メサラミン坐剤
本発明は、使いやすさが改善されるように設計されたメサラミン直腸坐剤に関する。本発明の一実施形態は、メサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲である。本発明のなお別の実施形態は、約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）を有するメサラミン、および３２〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファットを含むメサラミン直腸坐剤である。なお別の実施形態は、メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇ（たとえば、約０．１ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミン直腸坐剤である。また、メサラミン坐剤を調製する方法、およびメサラミン坐剤で処置する方法も提供する。本発明はさらに、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によりその溶解を測定することにより、１ｇのメサラミン坐剤などメサラミン直腸坐剤の溶解パラメーター（溶出速度など）を判定する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、使いやすさが改善されるように設計されたメサラミン坐剤、それを製造する方法、およびそれにより活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置する方法、さらにメサラミン坐剤の溶解パラメーターの測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）は、慢性再発性腸炎を特徴とする。クローン病およびＵＣは、消化（ＧＩ）管抗原に対する免疫応答の調整異常、粘膜バリアの破壊、および／または腸管の持続感染に対する有害な炎症反応に関係していると考えられる。正常な人の場合、ＧＩ管管腔内容物および細菌が絶えず粘膜の免疫系を刺激し、プロ炎症性および抗炎症性の細胞および分子の微妙なバランスによりＧＩ管の完全性が維持されており、重度の損傷を与える炎症が引き起こされることはない［ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３１：９０７：−９１６（１９９６）］。ＩＢＤ炎症カスケードがどのように開始されるかについては不明であるものの、粘膜免疫系および全身免疫系のＧＩ抗原依存性の定常刺激が炎症カスケードを持続させ、病変の形成を誘導する。
【０００３】
ＵＣは、結腸の原因不明の非特異的な炎症性疾患であり、粘血便を伴う下痢、痙攣性腹痛、ならびに潰瘍斑を伴う粘膜の炎症および浮腫を特徴とする。直腸に限局したＵＣは、潰瘍性直腸炎と呼ばれる。結腸全体が侵される慢性ＵＣに罹患している人は、結腸癌のリスクが高い。さらに、内科的治療に失敗した場合、罹患した腸の外科的切除が必要になる場合もある。
【０００４】
より広範囲に及ぶ疾患の患者では、炎症を起こした腸からの失血により貧血が起こることがあり、鉄サプリメント、あるいはさらに輸血による処置が必要になる場合がある。炎症が非常に重度になると、稀ではあるが、結腸が突然大きなサイズに拡張することがある。この状態は、中毒性巨大結腸症と呼ばれる。中毒性巨大結腸症の患者は、発熱、腹部の痛みおよび膨満、脱水、ならびに栄養不良を伴い、病状が極めて重い。投薬により患者が速やかに改善しない場合、結腸破裂と死亡の高い危険性とを防ぐため、手術が必要となるのが通常である。
【０００５】
メサラミン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は、ＵＣの処置に使用されることが多く、ＵＣの疾患症状および再発の発生を抑制するのに効果的である。メサラミンは経口形態で利用可能であるが、メサラミンの直腸内投与にはいくつかの利点がある。たとえば、薬剤を直腸投与すれば、胃腸障害など経口投与による一部の副作用が回避される。メサラミンは局所ＧＩ作用剤であるため、この作用剤を低用量で直腸内投与しても、より高用量の経口製剤で達成される治療効果より優れたまたは同等の治療効果が得られる。また、経口投与される薬剤の吸収は、薬剤が食事の前もしくは後に投与されるか、あるいは食間に投与されるかどうかにより影響される可能性がある。薬剤を直腸内投与する場合、そうした食物による影響がない。直腸内投与は、悪心、嘔吐もしくは意識喪失の間でも、または外科手術後に投与することができる。
【０００６】
米国では現在、活動期潰瘍性直腸炎の処置用にＡｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．からＣＡＮＡＳＡ（登録商標）としてかなりの大きさ（３ｇ）の１ｇのメサラミン坐剤が市販されている。
【０００７】
使いやすさが向上したメサラミン坐剤が求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、メサラミン坐剤についてその溶解プロファイルまたはその全体的な薬効に実質的に悪影響を与えずに、大きさを劇的に（たとえば、２０重量％超）小さくし、融点を低下させることができることを発見した。より小さな坐剤とより低い溶融温度との組み合わせにより、使いやすさが向上する。本発明者らは、この効果がメサラミンのタップ密度の増加、さらに好ましくは、坐剤基剤の融点の低下により得られることを発見した。
【０００９】
一般に、メサラミン坐剤の薬剤添加量が増加すると、坐剤を形成するために流し込まれる溶融した懸濁液の粘度も増加する。メサラミン懸濁液の粘度が高すぎる場合、懸濁液を、許容可能な含量均一性および優れた治療特性を持つ坐剤に成型することができない。本発明者らは驚くべきことに、メアスラミン（ｍｅａｓｌａｍｉｎｅ）懸濁液の粘度がメサラミンのタップ密度の増加により低下し得ることを明らかにした。
【００１０】
さらに、本発明者らは驚くべきことに、メサラミン粒子の表面積が減少するにつれ、坐剤からのメサラミン（難溶性薬剤）の溶出速度が増加することも発見した。これは、薬剤の溶出速度は、薬剤粒子の表面積が増加するにつれ増加するという科学的な通説に反するものである。
【００１１】
本発明の一実施形態は、メサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の薬剤添加量が、約３５％〜約５０％、好ましくは約３７％〜約４６％の範囲であるメサラミン直腸坐剤である。坐剤は約８５０〜約１１５０ｍｇのメサラミンを含んでもよく、好ましくは約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約１０００ｍｇのメサラミン）を含む。別の実施形態によれば、坐剤は約４００〜約６００ｍｇのメサラミンを含み、好ましくは約４５０〜約５５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約５００ｍｇのメサラミン）を含む。なお別の実施形態によれば、坐剤は約１４００〜約１６００ｍｇのメサラミンを含み、好ましくは約１４５０〜約１５５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約１５００ｍｇのメサラミン）を含む。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、約８５０〜約１１５０ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量が約２２５０〜約２７００ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は、約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約１０００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、約４００〜約６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量は、約８７０〜約１７１５ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は、約９８０〜約１５７０ｍｇの範囲である。好ましくは、薬剤添加量は約３５％〜約５０％である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約５００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１４】
本発明のなお別の実施形態は、約１４００〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量が約２８００〜約４５７０ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は約３０００〜約４２００ｍｇの範囲である。好ましくは、薬剤添加量は約３５％〜約５０％である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約１４５０ｍｇ〜約１５５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約１５００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。前述の各坐剤中のメサラミンは、好ましくは約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、および／または約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有する。好ましい実施形態によれば、前述の坐剤中のメサラミンは、低融点の坐剤基剤（すなわち、３５．５℃以下の上昇融点を有する坐剤基剤）に分散させる。好ましい低融点の坐剤基剤は、３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファットである（たとえば、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ ｏｆ Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手できるＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１２）。別の好適な低融点の坐剤基剤は、３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファットである（たとえば、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨから入手できるＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）。分散液（ｄｉｓｐｅｎｓｉｏｎ）は、好ましくは実質的に均質である。
【００１５】
本発明のなお別の実施形態は、（ｉ）（ａ）約６００〜約８００ｇ／Ｌ（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）の範囲のタップ密度、および／または（ｂ）約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミンと、（ｉｉ）３２〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファットとを含むメサラミン直腸坐剤である。典型的には、メサラミンはハードファットに分散させる。好ましい一実施形態によれば、ハードファットは、３２〜３３．５℃の上昇融点を有する。好ましくは、こうした分散液は、実質的に均質である。メサラミンとハードファットとの重量比は、好ましくは約１：２〜約１：１．２５の範囲である。
【００１６】
好ましくは、前述の坐剤はそれぞれ、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％が放出される。一実施形態では、メサラミンの少なくとも約８０重量％、９０重量％または９５重量％は２時間以内に溶解する。別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％または９０重量％は１時間以内に溶解する。なお別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも９０重量％は３０分以内に溶解する。
【００１７】
約４００〜約６００ｍｇのメサラミンを含む坐剤の溶解プロファイルを判定するのに好ましい一方法は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によるものである。一実施形態では、約４００〜約６００ｍｇ（または最大約８００ｍｇ）のメサラミンを含む本発明の坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出する。別の実施形態では、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量％は２時間以内に溶解する。別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％または９０％重量％は１時間以内に溶解する。
【００１８】
メサラミン坐剤の溶解プロファイルを判定するなお別の方法は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻き（たとえば、螺旋状のワイヤーを用いる）のシンカーでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によるものである。たとえば、前述の坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。
【００１９】
なお別の実施形態は、本発明のメサラミン直腸坐剤を患者に投与することにより、活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置する方法である。好ましくは、メサラミン坐剤は、１日１回、一層好ましくは１日１回就寝前に投与する。また、坐剤は、好ましくは１時間から３時間、または可能な場合にはそれ以上保持される。処置は、短期間、たとえば、１日１回３日間から２１日間でもよいし、またはより長期間、たとえば、１日１回３週間から６週間でもよい。
【００２０】
なお別の実施形態は、５００ｍｇ、１ｇまたは１．５ｇのメサラミン坐剤などメサラミン直腸坐剤の溶解パラメーター（所定の期間後に溶解した薬剤の溶出速度または量）を、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によりその溶解を測定することにより判定する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。この溶解方法により、実施例１および２で検討される方法１および３など他の溶解方法により得られる結果より極めて信頼性が高くばらつきのより小さい結果が得られる。
【００２１】
なお別の実施形態は、（Ａ）メサラミン直腸坐剤を用意すること、および（Ｂ）０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により坐剤の溶出速度を測定することによってメサラミン直腸坐剤を調製する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。ステップ（Ｂ）は、坐剤が溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。ステップ（Ｂ）は、それに加えてまたはその代わりには、坐剤が溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。
【００２２】
なお別の実施形態は、（Ａ）メサラミン直腸坐剤のバッチを用意すること；および（Ｂ）０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によりバッチの少なくとも１種の坐剤の溶出速度を測定することによってメサラミン直腸坐剤のバッチ（すなわち、２種以上の坐剤）を調製する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。好ましくは、ステップ（Ｂ）は、坐剤が溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５または８０重量％を放出するかどうかを判定することを含む（ＵＳＰ ７１１（３０Ｅｄ．）、セクション名「ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」に記載されるＱ＝７５％）。ステップ（Ｂ）は、それに加えて、またはその代わりに、坐剤が溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。坐剤が溶解基準を満たさない場合、坐剤のバッチを廃棄してもよい。
