ローラーコンパクターを使用した多微粒子の製造方法
ローラーコンパクターを使用して多微粒子医薬組成物を製造する方法。本方法は、錠剤プレスの必要性無しにミニタブレットを製造するために特に有用である。ローラーコンパクターは、表面に凹部または鋳型を有するローラーを特徴とする。医薬混合物の圧縮により、該ミニタブレットがローラー表面の凹部に形成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療化合物の多微粒子を製造する方法に関する。本方法は、ローラーコンパクターの使用を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多微粒子(multiparticulate)は、粒子の凝集体が治療化合物の治療的に有用な用量を示す複数の粒子を含む、確立された投与形態である。経口消化後、多微粒子は消化器系で副作用を最小化しながら吸収を最大にするために分散される。多微粒子は、さらに、カプセル剤、錠剤などの固体経口投与形態に加工できる。
あるいは多微粒子は、多粒子(multiparticle)、微粒子、ミニタブレット、ペレット、またはビーズとしてさらに加工することなく直接投与できる。
【０００３】
特に有用な多微粒子のタイプはミニタブレットである。ミニタブレットは、特にフィルムコート、とりわけ機能的コーティングと適合させる明確な形および表面積を有する。伝統的に、ミニタブレットは、打錠により粉末および／または顆粒医薬混合物から製造されている。例えば、複数の圧縮台(compression station)での回転打錠を、生産規模装置上で、例示的に約２００万単位／時間の生産率でミニタブレットをプレスするのに使用し得る。
【０００４】
ローラーコンパクター、またはチルソネーター(chilsonator)が乾式造粒法に一般的に使用される。ローラーコンパクターは粉末を小体積に圧密化(compact)および緻密化(densify)するために、回転している複数ローラーの間で、医薬混合物の微粒子を圧縮し、成形体またはシートを形成する。該成形体またはシートをその後挽いて顆粒を形成させ、それを次いで錠剤に圧縮する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、別の錠剤プレスまたは打錠機を使用する必要なく、直接多微粒子を形成させるためのローラーコンパクターの使用に関する。ローラーコンパクターは、錠剤プレスで見られるバッチ式方法よりむしろ連続的製造方法の機会を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
本発明は、多微粒子医薬組成物の製造方法に関する。本方法は、医薬混合物を、相互に逆回転するローラーを有するローラーコンパクター中で圧密することに関する。ローラー表面は、混合物を多微粒子成形体の大きさに規定し、成形するための凹みまたは鋳型を有する。得られた多微粒子は、多粒子、微粒子、マイクロタブレット、ミニタブレット、ペレットまたはビーズの形であり得る。このような多微粒子は０.５mmより大きく、１０mm未満の粒子径を有する。さらに、コーティングされていない状態で、本多微粒子は約３mg〜約１０mgの個々の重量を有する。例示的態様において、本方法は、約３mg〜約１０mg、例えば、４mg〜約７mgの個々の重量を有するミニタブレットをもたらす。
【０００７】
図面の簡単な説明
明細書に包含され、その一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の製造方法の実施に際して使用する装置の断面図を示す。
【図２】本発明において使用するための例示的ローラーの表面の精密な図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、ローラーコンパクターの使用を介した多微粒子医薬組成物の製造方法に関する。
【００１０】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、哺乳動物に影響している特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき化合物の混合物を意味する。
【００１１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および他の合併事象なく、合理的な利益／危険比を以て、哺乳動物、とりわけヒトの組織と接触させるのに適する化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１２】
ここで使用する用語“治療化合物”は、治療的または薬理学的効果を有し、そして特に経口投与に適する組成物で哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適する任意の化合物、物質、薬剤、医薬、または活性成分を意味する。
【００１３】
