス内で発生したエアロゾル内への周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；
１用量の薬物を、液体形態または乾燥粉末形態で提供する工程；
呼吸補助装置を提供する工程であって、上記呼吸補助装置は、上記患者の気道に挿入される呼吸管を備え、上記装置は、ヘリオックスを、第二の源から、上記呼吸管を通して、上記患者の肺へと送達する、工程；
上記医療デバイスの上記エアロゾル化手段を使用して、上記第一のヘリオックス源からのヘリオックスガスに分散する粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、上記粒子または液滴が、上記薬物を含有する、工程；ならびに
上記第二の源からのヘリオックスを用いて、上記患者が上記エアロゾルを吸入するための様式で、上記導管手段を通して上記呼吸管内へと、上記エアロゾルを流す工程、を包含する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本明細書中に記載される医療用デバイスの１つの実施形態の斜視図である。
【図２】図２は、本明細書中に記載される医療用デバイスの噴霧器ーサブアセンブリ（上部と下部が結合していない）の１つの実施形態の斜視図である。
【図３】図３は、本明細書中に記載される医療用デバイスの噴霧器ーサブアセンブリ（上部と下部が結合している）の１つの実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、本明細書中に記載される医療用デバイスの別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、Ｔ字型コネクターを備える。
【図５】図５は、本明細書中に記載される医療用デバイス別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、平行Ｙ字型コネクターを備える。
【図６】図６は、本明細書中に記載される医療用デバイス別の実施形態の斜視図であり、ここで分枝導管手段は、ガスマスクへのヘリオックスの流動のための複数の経路を備える。
【図７】図７は、比較研究において、各３つの処置後の、コントロールおよびヘリオックスグループのについてのＦＥＶ１値のボックスとホイスカー（ｂｏｘ−ａｎｄ−ｗｈｉｓｋｅｒｓ）グラフである。
【図８】図８は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された本発明の医療用デバイスの噴霧器の１つの実施形態を含む。
【図９】図９は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された本発明の医療用デバイスの噴霧器の第２の実施形態を含む。
【図１０】図１０は、粒子サイズ試験デバイスの線画であり、カスケードインパクターに接続された先行技術の噴霧器を備える。
【図１１】図１１は、噴霧された粒子サイズ画分 対 本発明の医療用デバイスの噴霧器の１つの実施形態を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１２】図１２は、噴霧された粒子サイズ画分 対 本発明の医療用デバイスの噴霧器の第２の実施形態を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１３】図１３は、噴霧された粒子サイズ画分 対 先行技術の噴霧器を使用して生成された噴霧された粒子の空気力学的直径を示すグラフである。
【図１４ａ】図１４ａは、本発明の医療用デバイスでの使用のためのヘリオックス調節コントロールバルブの、前方図である。
【図１４ｂ】図１４ｂは、本発明の医療用デバイスでの使用のためのヘリオックス調節コントロールバルブの、横断面図である。
【図１５】図１５は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、１８Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたブデソニドの質量画分のグラフである。
【図１６】図１６は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、６Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１７】図１７は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器およびサイドポートの各々に、１０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１８】図１８は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１８Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図１９】図１９は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１０Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに１８Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図２０】図２０は、粒子の空気力学的直径 対 噴霧器に１８Ｌ／分のヘリオックス流量およびサイドポートに１０Ｌ／分のヘリオックス流量を使用して、噴霧されたアルブテロールの質量画分のグラフである。
【図２１】図２１は、単一のヘリオックス気体入口を使用する医療用デバイスの実施形態の斜視図である。
【図２２】図２２は、レザババックを用いない医療用デバイスの１つの実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
改善された医療用デバイスおよび方法が、ヘリオックスを用いた薬物の患者への肺投与のために開発されている。このデバイスおよび方法は、現在利用可能な噴霧器系に対する改善物である。現在利用可能な噴霧器系においては、周囲の空気が（例えば、患者の鼻、マスク中の開放口などを介して）導入され得、従って、酸素を駆動気体として用いるか、または有効量のヘリウムも呼吸可能なサイズ範囲の粒子も送達しない補助ポートにおいて高流動ヘリオックスを用いる、現在利用可能な噴霧器系よりもヘリウム濃度を望ましくなく低下させる。現在記載されるデバイスおよび方法は、ヘリオックスを噴霧器のための駆動気体として用い、これは、高濃度のヘリウムおよび呼吸可能なサイズ範囲の薬物粒子の両方を提供し、この閉じた系は、周囲の空気によるヘリオックス希釈を実質的に回避する。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、用語「閉じた系」は、本発明の医療用デバイスに関連して、そのガスマスクが患者の口および鼻の上に適切に固定されているデバイスが、周囲の空気が吸入されるのに作用する開口部を有効に有さないことを意味する。しかし、この閉じた系では、このマスクまたはこのデバイスの他の部分は、吐出される気体がこの系から排出されるのを可能にする１方向弁を有する開口部を備える。
【００２８】
（医療用デバイス）
好ましい実施形態では、このデバイスは、以下を備える：（ａ）第１ヘリオックス気体供給源へと接続するための気体入口を備える、エアロゾル化サブアセンブリ；（ｂ）患者の口および鼻の上に固定され得る、ガスマスク；（ｃ）第２ヘリオックス気体供給源への接続のための、第２気体入口；ならびに（ｄ）第１入口ポート、第２入口ポート、および出口ポートを備える、分枝導管手段。このエアロゾル化サブアセンブリはさらに、以下を備える：（ｉ）投与されるべき薬物を含むための、薬物レザバ、（ｉｉ）薬物を含みかつ第１ヘリオックス気体供給源から受け取るヘリオックス駆動気体中に分散される粒子（または小滴）のエアロゾルを形成するための、噴霧化手段、ならびに（ｉｉｉ）このエアロゾルを放出するための排出出口。このガスマスクは、供給源気体開口部を備え、この供給源気体開口部は、分枝導管手段の出口ポートと流体連絡している。分枝導管手段の第１入口ポートは、エアロゾル化サブアセンブリの排出出口と流体連絡しており、そして第２入口ポートは、第２気体入口と流体連絡している。この医療用デバイスは、閉じた系として作動して、この患者によるこのエアロゾルの吸入の前および間での、周囲の空気によるエアロゾルの希釈を防止し得る。
