リンホトキシンアンタゴニストに対する関節リウマチの応答性を予測する生物学的マーカー
本発明は、可溶性リンホトキシン（ｓｏｌＬＴ）、及び自己免疫疾患の治療におけるバイオマーカーとしてｓｏｌＬＴを使用する方法に関するものである。より詳細には、本発明は、可溶性リンホトキシンアルファ−ベータ（ｓｏｌＬＴαβ）、及び関節リウマチ（ＲＡ）の治療においてバイオマーカーとしてこのｓｏｌＬＴαβを使用する方法に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ(ＲＡ)患者が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に応答性であるかどうかを評価する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する治療されたＲＡ患者の応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項２】
ＲＡ患者におけるＬＴアンタゴニストでの治療の効果をモニターする方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＲＡ患者におけるＬＴアンタゴニストでの治療の効果の指標となる
ことを含む方法。
【請求項３】
患者亜集団における関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的な治療剤としてＬＴアンタゴニストを同定する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中の、所定量の可溶性ＬＴαβの量の存在性と、ＬＴアンタゴニストの効果との間の相関関係を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者亜集団において、ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的であることの指標となる
ことを含む方法。
【請求項４】
ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的である患者亜集団を同定する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中の、所定量の可溶性ＬＴαβの量の存在性と、ＬＴアンタゴニストの効果との間の相関関係を測定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者亜集団において、ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的であることの指標となる
ことを含む方法。
【請求項５】
ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性を予測する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の、ＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する治療されたＲＡ患者の応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項６】
ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性をモニターする方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前に、ＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の、ＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項７】
ＬＴアンタゴニストを用いたＲＡ患者の治療を修正する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項８】
ＲＡ患者に対するＬＴアンタゴニストでの治療を設計する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、ＲＡ患者に対するＬＴアンタゴニストでの治療を設計することを含み、ここで、設計が患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量の調整を含む方法。
【請求項９】
患者における自己免疫疾患の予後を予測する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、疾患の予後の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項１０】
リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に対する関節リウマチ(ＲＡ)の患者の応答性をモニターする方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）工程(ａ)を繰り返すことを含み、
ここで、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となることを含む方法。
【請求項１１】
ＬＴアンタゴニストを用いたＲＡ患者の治療を修正する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）工程(ａ)を繰り返し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｃ）ｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化に基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項１２】
患者における自己免疫疾患を診断又は予測する方法において、
ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者における疾患の指標となる
ことを含む方法。
【請求項１３】
自己免疫疾患に対してリスクのある患者を診断又は予測する方法において、
ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者における疾患の指標となる
ことを含む方法。
【請求項１４】
患者がリンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストで治療される請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が１０−５００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１６】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の血清中において約１−１００００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の血清中において約２５−８００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の滑液又は組織中において２０−４００ｐｇ／ｍｌの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストの第一の用量を投与した後、２４時間、５０日又は１００日以内に測定される請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
アンタゴニストが抗体又はイムノアドヘシンである請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
アンタゴニストが抗体である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
抗体が、キメラ、ヒト化又はヒト抗体である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗体が抗リンホトキシンα(ＬＴα)抗体である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
アンタゴニストが細胞傷害剤にコンジュゲートされていない請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
アンタゴニストが細胞傷害剤にコンジュゲートされている請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者には関節リウマチ用の医薬が過去に投与されていない請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
患者には、関節リウマチ用の少なくとも一種の医薬が過去に投与されている請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
患者が、過去に投与された少なくとも一種の医薬には応答性ではない請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
過去に投与された医薬が、免疫抑制剤、サイトカインアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、又は非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