治療化合物は、本発明の医薬組成物に、治療的有効量または濃度で存在する。このような治療的有効量または濃度は、使用する治療化合物および扱う適応症により変わる量または濃度として当業者に既知である。例えば、本発明によって、治療化合物は医薬組成物の約０.０５％〜約９９重量％の量で存在し得る。一つの態様において、治療化合物は、医薬組成物の約１０％〜約９５重量％の量で存在し得る。
【００１４】
ここで使用する用語“多微粒子”は、０.５mmを超え約１０mmまでの平均粒子径を有する医薬粒子を意味する。“平均粒子径”は、重量で少なくとも粒子の５０％が、示した値よりも小さい粒子径を有することを意味する。粒子径は、当業者に既知の慣用の粒子径測定技術により測定される重量平均粒子径に基づき決定され得る。このような技術の例は、沈降場流動分画法、光子相関分光学、光分光学、光散乱およびディスク遠心を含み、これに限定されない。多微粒子は、上記のサイズ寸法に合う限り、多粒子、微粒子、マイクロタブレット、ミニタブレット、またはペレットであり得る。このような多微粒子は当分野で既知の顆粒を含まないことは注意すべきである。顆粒は典型的に０.５mmまでの粒子径を有する。
【００１５】
多微粒子の特に有用な形はミニタブレットまたはペレットであり、すなわち、それらは、高負荷の治療化合物の投与を容易にするための形で提供され、製剤される。ここで使用する用語“ミニタブレット”は、そのコーティングされていない形態での総重量が約３mg〜約１０mg、例えば、約４mg〜約７mg、例えば、約６mgである小さい錠剤を意味する。ミニタブレットは、錠剤の製造に精通している当業者に便利な任意の形、例えば、直径例えば約０.３mm〜約４mm、例えば、１−４mmまたは２−４mmの球状；または例えば、凸状上面および凸状下面を有し、例えば円筒直径および高さが互いに独立して約０.５mm〜約４mm、例えば、１−３mmの円筒形であるか；またはそれらは、例えば、高さおよび直径がほぼ等しく、約０.５mm〜約４mm、例えば、１.５−４mm、好ましくは１.８−２.３mmである、両凸丸型ミニタブレットであってよく、またはそれらは両凸または角を丸めた平面角形ミニタブレットであり得る。他の形態、例えば、六方形、多角形だけでなく、ハート型、半月型などの特殊な形態も可能である。本ミニタブレットはコーティングしなくても、１層以上のコーティング層でコーティングしてもよい。
【００１６】
一つの例示的方法において、本ミニタブレットはコーティングされていない。他の例示的方法において、本ミニタブレットはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、例えば、PHARMACOAT(登録商標)603として入手可能な、例えば、ＨＰＭＣ ６０３でコーティングされていてよい。さらに別の例示的方法において、味マスキング物質、例えば、ポリアクリレート、好ましくはEUDRAGIT(登録商標)、例えばEUDRAGIT(登録商標)-EまたはEUDRAGIT(登録商標)-RD100または-RS/RL、とりわけEUDRAGIT(登録商標)-Eを含む。あるいは、このようなミニタブレットは胃抵抗性コーティングでコーティングし得る。さらなる変法において、それらはミニタブレットと、例えば、カプセル殻または他のミニタブレットの間の何らかのさらなる相互作用を最小化するために、例えば、ＨＰＭＣまたはポリエチレングリコール(ＰＥＧｓ)での第三の付加的コーティングでコーティングされている。このような第三の付加的コーティングはまたミニタブレットへの着色も容易にし得る。
【００１７】
さらなる例示的方法において、本コーティングはセバシン酸ジブチルのような可塑剤を包含せず、またはステアリン酸、例えばステアリン酸NF(National Formulary, USP)のような脂肪酸である可塑剤を含む。さらに他の例示的方法において、それらはカプセル封入されていない。さらなる例示的方法において、それらはカプセル封入されている。さらなる例示的方法において、封入材ゼラチンを他の硬カプセル材、例えば、ＨＰＭＣ、デンプン、プルランまたはカラギーナンと置き換える。このようなコーティングはまた機能的コーティングとしても使用し得る。例えば、コーティングを、放出を持続した、延長した、律動的な、遅延させたまたは修飾した放出とするように、ミニタブレットの放出プロファイルを変えるために使用できる。
【００１８】
カプセルの代わりに、本多微粒子をまたサシェット、ポーチまたはスティックパックにも充填できる。
ペレットは、例えば、典型的に０.２mm〜約２mmの直径を有する。
【００１９】
ここで使用する用語“修飾放出形態”は、治療化合物を、例えば、崩壊直後に放出せず、または、腸溶性コーティング、すなわち、胃抵抗性コーティングの場合、胃通過直後に放出せず、むしろ持続し、保持され、連続的な、緩徐な、延長し、または律動的な放出を提供し、それ故に、即時放出製剤と比較して際立って薬剤血漿濃度を変える、製剤を意味する。より具体的には、用語“修飾放出製剤”は、治療化合物が慣用の形態よりも長時間にわたり放出され、吸収のために提供される製剤、すなわち、その中に包含されている治療化合物の修飾された放出プロファイルを提供する製剤を意味する。