【００２９】
１つの実施形態では、このデバイスは、レザババッグを備える。例えば、これは、分枝導管手段の第２入口ポートと流体連絡して提供され得る。一般に、ヘリオックスの総流量が患者の呼吸のピーク流量を超える場合、この医療用デバイスは、レザババッグの使用を必要としない。レザババッグを伴わないこのデバイスの１つの実施形態を、図２２に示す。一方、何人かの患者の呼吸のピーク流量およびピーク１回呼吸量については、この医療用デバイスにおけるヘリオックスの総流量および系の容量を超えることが可能である。その場合、この医療用デバイスについては、ピーク流動および１回呼吸量に適合するレザババッグを備えることが好ましい。
【００３０】
なお別の実施形態では、このデバイスは、ほんの１つの気体入口を備える。例えば、このデバイスは、定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）（ＭＤＩ）についてのスペーサーと同様に機能するレザババッグを備え得る。すなわち、このエアロゾルは、調製され、そしてその後の吸入のために、レザババッグ中で仕立てられる。例えば、このヘリオックスおよび薬物は、このレザババッグ中に供給され得、次いで吸入または機械的換気を介した要求に応じて、接続された導管手段における１方向弁を通して定期的に放出され得る。図２１を参照のこと。
【００３１】
別の実施形態では、このデバイスは、噴霧器の気体入口に接続された圧縮ヘリオックス気体供給源をさらに備える。圧縮されたヘリオックス気体供給源は、１つの実施形態では、第２気体入口へと接続され得る。１つの実施形態では、圧縮されたヘリオックス気体供給源は、２つの排出出口を有する１つの調節弁へと連結されたタンクを備える。１つの実施形態では、１つの調節弁は、２つの排出出口の各々を通して、ヘリオックスの同一の流量を提供し得る。
【００３２】
このエアロゾル化サブアセンブリは、薬学的エアロゾルを生成する。このサブアセンブリは、当該分野で公知のように、ジェット噴霧器、空気式噴霧器、超音波噴霧器、または静電噴霧器を備え得る。好ましい実施形態では、このデバイスは、エアロゾルを生成し、ここで、薬物のうちの５５ｗｔ％より多くが、０．７ミクロン以上でかつ５．８ミクロン未満の直径を有する粒子の形態である。好ましい実施形態では、このエアロゾル化サブアセンブリは、ＡＩＲＬＩＦＥＴＭ ＭＩＳＴＹ−ＮＥＢＴＭＮｅｂｌｉｚｅｒ（Ａｌｌｅｇｉａｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）を備える。あるいは、このエアロゾル化サブアセンブリは、乾燥粉末薬物送達のために適合され得る。すなわち、このサブアセンブリは、ヘリオックス気体の流動流（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）へと乾燥粉末用量を射出または放出するように設計され得る。これは、既知の乾燥粉末吸入器または定量吸入器を適合させることによって行われ得る。１つの実施形態では、この薬物レザバは、この用量を含む、ブリスタまたはポーチを備え得、次いで、このブリスタまたはポーチは、機械的誘因機構によって破裂され得る。次いで、気体流動は、この薬物をこのポーチまたはブリスタから排出して、このヘリオックスとともに吸入のためにこの薬物を分散させ得る。
【００３３】
このガスマスクは、薬物−ヘリオックスエアロゾルを受け取るための少なくとも１つの開口部を備える。このガスマスクは必要に応じて、１以上の吐出ポートを備え得、この吐出ポートは、吐出される気体がこのガスマスクから排出されるのを可能にする１方向弁を備える。このガスマスクは、周囲の空気の巻き込みを回避するために、さもなければ閉鎖され、周囲の空気が巻き込まれると、吸入されるエアロゾルにおけるヘリウム濃度を望ましくなく希釈する。代替の実施形態では、吐出ポートは、ガスマスクにおいてというよりも、分枝導管手段の一部として備えられる。このような実施形態では、１以上の１方向弁は、分枝導管手段中に備えられて、この系に空気が巻き込まれることを回避しながらも、吐出される気体の放出を可能にする。別の実施形態では、このデバイスは、この分枝導管手段とこの第２気体入口との間に配置された１方向弁を備え、その結果、この１方向弁は、このエアロゾルが第２気体入口から流出することを防止するように作用し得る。
【００３４】
この医療用デバイスは、図１〜図３に図示される例示的実施例を参照してさらに理解され得る。図１では、医療用デバイス１０は、エアロゾル化サブアセンブリ１２、ガスマスク１４、レザババッグ１６、および分枝導管手段１８を備える。この分枝導管手段１８は、第１入口ポート３２、第２入口ポート３４、および出口ポート３６を備える。この第１入口ポート３２は、このエアロゾル化サブアセンブリ１２の排出出口２４と連絡している。この第２入口ポート３４は、このレザババッグ１６と連絡している。この出口ポート３６は、このガスマスク１４の供給源気体開口部に接続している。このガスマスク１４には、このマスクを患者の口および鼻の上に固定するための弾性ストラップ２６が提供される。この医療用デバイス１０はさらに、第２ヘリオックス気体供給源へと接続するための第２気体入口２８を備える。この第２気体入口２８は、このレザババッグ１６へと接続される。一対の可橈性ホース（例えば、標準的または破壊抵抗性酸素チュービング）３０ａおよび３０ｂは、この気体入口２０およびこの第２気体入口２８を、それぞれ、第１および第２のヘリオックス気体供給源へと接続する。
【００３５】
図１〜図３に示されるように、このエアロゾル化サブアセンブリ１２は、第１ヘリオックス気体供給源へと接続されるための気体入口２０、薬物を含む液体を含むための液体レザバ２２、およびこのエアロゾルを放出するための排出出口２４を備える。図２は、噴霧器を備えるエアロゾル化サブアセンブリを示し、頂部部分２１は、底部部分２３とは切り離されていて、例えば、この液体レザバにある用量の薬物溶液または薬物懸濁液が充填されることを可能にする。図３は、連結されていて、この第１ヘリオックス気体供給源およびこの分枝導管手段１８への接続準備ができている、頂部部分２１および底部部分２３を示す。
【００３６】
この分枝導管手段は本質的に、気体またはエアロゾルの流動のための導管として作用し得る任意の構造体である。この分枝導管手段は、当該分野で利用可能な、破壊抵抗性プラスチックチュービングおよびコネクタピースから形成され得る（例えば、アセンブリされ得る）。この分枝導管手段は、種々の形態および設計で提供され得る。１つの実施形態では、この分枝導管手段のこの第１入口ポートは、この分枝導管手段の出口ポートと同軸である。別の実施形態では、この分枝導管手段としては、Ｔ型導管コネクター、Ｙ型導管コネクター、または平行Ｙ型導管コネクターが挙げられる。この分枝導管手段のいくつかの種々の構成が可能である。いくつかを図４〜図６に図示する。
【００３７】
このヘリオックス気体供給源は代表的に、圧縮されたヘリオックス気体の１以上のタンクである。好ましい実施形態では、単一のタンクは、両方の供給源を提供する。好ましくは、このような供給源タンクは、一対の可橈性ホースへと接続するための２つの気体排出出口を有する単一の調節弁へと連結される。１つの好ましい実施形態では、この単一の調節弁は、２つの排出出口の各々を通して、同一の流量のヘリオックスを提供する。このような調節弁を、図１４Ａおよび図１４Ｂに図示する。弁５０は、圧縮されたヘリオックス気体のタンクの連結のためのコネクタフィッティング５２を備える。放出ポート５４ａおよび５４ｂを通してのヘリオックス流動は、流動制御ノブ５３を調整することによって制御され得る。好ましくは、このヘリオックス流量は、指定された所定の速度に設定され、そして流動制御ノブ５３は、単なる「オン／オフ」ノブとなる。代替の実施形態では、２以上の制御手段（例えば、各入口へのこの気体流量の制御のための別個の制御ノブを備える）は、気体入口および第２気体入口へのヘリオックスの流動を制御するために提供される。