【００２３】
なお別の実施形態は、（ｉ）（ａ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度、および／または（ｂ）約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミンから、（ｉｉ）３２〜３５．５℃（たとえば、３２〜３３．５℃）の上昇融点を有するハードファットなどの坐剤基剤を用いて坐剤を調製することによりメサラミン直腸坐剤を調製する方法である。本発明者らは、メサラミンを含む溶融混合物の粘度が、溶融混合物の形成に使用されるメサラミンのタップ密度によって著しく異なることを明らかにした。高粘度（たとえば、５０００ｃｐｓを超える）を有する溶融混合物は、坐剤の充填時に流れの問題があることが明らかになり、坐剤の表面に封入された小さな気泡を形成させ、含量均一性の問題と共に美的に望ましいとは言い難い生成物を生じさせた。坐剤は、たとえば、（Ａ）前述のタップ密度を有するメサラミンを前述の融点を有する坐剤基剤と混合すること、および（Ｂ）混合物を成形することにより調製することができる。
【００２４】
一実施形態によれば、メサラミン坐剤は、（Ａ）坐剤基剤を溶融して、たとえば、溶融溶液を形成すること、（Ｂ）溶融した坐剤基剤にメサラミンを加えること、および（Ｃ）混合物を成形することにより調製してもよい。
【００２５】
なお別の実施形態は、メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇ（または好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミン直腸坐剤である。一実施形態によれば、坐剤の薬剤添加量は、好ましくは３５％〜５０％（または約３７％〜約４６％）の範囲である。好ましくは、メサラミン粒子のタップ密度は、約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲である（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）。坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。別の実施形態では、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。なお別の実施形態では、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。一実施形態では、約０．１または０．２ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの表面積。別の実施形態では、約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積。
【００２６】
一実施形態では、約０．１ｍ２／ｇ（または０．２ｍ２／ｇ）〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含むメサラミン坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後にメサラミンの１５．０％〜９５．１％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後にメサラミンの少なくとも２７．９％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｃ）溶解から３０分後にメサラミンの少なくとも３２．５％（ｗ／ｗ）
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２７】
別の実施形態では、メサラミン坐剤は、約０．１ｍ２／ｇ（または０．２ｍ２／ｇ）〜約１．３ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含み、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から２０分後にメサラミンの少なくとも４１．４％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｂ）溶解から３０分後にメサラミンの少なくとも６２．３％（ｗ／ｗ）
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２８】
なお別の実施形態では、メサラミン坐剤は、約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含み、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後にメサラミンの１９．１％〜４０．３％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後にメサラミンの２７．９％〜７０．７％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｃ）溶解から３０分後に３２．５％〜９４．８％（ｗ／ｗ）のメサラミン
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２９】
なお別の実施形態は、１．１〜２．５ｇのメサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、メサラミン粒子は、（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有するメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出する。坐剤中の薬剤添加量は、たとえば、２５％〜５０％（たとえば、３５％〜５０％）であってよい。坐剤は、前述のメサラミン量のいずれを、たとえば、約４００ｍｇ〜３０００ｇのメサラミンを含んでよい。一実施形態では、坐剤は、約４００〜約８００ｍｇのメサラミンを含む。別の実施形態では、坐剤は、約１．１〜約２．５ｇのメサラミンを含む。
【００３０】
本発明の坐剤（上述の実施形態をすべてを含む）は、たとえば、約４００または５００ｍｇ〜約３ｇのメサラミンを含んでよい。たとえば、本発明の坐剤は、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２．０ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇまたは２．５ｇのメサラミンを含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、実施例３で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図２】図２は、実施例４で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図３】図３は、実施例３および４で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図４】図４は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図５】図５は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図６】図６は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図７】図７は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図８】図８は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図９】図９は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図１０】図１０は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）から調製された、薬剤添加量が４２％および４４％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図１１】図１１Ａは、メサラミンの表面積と、２３％の薬剤添加量で実施例７Ａにおいて調製されたメサラミン坐剤から３０分後に溶解したメサラミンの割合とを示すグラフである。溶解については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、３７．３℃、パドル回転数１００ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。図１１Ｂは、２３％の薬剤添加量で実施例７Ｂにおいて調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。メサラミンは、様々な表面積を有する。
【図１２】図１２は、メサラミンの表面積と、３３％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から溶解したメサラミンの割合とを示すグラフである。
【図１３】図１３は、３３％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【図１４】図１４は、４２％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【図１５】図１５は、３９〜４２％の薬剤添加量で実施例９において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
「メサラミン」という用語は、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）をいう。一実施形態によれば、メサラミンは、以下の粒度分布を有する：約５〜約１１μｍのＸ１０、約２５〜約４５μｍのＸ５、および約８５〜約１００μｍのＸ９０。
【００３３】
「薬剤添加量」という用語は、坐剤の総重量に対するメサラミンの重量百分率をいう。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトをいう。実際にメサラミンで処置される患者は、子供、成人または高齢者に分類できるヒト集団の男女を問わず、どのような患者であってもよい。これらの患者群のいずれか１つが本発明の実施形態に関わる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「処置する」という用語は、疾患または状態に罹患している、または罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患または状態の臨床症状または潜在性症状を経験してないかまたは示してない患者の疾患または状態の臨床症状の出現を予防または遅延させることをいう。また、「処置する」とは、疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発生またはその少なくとも１つ臨床症状または潜在性症状を阻止または軽減することをいう。「処置する」はさらに、疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態またはその臨床症状または潜在性症状の少なくとも１つを回復させることもいう。処置される患者の利益は、統計学的に有意なものであるか、または少なくとも患者および／または医師に認識可能であるものである。
【００３６】
活動期潰瘍性直腸炎の症状として、腹痛、下痢、直腸出血、残便感、しぶり、体重減少、発熱、食欲不振、疲労、ならびに脱水症、貧血および栄養不良などの他のより重篤な合併症があるが、これに限定されるものではない。いくつかのこうした症状は、定量解析の対象となる（たとえば体重減少、発熱、貧血等）。一部の症状は、血液検査から容易に判定される（たとえば貧血）。
【００３７】
他に記載がない限り、タップ密度は、ＵＳＰタップ密度試験＜６１６＞により測定される。
【００３８】
製剤
メサラミン（たとえば、粉末状）は典型的には、ハードファットなどの坐剤基剤に分散させる。坐剤基剤は、油性または脂肪性基剤であってよい。利用してもよい従来の坐剤基剤として、カカオ脂、ハードファット、脂肪酸のグリセリド、グリセロール−ゼラチン基剤、およびこれらの混合物が挙げられる。好適なハードファット基剤は、以下に限定されるものではないが、エステル化したモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物があり、脂肪酸のエステル化により得られる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １９９７，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐ．１０２２；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ＵＳＰ ２３，ＮＦ１８）。こうしたハードファットは、たとえば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）という名称（たとえばＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１２およびＨ１５）で市販されている。好ましい坐剤基剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）である。
【００３９】
好ましいハードファット基剤として、飽和Ｃ９〜１８脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリド混合物を含むハードファットがあるが、これに限定されるものではない。ハードファット基剤は、植物性脂肪酸をグリセロールでエステル化して得られるハードファット、ポリオキシエチレン鎖に２０〜２４個のオキシエチレン基を含むマクロゴールエーテル、たとえば、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、およびグリセリド、たとえば、グリセリルリシノレートを含んでよい。
【００４０】
他の好適な坐剤基剤として、カカオバター、ラウリン油、牛脂、ハードファット、および前述のいずれかの任意の組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
坐剤の薬剤添加量は、好ましくは３５または３７％〜５０％である。一実施形態によれば、薬剤添加量は、約３７〜約４６％の範囲である。別の実施形態によれば、薬剤添加量は、約３９〜約４５％の範囲である。なお別の実施形態によれば、薬剤添加量は、約４１〜約４３％の範囲である。たとえば、坐剤は、約１３００〜約１５００ｍｇの坐剤基剤（好ましくはハードファット）に分散された約１０００ｍｇのメサラミンを含んでもよい。
【００４２】
坐剤の総重量は、好ましくは約２２５０〜約２７００ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲である。一実施形態によれば、坐剤の総重量は、約２３００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲である。
【００４３】
坐剤は、好ましくはなだらかな魚雷型である。
【００４４】
坐剤の融点は一般に患者の体内で溶融するのに十分なものであり、典型的には約３７℃以下である。
【００４５】
調製方法
本発明のメサラミン坐剤は、以下の通り調製することができる。メサラミンを溶融状の坐剤基剤に分散させ、次いでこれを好適な鋳型、たとえばＰＶＣ、ポリエチレンまたはアルミニウムの鋳型に流し込む。たとえば、メサラミンは、約３５℃〜約５０℃、好ましくは約４０℃〜約４４℃の温度で坐剤基剤に分散させてもよい。メサラミンは、坐剤基剤に加える前に微粉砕しても、または篩にかけてもよい。
【００４６】