【００２０】
このような本発明の多微粒子組成物を製造するために、治療化合物を最初に薬学的に許容される賦形剤と混合して、医薬粉末混合物を提供する。このような賦形剤の例は、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤を含み、これに限定されない。当業者は、前記の賦形剤１種以上を、日常的な実験により、そして過度の労作なく、経口投与形態の特定の所望の特性に関して選択し得る。使用する各賦形剤の量は当分野で慣用の範囲内で変わり得る。引用によりここに包含させる以下の参考文献は、経口投与形態の製剤に使用するための技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); およびRemington: the ScienceおよびPractice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)参照。
【００２１】
薬学的に許容される崩壊の例は、デンプン；粘土；セルロース；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products (Wayne, NJ)からのPOLYPLASDONE XL；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣからのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；ダイズポリサッカライド；およびグアーガムを含み、これに限定されない。崩壊材は、組成物の約０％〜約１０重量％の量で存在し得る。一つの態様において、崩壊剤は組成物の約０.１％〜約１.５重量％の量で存在する。
【００２２】
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ(Philadelphia, PA)からのAVICEL PH、Dow Chemical Corp. (Midland, MI)からのヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースMETHOCEL；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；およびゼラチンを含み、これに限定されない。結合剤は、組成物の約０％〜約５０％、例えば、１０−４０重量％の量で存在し得る。
【００２３】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末化セルロースおよび微結晶性セルロースを含み、これに限定されない。滑沢剤は組成物の約０％〜約１０重量％の量で存在し得る。一つの態様において、滑沢剤は組成物の約０.１％〜約１.５重量％の量で存在し得る。流動促進剤は約０.１％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００２４】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含み、これに限定されない。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約１５％〜約４０重量％の量で存在し得る。
【００２５】
治療化合物と賦形剤の混合物が得られたら、該混合物をローラーコンパクターで圧縮して、多微粒子、例えば、ミニタブレットを形成し得る。
【００２６】
伝統的ローラー圧縮において、ローラーコンパクター装置は複数のローラー、例えば、２個の相互に逆回転するローラーを含む。２個の逆回転ローラーが各々互いに逆の方向に回転するため、材料(例えば、粉末混合物)をこれらのローラーの表面の間に形成されたニップ(nip)領域に供給する。体積の減少およびニップ領域からの圧力が、材料を固体成形体またはシートを形成させる。本発明における使用に適するローラーコンパクターの例は、The Fitzpatrick Company(Elmhurst, IL)からのCHILSONATOR(登録商標)シリーズである。ローラーは、例えば、２００または３００mmの典型的直径と５０−３００mmの範囲の種々の幅を有し得る。
【００２７】
本発明において、２個の逆回転ローラーの表面を修飾する。２個のローラー上に位置するのは、混合物を受け入れ、成形するための相互に背中合わせの凹部または鋳型である。混合物を、凹部または鋳型により形成される特定の形に圧縮および加圧(例えば、３０−３００lN)する。圧縮混合物がローラーコンパクターから排出されるとき、多微粒子は、例えば、ミニタブレットが直接形成される。ここで使用する、“直接”は、ローラーコンパクター中の圧縮から直接得られ、それ故に錠剤プレスにおける別の圧縮工程を必要としないことを意味する。