【００３８】
なお別の実施形態では、このデバイスは、自分では呼吸できない患者についての使用のために、呼吸支持装置（例えば、機械的に人工呼吸される患者のための）についての使用のために適合される。例えば、この装置は、患者の気道への挿入のための呼吸チューブを備え得、この呼吸チューブは、ヘリオックスを第２供給源から患者の肺へと送達する。１つの改変では、このレザババッグは、取り外され得、そしてＹ分枝導管上の対応するレシーバが、（ヘリオックス流動を有する）人工呼吸器からくるチュービングへと取り付けられ得、次いで、マスクが取り外され得、そして対応するレシーバが、呼吸チューブにいくこのチュービングへと接続されて、この系が人工呼吸器回路を形成するようにされることを可能にし得る。あるいは、マスクの代わりに、この系は、人工呼吸器から患者へと向かう人工呼吸器チュービングと一列に接続し得るＴ型アダプターを備える。このＴ小片は、図８および図９においてこのエアロゾル化サブアセンブリを接続する「ティー」アダプターと類似である。
【００３９】
（ヘリオックス）
本明細書中で使用される場合、用語「ヘリオックス」とは、ヘリウムと酸素とのガス状混合物であって、その混合物が５０体積％を超えるヘリウム（Ｈｅ）と、少なくとも１５体積％の酸素（Ｏ２）とを含む、混合物を指す。１つの実施形態において、そのヘリオックスは、７５体積％を超えるヘリウム（Ｈｅ）と、１８体積％と２５体積％との間のＯ２とを含む。好ましい実施形態において、そのヘリオックスは、約８０体積％のＨｅと２０体積％のＯ２とから本質的になる。このヘリオックスは、薬学的ガスまたは医学的ガスについて設定された適用可能な標準（例えば、純度についての）を満たすかまたは超えるべきである。そのようなヘリオックスは、例えば、ＢＯＣ Ｇａｓｅｓ（Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から市販されている。
【００４０】
本明細書中に記載される医療デバイスとの使用のために、このヘリオックスは、好ましくは、標準的な、加圧した、再充填可能なタンクにて提供される。好ましくは、このタンクは、本明細書中に記載されるフロー制御バルブを備え、それは、上記の医療デバイスに連結するための２つの排気点（例えば、チュービング接続バーブ）を有する。
【００４１】
（薬物）
本明細書中で使用される場合、用語「薬物」とは、患者への肺投与に適切な、任意の治療剤、予防剤、または診断剤を包含する。用語「薬物」は、単一の薬物が明示的に示されない限り、異なる薬物の組み合わせを包含する。エアロゾル化の前に、その薬物は、純粋な液体形態であっても、薬学的に受容可能な溶媒を含む溶液状態であっても、薬学的に受容可能な液体媒体中に分散した固体粒子の懸濁物状態であっても、または乾燥粉末形態（純粋な薬物、または薬物と当該分野で公知の１つ以上の賦形剤材料との混合物）であってもよい。エアロゾル化（例えば、噴霧または乾燥粉末分散による）は、その薬物を含むエアロゾルを生じる。本明細書中で使用される場合、用語「エアロゾル」とは、ガス媒体（本方法および本デバイスにとって、これはヘリオックスである）中に分散した粒子（例えば、液体小滴、固体粒子、またはその組み合わせ）の微細な分散物を指す。
【００４２】
好ましい実施形態において、その薬物は、呼吸疾患（例えば、喘息、慢性肺閉塞疾患（ＣＰＯＤ）、気腫、慢性気管支炎、気管支肺形成不全（ＢＰＤ）、新生児呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、細気管支炎、クループ、抜管後喘鳴、肺線維症、肺炎、または嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置または管理のために示される。他の好ましい実施形態において、この薬物または薬物組み合わせは、肺癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌など）またはＡＩＤＳの処置または管理において、示されるかまたは有用である。他の実施形態において、この薬物は、肺投与によりその薬物を送達することが望ましい任意の適応症のためのものである。この薬物は、全身的、限局的、または局所的な、治療効果または診断目的のためであり得る。
【００４３】
１つの実施形態において、この薬物は、タンパク質またはペプチドである。別の実施形態において、この薬物は、モノクローナル抗体とともに組込まれる。
【００４４】
種々の実施形態において、この薬物は、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗生物質、去痰薬、または粘膜生成を減少もしくは増加するに有効な薬剤、あるいはこれらの組み合わせである。
【００４５】
好ましい実施形態において、この薬物は、気管支拡張剤を含む。適切な型の気管支拡張剤の代表的例としては、β−アゴニスト（長期作用性または短期作用性）、コリン作用抑制剤（例えば、イプラトロピウム）、およびメチルキサンチンが挙げられる。β−アゴニストが、代表的には好ましい。適切なβ−アゴニストの例としては、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびビトルテロールメシレートが挙げられる。例えば、アルブテロールは、代表的には、アルブテロールスルフェート水溶液として提供される。
【００４６】
適切な型の抗炎症剤の代表例としては、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビター（例えば、ザフィルルカストまたはジロイトン）が挙げられる。コルチコステロイドが、代表的には吸入のための好ましいステロイドである。適切なコルチコステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチゾコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、イコメタゾン、モメタゾン、チゾコートール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、およびロテプレドノールが挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾン、フォメテロール、フルニゾリド、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。肺投与のために適切な他のステロイドとしては、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールが挙げられる。
【００４７】
抗生物質の例としては、ペニシリン（例えば、アズロシリン）、セファロスポリン（例えば、セフォチアムまたはセフトリアキゾン）、カルバペネム、モノバタム、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンまたはトブラマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン）、ニトロイミダゾール（例えば、チニダゾール）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、糖ペプチド（例えば、バンコマイシン）、およびポリペプチド（例えば、バシトラシン）が挙げられる。１つの実施形態において、この薬物は、トブラマイシンであり、このトブラマイシンは、襄胞性線維症を有する患者においてシュードモナス感染を管理する際に有効であることが示されている。
【００４８】