リンホトキシンアンタゴニストが静脈的に投与される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
リンホトキシンアンタゴニストが皮下的に投与される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
リンホトキシンアンタゴニスト治療の少なくとも約３ヶ月後に、治療前のベースラインと比較して、骨又は軟部組織関節損傷の低減を測定する画像処理検査を付与し、投与されたリンホトキシンアンタゴニストの量が、関節損傷の低減を達成するのに効果的である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
検査が総修正Ｓｈａｒｐスコアを測定する請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
リンホトキシンアンタゴニストが、ＲＡを治療するための如何なる他の医薬もなしに投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
リンホトキシンアンタゴニスト治療が、リンホトキシンアンタゴニストと共に、有効量の一又は複数の第二の医薬を投与することをさらに含み、ここでリンホトキシンアンタゴニストが第一の医薬である請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
第二の医薬が一種を越える医薬である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
第二の医薬が、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、疼痛コントロール剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホナート、又はそれらの組合せである請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
第二の医薬がＤＭＡＲＤである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＤＭＡＲＤが、オーラノフィン、クロロキン、Ｄ-ペニシラミン、注射用金、経口用金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン、及びメトトレキセートからなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
第二の医薬がＮＳＡＩＤである請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＮＳＡＩＤが、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
第二の医薬が、抗アルファ４、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット、エファリズマブ、オステオプロテジェリン(ＯＰＧ)、ＮＦκＢリガンドの抗レセプター活性化因子(抗ＲＡＮＫＬ)、ＮＦκＢ-Ｆｃの抗レセプター活性化因子(ＲＡＮＫ-Ｆｃ)、パミドロナート、アレンドロナート、アクトネル、ゾレンドロナート、クロドロナート、メトトレキセート、アザルフィジン、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(ＳＳＺ)、プレドニゾロン、インターロイキン-１レセプターアンタゴニスト、プレドニゾン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
第二の医薬が、インフリキシマブ、インフリキシマブ／メトトレキセート(ＭＴＸ)の組合せ、ＭＴＸ、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(ＨＣＱ)、プレドニゾロンとＭＴＸとＳＳＺの組合せ、ＭＴＸとＳＳＺとＨＣＱの組合せ、シクロホスファミドとアザチオプリンとＨＣＱの組合せ、及びアダリムマブとＭＴＸの組合せからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、又はデキサメタゾンである請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
第二の医薬がＭＴＸである請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
ＭＴＸが経口的又は非経口的に投与される請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
関節炎が、早期関節リウマチ又は初発関節リウマチである請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者が一又は複数の抗腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)インヒビターに対して不十分な応答を示す請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
可溶性リンホトキシンアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストの第一の用量を投与した後、２４時間、５０日又は１００日内に測定される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
有効量のリンホトキシンアンタゴニストを患者に投与することにより患者を再治療することをさらに含み、再治療が、アンタゴニストの最初の投与の少なくとも約２４週後に開始される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
各投与時に投与されるリンホトキシンアンタゴニストの量が、関節損傷の持続的又は維持された低減を達成するのに効果的である請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
さらなる再治療が、有効量のリンホトキシンアンタゴニストを用いて開始される請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
さらなる再治療が、アンタゴニストの第二回目の投与の少なくとも２４週後に開始される請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
関節損傷が再治療後に低減されている請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
再治療後の検査時に、患者に臨床的改善が観察されない請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
患者における関節リウマチを治療する方法において、関節リウマチを治療するために患者に有効量のリンホトキシンアンタゴニストを最初に投与することを含み、患者からの試料がコントロール中のリンホトキシン（ＬＴ）の量よりも多い量のＬＴを含むならば、該より多い量はリンホトキシンアンタゴニスト治療に対する患者の応答性を示し、アンタゴニストの最初の投与から少なくとも約２４週後に、患者に有効量のリンホトキシンアンタゴニストを投与することによって患者を再治療し、リンホトキシンアンタゴニストの最初の投与後の検査時には臨床的改善が患者に観察されない方法。
【請求項５８】
検査用試料が、血清、滑膜組織、又は滑液である請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
インビボでのＬＴαβプロセシングをモニターする方法において、ＲＡを患っている患者からの組織検体又は液体試料中のｓｏｌＬＴαβの存在を検出することを含む方法。
【請求項６０】
可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)産生インヒビターを同定する方法において、
ａ）ＲＡを患っており、検査用化合物が投与された検査被験者／患者からの検体におけるｓｏｌをＬＴαβの量を検出し；
ｂ）該検査用化合物の不在下で産生されたコントロール量のｓｏｌＬＴαβとｓｏｌＬＴαβの検出された量を比較する
ことを含む方法。
【請求項６１】
少なくとも一のＬＴαサブユニットと少なくとも一のＬＴβサブユニットを含む単離された可溶性ＬＴであって、少なくとも一のＬＴβサブユニットが、米国特許第５６６１００４号における配列番号：２のおよそアミノ酸９５と膜貫通領域の末端との間のどこかで切断されている単離された可溶性ＬＴ。
【請求項６２】
ＬＴβ膜貫通領域の末端が、米国特許第５６６１００４号における配列番号：２のおよそアミノ酸４４にある請求項６１に記載の単離された可溶性ＬＴ。
【請求項６３】
関節リウマチ(ＲＡ)患者がリンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に対して応答性であるかどうかを評価する方法において、未治療のＲＡ患者におけるｓｏｌＬＴαβ量に対して、ＬＴアンタゴニストで治療された患者から得られた生体液の試料中の、異なった量の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＲＡ患者の応答性を評価することを含み、異なった量が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標である方法。
【請求項６４】