【００２８】
凹部の湾曲は、異なる形の多微粒子、またはミニタブレットを提供するために修飾し得る。このような形の例は、先に記載の通り円形、卵形、方形または多角形を含み、これに限定されない。湾曲は、圧縮ミニタブレットの良好な分離があることを確実にする。
【００２９】
凹部から得られる例示的ミニタブレットの湾曲の適当な範囲は約０.５mm〜約３mm、例えば、約１−２mmである。
【００３０】
図１は例示的ローラーコンパクターのパーツを示す模式図である。導入すべき物質、例えば、予混合した治療化合物と何らかの賦形剤を、最初にホッパー２０に添加する。次いで、該混合物を水平計量スクリュー３０に沿って、垂直脱気用予圧縮スクリュー４０まで移動させる。材料を、予圧縮スクリューから、逆回転ローラー５０間に作られたニップ領域６０に移動させる。各ローラー５０上に位置するのは凹部７０である。図２は、例示的ローラー５０ａの表面の拡大図である。一つの特定のローラー５０ａ上の各凹部、例えば、７０ａは、他方のローラー上に対応する凹部を有する。各凹部は必要な多微粒子、例えば、ミニタブレットの半分の形に対応する。対応する凹部、７０ａおよび７０ｂがニップ領域６０で出会ったとき、多微粒子が凹部７０ａと７０ｂの間の接触領域で成形される。各ローラー５０上の各凹部７０は、得られた多微粒子が、例えば、対称性であるように多微粒子の同じ形の半分を提供する。こうして、混合物は例示的ローラーコンパクターに入り、多微粒子がローラーコンパクターから出る。得られた多微粒子をさらに粉砕または顆粒化する必要はない。さらに得られた多微粒子は、ローラー表面の凹部において製造されるため均一なサイズおよび形である。
【００３１】
標準直径２００mmのローラーおよび５０−１５０mm幅のローラーで、凹部を以下の通り配置できる：１００列(半径方向で)で２５−７５型(軸方向で)。ローラーの回転速度は実験室規模で５−２０rpmであり、製造規模で５０倍以上である。それ故に、本発明の方法の使用は、実験室規模装置で約０.２５−１０,０００,０００単位／時間の生産高をもたらし得て、製造規模装置で３００,０００,０００単位／時間をもたらし得る。
【００３２】
製造中にミニタブレットの表面を滑らかにするために、ローラーは特別な表面コーティング、例えば、当分野で既知のポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)、窒化クロム、またはクロム合金コーティングを有し得る。このようなローラー上のコーティングはミニタブレットのローラー表面上への何らかの粘着を防止し得る。さらに、面取りおよび／または脱塵のための当分野で既知の標準装置を使用して、このような多微粒子の表面を滑らかにできる。
【００３３】
本発明の例示的方法は加熱および／または溶媒の使用を必要としない。しかしながら、加熱、冷却および／または溶媒を所望により使用してよい。それ故に、本発明の方法は、室温、室温より高いまたは室温より低いローラーで行い得る。
【００３４】
多微粒子が得られたら、それらを所望により当分野で既知の機能的または非機能的コーティングでコーティングできる。コーティング技術の例は、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングを含み、これに限定されない。コーティングのタイプは、腸溶性コーティング、持続放出コーティング、制御放出コーティングを含み、これに限定されない。
【００３５】
本発明の全ての医薬組成物の有用性は、例えば、治療化合物の治療的に有効な血中濃度をもたらす薬剤投与量の既知適応症の標準臨床試験で；例えば、７５kg哺乳動物、例えば、成人および標準動物モデルのために２.５−５００mgの治療化合物／日の範囲の投与量を使用して観察され得る。
【００３６】
本発明は、治療化合物で処置可能な疾患、状態または障害を有する対象を処置する方法であって、治療的有効量の本発明の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
以下の実施例は説明例であるが、ここに記載の本発明の範囲を限定するために働くものではない。本実施例は本発明を実施する方法を示唆することのみを意味する。
【００３８】
医薬産業において既知の標準粉末混合物が本発明において特に有用である。標準粉末混合物の例は、等量のラクトースおよび微結晶性セルロースと０.５重量％の平滑剤の組成物(例えば、ステアリン酸マグネシウム)の混合物である。
【００３９】