他の実施形態において、この薬物は、抗腫瘍剤（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）；治療ペプチドまたは治療タンパク質（例えば、インスリン、カルシトニン、ロイプロリド、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、またはソマトスタチン）；モノクローナル抗体；放射性薬物；あるいは抗ウイルス剤が挙げられる。
【００４９】
（使用方法／処置方法）
本医療デバイスは、患者の肺に１種以上の薬物を送達するために使用され得る。好ましい実施形態において、この方法は、（ａ）エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガス源を備える、医療デバイスを提供する工程であって、この医療デバイスは、その医療デバイス内で生成されるエアロゾル中に周囲空気が巻き込まれることを妨げるための閉じた系として作動可能である、工程；（ｂ）液体形態または乾燥粉末形態で一定用量の薬物を提供する工程；（ｃ）エアロゾル化手段を使用して、第１の流量にて流動するヘリオックスガスの第１部分中に分散した粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、この粒子または液滴は、上記薬物を含み、上記ヘリオックスガスの第１部分は、上記少なくとも１つのヘリオックスガス源に由来する、工程；ならびに（ｄ）上記導管手段を通して上記ガスマスク中へと上記エアロゾルを流動する工程であって、上記ガスマスクは、患者によるエアロゾルの吸入の前および間にそのエアロゾルが周囲空気で希釈されることなくその患者がそのエアロゾルを吸入する様式で、患者の口および鼻を覆って固定されている、工程、を包含する。
【００５０】
１つの実施形態において、この方法は、第２のヘリオックス部分を上記導管手段中または上記ガスマスク中へと第２の流量にて同時に導入する工程をさらに包含する。この実施形態において、上記第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は、一緒に、好ましくは、約５０体積％と８５体積％との間のヘリウム（例えば、約６０体積％と８５体積％との間のヘリウム、７０体積％と８０体積％との間のヘリウム、または約８０体積％のヘリウム）を含む。１例において、この第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は、各々、８０体積％のヘリウムを含む。
【００５１】
他の実施形態において、上記第１の流量は、６リットル／分と３０リットル／分との間であり、好ましくは、１５リットル／分と２０リットル／分との間である。上記導管手段またはガスマスク中に第２の流量にて同時に導入される第２のヘリオックス部分が存在する場合、その第２の流量は、好ましくは、６リットル／分と３０リットル／分との間であり、より好ましくは、１５リットル／分と２０リットル／分との間である。１例において、第１の流量および第２の流量は、各々、約１８リットル／分である。別の例において、医療デバイスに提供される第１ヘリオックス部分および第２ヘリオックス部分の合わせた流量は、６リットル／分と６０リットル／分との間（例えば、２５リットル／分と４５リットル／分との間、３０リットル／分と４０リットル／分との間、または約３６リットル／分）である。ジェット噴霧器または空気式噴霧器を使用する１つの実施形態において、第１のヘリオックス部分および第２のヘリオックス部分は一緒に、８０体積％ヘリウムを含み、医療デバイスに提供される第１ヘリオックス部分および第２ヘリオックス部分の合わせた流量は、３０リットル／分と４０リットル／分との間である。
【００５２】
１つの実施形態において、提供される薬物の量およびエアロゾル化手段の作動様式は、１分間と３０分間との間（例えば、約５分間と１５分間との間）の期間にわたって一定用量の薬物を送達するために有効である。
【００５３】
一般に、一定用量の薬物が、まず、エアロゾル化サブアセンブリ中に充填され、そのエアロゾル化アセンブルは、未だ接続されていなければ、分枝導管に接続される。ヘリオックス供給ラインが、このエアロゾル化サブアセンブリに接続され、そして第２ガス入口に接続される。その後、デバイスへのヘリオックスの流れが、デバイスの両方のガス入口に向かって始まる。
【００５４】
エアロゾル化サブアセンブリへのヘリオックスの流量は、好ましくは、５Ｌ／分と２５Ｌ／分との間、より好ましくは１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間、最も好ましくは１８Ｌ／分である。第２ガス入口へのヘリオックスの流量は、好ましくは、合わせて合計７０Ｌ／分まで（例えば、１０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分または３０Ｌ／分よりも多く、例えば、６０Ｌ／分、５０Ｌ／分、４０Ｌ／分または３５Ｌ／分未満）である。
【００５５】
中程度または重度の急性喘息の憎悪または他の可逆的呼吸器上部閉塞の処置のための好ましい実施形態において、エアロゾル化サブアセンブリは、噴霧器を含み、好ましくは、ＡＩＲＬＩＦＥＴＭ ＭＩＳＴＹ−ＮＥＢＴＭ 噴霧器を含み、この噴霧器へのヘリオックスの流量は、１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間（例えば、１８Ｌ／分）であり、薬物は、気管支拡張剤（例えば、β−アゴニスト（例えば、アルブテロール））であり、（第２ガス入口から）レザババッグへのヘリオックスの流量は、１５Ｌ／分と２０Ｌ／分との間（例えば、１８Ｌ／分）である。
【００５６】
特定の適用のための実際のヘリオックス流量は、送達されるべき薬物の呼吸可能画分を最大にするために、例えば、エアロゾル形態が、約１ミクロンと５ミクロンとの間にある（好ましくは、通常約１ミクロン〜１．５ミクロン付近で分布している）空気力学的直径を有する粒子中に含まれる、薬物の高質量％を望ましい送達期間にわたって達成するために、選択されるべきである。ヘリオックス流量は重要であり得る。なぜなら、エアロゾル化薬物を生成するためのヘリオックスの使用は、現在使用されるガス（例えば、圧縮酸素または圧縮空気）と比較したヘリオックスガス密度の差異に起因して、粒径分布および噴霧器効率を変化させるからである。例えば、酸素または圧縮空気と等価な流量にて、ヘリオックスを用いたエアロゾル化は、異なる粒径分布および噴霧器から送達される減少した合計出力を生じる。ヘリオックスの流量を（代表的にはその流量を増加することによって）調整することによって、粒径分布および合計出力は、酸素または圧縮空気を用いて駆動される噴霧器と等価であるかまたはそれより良好であるように、最適化され得る。これらの因子は、流れの乱流領域を層流へと転換するヘリオックスガスの能力と組み合わせると、薬物浸透および肺における分布を最大にする。このエアロゾルは、患者における乱流を層流へと転換するために、少なくとも約６０％のヘリウムを含む。
【００５７】
好ましい実施形態において、本明細書中で提供される薬物送達方法は、呼吸疾患の処置または管理において有用であり、この呼吸疾患としては、喘息、慢性肺閉塞疾患（ＣＰＯＤ）、気腫、慢性気管支炎、気管支肺形成不全（ＢＰＤ）、新生児呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、細気管支炎、クループ、抜管後喘鳴、肺線維症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、細菌感染症またはウイルス感染症、腫瘍増殖、癌、肺炎、および／あるいは火傷または煙吸入に起因する肺組織損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