評価工程に対して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴａｂ)の量を検査する工程が先行する請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記検査がｓｏｌＬＴａｂの量を決定するのに適した装置を使用して実施される請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記検査が、適切なプロセッサにより実行されるソフトウェアプログラムを使用して実施される請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
プログラムが、有形情報記録媒体に保存されたソフトウェアで実施に供される請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
有形情報記録媒体が、ＣＤ-ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、ＤＶＤ、及びプロセッサに付随したメモリーからなる群から選択される請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記検査又は診断の結果を記録するレポートを作成する工程をさらに含む請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記レポートが有形情報記録媒体に記録又は保存される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
有形情報記録媒体が紙である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
有形情報記録媒体が、ＣＤ-ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、ＤＶＤ、及びプロセッサに関連したメモリーからなる群から選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
利害関係者に前記診断の結果を連絡する工程をさらに含む請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
利害関係者が患者又は主治医である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
連絡が、書面、電子メール又は電話によりなされる請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
検査に基づいた結果及び／又は評価を含むレポートにおいて、
ａ）ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の、可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)のレベルを検査し；
ｂ）未治療の患者におけるｓｏｌＬＴａｂのレベルに対する、試料中の異なったレベルの可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する患者の応答性を評価する
ことを含み、異なったレベルが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標であるレポート。
【請求項７７】
検査に基づいた結果及び／又は評価を保存する有形情報記録媒体において、
ａ）ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の、可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)のレベルを検査し；
ｂ）未治療の患者におけるｓｏｌＬＴａｂのレベルに対する、試料中の異なったレベルの可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する患者の応答性を評価する
ことを含み、異なったレベルが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標である媒体。
【請求項１】
関節リウマチ(ＲＡ)患者が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に応答性であるかどうかを評価する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する治療されたＲＡ患者の応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項２】
ＲＡ患者におけるＬＴアンタゴニストでの治療の効果をモニターする方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＲＡ患者におけるＬＴアンタゴニストでの治療の効果の指標となる
ことを含む方法。
【請求項３】
患者亜集団における関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的な治療剤としてＬＴアンタゴニストを同定する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中の、所定量の可溶性ＬＴαβの量の存在性と、ＬＴアンタゴニストの効果との間の相関関係を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者亜集団において、ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的であることの指標となる
ことを含む方法。
【請求項４】
ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的である患者亜集団を同定する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中の、所定量の可溶性ＬＴαβの量の存在性と、ＬＴアンタゴニストの効果との間の相関関係を測定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、患者亜集団からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者亜集団において、ＬＴアンタゴニストが関節リウマチ(ＲＡ)を治療するのに効果的であることの指標となる
ことを含む方法。
【請求項５】
ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性を予測する方法において、
ａ）未治療のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の、ＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量を決定し、
ｂ）未治療のＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療されたＲＡ患者からの試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する治療されたＲＡ患者の応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項６】
ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性をモニターする方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前に、ＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の、ＲＡ患者から得られた試料中の可溶性ｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となる
ことを含む方法。
【請求項７】
ＬＴアンタゴニストを用いたＲＡ患者の治療を修正する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項８】
ＲＡ患者に対するＬＴアンタゴニストでの治療を設計する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、ＲＡ患者に対するＬＴアンタゴニストでの治療を設計することを含み、ここで、設計が患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量の調整を含む方法。
【請求項９】
患者における自己免疫疾患の予後を予測する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、疾患の予後の指標となり、
ｂ）ｓｏｌＬＴαβの量の多いか少ないかに基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項１０】
リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に対する関節リウマチ(ＲＡ)の患者の応答性をモニターする方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）工程(ａ)を繰り返すことを含み、
ここで、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となることを含む方法。
【請求項１１】
ＬＴアンタゴニストを用いたＲＡ患者の治療を修正する方法において、
ａ）ＬＴアンタゴニスト治療の前にＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後のＲＡ患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