さらに必要に応じて、薬学的に許容される助剤、たとえば、安定剤、坐剤基剤中のメサラミンの均一に分布させるコンシステンシーを改善する添加剤または助剤を加えてもよい。任意選択により、たとえば、セチルアルコール、マクロゴール、またはポリビニルアルコール、およびポリソルベートで包装する前に坐剤をコーティングして崩壊時間を延長させるかまたは潤滑を高めても、あるいは保存中の付着を抑制してもよい。
【００４７】
好ましくは、溶融メサラミン分散液のサンプルの粘度については工程内で判定して品質管理を行う。たとえば、粘度のカットオフ値は約５０００〜約１００００ｃｐｓであってもよい。一実施形態によれば、溶融メサラミン分散液のバッチの粘度が約１００００ｃｐｓ以下であれば、許容可能であると見なされ、粘度が１００００ｃｐｓを超えるものは許容可能であるとは見なされないと考えられる（したがって、廃棄してもよい）。別の実施形態によれば、溶融メサラミン分散液のバッチの粘度が約５０００ｃｐｓ以下であれば、許容可能であると見なされると考えられる。
【００４８】
また、溶融メサラミン分散液の調製に使用されるメサラミンのタップ密度も、好ましくは生産前にモニターして、メサラミンのタップ密度が少なくとも約６００ｇ／Ｌ、好ましくは約６００〜約８００ｇ／Ｌであることを確認する。同様に、溶融メサラミン分散液の調製に使用されるメサラミンの表面積も、好ましくは生産前にモニターして、表面積が所望の範囲内、たとえば、約０．１（または０．２）〜２．８ｍ２／ｇ（または約０．１（または０．２）〜１．３ｍ２／ｇ、または約０．１（または０．２）〜約０．８ｍ２／ｇ、または約０．１（または０．２）〜約０．５ｍ２／ｇ、または約０．６〜約１．０ｍ２／ｇ）にあることを確認する。好ましくは、メサラミンは、錠剤に圧縮するのに好適な顆粒状ではない。むしろ、メサラミンは、好ましくは凝集していない針状結晶の粉末状であるである。
【００４９】
製造された各バッチの１つまたは複数のサンプル坐剤について、好ましくは本発明の溶解方法により試験して品質管理を行う。好ましい実施形態によれば、各バッチのサンプルを試験して、メサラミンの少なくとも約７５または８０重量％が２時間以内に溶解するかどうかを判定する。
【００５０】
処置の方法
メサラミン坐剤は、活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置するために投与してもよい。好ましくは、潰瘍性大腸炎の症状を緩和するのに十分な量および頻度でメサラミン坐剤を投与する。
【００５１】
また、メサラミン坐剤は、潰瘍性大腸炎（活動期潰瘍性直腸炎など）のリスクがある患者に予防的に投与してもよい。好ましくは、潰瘍性大腸炎の症状の発現を遅延させるまたは予防する（たとえば、腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、発熱、食欲不振、脱水症、貧血もしくは栄養不良、またはこれらの任意の組み合わせの発現を遅延させるまたは予防する）のに十分な量および頻度でメサラミン坐剤を投与する。
【００５２】
上記の方法では、メサラミン坐剤は、好ましくは１日１回、一層好ましくは１日１回就寝前に投与する。また、坐剤は、好ましくは１時間から３時間、または可能な場合にはそれ以上保持される。処置は、短期間、たとえば、１日１回３日間から２１日間でもよいし、またはより長期間、たとえば、１日１回３週間から６週間でもよい。
【００５３】
以下の例は、限定することなく本発明を説明するものである。百分率はすべて、他に記載がない限り重量％である。
【実施例】
【００５４】
実施例１
１０００ｍｇのメサラミン坐剤（下記の手順に従い調製されたものなど）の溶解特性を３種類の方法により判定した（下記の表１に示す、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２を使用）。以下で考察するように、一貫した結果が得られたのは、本発明の溶解方法（方法２）のみであった。
【００５５】
１０００ｍｇのメサラミン坐剤の調製
以下の手順により１０００ｍｇのメサラミン坐剤を調製した。２００．０ｋｇのハードファットＮＦ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）１５）を混合タンクに加える。タンクジャケットを介して蒸気を循環させることによりバッチを５８〜６２℃に加熱し始める。標的温度は６０℃である。生成物が溶融し始めたら、１２Ｈｚのスイープ（ｓｗｅｅｐ）で混合を開始する。５８〜６２℃（目標６０℃）まで加熱し続ける。生成物が溶融するにつれ、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を６０Ｈｚまで上げながら、生成物が完全に溶融するまで混合する。ホットボックス（目標６０℃）を使用して温度を５８〜６２℃に維持しながら、最低でも３０分間混合する。ジャケットを介して約３４〜４０℃の水道水を循環させることによりバッチの温度を４０〜４４℃に調整する。ホットボックス（目標４２℃）を使用してバッチをこの温度に維持する。温度を調整しながら、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を止め、７インチ×７インチのブレードを１つ備えたプロップミキサー（ｐｒｏｐ ｍｉｘｅｒ）を取り付け、６０Ｈｚまでスイープ（ｓｗｅｅｐ）を再開する。１２Ｈｚのプロップで混合を開始し、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３０Ｈｚに調整する。
【００５６】
混合タンクに１００．０ｋｇのメサラミン粉末ＵＳＰをゆっくりと加える。粉末の添加中にタンク内の生成レベルが上昇するのに従い、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３５Ｈｚ、およびプロップを３５Ｈｚにゆっくりと上げて、空気の混入（ａｅｒａｔｉｏｎ）を最小限に抑える。粉末の添加は、３５〜６０分の間隔で行う。
【００５７】
最低でも６０分間混合する。混合期間に、大型ポットを使用し底弁を介して生成物を流す。生成物が目視で均一に見えるようになるまで混合時間を通じて流し続ける。生成物を混合タンクに戻す。
【００５８】
タンクジャケットを介して、または必要に応じてホットボックスを使用して約５０〜５５℃の水道水を循環させることにより、バッチの温度を４３〜４５℃に調整する。タンクの底弁から工程内サンプリングし、約６００ｇをプラスチックビーカーに取る。ホットボックスを取り付け、バッチの温度を４３〜４５℃に維持するようにセットする。スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３０〜３６Ｈｚ、およびプロップを２０〜３０Ｈｚに調整して生成物の空気の混入（ａｅｒａｔｉｏｎ）を防ぐ。
【００５９】
各鋳型に充填する。運転の２５〜３５分ごとに１充填ヘッド（１４個の連続した坐剤）につき坐剤１つを取り出す。各坐剤の充填重量は、２．８５〜３．１５ｇにすべきである。
【００６０】
結果
方法１および方法２により１０００ｍｇのメサラミン坐剤の溶解プロファイルを判定した。結果をそれぞれ表２および表３に示す。
【００６１】
方法２で測定した場合、方法１で測定した場合より１２０分後の溶解値のばらつきが、有意に低下した。
【００６２】
このばらつきの低下はさらに、方法２および方法３を用いて通常保存条件下（２５℃および相対湿度６０％）で保存された１０００ｍｇの坐剤、および加速保存条件下（３０℃および６０％ 相対湿度）で保存された１０００ｍｇの坐剤について行った溶解試験によっても示された。結果をそれぞれ表４および表５に示す。これらの結果から、方法２は、ロット内およびバッチ間のばらつきがわずかな、再現性のある溶解値を与えることが明らかにされる。
【００６３】
比較のため、方法３により測定した際に最も大きなばらつきを示した３つのバッチ、すなわち、バッチ２１、２４および２５のサンプルを方法２により試験した。結果を表６に示す。
【００６４】
これらの結果は、方法２が、方法３と比較して信頼性がより高く、ばらつきのより少ない溶解結果を与えることを示す。
【００６５】
実施例２
実施例１に記載した方法１により、実施例１で調製した１０００ｍｇのメサラミン坐剤の溶解特性を判定した。
【００６６】
結果を下記表７に示す。
【００６７】
実施例３
以下の実験を行い、メサラミン粉末出発材料のタップ密度が、坐剤の形成に使
用した溶融混合物の粘度に顕著な影響を与えるかどうかを判定した。一般に、約５０００〜約１００００ｃｐｓを超える粘度を有する溶融混合物は、坐剤の充填時に流れの問題があることが明らかになり、坐剤の表面に封入された小さな気泡を形成させ、含量均一性の問題と共に美的に望ましいとは言い難い生成物を生じさせた。
【００６８】
ＵＳＰタップ密度試験＜６１６＞によりメサラミンの複数のロットのタップ密度を判定した。これを下記表８に示す。
【００６９】
実施例１に記載した手順によりメサラミンロットＡ、ＢおよびＥを用いて溶融混合物を調製した。溶融混合物は、下記表９に報告した粘度を有した。
【００７０】
メサラミンロットＣ〜Ｇの組み合わせから調製した溶融混合物を調製したところ、下記表１０に報告した粘度を有した。各メサラミンロットの個々のタップ密度を用いて、各ロットの量に基づき複合タップ密度（ＣＴＤ：ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）を算出した。算出されるＣＴＤは、以下の式で表すことができる。
（ＣＤＦ）１＋（ＣＤＦ）２＋（ＣＤＦ）ｎ＝ＣＴＤ
式中、ＣＴＤ＝複合タップ密度、ＣＤＦ＝密度因子の寄与度＝使用した全薬剤／１００×ＴＤの％、ＴＤ＝測定されたタップ（ｔａｐｐｅｄ）密度、およびｎ＝使用した薬剤ロットの数である。
【００７１】
表９および表１０の密度−粘度データを組み合わせてプロットし（図１）、これら２つのパラメーターの相関関係を評価した。これらのデータは、明確な順位逆相関（ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を示し、相関係数は０．９７４３であった。特に、ＣＴＤが０．６０ｇ／ｍｌから０．４４ｇ／ｍｌに低下すると、粘度は、１７３０ｃｐｓから１３３００ｃｐｓに７倍増加した（表１０のロットＮＯ．５および６の溶融混合物を参照されたい）。
【００７２】
実施例４
下記表１１に示すメサラミンロットＮＯ．１〜８を用いて実施例３に記載した手順を繰り返した。結果を表１１および図２に示す。図２の相関曲線から、５０００ｃｐｓの粘度が約０．５０ｇ／ｍｌのタップ密度に対応する。
【００７３】
密度と粘度との相関関係は本質的に順位関係であり、２つのパラメーターの逆の関係を示す（相関係数＝０．８８０３）。
【００７４】
実施例３および４のタップ密度および粘度のデータ（表９〜１１）を組み合わせて、図３にグラフで示す。この組み合わせデータは、メサラミン粉末のタップ密度と薬剤−ハードファット分散液の工程内粘度に対するその作用との強い相関関係（相関係数＝０．９３４３）を明確に示す。
【００７５】
実施例５
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を坐剤基剤として使用した１ｇのメサラミン坐剤を実施例１に記載した手順により３３％、３７％、４２％および４４％の薬剤添加量で調製した。坐剤はどれも、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると（表＃１の方法＃２）、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも７５重量％を放出した。
【００７６】
図４および図５は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００７７】
図６は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有する供給業者２、グレードＢのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００７８】
図４〜図６に関連して上述した坐剤の調製に使用したメサラミンとハードファットとの工程内溶融混合物は、下記表１２に報告する粘度を有していた。供給業者２のグレードＣおよびＤからは坐剤を製造できなかった。グレードＣおよびＤは、メサラミンを錠剤に圧縮するように設計されたものであり、坐剤の調製に必要なハードファットを用いた懸濁液の調製には適していないことが明らかになった。
【００７９】
図７は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者１および２から提供）または７３０ｇ／Ｌを有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８０】
図８は、供給業者１の６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（上昇融点３２〜３３．５℃）またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（上昇融点３３．５〜３５．５℃）から調製した、薬剤添加量が３３％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。図８ではさらに、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（上昇融点３２〜３３．５℃）を使用して製造された７３０ｇ／ｍｌのタップ密度を有する、供給業者２のメサラミンから調製した、薬剤添加量が４２％の坐剤も対比してある。
【００８１】
図９は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者１）または７３０ｇ／Ｌを有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８２】
図１０は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２から調製した、薬剤添加量が４２％および４４％のより大型のバッチのメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８３】
実施例６
１０００ｍｇの高密度メサラミン坐剤
以下の手順に従い、各々１０００ｍｇのメサラミン（ＵＳＰ）および１３８１ｍｇのＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む１ｇのメサラミン坐剤を調製した。
【００８４】
ハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２、６５．２５ｋｇ）を反応釜に仕込んで溶融し、タンク温度７５℃、溶融温度６０℃、冷却水温度４８℃、冷却空気温度４４℃として反応釜を自動モードで作動させ、４５分のＴ溶融（Ｔ ｍｅｌｔｉｎｇ）を維持し、１５分のＴ溶融（Ｔ ｍｅｌｔｉｎｇ）で混合し、２５６ｒｐｍで６０分間維持する。温度が４０〜４４℃に達したら、混合速度を６０〜８０ｒｐｍとし、温水タンク温度を７１〜７９℃として供給業者２、グレードＢのメサラミンを５０〜７０分の時間にわたりゆっくりと加え、２３０〜２７０ｒｐｍで一定に混合する。次いでこの懸濁液を２３０〜２７０ｒｐｍで５５〜６５分間（設定値６０分）混合する。混合時間後、混合速度を１６８〜１８０ｒｐｍ（設定値１７５ｒｐｍ）に調整する。
【００８５】
次いで鋳型に充填し、各鋳型に２．３３〜２４４ｇの懸濁液を入れる。次いで鋳型を２０℃で５〜１０分間冷却する。
【００８６】
ＰＶＣ／ＰＥ容器（中空部１つ当たり２．３ｍＬの容積）にヒートシールした１ｇの坐剤を２５±２℃および相対湿度６０±５％で３ヶ月間保存した。坐剤は、安定であり、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも８０重量％を放出することが明らかになった。
【００８７】
実施例７Ａ
適切な混合速度を用いて実施例１に記載した手順により、薬剤添加量が２３％で様々な表面積を有するメサラミン５００ｍｇを含む坐剤を調製した。メサラミンの表面積は、０．３９５〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲であった。０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、３７．３℃、パドル回転数１００ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により、３０分で溶解するメサラミンの割合を測定した。結果を図１１Ａに示す。
【００８８】
実施例７Ｂ
また、各坐剤ごとに経時的に放出するメサラミンの割合も測定した。溶解については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。結果を図１１Ｂに示す。