急性の部分的上気道閉塞および／または炎症に罹患している患者を処置する好ましい方法は、以下の工程を包含する：（ａ）医療デバイスを提供する工程であって、この医療デバイスは、エアロゾル化手段、導管手段、ガスマスク、および少なくとも１つのヘリオックスガス源を備え、ここで、この医療デバイスは、この医療デバイス内で作製されるエアロゾルへの周囲の空気の巻き込みを防止するように、閉じた系として作動可能である、工程；（ｂ）液体または乾燥粉末の形態の、一定用量の薬物を提供する工程であって、この薬物は、気管支拡張剤、抗炎症性剤、またはこれらの両方を含有する、工程；（ｃ）この医療デバイスのエアロゾル化手段を使用して、少なくとも１つのヘリオックス源から、ヘリオックスガス中に分散した粒子または液滴のエアロゾルを形成する工程であって、この粒子または液滴が、この薬物を含有する、工程；ならびに（ｄ）患者がエアロゾルを吸入するために、導管手段を通して、患者の口および鼻を覆って固定されたガスマスク内へと、エアロゾルを流す工程。好ましくは、患者によって吸入されるエアロゾル内のヘリウム濃度は、６０体積％と８５体積％との間（例えば、約７０体積％と８０体積％との間）である。
【００５９】
１つの実施形態において、気管支拡張剤は、αアゴニスト、βアゴニスト、またはこれらのラセミ混合物を含有する。βアゴニストの例としては、アルブテロール、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、およびメタンスルホン酸ビトルテロールが挙げられる。１つの例において、気管支拡張剤は、エピネフリンのラセミ混合物を含有し、これは、αアゴニスト活性およびβアゴニスト活性を示す。
【００６０】
別の実施形態において、気管支拡張剤は、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウムブロマイドを含有するもの）を含有する。
【００６１】
なお別の実施形態において、抗炎症性剤は、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル、およびロイコトリエンインヒビターから選択される。１つの例において、このステロイドは、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの例は、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクロメタゾン（ｃｉｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、モメタゾン、チキソコルトール、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フォメテロール（ｆｏｍｅｔｅｒｏｌ）、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、テストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールである。
【００６２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、最もよく理解され得る。
【実施例】
【００６３】
（実施例１：喘息のアルブテロール−ヘリオックス処置−−先行技術）
試験的な研究を、アルブテロールを噴霧するためにマウスピースおよびＴ字型ピースアダプタ（ＡｉｒｌｉｆｅＴＭ Ｍｉｓｔｙ−ＮｅｂＴＭ、Ａｌｌｅｇｉａｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．，ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ、ＩＬ）を含む開放系を使用して実施した。この試験的な研究において、コントロール患者は、酸素と共に噴霧されたアルブテロールを受け、一方で研究患者は、この「開放」マウスピースおよびＴ字型ピースアダプタ呼吸系を通して、ヘリオックスと共に噴霧されたアルブテロールを受けた。この研究から、ヘリオックスでのアルブテロール噴霧と酸素でのアルブテロール噴霧との間には、肺活量測定の差異が検出されなかった。
【００６４】
周囲の空気の巻き込みが、このシステムを用いて患者に送達されるヘリオックスの有効
濃度を減少させていることを仮定した。
【００６５】
（実施例２：巻き込まれた空気によるヘリオックスの希釈のない、喘息のアルブテロール−ヘリオックス処置）
実施例１において記載された、試験的研究および空気の巻き込みに関する仮定を考慮して、新たな送達系（図１に示されるデバイスの初期の原型）を設計し、患者の気道への高濃度のヘリオックスの送達を保証した。新たな研究を実施して、この仮定を試験した。
【００６６】
４５人の患者を、酸素とともに噴霧されたアルブテロール（コントロール）を受けること対ヘリオックスとともに噴霧されたアルブテロールを受けることについて、無作為化した。ベースラインにおいて、集団統計学、外来患者喘息薬物適用、生命徴候、酸素飽和および１秒間での最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）は、これら２つの群の間で異ならなかった。３回の連続したアルブテロール処置を、各群に与えた。
【００６７】
（研究被験体）
研究被験体は、喘息の重篤な急性病状再燃のためにＥｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ａｔ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒに紹介された成人患者であった。この研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄによって是認され、そして登録された全ての患者は、研究の開始前に、書面によるインフォームドコンセントを与えた。喘息の診断に関するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの基準に適合する、５０歳以下の患者が適格であった。重篤な持続性の喘息に罹患している患者のみが研究されることを保証するために、５０％未満の１秒間におけるベースライン最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が予測された患者のみを、この研究に登録した。
【００６８】
（研究設計および処置プロトコル）
患者を、駆動ガスとして酸素（コントロール）またはヘリオックス８０：２０のいずれかで噴霧される、アルブテロールの受容について無作為化した。ヘリオックス送達系は、一方の枝において噴霧器（ＡｉｒｌｉｆｅＴＭ Ｍｉｓｔｙ−ＮｅｂＴＭＮｅｂｕｌｉｚｅｒ）を備え、そして他方の枝において非レブリーザーバッグを備えるＹ字型ピースに接続された、顔面マスクからなる（図１に示されるように）。噴霧器へのヘリオックスフローを、１０リットル／分に設定した（酸素較正した流量計を介し、従って、１８Ｌ／分のヘリオックス流れに等価である）。ヘリオックスの１０リットル／分の別の流れ（酸素較正した流量計を介し、従って、１８Ｌ／分のヘリオックス流れに等価である）を、非レブリーザーバッグに送達した。コントロール患者は、この同じ半閉鎖呼吸系を通して送達される、（１０Ｌ／分の）酸素で噴霧したアルブテロールを受けた。ヘリオックス群とコントロール群との両方の患者に、合計で３回の連続したアルブテロール処置を与え、各処置は、２．５ｍｌの０．９％生理食塩水中で混合された、０．５ｍｌの０．５％アルブテロールからなる。各処置を、噴霧器が乾燥するまで（約１０分間の間、続いて１５分間の洗浄時間）続けた。この研究のための全時間は、約９０分であった。喘息の病状再燃のためのコルチコステロイド治療は、緊急室の医師によって指示され、この医師は、この研究には直接参加しなかった。
【００６９】
（肺活量測定）
１秒間における最大努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を、ベースラインおよび各アルブテロール処置の完了１５分後に、可搬型のＶａｃｕｍｅｄ Ｍｉｃｒｏ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｅｒ（Ｖｅｎｔｕｒａ，ＣＡ）を使用して測定した。この研究の目的での正確さを保証するために、この肺活量計を、３リットルシリンジを使用して２週間ごとに試験した。さらに、ＦＥＶ１記録の正確さを、可搬型の肺活量計によって、この肺活量計がＭｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ １０７０肺機能試験システム（このシステムを、毎日較正した）とインラインである間に、種々の流量で努力呼気肺活量の測定を被験体に実施させることによって試験した。この試験をまた、試験の最初の３ヶ月にわたって１週間おきに、そしてその後は毎月、実施した。