本発明をその詳細な記載と共に記載しているが、上記の記載は説明を意図するものであり、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解すべきである。他の態様、利点および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療化合物の多微粒子を製造する方法に関する。本方法は、ローラーコンパクターの使用を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多微粒子(multiparticulate)は、粒子の凝集体が治療化合物の治療的に有用な用量を示す複数の粒子を含む、確立された投与形態である。経口消化後、多微粒子は消化器系で副作用を最小化しながら吸収を最大にするために分散される。多微粒子は、さらに、カプセル剤、錠剤などの固体経口投与形態に加工できる。
あるいは多微粒子は、多粒子(multiparticle)、微粒子、ミニタブレット、ペレット、またはビーズとしてさらに加工することなく直接投与できる。
【０００３】
特に有用な多微粒子のタイプはミニタブレットである。ミニタブレットは、特にフィルムコート、とりわけ機能的コーティングと適合させる明確な形および表面積を有する。伝統的に、ミニタブレットは、打錠により粉末および／または顆粒医薬混合物から製造されている。例えば、複数の圧縮台(compression station)での回転打錠を、生産規模装置上で、例示的に約２００万単位／時間の生産率でミニタブレットをプレスするのに使用し得る。
【０００４】
ローラーコンパクター、またはチルソネーター(chilsonator)が乾式造粒法に一般的に使用される。ローラーコンパクターは粉末を小体積に圧密化(compact)および緻密化(densify)するために、回転している複数ローラーの間で、医薬混合物の微粒子を圧縮し、成形体またはシートを形成する。該成形体またはシートをその後挽いて顆粒を形成させ、それを次いで錠剤に圧縮する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、別の錠剤プレスまたは打錠機を使用する必要なく、直接多微粒子を形成させるためのローラーコンパクターの使用に関する。ローラーコンパクターは、錠剤プレスで見られるバッチ式方法よりむしろ連続的製造方法の機会を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
本発明は、多微粒子医薬組成物の製造方法に関する。本方法は、医薬混合物を、相互に逆回転するローラーを有するローラーコンパクター中で圧密することに関する。ローラー表面は、混合物を多微粒子成形体の大きさに規定し、成形するための凹みまたは鋳型を有する。得られた多微粒子は、多粒子、微粒子、マイクロタブレット、ミニタブレット、ペレットまたはビーズの形であり得る。このような多微粒子は０.５mmより大きく、１０mm未満の粒子径を有する。さらに、コーティングされていない状態で、本多微粒子は約３mg〜約１０mgの個々の重量を有する。例示的態様において、本方法は、約３mg〜約１０mg、例えば、４mg〜約７mgの個々の重量を有するミニタブレットをもたらす。
【０００７】
図面の簡単な説明
明細書に包含され、その一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の製造方法の実施に際して使用する装置の断面図を示す。
【図２】本発明において使用するための例示的ローラーの表面の精密な図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、ローラーコンパクターの使用を介した多微粒子医薬組成物の製造方法に関する。
【００１０】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、哺乳動物に影響している特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき化合物の混合物を意味する。
【００１１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および他の合併事象なく、合理的な利益／危険比を以て、哺乳動物、とりわけヒトの組織と接触させるのに適する化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１２】
ここで使用する用語“治療化合物”は、治療的または薬理学的効果を有し、そして特に経口投与に適する組成物で哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適する任意の化合物、物質、薬剤、医薬、または活性成分を意味する。
【００１３】
治療化合物は、本発明の医薬組成物に、治療的有効量または濃度で存在する。このような治療的有効量または濃度は、使用する治療化合物および扱う適応症により変わる量または濃度として当業者に既知である。例えば、本発明によって、治療化合物は医薬組成物の約０.０５％〜約９９重量％の量で存在し得る。一つの態様において、治療化合物は、医薬組成物の約１０％〜約９５重量％の量で存在し得る。
【００１４】