【００８９】
実施例８
様々な表面積を有する１０００ｍｇのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（ハードファットＮＦ）を含む、薬剤添加量が３３％の坐剤を実施例１に記載した手順により調製した。メサラミンの表面積は、０．２６８〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲であった。３０分で溶解したメサラミンの割合については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。結果を図１２に示す。
【００９０】
また、１０分、２０分および３０分後に放出されたメサラミンの割合も坐剤ごとに測定した。結果を図１３に示す。
【００９１】
様々な表面積を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む、薬剤添加量が４２％の坐剤を実施例１に記載した手順により調製した。使用したメサラミンの表面積は、０．３６５ｍ２／ｇ、０．７３１ｍ２／ｇまたは１．３９３ｍ２／ｇであった。経時的に放出されたメサラミンの割合を坐剤ごとに測定した。結果を図１４に示す。
【００９２】
下記表は、表面積に対するメサラミンの最大溶解率と最小溶解率を示す。表に示したデータは、３３％および４２％の坐剤から得られた。
【００９３】
以下の表は、表記の表面積範囲で溶解したメサラミンの平均値に基づく最小値の詳細、および表記の表面積範囲で溶解したメサラミンの平均値に基づく最大値の詳細を示す。表に示したデータは、３３％および４２％の坐剤から得られた。
【００９４】
上記の表、および図１２〜図１４から、薬剤添加量が３３％および４２％の坐剤中のメサラミンの溶出速度は、表面積が縮小するにつれ増加することが示される。これらの結果は、表面積が大きくなると、湿潤性、および表面と溶解媒体との接触が高まることにより溶解が速まるという一般的な科学的認識に反するものである。
【００９５】
実施例９
様々な表面積（０．３９５〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲）を持つ７４６〜１４６０ｍｇのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む坐剤（薬剤添加量３９〜４２％）を、使用するバッチサイズおよび装置に応じて実施例１に記載した手順を適切に調整して調製した。鋳型に充填し、各鋳型に約３．５ｇの調製懸濁液を入れた。
【００９６】
１０分、２０分および３０分後に放出されたメサラミンの割合を坐剤ごとに測定した。結果を図１５に示す。
【００９７】
本明細書に引用し考察した非特許参考文献、特許および特許出願はすべて、各々が個々に参照によって援用してあるのと同じ程度に参照によってその全体を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、使いやすさが改善されるように設計されたメサラミン坐剤、それを製造する方法、およびそれにより活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置する方法、さらにメサラミン坐剤の溶解パラメーターの測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）は、慢性再発性腸炎を特徴とする。クローン病およびＵＣは、消化（ＧＩ）管抗原に対する免疫応答の調整異常、粘膜バリアの破壊、および／または腸管の持続感染に対する有害な炎症反応に関係していると考えられる。正常な人の場合、ＧＩ管管腔内容物および細菌が絶えず粘膜の免疫系を刺激し、プロ炎症性および抗炎症性の細胞および分子の微妙なバランスによりＧＩ管の完全性が維持されており、重度の損傷を与える炎症が引き起こされることはない［ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３１：９０７：−９１６（１９９６）］。ＩＢＤ炎症カスケードがどのように開始されるかについては不明であるものの、粘膜免疫系および全身免疫系のＧＩ抗原依存性の定常刺激が炎症カスケードを持続させ、病変の形成を誘導する。
【０００３】
ＵＣは、結腸の原因不明の非特異的な炎症性疾患であり、粘血便を伴う下痢、痙攣性腹痛、ならびに潰瘍斑を伴う粘膜の炎症および浮腫を特徴とする。直腸に限局したＵＣは、潰瘍性直腸炎と呼ばれる。結腸全体が侵される慢性ＵＣに罹患している人は、結腸癌のリスクが高い。さらに、内科的治療に失敗した場合、罹患した腸の外科的切除が必要になる場合もある。
【０００４】
より広範囲に及ぶ疾患の患者では、炎症を起こした腸からの失血により貧血が起こることがあり、鉄サプリメント、あるいはさらに輸血による処置が必要になる場合がある。炎症が非常に重度になると、稀ではあるが、結腸が突然大きなサイズに拡張することがある。この状態は、中毒性巨大結腸症と呼ばれる。中毒性巨大結腸症の患者は、発熱、腹部の痛みおよび膨満、脱水、ならびに栄養不良を伴い、病状が極めて重い。投薬により患者が速やかに改善しない場合、結腸破裂と死亡の高い危険性とを防ぐため、手術が必要となるのが通常である。
【０００５】
メサラミン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は、ＵＣの処置に使用されることが多く、ＵＣの疾患症状および再発の発生を抑制するのに効果的である。メサラミンは経口形態で利用可能であるが、メサラミンの直腸内投与にはいくつかの利点がある。たとえば、薬剤を直腸投与すれば、胃腸障害など経口投与による一部の副作用が回避される。メサラミンは局所ＧＩ作用剤であるため、この作用剤を低用量で直腸内投与しても、より高用量の経口製剤で達成される治療効果より優れたまたは同等の治療効果が得られる。また、経口投与される薬剤の吸収は、薬剤が食事の前もしくは後に投与されるか、あるいは食間に投与されるかどうかにより影響される可能性がある。薬剤を直腸内投与する場合、そうした食物による影響がない。直腸内投与は、悪心、嘔吐もしくは意識喪失の間でも、または外科手術後に投与することができる。
【０００６】
米国では現在、活動期潰瘍性直腸炎の処置用にＡｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．からＣＡＮＡＳＡ（登録商標）としてかなりの大きさ（３ｇ）の１ｇのメサラミン坐剤が市販されている。
【０００７】
使いやすさが向上したメサラミン坐剤が求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、メサラミン坐剤についてその溶解プロファイルまたはその全体的な薬効に実質的に悪影響を与えずに、大きさを劇的に（たとえば、２０重量％超）小さくし、融点を低下させることができることを発見した。より小さな坐剤とより低い溶融温度との組み合わせにより、使いやすさが向上する。本発明者らは、この効果がメサラミンのタップ密度の増加、さらに好ましくは、坐剤基剤の融点の低下により得られることを発見した。
【０００９】
一般に、メサラミン坐剤の薬剤添加量が増加すると、坐剤を形成するために流し込まれる溶融した懸濁液の粘度も増加する。メサラミン懸濁液の粘度が高すぎる場合、懸濁液を、許容可能な含量均一性および優れた治療特性を持つ坐剤に成型することができない。本発明者らは驚くべきことに、メアスラミン（ｍｅａｓｌａｍｉｎｅ）懸濁液の粘度がメサラミンのタップ密度の増加により低下し得ることを明らかにした。
【００１０】
さらに、本発明者らは驚くべきことに、メサラミン粒子の表面積が減少するにつれ、坐剤からのメサラミン（難溶性薬剤）の溶出速度が増加することも発見した。これは、薬剤の溶出速度は、薬剤粒子の表面積が増加するにつれ増加するという科学的な通説に反するものである。
【００１１】
本発明の一実施形態は、メサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の薬剤添加量が、約３５％〜約５０％、好ましくは約３７％〜約４６％の範囲であるメサラミン直腸坐剤である。坐剤は約８５０〜約１１５０ｍｇのメサラミンを含んでもよく、好ましくは約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約１０００ｍｇのメサラミン）を含む。別の実施形態によれば、坐剤は約４００〜約６００ｍｇのメサラミンを含み、好ましくは約４５０〜約５５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約５００ｍｇのメサラミン）を含む。なお別の実施形態によれば、坐剤は約１４００〜約１６００ｍｇのメサラミンを含み、好ましくは約１４５０〜約１５５０ｍｇのメサラミン（より一層好ましくは約１５００ｍｇのメサラミン）を含む。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、約８５０〜約１１５０ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量が約２２５０〜約２７００ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は、約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約１０００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、約４００〜約６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量は、約８７０〜約１７１５ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は、約９８０〜約１５７０ｍｇの範囲である。好ましくは、薬剤添加量は約３５％〜約５０％である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約５００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。
【００１４】
本発明のなお別の実施形態は、約１４００〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、坐剤の総重量が約２８００〜約４５７０ｍｇの範囲であるメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤の総重量は約３０００〜約４２００ｍｇの範囲である。好ましくは、薬剤添加量は約３５％〜約５０％である。坐剤中のメサラミンの量は、好ましくは約１４５０ｍｇ〜約１５５０ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約１５００ｍｇである。メサラミン坐剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）などの坐剤基剤をさらに含んでもよい。前述の各坐剤中のメサラミンは、好ましくは約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、および／または約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有する。好ましい実施形態によれば、前述の坐剤中のメサラミンは、低融点の坐剤基剤（すなわち、３５．５℃以下の上昇融点を有する坐剤基剤）に分散させる。好ましい低融点の坐剤基剤は、３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファットである（たとえば、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ ｏｆ Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手できるＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１２）。別の好適な低融点の坐剤基剤は、３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファットである（たとえば、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨから入手できるＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）。分散液（ｄｉｓｐｅｎｓｉｏｎ）は、好ましくは実質的に均質である。
【００１５】
本発明のなお別の実施形態は、（ｉ）（ａ）約６００〜約８００ｇ／Ｌ（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）の範囲のタップ密度、および／または（ｂ）約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミンと、（ｉｉ）３２〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファットとを含むメサラミン直腸坐剤である。典型的には、メサラミンはハードファットに分散させる。好ましい一実施形態によれば、ハードファットは、３２〜３３．５℃の上昇融点を有する。好ましくは、こうした分散液は、実質的に均質である。メサラミンとハードファットとの重量比は、好ましくは約１：２〜約１：１．２５の範囲である。
【００１６】
好ましくは、前述の坐剤はそれぞれ、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％が放出される。一実施形態では、メサラミンの少なくとも約８０重量％、９０重量％または９５重量％は２時間以内に溶解する。別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％または９０重量％は１時間以内に溶解する。なお別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも９０重量％は３０分以内に溶解する。
【００１７】
約４００〜約６００ｍｇのメサラミンを含む坐剤の溶解プロファイルを判定するのに好ましい一方法は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によるものである。一実施形態では、約４００〜約６００ｍｇ（または最大約８００ｍｇ）のメサラミンを含む本発明の坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出する。別の実施形態では、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量％は２時間以内に溶解する。別の実施形態によれば、メサラミンの少なくとも約８０重量％、８５重量％または９０％重量％は１時間以内に溶解する。
【００１８】
メサラミン坐剤の溶解プロファイルを判定するなお別の方法は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻き（たとえば、螺旋状のワイヤーを用いる）のシンカーでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によるものである。たとえば、前述の坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。
【００１９】
なお別の実施形態は、本発明のメサラミン直腸坐剤を患者に投与することにより、活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置する方法である。好ましくは、メサラミン坐剤は、１日１回、一層好ましくは１日１回就寝前に投与する。また、坐剤は、好ましくは１時間から３時間、または可能な場合にはそれ以上保持される。処置は、短期間、たとえば、１日１回３日間から２１日間でもよいし、またはより長期間、たとえば、１日１回３週間から６週間でもよい。
【００２０】
なお別の実施形態は、５００ｍｇ、１ｇまたは１．５ｇのメサラミン坐剤などメサラミン直腸坐剤の溶解パラメーター（所定の期間後に溶解した薬剤の溶出速度または量）を、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によりその溶解を測定することにより判定する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。この溶解方法により、実施例１および２で検討される方法１および３など他の溶解方法により得られる結果より極めて信頼性が高くばらつきのより小さい結果が得られる。