【００７０】
患者は、最低限３回の努力呼気操作を実施し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの推奨（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ−１９９４年更新、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５２：１１０７−３６（１９９５））に従って、値を記録した。全ての肺活量測定は、アルブテロール噴霧のために使用したガスを知らされていない調査者によって行われた。調査者に知らせない目的で、研究の調査者は、アルブテロール処置の間はその場にいず、そして処置が完了して１５分後まで、患者の部屋に入らなかった。患者は、自分が無作為化された処置枝を明白には教えられなかった；しかし、ヘリオックスを呼吸する間の潜在的な声の変化に起因して、患者が自分が受けた治療を知らないことを保証することは、不可能であった。
【００７１】
（統計学的分析）
集団統計学データ、慢性喘息薬物適用、緊急室でのコルチコステロイド投与、生命徴候（心拍数、平均動脈圧、呼吸数）、パルス酸素測定法による酸素飽和、緊急室での滞在時間および緊急室からの入院を、全ての患者に対して記録した。データを、正規分布の場合には平均±ＳＤとして、そして正規分布ではない場合には中央値（四分位数間範囲）で表す。区間のデータを、分布の正規性に従って、両側Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定またはＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して比較し、カテゴリー的資料を、適切である場合、χ二乗またはＦｉｓｈｅｒ Ｅｘａｃｔ検定を使用して比較した。各噴霧処置後の、ベースラインからの生命徴候の測定の変化の割合（［（アルブテロール処置後の生命徴候 − ベースライン生命徴候） ／ ベースライン生命徴候］×１００）を、２方向反復測定の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して比較した。Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定を使用して、適切である場合、各噴霧処置の後に、ヘリオックス群とコントロール群との間の差異を比較した。これらの２つの群について、生のＦＥＶ１値およびベースラインからのＦＥＶ１の変化の割合（［（アルブテロール処置後のＦＥＶ１ − ベースラインＦＥＶ１） ／ ベースラインＦＥＶ１］×１００）を、多重比較についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を用いて、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して、比較した。コントロール群とヘリオックス群との間の、ＦＥＶ１における変化の割合の２５％の差異を、臨床的に重要とみなした。（試験的研究に基づいて）２８％の標準偏差、０．０５のα誤差および０．２０のβ誤差を使用して、全部で４２人の患者（各群に２１人）が、タイプＩＩの過誤を回避する必要があることが推定された。３つの連続するアルブテロール処置の比較に対してＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を適用した場合を除いて、０．０５未満のＰ値を、統計学的有意性を示すとみなした。この状況においては、０．０１６７
未満のＰ値を、統計学的有意性を示すとみなした。
【００７２】
（結果）
全部で４５人（１６人の男性、２９人の女性）の患者を、この研究に登録した。表１に見られるように、これらの２つの群の間で集団統計学的差異は存在しなかった。２２人の患者を、酸素で噴霧されるアルブテロール（コントロール）について無作為化し、そして２３人を、ヘリオックスで噴霧するアルブテロールについて無作為化した。心拍数、平均動脈血圧、呼吸数および酸素飽和は、ベースラインにおいて、これら２つの群の間で差異がなかった（表２）。しかし、表２に概説されるように、アルブテロール噴霧後の心拍数の変化の割合は、コントロール群と比較した場合に、ヘリオックス群において有意に異なった。全体として、ヘリオックス群は、コントロール群における心拍数の減少と比較して、ベースラインから増加した心拍数を示す。この研究の間のいずれの時点においても、これらの群の間でのいずれの生命徴候またはパルス酸素測定においても、他の有意な差異は存在しなかった（表２）。
【００７３】
ベースラインのＦＥＶ１値（生の値と予測の割合値との両方）は、２つの群の間で異ならなかった（表１）。入院率は、両方の群において類似であった（ヘリオックス群の２３人のうち６人、およびコントロール群の２２人のうち６人、Ｐ＝０．８１）。β２アゴニスト、吸入されたコルチコステロイド、全身コルチコステロイド、テオフィリンまたはロイコトリエンインヒビターの外来患者の使用に関して、これら２つの群の間で差異は存在しなかった（表１）。タバコの使用は稀であり、そしてこれら２つの群の間での喫煙の習慣に、差異はなかった（表１）。ヘリオックス群の２３人のうちの１９人、およびコントロール群の２２人のうちの２０人が、緊急室において、全身コルチコステロイド処置を受けた（Ｐ＝０．６７）。
【００７４】
携帯用スパイロメータの精度は、研究の全体にわたって、モニタリングデバイスに対するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙガイドラインに準拠していた。その較正の各チェックの間、ＦＥＶ１値は、常に肺機能研究室のスパイロメータから同時に得られる値の５％以内であった。同様の満足のいく結果は、３リットルシリンジに対して携帯用スパイロメータを試験する際に示された。研究に登録された全ての患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ推奨（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ−−−１９９４更新、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５２：１１０７−３６（１９９５））に従って３回の強制呼吸操作を実施し得た。
【００７５】
各３回のアルブテロール試験の後、ヘリオックス群は、コントロール群より高いパーセントのＦＥＶ１変化を有した。アルブテロール処置１の後、ＦＥＶ１の中間パーセント変化は、コントロール群において１４．６％であり、ヘリオックス群において３２．４％であった（Ｐ＝０．００７）。処置２後、結果は、それぞれ２２．７％対５１．５％であった（Ｐ＝０．００７）。処置３後、結果は、それぞれ２６．６％対６５．１％であった（Ｐ＝０．０１６）。多数の比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの収集を使用して、各噴霧器処理後の差は、有意であった。これらの結果を、図７においてグラフによって詳述し、これは、３回の各処置の後、コントロール群およびヘリオックス群についてのＦＥＶ１値を示す。ボックスの中の水平の実線は、中間値である。ボックスは、四分位数間領域を詳細に示す。補椅子カーは、ボックスから最高値および最小値まで線を引き、アウトライアーを除く。（＊第１のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．００７。＊＊第２のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．００７。∧第３のアルブテロール噴霧器処置後、コントロールＦＥＶ１とヘリオックスＦＥＶ１との間の比較について、Ｐ＝０．０１６。）。