ｂ）工程(ａ)を繰り返し、治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する応答性の指標となり、
ｃ）ｓｏｌＬＴαβの量の持続的変化に基づき、患者に投与されるＬＴアンタゴニストの量を調整する
ことを含む方法。
【請求項１２】
患者における自己免疫疾患を診断又は予測する方法において、
ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者における疾患の指標となる
ことを含む方法。
【請求項１３】
自己免疫疾患に対してリスクのある患者を診断又は予測する方法において、
ＬＴアンタゴニスト治療の前に患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、ＬＴアンタゴニストで治療された後の患者から得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量を決定し、
治療前に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量と比較して、治療後に得られた試料中のｓｏｌＬＴαβの量が多いか少ないかが、患者における疾患の指標となる
ことを含む方法。
【請求項１４】
患者がリンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストで治療される請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が１０−５００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１６】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の血清中において約１−１００００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の血清中において約２５−８００ｐｇ／ｍＬの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、患者の滑液又は組織中において２０−４００ｐｇ／ｍｌの範囲にある請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
可溶性ＬＴαβ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストの第一の用量を投与した後、２４時間、５０日又は１００日以内に測定される請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
アンタゴニストが抗体又はイムノアドヘシンである請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
アンタゴニストが抗体である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
抗体が、キメラ、ヒト化又はヒト抗体である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗体が抗リンホトキシンα(ＬＴα)抗体である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
アンタゴニストが細胞傷害剤にコンジュゲートされていない請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
アンタゴニストが細胞傷害剤にコンジュゲートされている請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者には関節リウマチ用の医薬が過去に投与されていない請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
患者には、関節リウマチ用の少なくとも一種の医薬が過去に投与されている請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
患者が、過去に投与された少なくとも一種の医薬には応答性ではない請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
過去に投与された医薬が、免疫抑制剤、サイトカインアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、又は非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
リンホトキシンアンタゴニストが静脈的に投与される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
リンホトキシンアンタゴニストが皮下的に投与される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
リンホトキシンアンタゴニスト治療の少なくとも約３ヶ月後に、治療前のベースラインと比較して、骨又は軟部組織関節損傷の低減を測定する画像処理検査を付与し、投与されたリンホトキシンアンタゴニストの量が、関節損傷の低減を達成するのに効果的である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
検査が総修正Ｓｈａｒｐスコアを測定する請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
リンホトキシンアンタゴニストが、ＲＡを治療するための如何なる他の医薬もなしに投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
リンホトキシンアンタゴニスト治療が、リンホトキシンアンタゴニストと共に、有効量の一又は複数の第二の医薬を投与することをさらに含み、ここでリンホトキシンアンタゴニストが第一の医薬である請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
第二の医薬が一種を越える医薬である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
第二の医薬が、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、疼痛コントロール剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホナート、又はそれらの組合せである請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
第二の医薬がＤＭＡＲＤである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＤＭＡＲＤが、オーラノフィン、クロロキン、Ｄ-ペニシラミン、注射用金、経口用金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン、及びメトトレキセートからなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
第二の医薬がＮＳＡＩＤである請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＮＳＡＩＤが、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
第二の医薬が、抗アルファ４、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット、エファリズマブ、オステオプロテジェリン(ＯＰＧ)、ＮＦκＢリガンドの抗レセプター活性化因子(抗ＲＡＮＫＬ)、ＮＦκＢ-Ｆｃの抗レセプター活性化因子(ＲＡＮＫ-Ｆｃ)、パミドロナート、アレンドロナート、アクトネル、ゾレンドロナート、クロドロナート、メトトレキセート、アザルフィジン、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(ＳＳＺ)、プレドニゾロン、インターロイキン-１レセプターアンタゴニスト、プレドニゾン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
第二の医薬が、インフリキシマブ、インフリキシマブ／メトトレキセート(ＭＴＸ)の組合せ、ＭＴＸ、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(ＨＣＱ)、プレドニゾロンとＭＴＸとＳＳＺの組合せ、ＭＴＸとＳＳＺとＨＣＱの組合せ、シクロホスファミドとアザチオプリンとＨＣＱの組合せ、及びアダリムマブとＭＴＸの組合せからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、又はデキサメタゾンである請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
第二の医薬がＭＴＸである請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
ＭＴＸが経口的又は非経口的に投与される請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