【００２１】
なお別の実施形態は、（Ａ）メサラミン直腸坐剤を用意すること、および（Ｂ）０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により坐剤の溶出速度を測定することによってメサラミン直腸坐剤を調製する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。ステップ（Ｂ）は、坐剤が溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。ステップ（Ｂ）は、それに加えてまたはその代わりには、坐剤が溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。
【００２２】
なお別の実施形態は、（Ａ）メサラミン直腸坐剤のバッチを用意すること；および（Ｂ）０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃およびパドル回転数１２５ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２によりバッチの少なくとも１種の坐剤の溶出速度を測定することによってメサラミン直腸坐剤のバッチ（すなわち、２種以上の坐剤）を調製する方法である。たとえば、２〜８巻のワイヤー（たとえば、螺旋状のワイヤー）で坐剤にシンカーを螺旋状に巻いてもよい。好ましい実施形態によれば、シンカーは、たとえば、３巻のみの螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に軽く巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以上のメサラミンを含む坐剤に対して）。別の実施形態によれば、シンカーは、７巻の螺旋状のワイヤーで坐剤に螺旋状に巻いてある（たとえば、８００ｍｇ以下のメサラミンを含む坐剤に対して）。好ましくは、ステップ（Ｂ）は、坐剤が溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５または８０重量％を放出するかどうかを判定することを含む（ＵＳＰ ７１１（３０Ｅｄ．）、セクション名「ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」に記載されるＱ＝７５％）。ステップ（Ｂ）は、それに加えて、またはその代わりに、坐剤が溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出するかどうかを判定することを含んでもよい。坐剤が溶解基準を満たさない場合、坐剤のバッチを廃棄してもよい。
【００２３】
なお別の実施形態は、（ｉ）（ａ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度、および／または（ｂ）約０．１〜約２．８ｍ２／ｇ（あるいは好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ、好ましくは約０．１〜約１．３ｍ２／ｇ、または好ましくは約０．２〜約１．３ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミンから、（ｉｉ）３２〜３５．５℃（たとえば、３２〜３３．５℃）の上昇融点を有するハードファットなどの坐剤基剤を用いて坐剤を調製することによりメサラミン直腸坐剤を調製する方法である。本発明者らは、メサラミンを含む溶融混合物の粘度が、溶融混合物の形成に使用されるメサラミンのタップ密度によって著しく異なることを明らかにした。高粘度（たとえば、５０００ｃｐｓを超える）を有する溶融混合物は、坐剤の充填時に流れの問題があることが明らかになり、坐剤の表面に封入された小さな気泡を形成させ、含量均一性の問題と共に美的に望ましいとは言い難い生成物を生じさせた。坐剤は、たとえば、（Ａ）前述のタップ密度を有するメサラミンを前述の融点を有する坐剤基剤と混合すること、および（Ｂ）混合物を成形することにより調製することができる。
【００２４】
一実施形態によれば、メサラミン坐剤は、（Ａ）坐剤基剤を溶融して、たとえば、溶融溶液を形成すること、（Ｂ）溶融した坐剤基剤にメサラミンを加えること、および（Ｃ）混合物を成形することにより調製してもよい。
【００２５】
なお別の実施形態は、メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇ（または好ましくは約０．２〜約２．８ｍ２／ｇ）の表面積を有するメサラミン直腸坐剤である。一実施形態によれば、坐剤の薬剤添加量は、好ましくは３５％〜５０％（または約３７％〜約４６％）の範囲である。好ましくは、メサラミン粒子のタップ密度は、約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲である（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）。坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。別の実施形態では、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および２〜８巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。なお別の実施形態では、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内にメサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することができる。一実施形態では、約０．１または０．２ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの表面積。別の実施形態では、約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積。
【００２６】
一実施形態では、約０．１ｍ２／ｇ（または０．２ｍ２／ｇ）〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含むメサラミン坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後にメサラミンの１５．０％〜９５．１％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後にメサラミンの少なくとも２７．９％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｃ）溶解から３０分後にメサラミンの少なくとも３２．５％（ｗ／ｗ）
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２７】
別の実施形態では、メサラミン坐剤は、約０．１ｍ２／ｇ（または０．２ｍ２／ｇ）〜約１．３ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含み、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から２０分後にメサラミンの少なくとも４１．４％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｂ）溶解から３０分後にメサラミンの少なくとも６２．３％（ｗ／ｗ）
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２８】
なお別の実施形態では、メサラミン坐剤は、約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有するメサラミン粒子を含み、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後にメサラミンの１９．１％〜４０．３％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後にメサラミンの２７．９％〜７０．７％（ｗ／ｗ）、および／または
（ｃ）溶解から３０分後に３２．５％〜９４．８％（ｗ／ｗ）のメサラミン
を放出する。たとえば、メサラミン坐剤は、１ｇまたは１．５ｇのメサラミンを含む。
【００２９】
なお別の実施形態は、１．１〜２．５ｇのメサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、メサラミン粒子は、（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有するメサラミン直腸坐剤である。好ましくは、坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内にメサラミンの少なくとも約８５重量％を放出する。坐剤中の薬剤添加量は、たとえば、２５％〜５０％（たとえば、３５％〜５０％）であってよい。坐剤は、前述のメサラミン量のいずれを、たとえば、約４００ｍｇ〜３０００ｇのメサラミンを含んでよい。一実施形態では、坐剤は、約４００〜約８００ｍｇのメサラミンを含む。別の実施形態では、坐剤は、約１．１〜約２．５ｇのメサラミンを含む。
【００３０】
本発明の坐剤（上述の実施形態をすべてを含む）は、たとえば、約４００または５００ｍｇ〜約３ｇのメサラミンを含んでよい。たとえば、本発明の坐剤は、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２．０ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇまたは２．５ｇのメサラミンを含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、実施例３で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図２】図２は、実施例４で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図３】図３は、実施例３および４で調製された溶融混合物の粘度と、溶融混合物の調製に使用したメサラミンのタップ密度とを示すグラフである。
【図４】図４は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図５】図５は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図６】図６は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図７】図７は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図８】図８は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図９】図９は、６８０または７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）または３３．５〜３５．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５）から調製された、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図１０】図１０は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、および３２〜３３．５℃の上昇融点を有するハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２）から調製された、薬剤添加量が４２％および４４％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【図１１】図１１Ａは、メサラミンの表面積と、２３％の薬剤添加量で実施例７Ａにおいて調製されたメサラミン坐剤から３０分後に溶解したメサラミンの割合とを示すグラフである。溶解については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、３７．３℃、パドル回転数１００ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。図１１Ｂは、２３％の薬剤添加量で実施例７Ｂにおいて調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。メサラミンは、様々な表面積を有する。
【図１２】図１２は、メサラミンの表面積と、３３％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から溶解したメサラミンの割合とを示すグラフである。
【図１３】図１３は、３３％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【図１４】図１４は、４２％の薬剤添加量で実施例８において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【図１５】図１５は、３９〜４２％の薬剤添加量で実施例９において調製されたメサラミン坐剤から経時的に溶解したメサラミンの割合を示すグラフである。坐剤中のメサラミン粒子は、様々な表面積を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
「メサラミン」という用語は、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）をいう。一実施形態によれば、メサラミンは、以下の粒度分布を有する：約５〜約１１μｍのＸ１０、約２５〜約４５μｍのＸ５、および約８５〜約１００μｍのＸ９０。
【００３３】
「薬剤添加量」という用語は、坐剤の総重量に対するメサラミンの重量百分率をいう。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトをいう。実際にメサラミンで処置される患者は、子供、成人または高齢者に分類できるヒト集団の男女を問わず、どのような患者であってもよい。これらの患者群のいずれか１つが本発明の実施形態に関わる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「処置する」という用語は、疾患または状態に罹患している、または罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患または状態の臨床症状または潜在性症状を経験してないかまたは示してない患者の疾患または状態の臨床症状の出現を予防または遅延させることをいう。また、「処置する」とは、疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発生またはその少なくとも１つ臨床症状または潜在性症状を阻止または軽減することをいう。「処置する」はさらに、疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態またはその臨床症状または潜在性症状の少なくとも１つを回復させることもいう。処置される患者の利益は、統計学的に有意なものであるか、または少なくとも患者および／または医師に認識可能であるものである。
【００３６】
活動期潰瘍性直腸炎の症状として、腹痛、下痢、直腸出血、残便感、しぶり、体重減少、発熱、食欲不振、疲労、ならびに脱水症、貧血および栄養不良などの他のより重篤な合併症があるが、これに限定されるものではない。いくつかのこうした症状は、定量解析の対象となる（たとえば体重減少、発熱、貧血等）。一部の症状は、血液検査から容易に判定される（たとえば貧血）。
【００３７】
他に記載がない限り、タップ密度は、ＵＳＰタップ密度試験＜６１６＞により測定される。
【００３８】
製剤
メサラミン（たとえば、粉末状）は典型的には、ハードファットなどの坐剤基剤に分散させる。坐剤基剤は、油性または脂肪性基剤であってよい。利用してもよい従来の坐剤基剤として、カカオ脂、ハードファット、脂肪酸のグリセリド、グリセロール−ゼラチン基剤、およびこれらの混合物が挙げられる。好適なハードファット基剤は、以下に限定されるものではないが、エステル化したモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物があり、脂肪酸のエステル化により得られる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １９９７，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐ．１０２２；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ＵＳＰ ２３，ＮＦ１８）。こうしたハードファットは、たとえば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）という名称（たとえばＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１２およびＨ１５）で市販されている。好ましい坐剤基剤は、ハードファット（たとえば、ハードファットＮＦ）である。