【００７６】
ヘリオックス群におけるＦＥＶ１のパーセント変化は、ベースラインで同程度の気流閉塞を有する患者におけるコントロールより、有意に大きかった。患者は、これらのベースラインパーセント予測ＦＥＶ１値に基づく重篤な気流閉塞を有した。ヘリオックス群において、ＦＥＶ１のパーセント変化は、研究された３つ全ての点で、コントロール群の２倍であった。各処置後スパイロメータ測定時において、差は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験によって有意であり、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ収集後、そのままであった。
【００７７】
（考察）
本研究は、重篤な急性喘息の増悪を有する患者が、緊急治療室で診察を受ける際の、酸素を使用してネブライズされたアルブテロールと比較される場合、ヘリオックスを使用してネブライズされたアルブテロールが、より効果的な気管支拡張を生じることを示す。このことは、ヘリオックスが、喘息増悪の間、アルブテロールのジェットネブライゼーションのためのビヒクルとして、酸素より効率的であることを示唆する。従って、十分高い濃度で吸入される場合、ヘリウムは、ネブライズされたアルブテロールを、急性喘息増悪を有する患者において、酸素より効率的にその作用部位まで送達し得る。２つの群における心拍数応答の差は、ヘリオックス群において遠位気道までのより効率的なアルブテロール送達の結果のように、この仮定を支持する。
【００７８】
（表１：患者の概要）
【００７９】
【表１】
年齢、身長およびベースラインＦＥＶ１（リットルおよび％予測）は、平均±ＳＤとして報告される。
【００８０】
（表２：生存信号およびパルス酸素測定法）
【００８１】
【表２】
ＨＲ＝心拍数、ＲＭ ＡＮＯＶＡ＝反復測定二元配置分散分析、Ｓ−Ｎ−Ｋ＝Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｎｅｗｍａｎ Ｋｅｕｌｓ、ＭＡＰ＝平均動脈圧、ＲＲ＝呼吸速度、ＳｐＯ２＝パルス酸素測定法による酸素飽和、ＮＳ＝有意でない。全ての値は、平均±ＳＤとして報告
される。
【００８２】
直感的に、いくらかの患者において、標準的療法の影響（吸入β２アゴニストおよび全身コルチコステロイド）は、ヘリオックスに由来する任意のさらなる利益に大いに勝る。この推測は、ヘリオックスが使用され、その物理的気体特性または気体としての活性に基づいて呼吸作用を減少するかどうかに適用され、アルブテロールをその作用部位にネブライズする可能性がある。実用的な観点から、ヘリオックスを用いてアルブテロールをネブライズすることは、以下の２つの特徴を提供する：気体の物理的特性に基づく気流の改善および、おそらく、肺におけるその作用部位に対するアルブテロールの送達の改善からの肺活量測定の改善。
【００８３】
この研究は、アルブタロールのヘリオックスを用いるジェットネブライゼーションが、急性の喘息を有する患者において標準的な酸素駆動アルブテロールネブライゼーションより肺活量測定を改善すること、およびヘリオックスが、重篤な急性の喘息増悪を有する患者におけるアルブテロールネブライゼーションのためのビヒクルとして考慮するべきであることを示す。その物理的気体特性に対して呼吸するためにヘリオックスを与えられた全ての喘息患者は、高い流量の非再吸入性閉鎖送達システムを使用するこの処置を受容すべきである。さらに、ヘリオックスを既に受容している喘息患者は、噴霧器に流入する気体として、ヘリオックスでネブライズされたアルブテロール処置を有するべきである。
【００８４】
（実施例３：ネブライズされた粒子サイズの分布−−−現在のヘリオックスネブライゼーションシステム 対 先行技術の気体ネブライジングシステム）
空気によって駆動される市販の噴霧器（ＨＯＰＥＴＭ，Ｂ＆Ｂ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｎｇｅｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用した本明細書中に記載されるヘリオックスネブライゼーションシステム（ＲＥＳ−Ｑ−ＮｅｂＴＭ噴霧器といわれる）の２つの実施形態の能力を比較するために、研究を実施した。
【００８５】
測定を、２８．３Ｌ／分の気体流量で操作されるＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）を使用して実施した。この噴霧器を、同じＴ部分およびカラーに一度に１つずつ連結した。ＡＣＩは、８の段階、バックアップフィルター、およびインレット（ＵＳＰ咽頭部）からなった。カットサイズを、表３に示した。
【００８６】
（表３：ＡＣＩ操作パラメーター）
【００８７】
【表３】
噴霧器およびインパクターによる気流を、ロタメーターを用いて制御し、このロタメーターは、ＤｒｙＣａｌ Ｆｌｏｗ Ｃａｌｕｂｒａｔｏｒ（ＢＩＯＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．，Ｐｏｍｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ）と共に設定される。
【００８８】
１８Ｌ／分でのヘリオックス（８０％ヘリウム、２０％酸素）を使用してＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを駆動し、ヘリオックスのもう１８Ｌ／分を、レザババッグサイドポートに導入した。１つの実施形態において、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒは、図８に示されるように「Ｙ字」アダプター（分枝導管手段）を含んだ。別の実施形態において、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂは、図９に示されるような「Ｔ字」アダプター（別の分枝導管手段）を含んだ。アダプターの選択は、噴霧器の角度位置に影響し、この角度位置は、次いで、噴霧器からの全出力に影響し、そしてどれほどの長さの噴霧器が、スパッタリングの前に操作し得るかに影響する。「Ｙ字」アダプターは、噴霧器を４５°で配置し、レザバ中の３ｍＬのみの薬物を用いて、噴霧器は、スパッタリングの前の約１分間作動する；しかし、５ｍＬ（最大量）の薬物が、レザバ中に配置される場合、液体レベルは、噴霧器の１つの側面の最大線を越えるが、スパッタリングが開始する前に約４分の操作をとる。対照的に、「Ｔ字」アダプターは、垂直位置で噴霧器を配置し、噴霧器は、５ｍＬの薬物が、レザバに充填される場合、約４分間作動し得る。特に、噴霧器の位置の違いは、エアロゾル発生速度に影響しない。ＨＯＰＥ噴霧器を、圧縮空気を用いて１０Ｌ／分で駆動し（その標識および指示において指向されるように）、１８Ｌ／分のヘリオックスを、図１０に示されるように、サイドポートでシステムに導入した。
【００８９】
予備作動時間を、各試験について使用し、エアロゾルの発生を安定化した。このＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器を、１５秒間プレランし、ＨＯＰＥ噴霧器を３０秒間プレランした。６の試験を、同じ条件でＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器を用いて行い（３は、「Ｙ字」アダプターを用いて、そして３は、「Ｔ字」アダプターを用いて）、５の試験を、同じ条件でＨＯＰＥ噴霧器を用いて行った。
【００９０】
各試験の後、ＡＣＩおよび空の噴霧器を分解し、そして脱イオン水を用いて洗浄した。洗浄水を回収し、残存する薬物の量および回収された薬物の量を、２２４ｎｍで分光光度的分析を使用して決定した。吸光度測定を、較正曲線に基づいてＡｌｂｕｔｅｒｏｌ濃度値に変換した。既知の濃度値と洗浄体積から、各ＡＣＩ段階で回収されたアルブテロールサルフェートの量を、計算した。