関節炎が、早期関節リウマチ又は初発関節リウマチである請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者が一又は複数の抗腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)インヒビターに対して不十分な応答を示す請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
可溶性リンホトキシンアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)の量が、リンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストの第一の用量を投与した後、２４時間、５０日又は１００日内に測定される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
有効量のリンホトキシンアンタゴニストを患者に投与することにより患者を再治療することをさらに含み、再治療が、アンタゴニストの最初の投与の少なくとも約２４週後に開始される請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
各投与時に投与されるリンホトキシンアンタゴニストの量が、関節損傷の持続的又は維持された低減を達成するのに効果的である請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
さらなる再治療が、有効量のリンホトキシンアンタゴニストを用いて開始される請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
さらなる再治療が、アンタゴニストの第二回目の投与の少なくとも２４週後に開始される請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
関節損傷が再治療後に低減されている請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
再治療後の検査時に、患者に臨床的改善が観察されない請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
患者における関節リウマチを治療する方法において、関節リウマチを治療するために患者に有効量のリンホトキシンアンタゴニストを最初に投与することを含み、患者からの試料がコントロール中のリンホトキシン（ＬＴ）の量よりも多い量のＬＴを含むならば、該より多い量はリンホトキシンアンタゴニスト治療に対する患者の応答性を示し、アンタゴニストの最初の投与から少なくとも約２４週後に、患者に有効量のリンホトキシンアンタゴニストを投与することによって患者を再治療し、リンホトキシンアンタゴニストの最初の投与後の検査時には臨床的改善が患者に観察されない方法。
【請求項５８】
検査用試料が、血清、滑膜組織、又は滑液である請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
インビボでのＬＴαβプロセシングをモニターする方法において、ＲＡを患っている患者からの組織検体又は液体試料中のｓｏｌＬＴαβの存在を検出することを含む方法。
【請求項６０】
可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)産生インヒビターを同定する方法において、
ａ）ＲＡを患っており、検査用化合物が投与された検査被験者／患者からの検体におけるｓｏｌをＬＴαβの量を検出し；
ｂ）該検査用化合物の不在下で産生されたコントロール量のｓｏｌＬＴαβとｓｏｌＬＴαβの検出された量を比較する
ことを含む方法。
【請求項６１】
少なくとも一のＬＴαサブユニットと少なくとも一のＬＴβサブユニットを含む単離された可溶性ＬＴであって、少なくとも一のＬＴβサブユニットが、米国特許第５６６１００４号における配列番号：２のおよそアミノ酸９５と膜貫通領域の末端との間のどこかで切断されている単離された可溶性ＬＴ。
【請求項６２】
ＬＴβ膜貫通領域の末端が、米国特許第５６６１００４号における配列番号：２のおよそアミノ酸４４にある請求項６１に記載の単離された可溶性ＬＴ。
【請求項６３】
関節リウマチ(ＲＡ)患者がリンホトキシン(ＬＴ)アンタゴニストでの治療に対して応答性であるかどうかを評価する方法において、未治療のＲＡ患者におけるｓｏｌＬＴαβ量に対して、ＬＴアンタゴニストで治療された患者から得られた生体液の試料中の、異なった量の可溶性ＬＴアルファ-ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＲＡ患者の応答性を評価することを含み、異なった量が、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標である方法。
【請求項６４】
評価工程に対して、ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴａｂ)の量を検査する工程が先行する請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記検査がｓｏｌＬＴａｂの量を決定するのに適した装置を使用して実施される請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記検査が、適切なプロセッサにより実行されるソフトウェアプログラムを使用して実施される請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
プログラムが、有形情報記録媒体に保存されたソフトウェアで実施に供される請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
有形情報記録媒体が、ＣＤ-ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、ＤＶＤ、及びプロセッサに付随したメモリーからなる群から選択される請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記検査又は診断の結果を記録するレポートを作成する工程をさらに含む請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記レポートが有形情報記録媒体に記録又は保存される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
有形情報記録媒体が紙である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
有形情報記録媒体が、ＣＤ-ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、ＤＶＤ、及びプロセッサに関連したメモリーからなる群から選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
利害関係者に前記診断の結果を連絡する工程をさらに含む請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
利害関係者が患者又は主治医である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
連絡が、書面、電子メール又は電話によりなされる請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
検査に基づいた結果及び／又は評価を含むレポートにおいて、
ａ）ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の、可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)のレベルを検査し；
ｂ）未治療の患者におけるｓｏｌＬＴａｂのレベルに対する、試料中の異なったレベルの可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する患者の応答性を評価する
ことを含み、異なったレベルが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標であるレポート。
【請求項７７】
検査に基づいた結果及び／又は評価を保存する有形情報記録媒体において、
ａ）ＬＴアンタゴニストで治療されたＲＡ患者から得られた生体液の試料中の、可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)のレベルを検査し；
ｂ）未治療の患者におけるｓｏｌＬＴａｂのレベルに対する、試料中の異なったレベルの可溶性ＬＴアルファ−ベータ(ｓｏｌＬＴαβ)に基づき、ＬＴアンタゴニストでの治療に対する患者の応答性を評価する
ことを含み、異なったレベルが、ＬＴアンタゴニストでの治療に対するＲＡ患者の応答性の指標である媒体。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【公表番号】特表２０１２−５０４２４５（Ｐ２０１２−５０４２４５Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９３５４（Ｐ２０１１−５２９３５４）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７１４
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７１４
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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