【００３９】
好ましいハードファット基剤として、飽和Ｃ９〜１８脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリド混合物を含むハードファットがあるが、これに限定されるものではない。ハードファット基剤は、植物性脂肪酸をグリセロールでエステル化して得られるハードファット、ポリオキシエチレン鎖に２０〜２４個のオキシエチレン基を含むマクロゴールエーテル、たとえば、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、およびグリセリド、たとえば、グリセリルリシノレートを含んでよい。
【００４０】
他の好適な坐剤基剤として、カカオバター、ラウリン油、牛脂、ハードファット、および前述のいずれかの任意の組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
坐剤の薬剤添加量は、好ましくは３５または３７％〜５０％である。一実施形態によれば、薬剤添加量は、約３７〜約４６％の範囲である。別の実施形態によれば、薬剤添加量は、約３９〜約４５％の範囲である。なお別の実施形態によれば、薬剤添加量は、約４１〜約４３％の範囲である。たとえば、坐剤は、約１３００〜約１５００ｍｇの坐剤基剤（好ましくはハードファット）に分散された約１０００ｍｇのメサラミンを含んでもよい。
【００４２】
坐剤の総重量は、好ましくは約２２５０〜約２７００ｍｇの範囲であり、一層好ましくは約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲である。一実施形態によれば、坐剤の総重量は、約２３００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲である。
【００４３】
坐剤は、好ましくはなだらかな魚雷型である。
【００４４】
坐剤の融点は一般に患者の体内で溶融するのに十分なものであり、典型的には約３７℃以下である。
【００４５】
調製方法
本発明のメサラミン坐剤は、以下の通り調製することができる。メサラミンを溶融状の坐剤基剤に分散させ、次いでこれを好適な鋳型、たとえばＰＶＣ、ポリエチレンまたはアルミニウムの鋳型に流し込む。たとえば、メサラミンは、約３５℃〜約５０℃、好ましくは約４０℃〜約４４℃の温度で坐剤基剤に分散させてもよい。メサラミンは、坐剤基剤に加える前に微粉砕しても、または篩にかけてもよい。
【００４６】
さらに必要に応じて、薬学的に許容される助剤、たとえば、安定剤、坐剤基剤中のメサラミンの均一に分布させるコンシステンシーを改善する添加剤または助剤を加えてもよい。任意選択により、たとえば、セチルアルコール、マクロゴール、またはポリビニルアルコール、およびポリソルベートで包装する前に坐剤をコーティングして崩壊時間を延長させるかまたは潤滑を高めても、あるいは保存中の付着を抑制してもよい。
【００４７】
好ましくは、溶融メサラミン分散液のサンプルの粘度については工程内で判定して品質管理を行う。たとえば、粘度のカットオフ値は約５０００〜約１００００ｃｐｓであってもよい。一実施形態によれば、溶融メサラミン分散液のバッチの粘度が約１００００ｃｐｓ以下であれば、許容可能であると見なされ、粘度が１００００ｃｐｓを超えるものは許容可能であるとは見なされないと考えられる（したがって、廃棄してもよい）。別の実施形態によれば、溶融メサラミン分散液のバッチの粘度が約５０００ｃｐｓ以下であれば、許容可能であると見なされると考えられる。
【００４８】
また、溶融メサラミン分散液の調製に使用されるメサラミンのタップ密度も、好ましくは生産前にモニターして、メサラミンのタップ密度が少なくとも約６００ｇ／Ｌ、好ましくは約６００〜約８００ｇ／Ｌであることを確認する。同様に、溶融メサラミン分散液の調製に使用されるメサラミンの表面積も、好ましくは生産前にモニターして、表面積が所望の範囲内、たとえば、約０．１（または０．２）〜２．８ｍ２／ｇ（または約０．１（または０．２）〜１．３ｍ２／ｇ、または約０．１（または０．２）〜約０．８ｍ２／ｇ、または約０．１（または０．２）〜約０．５ｍ２／ｇ、または約０．６〜約１．０ｍ２／ｇ）にあることを確認する。好ましくは、メサラミンは、錠剤に圧縮するのに好適な顆粒状ではない。むしろ、メサラミンは、好ましくは凝集していない針状結晶の粉末状であるである。
【００４９】
製造された各バッチの１つまたは複数のサンプル坐剤について、好ましくは本発明の溶解方法により試験して品質管理を行う。好ましい実施形態によれば、各バッチのサンプルを試験して、メサラミンの少なくとも約７５または８０重量％が２時間以内に溶解するかどうかを判定する。
【００５０】
処置の方法
メサラミン坐剤は、活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を処置するために投与してもよい。好ましくは、潰瘍性大腸炎の症状を緩和するのに十分な量および頻度でメサラミン坐剤を投与する。
【００５１】
また、メサラミン坐剤は、潰瘍性大腸炎（活動期潰瘍性直腸炎など）のリスクがある患者に予防的に投与してもよい。好ましくは、潰瘍性大腸炎の症状の発現を遅延させるまたは予防する（たとえば、腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、発熱、食欲不振、脱水症、貧血もしくは栄養不良、またはこれらの任意の組み合わせの発現を遅延させるまたは予防する）のに十分な量および頻度でメサラミン坐剤を投与する。
【００５２】
上記の方法では、メサラミン坐剤は、好ましくは１日１回、一層好ましくは１日１回就寝前に投与する。また、坐剤は、好ましくは１時間から３時間、または可能な場合にはそれ以上保持される。処置は、短期間、たとえば、１日１回３日間から２１日間でもよいし、またはより長期間、たとえば、１日１回３週間から６週間でもよい。
【００５３】
以下の例は、限定することなく本発明を説明するものである。百分率はすべて、他に記載がない限り重量％である。
【実施例】
【００５４】
実施例１
１０００ｍｇのメサラミン坐剤（下記の手順に従い調製されたものなど）の溶解特性を３種類の方法により判定した（下記の表１に示す、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２を使用）。以下で考察するように、一貫した結果が得られたのは、本発明の溶解方法（方法２）のみであった。
【００５５】
１０００ｍｇのメサラミン坐剤の調製
以下の手順により１０００ｍｇのメサラミン坐剤を調製した。２００．０ｋｇのハードファットＮＦ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）１５）を混合タンクに加える。タンクジャケットを介して蒸気を循環させることによりバッチを５８〜６２℃に加熱し始める。標的温度は６０℃である。生成物が溶融し始めたら、１２Ｈｚのスイープ（ｓｗｅｅｐ）で混合を開始する。５８〜６２℃（目標６０℃）まで加熱し続ける。生成物が溶融するにつれ、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を６０Ｈｚまで上げながら、生成物が完全に溶融するまで混合する。ホットボックス（目標６０℃）を使用して温度を５８〜６２℃に維持しながら、最低でも３０分間混合する。ジャケットを介して約３４〜４０℃の水道水を循環させることによりバッチの温度を４０〜４４℃に調整する。ホットボックス（目標４２℃）を使用してバッチをこの温度に維持する。温度を調整しながら、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を止め、７インチ×７インチのブレードを１つ備えたプロップミキサー（ｐｒｏｐ ｍｉｘｅｒ）を取り付け、６０Ｈｚまでスイープ（ｓｗｅｅｐ）を再開する。１２Ｈｚのプロップで混合を開始し、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３０Ｈｚに調整する。
【００５６】
混合タンクに１００．０ｋｇのメサラミン粉末ＵＳＰをゆっくりと加える。粉末の添加中にタンク内の生成レベルが上昇するのに従い、スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３５Ｈｚ、およびプロップを３５Ｈｚにゆっくりと上げて、空気の混入（ａｅｒａｔｉｏｎ）を最小限に抑える。粉末の添加は、３５〜６０分の間隔で行う。
【００５７】
最低でも６０分間混合する。混合期間に、大型ポットを使用し底弁を介して生成物を流す。生成物が目視で均一に見えるようになるまで混合時間を通じて流し続ける。生成物を混合タンクに戻す。
【００５８】
タンクジャケットを介して、または必要に応じてホットボックスを使用して約５０〜５５℃の水道水を循環させることにより、バッチの温度を４３〜４５℃に調整する。タンクの底弁から工程内サンプリングし、約６００ｇをプラスチックビーカーに取る。ホットボックスを取り付け、バッチの温度を４３〜４５℃に維持するようにセットする。スイープ（ｓｗｅｅｐ）を３０〜３６Ｈｚ、およびプロップを２０〜３０Ｈｚに調整して生成物の空気の混入（ａｅｒａｔｉｏｎ）を防ぐ。
【００５９】
各鋳型に充填する。運転の２５〜３５分ごとに１充填ヘッド（１４個の連続した坐剤）につき坐剤１つを取り出す。各坐剤の充填重量は、２．８５〜３．１５ｇにすべきである。
【００６０】
結果
方法１および方法２により１０００ｍｇのメサラミン坐剤の溶解プロファイルを判定した。結果をそれぞれ表２および表３に示す。
【００６１】
方法２で測定した場合、方法１で測定した場合より１２０分後の溶解値のばらつきが、有意に低下した。
【００６２】
このばらつきの低下はさらに、方法２および方法３を用いて通常保存条件下（２５℃および相対湿度６０％）で保存された１０００ｍｇの坐剤、および加速保存条件下（３０℃および６０％ 相対湿度）で保存された１０００ｍｇの坐剤について行った溶解試験によっても示された。結果をそれぞれ表４および表５に示す。これらの結果から、方法２は、ロット内およびバッチ間のばらつきがわずかな、再現性のある溶解値を与えることが明らかにされる。
【００６３】
比較のため、方法３により測定した際に最も大きなばらつきを示した３つのバッチ、すなわち、バッチ２１、２４および２５のサンプルを方法２により試験した。結果を表６に示す。
【００６４】
これらの結果は、方法２が、方法３と比較して信頼性がより高く、ばらつきのより少ない溶解結果を与えることを示す。
【００６５】
実施例２
実施例１に記載した方法１により、実施例１で調製した１０００ｍｇのメサラミン坐剤の溶解特性を判定した。
【００６６】
結果を下記表７に示す。
【００６７】
実施例３
以下の実験を行い、メサラミン粉末出発材料のタップ密度が、坐剤の形成に使
用した溶融混合物の粘度に顕著な影響を与えるかどうかを判定した。一般に、約５０００〜約１００００ｃｐｓを超える粘度を有する溶融混合物は、坐剤の充填時に流れの問題があることが明らかになり、坐剤の表面に封入された小さな気泡を形成させ、含量均一性の問題と共に美的に望ましいとは言い難い生成物を生じさせた。
【００６８】
ＵＳＰタップ密度試験＜６１６＞によりメサラミンの複数のロットのタップ密度を判定した。これを下記表８に示す。
【００６９】
実施例１に記載した手順によりメサラミンロットＡ、ＢおよびＥを用いて溶融混合物を調製した。溶融混合物は、下記表９に報告した粘度を有した。
【００７０】
メサラミンロットＣ〜Ｇの組み合わせから調製した溶融混合物を調製したところ、下記表１０に報告した粘度を有した。各メサラミンロットの個々のタップ密度を用いて、各ロットの量に基づき複合タップ密度（ＣＴＤ：ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）を算出した。算出されるＣＴＤは、以下の式で表すことができる。
（ＣＤＦ）１＋（ＣＤＦ）２＋（ＣＤＦ）ｎ＝ＣＴＤ
式中、ＣＴＤ＝複合タップ密度、ＣＤＦ＝密度因子の寄与度＝使用した全薬剤／１００×ＴＤの％、ＴＤ＝測定されたタップ（ｔａｐｐｅｄ）密度、およびｎ＝使用した薬剤ロットの数である。
【００７１】
表９および表１０の密度−粘度データを組み合わせてプロットし（図１）、これら２つのパラメーターの相関関係を評価した。これらのデータは、明確な順位逆相関（ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を示し、相関係数は０．９７４３であった。特に、ＣＴＤが０．６０ｇ／ｍｌから０．４４ｇ／ｍｌに低下すると、粘度は、１７３０ｃｐｓから１３３００ｃｐｓに７倍増加した（表１０のロットＮＯ．５および６の溶融混合物を参照されたい）。
【００７２】
実施例４
下記表１１に示すメサラミンロットＮＯ．１〜８を用いて実施例３に記載した手順を繰り返した。結果を表１１および図２に示す。図２の相関曲線から、５０００ｃｐｓの粘度が約０．５０ｇ／ｍｌのタップ密度に対応する。
【００７３】
密度と粘度との相関関係は本質的に順位関係であり、２つのパラメーターの逆の関係を示す（相関係数＝０．８８０３）。
【００７４】
実施例３および４のタップ密度および粘度のデータ（表９〜１１）を組み合わせて、図３にグラフで示す。この組み合わせデータは、メサラミン粉末のタップ密度と薬剤−ハードファット分散液の工程内粘度に対するその作用との強い相関関係（相関係数＝０．９３４３）を明確に示す。
【００７５】
実施例５
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を坐剤基剤として使用した１ｇのメサラミン坐剤を実施例１に記載した手順により３３％、３７％、４２％および４４％の薬剤添加量で調製した。坐剤はどれも、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると（表＃１の方法＃２）、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも７５重量％を放出した。
【００７６】
図４および図５は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００７７】
図６は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有する供給業者２、グレードＢのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が３３％、３７％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００７８】
図４〜図６に関連して上述した坐剤の調製に使用したメサラミンとハードファットとの工程内溶融混合物は、下記表１２に報告する粘度を有していた。供給業者２のグレードＣおよびＤからは坐剤を製造できなかった。グレードＣおよびＤは、メサラミンを錠剤に圧縮するように設計されたものであり、坐剤の調製に必要なハードファットを用いた懸濁液の調製には適していないことが明らかになった。
【００７９】
図７は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者１および２から提供）または７３０ｇ／Ｌを有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８０】
図８は、供給業者１の６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（上昇融点３２〜３３．５℃）またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（上昇融点３３．５〜３５．５℃）から調製した、薬剤添加量が３３％および４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。図８ではさらに、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（上昇融点３２〜３３．５℃）を使用して製造された７３０ｇ／ｍｌのタップ密度を有する、供給業者２のメサラミンから調製した、薬剤添加量が４２％の坐剤も対比してある。