【００９１】
粒子サイズを、５０％質量中間空力直径（ＭＭＡＤ）として示す。
【００９２】
各噴霧器システムの平均に対する粒子サイズ分布を、表４〜６および図１１〜１３に示す。ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂの「Ｙ字」アダプター実施形態と「Ｔ字」アダプター実施形態との間には有意な差は存在しない。ＨＯＰＥ噴霧器は、２つのピークの分布を示すが、ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器は、単一のピークを示す。Ｙ設計およびＴ設計の平均出力速度は、類似する（それぞれ、０．５９ｍＬ／分 対 ０．５４ｍＬ／分）。
【００９３】
（表４：ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器（「Ｔ字型」）を使用した結果）
【００９４】
【表４】
（表５；ＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂ噴霧器（「Ｙ字型」）を使用した結果）
【００９５】
【表５】
（表６；ＨＯＰＥ噴霧器を使用した結果）
【００９６】
【表６】
当業者は、吸入され沈着され得る粒子を同定することを示し、これらを同定するための重要なパラメーターである臨界粒子部分に気づく。例えば、呼吸に適した範囲の粒子は、最もしばしば、１μｍと５μｍとの間にサイズ分けされる。なぜなら、５μｍを超える粒子は、口腔部、鼻部、および咽頭部において沈着するか、または濾過される傾向がある一方、０．５μｍより小さな粒子は、沈着することなく吸入され、吐き出される傾向がある。ましいエアロゾル生成デバイスは、１μｍと１．５μｍとの間に最も近く分布するサイズを有する粒子を生成するデバイスである。なぜなら、このサイズは、肺胞沈着を最大にする傾向があるからである。この知見に基づいて、データは、先行技術のＨＯＰＥ噴霧器を超える、本発明悪医療デバイスを備えるＲＥＳ−Ｑ−Ｎｅｂの有意な改善を示し、このことは、本発明のデバイスおよび方法が、好ましいヘリオックスエアロゾル化システムを提供することを示す。
【００９７】
例えば、表７は、肺沈着に対して適切であると一般的に考えられるサイズ範囲内およびその外側で、粒子の平均部分によって示されるように、本発明のデバイスおよび方法のいくつかの異なる実施形態とＨＯＰＥ噴霧器のデバイスおよび方法のいくつかの異なる実施形態との間の有意な差を示す。１μｍおよび５μｍとわずかに異なるカットオフを生じるＡＣＩ試験方法パラメーターは、それぞれ、０．７μｍおよび５．８μｍであり、従って、分類目的のために適切であった。
【００９８】
（表７．臨界粒子サイズ画分の比較）
【００９９】
【表７】
０．７μｍ以上で５．８μｍ未満の粒子の平均画分の比較により、本発明のデバイス／方法が、呼吸可能範囲において約２０％を超える、有意により巨大な粒子の画分を作製したことが示される。５．８μｍ以上の粒子の平均画分の比較により、本発明のデバイス／方法が、肺に送達され得ないより巨大な粒子の、有意により少ない（約３４％未満）の粒子を作製したことが示される。さらに、本発明のデバイス／方法は、０．７μｍ未満の、約１５％を超える粒子を作製し、本発明のデバイス／方法は、これらのサイズ決定された粒子が代表的に沈着されないにもかかわらず、数人の患者に利点を提供し得る。例えば、これらのサイズの粒子を、実際に、通常は薬物が送達されない重篤な炎症を有する肺（例えば、重篤な急性ぜん息患者）に送達および沈着し得る。最終的に、本発明のデバイス／方法は、（１．１μｍのカットオフプレート上に収集された粒子から示されるように）１．５２μｍの中間直径を有する、有意により多くの（約２２％を超える）粒子を作製し、従って、有意に高い肺胞薬物沈着をもたらすはずである。
【０１００】
本発明のデバイス／方法は、ヘリオックス濃度差によって、ＨＯＰＥ噴霧器よりも良好な粒子送達を提供するともまた考えられている。本明細書中に記載されるデバイスおよび方法は、希釈されていない一定のヘリオックス濃度を提供し得る。対照的に、ＨＯＰＥ噴霧器は、２つの巨大な開口部を有する現在利用可能なエアロゾルマスクを必要とし、従って、周囲空気を巻き込み得る開口系を生成する。さらに、ＨＯＰＥシステムは、その噴霧器を作動させるのに酸素または圧縮空気を必要とするので、このＨＯＰＥシステムは、酸素または圧縮空気およびヘリウムまたはヘリオックスの等しい流量の使用に基づいて、少なくとも５０％、このヘリウムまたはヘリオックスのフローを希釈する。これは、最適状況下および周囲空気をほとんど巻き込まない場合でさえも、５０％のヘリウム濃度を生じる。これは、高度に変動性のヘリウム濃度の送達を生じるだけでなく、その有効濃度より低いヘリウムも希釈する。
【０１０１】
（実施例４．液状薬物懸濁液を用いるヘリオックス噴霧システムおよび種々のヘリオックス流量）
実施例３に記載されるＡＣＩを用いてさらなる試験を行って、デバイスが液状薬物懸濁液を噴霧しそして種々のヘリオックス流量の組み合わせを評価する性能を評価した。「Ｙ字」型デバイスを、噴霧器およびそのサイドポートの各々に流れる１８Ｌ／分のヘリオックス（８０／２０）とともに使用して、ブデソニド吸入懸濁液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ ＲｅｓｐｕｌｅｓＴＭ）を噴霧および送達した。さらに、表９に示されるヘリオックス流量の組み合わせを、アルブテロール吸入溶液を用いて評価した。
【０１０２】
これらの粒子サイズを、５０％の空気動力学質量中央径（ＭＭＡＤ）として表わす。
【０１０３】
これらの試験の各々についての粒子サイズ分布を、表１０および図１５〜２０に示す。表１１は、実施例３について以前に同定されたような粒子の臨界特性の特徴付けをしており、比較目的のために、表８からのＹ字型配置の値を含む。
【０１０４】
（表９．ヘリオックス流量の組み合わせの要約）
【０１０５】
【表９】
（表１０．粒子サイズ）
【０１０６】
【表１０】
（表１１．臨界粒子サイズ画分の比較）
【０１０７】
【表１１】
「ブデソニド」で標識されない全てのカラムを、アルブテロールを使用して試験した。
【０１０８】
本明細書中に記載される方法およびデバイスの改変およびバリエーションは、前出の詳細な説明から、当業者に明らかである。このような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【符号の説明】
【０１０９】
１０ 医療用デバイス
１２ エアロゾル化サブアセンブリ
１４ ガスマスク
１６レザババッグ
１８ 分岐導管手段
２６ 弾性ストラップ
２８ 気体入口
３２ 第１入口ポート
３４ 第２入口ポート
３６ 出口ポート
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に示される噴霧器。
【請求項１】
図１に示される噴霧器。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公開番号】特開２０１０−８８８６４（Ｐ２０１０−８８８６４Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０２５０８（Ｐ２００９−１０２５０８）
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【分割の表示】特願２００３−５５０８４０（Ｐ２００３−５５０８４０）の分割
【原出願日】平成１４年１２月４日（２００２．１２．４）
【出願人】（５０９１１０９１０）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【分割の表示】特願２００３−５５０８４０（Ｐ２００３−５５０８４０）の分割
【原出願日】平成１４年１２月４日（２００２．１２．４）
【出願人】（５０９１１０９１０）
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