【００８１】
図９は、６８０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者１）または７３０ｇ／Ｌを有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２またはＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５から調製した、薬剤添加量が４２％のメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８２】
図１０は、７３０ｇ／Ｌのタップ密度を有するメサラミン（供給業者２、グレードＢ）、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２から調製した、薬剤添加量が４２％および４４％のより大型のバッチのメサラミン坐剤の溶解特性を示す。
【００８３】
実施例６
１０００ｍｇの高密度メサラミン坐剤
以下の手順に従い、各々１０００ｍｇのメサラミン（ＵＳＰ）および１３８１ｍｇのＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む１ｇのメサラミン坐剤を調製した。
【００８４】
ハードファット（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２、６５．２５ｋｇ）を反応釜に仕込んで溶融し、タンク温度７５℃、溶融温度６０℃、冷却水温度４８℃、冷却空気温度４４℃として反応釜を自動モードで作動させ、４５分のＴ溶融（Ｔ ｍｅｌｔｉｎｇ）を維持し、１５分のＴ溶融（Ｔ ｍｅｌｔｉｎｇ）で混合し、２５６ｒｐｍで６０分間維持する。温度が４０〜４４℃に達したら、混合速度を６０〜８０ｒｐｍとし、温水タンク温度を７１〜７９℃として供給業者２、グレードＢのメサラミンを５０〜７０分の時間にわたりゆっくりと加え、２３０〜２７０ｒｐｍで一定に混合する。次いでこの懸濁液を２３０〜２７０ｒｐｍで５５〜６５分間（設定値６０分）混合する。混合時間後、混合速度を１６８〜１８０ｒｐｍ（設定値１７５ｒｐｍ）に調整する。
【００８５】
次いで鋳型に充填し、各鋳型に２．３３〜２４４ｇの懸濁液を入れる。次いで鋳型を２０℃で５〜１０分間冷却する。
【００８６】
ＰＶＣ／ＰＥ容器（中空部１つ当たり２．３ｍＬの容積）にヒートシールした１ｇの坐剤を２５±２℃および相対湿度６０±５％で３ヶ月間保存した。坐剤は、安定であり、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に坐剤中に含まれるメサラミンの少なくとも８０重量％を放出することが明らかになった。
【００８７】
実施例７Ａ
適切な混合速度を用いて実施例１に記載した手順により、薬剤添加量が２３％で様々な表面積を有するメサラミン５００ｍｇを含む坐剤を調製した。メサラミンの表面積は、０．３９５〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲であった。０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、３７．３℃、パドル回転数１００ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により、３０分で溶解するメサラミンの割合を測定した。結果を図１１Ａに示す。
【００８８】
実施例７Ｂ
また、各坐剤ごとに経時的に放出するメサラミンの割合も測定した。溶解については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および７巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。結果を図１１Ｂに示す。
【００８９】
実施例８
様々な表面積を有する１０００ｍｇのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（ハードファットＮＦ）を含む、薬剤添加量が３３％の坐剤を実施例１に記載した手順により調製した。メサラミンの表面積は、０．２６８〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲であった。３０分で溶解したメサラミンの割合については、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定した。結果を図１２に示す。
【００９０】
また、１０分、２０分および３０分後に放出されたメサラミンの割合も坐剤ごとに測定した。結果を図１３に示す。
【００９１】
様々な表面積を有するメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む、薬剤添加量が４２％の坐剤を実施例１に記載した手順により調製した。使用したメサラミンの表面積は、０．３６５ｍ２／ｇ、０．７３１ｍ２／ｇまたは１．３９３ｍ２／ｇであった。経時的に放出されたメサラミンの割合を坐剤ごとに測定した。結果を図１４に示す。
【００９２】
下記表は、表面積に対するメサラミンの最大溶解率と最小溶解率を示す。表に示したデータは、３３％および４２％の坐剤から得られた。
【００９３】
以下の表は、表記の表面積範囲で溶解したメサラミンの平均値に基づく最小値の詳細、および表記の表面積範囲で溶解したメサラミンの平均値に基づく最大値の詳細を示す。表に示したデータは、３３％および４２％の坐剤から得られた。
【００９４】
上記の表、および図１２〜図１４から、薬剤添加量が３３％および４２％の坐剤中のメサラミンの溶出速度は、表面積が縮小するにつれ増加することが示される。これらの結果は、表面積が大きくなると、湿潤性、および表面と溶解媒体との接触が高まることにより溶解が速まるという一般的な科学的認識に反するものである。
【００９５】
実施例９
様々な表面積（０．３９５〜２．７９９ｍ２／ｇの範囲）を持つ７４６〜１４６０ｍｇのメサラミン、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１２（ハードファットＮＦ）を含む坐剤（薬剤添加量３９〜４２％）を、使用するバッチサイズおよび装置に応じて実施例１に記載した手順を適切に調整して調製した。鋳型に充填し、各鋳型に約３．５ｇの調製懸濁液を入れた。
【００９６】
１０分、２０分および３０分後に放出されたメサラミンの割合を坐剤ごとに測定した。結果を図１５に示す。
【００９７】
本明細書に引用し考察した非特許参考文献、特許および特許出願はすべて、各々が個々に参照によって援用してあるのと同じ程度に参照によってその全体を本明細書に援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４００〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミンは約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度を有し（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、メサラミンの量は約１４５０〜約１５５０ｍｇの範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項４】
請求項３に記載のメサラミン坐剤において、前記３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有する前記薬学的に許容される賦形剤は油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項５】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３３〜３５．５℃の上昇融点を有する油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項６】
請求項４に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項７】
請求項５に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項８】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約３９〜約４５％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項９】
請求項８に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約４１〜約４３％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１０】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１１】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１２】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から３０分以内に前記メサラミンの少なくとも９０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１３】
活動期潰瘍性直腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎を処置する方法であって、請求項１に記載のメサラミン直腸坐剤を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記メサラミン直腸坐剤は１日１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記メサラミン直腸坐剤は１日１回就寝前に投与されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
約９５０〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミンは約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度を有し（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１８】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、メサラミンの量は約１４５０〜約１５５０ｍｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１９】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、メサラミンの量は約１５００ｍｇであることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２０】
約９５０〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜４６％の範囲であり、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２１】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有し、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの表面積を有することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２３】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約５００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２４】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２５】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１．５ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２６】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２７】
請求項２６に記載のメサラミン坐剤において、３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有する前記薬学的に許容される賦形剤は油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２８】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３３〜３５．５℃の上昇融点を有する油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２９】
請求項２７に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３０】
請求項２８に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３１】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約３９〜約４５％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３２】
請求項３１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約４１〜約４３％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３３】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から３０分以内に前記メサラミンの少なくとも９０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３４】
請求項２２に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から２０分後に前記メサラミンの少なくとも４１．４％（ｗ／ｗ）、および
（ｂ）溶解から３０分後に前記メサラミンの少なくとも６２．３％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３５】
活動期潰瘍性直腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎を処置する方法であって、請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有し、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後に前記メサラミンの１５．０％〜９５．１％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後に前記メサラミンの少なくとも２７．９％（ｗ／ｗ）、および
（ｃ）溶解から３０分後に前記メサラミンの少なくとも３２．５％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３７】
請求項３６に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子の前記表面積は約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３８】
請求項３７に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後に前記メサラミンの１９．１％〜４０．３％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後に前記メサラミンの２７．９％〜７０．７％（ｗ／ｗ）、および
（ｃ）溶解から３０分後に前記メサラミンの３２．５％〜９４．８％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３９】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、および約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）を有し、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４０】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子の前記表面積は約０．１ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４１】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤の前記薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４２】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約５００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４３】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４４】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１．５ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４５】
１．１〜２．５ｇのメサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有し、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４６】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有し、前記坐剤の前記薬剤添加量は２５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４７】
請求項４６に記載のメサラミン直腸坐剤において、約４００〜約８００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１】
約４００〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミンは約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度を有し（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、メサラミンの量は約１４５０〜約１５５０ｍｇの範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項４】
請求項３に記載のメサラミン坐剤において、前記３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有する前記薬学的に許容される賦形剤は油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項５】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３３〜３５．５℃の上昇融点を有する油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項６】
請求項４に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項７】
請求項５に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項８】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約３９〜約４５％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項９】
請求項８に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約４１〜約４３％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１０】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１１】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１２】
請求項１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から３０分以内に前記メサラミンの少なくとも９０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項１３】
活動期潰瘍性直腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎を処置する方法であって、請求項１に記載のメサラミン直腸坐剤を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記メサラミン直腸坐剤は１日１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記メサラミン直腸坐剤は１日１回就寝前に投与されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
約９５０〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミンは約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度を有し（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１８】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、メサラミンの量は約１４５０〜約１５５０ｍｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項１９】
請求項１６に記載のメサラミン直腸坐剤において、メサラミンの量は約１５００ｍｇであることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２０】
約９５０〜約１６００ｍｇのメサラミン、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜４６％の範囲であり、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から２時間以内に前記メサラミンの少なくとも約７５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２１】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有し、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの表面積を有することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２３】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約５００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２４】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２５】
請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１．５ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項２６】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２７】
請求項２６に記載のメサラミン坐剤において、３２〜３３．５℃の範囲の上昇融点を有する前記薬学的に許容される賦形剤は油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２８】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は３３〜３５．５℃の上昇融点を有する油性または脂肪性基剤であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項２９】
請求項２７に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３０】
請求項２８に記載のメサラミン坐剤において、前記油性または脂肪性基剤はハードファットであることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３１】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約３９〜約４５％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３２】
請求項３１に記載のメサラミン坐剤において、前記薬剤添加量は約４１〜約４３％の範囲であることを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３３】
請求項２１に記載のメサラミン坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から３０分以内に前記メサラミンの少なくとも９０重量％を放出することを特徴とするメサラミン坐剤。
【請求項３４】
請求項２２に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から２０分後に前記メサラミンの少なくとも４１．４％（ｗ／ｗ）、および
（ｂ）溶解から３０分後に前記メサラミンの少なくとも６２．３％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３５】
活動期潰瘍性直腸炎の処置を必要とする患者の活動期潰瘍性直腸炎を処置する方法であって、請求項２１に記載のメサラミン直腸坐剤を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積を有し、前記坐剤の薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後に前記メサラミンの１５．０％〜９５．１％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後に前記メサラミンの少なくとも２７．９％（ｗ／ｗ）、および
（ｃ）溶解から３０分後に前記メサラミンの少なくとも３２．５％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３７】
請求項３６に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子の前記表面積は約１．３ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３８】
請求項３７に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、
（ａ）溶解から１０分後に前記メサラミンの１９．１％〜４０．３％（ｗ／ｗ）、
（ｂ）溶解から２０分後に前記メサラミンの２７．９％〜７０．７％（ｗ／ｗ）、および
（ｃ）溶解から３０分後に前記メサラミンの３２．５％〜９４．８％（ｗ／ｗ）
を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項３９】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、および約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）を有し、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４０】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記メサラミン粒子の前記表面積は約０．１ｍ２／ｇ〜約１．３ｍ２／ｇの範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４１】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、前記坐剤の前記薬剤添加量は３５％〜５０％の範囲であることを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４２】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約５００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４３】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４４】
請求項３９に記載のメサラミン直腸坐剤において、約１．５ｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４５】
１．１〜２．５ｇのメサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌの範囲のタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有し、前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４６】
メサラミン粒子、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含むメサラミン直腸坐剤であって、前記メサラミン粒子は（ｉ）約０．１ｍ２／ｇ〜約２．８ｍ２／ｇの表面積、（ｉｉ）約６００〜約８００ｇ／Ｌのタップ密度（ＵＳＰ＜６１６＞で測定）、または（ｉｉｉ）これらの両方を有し、前記坐剤の前記薬剤添加量は２５％〜５０％の範囲であり、かつ前記坐剤は、０．２Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、４０℃、パドル回転数１２５ｒｐｍ、および３巻きのシンカーでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＃２により測定されると、溶解から１時間以内に前記メサラミンの少なくとも約８５重量％を放出することを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【請求項４７】
請求項４６に記載のメサラミン直腸坐剤において、約４００〜約８００ｍｇのメサラミンを含むことを特徴とするメサラミン直腸坐剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２０１３−５１４９７９（Ｐ２０１３−５１４９７９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４８５１（Ｐ２０１２−５４４８５１）
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０８４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４６３８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５００２８７８５７）アプタリス・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ａｐｔａｌｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０８４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４６３８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５００２８７８５７）アプタリス・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ａｐｔａｌｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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