ここで使用する用語“多微粒子”は、０.５mmを超え約１０mmまでの平均粒子径を有する医薬粒子を意味する。“平均粒子径”は、重量で少なくとも粒子の５０％が、示した値よりも小さい粒子径を有することを意味する。粒子径は、当業者に既知の慣用の粒子径測定技術により測定される重量平均粒子径に基づき決定され得る。このような技術の例は、沈降場流動分画法、光子相関分光学、光分光学、光散乱およびディスク遠心を含み、これに限定されない。多微粒子は、上記のサイズ寸法に合う限り、多粒子、微粒子、マイクロタブレット、ミニタブレット、またはペレットであり得る。このような多微粒子は当分野で既知の顆粒を含まないことは注意すべきである。顆粒は典型的に０.５mmまでの粒子径を有する。
【００１５】
多微粒子の特に有用な形はミニタブレットまたはペレットであり、すなわち、それらは、高負荷の治療化合物の投与を容易にするための形で提供され、製剤される。ここで使用する用語“ミニタブレット”は、そのコーティングされていない形態での総重量が約３mg〜約１０mg、例えば、約４mg〜約７mg、例えば、約６mgである小さい錠剤を意味する。ミニタブレットは、錠剤の製造に精通している当業者に便利な任意の形、例えば、直径例えば約０.３mm〜約４mm、例えば、１−４mmまたは２−４mmの球状；または例えば、凸状上面および凸状下面を有し、例えば円筒直径および高さが互いに独立して約０.５mm〜約４mm、例えば、１−３mmの円筒形であるか；またはそれらは、例えば、高さおよび直径がほぼ等しく、約０.５mm〜約４mm、例えば、１.５−４mm、好ましくは１.８−２.３mmである、両凸丸型ミニタブレットであってよく、またはそれらは両凸または角を丸めた平面角形ミニタブレットであり得る。他の形態、例えば、六方形、多角形だけでなく、ハート型、半月型などの特殊な形態も可能である。本ミニタブレットはコーティングしなくても、１層以上のコーティング層でコーティングしてもよい。
【００１６】
一つの例示的方法において、本ミニタブレットはコーティングされていない。他の例示的方法において、本ミニタブレットはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、例えば、PHARMACOAT(登録商標)603として入手可能な、例えば、ＨＰＭＣ ６０３でコーティングされていてよい。さらに別の例示的方法において、味マスキング物質、例えば、ポリアクリレート、好ましくはEUDRAGIT(登録商標)、例えばEUDRAGIT(登録商標)-EまたはEUDRAGIT(登録商標)-RD100または-RS/RL、とりわけEUDRAGIT(登録商標)-Eを含む。あるいは、このようなミニタブレットは胃抵抗性コーティングでコーティングし得る。さらなる変法において、それらはミニタブレットと、例えば、カプセル殻または他のミニタブレットの間の何らかのさらなる相互作用を最小化するために、例えば、ＨＰＭＣまたはポリエチレングリコール(ＰＥＧｓ)での第三の付加的コーティングでコーティングされている。このような第三の付加的コーティングはまたミニタブレットへの着色も容易にし得る。
【００１７】
さらなる例示的方法において、本コーティングはセバシン酸ジブチルのような可塑剤を包含せず、またはステアリン酸、例えばステアリン酸NF(National Formulary, USP)のような脂肪酸である可塑剤を含む。さらに他の例示的方法において、それらはカプセル封入されていない。さらなる例示的方法において、それらはカプセル封入されている。さらなる例示的方法において、封入材ゼラチンを他の硬カプセル材、例えば、ＨＰＭＣ、デンプン、プルランまたはカラギーナンと置き換える。このようなコーティングはまた機能的コーティングとしても使用し得る。例えば、コーティングを、放出を持続した、延長した、律動的な、遅延させたまたは修飾した放出とするように、ミニタブレットの放出プロファイルを変えるために使用できる。
【００１８】
カプセルの代わりに、本多微粒子をまたサシェット、ポーチまたはスティックパックにも充填できる。
ペレットは、例えば、典型的に０.２mm〜約２mmの直径を有する。
【００１９】
ここで使用する用語“修飾放出形態”は、治療化合物を、例えば、崩壊直後に放出せず、または、腸溶性コーティング、すなわち、胃抵抗性コーティングの場合、胃通過直後に放出せず、むしろ持続し、保持され、連続的な、緩徐な、延長し、または律動的な放出を提供し、それ故に、即時放出製剤と比較して際立って薬剤血漿濃度を変える、製剤を意味する。より具体的には、用語“修飾放出製剤”は、治療化合物が慣用の形態よりも長時間にわたり放出され、吸収のために提供される製剤、すなわち、その中に包含されている治療化合物の修飾された放出プロファイルを提供する製剤を意味する。
【００２０】
このような本発明の多微粒子組成物を製造するために、治療化合物を最初に薬学的に許容される賦形剤と混合して、医薬粉末混合物を提供する。このような賦形剤の例は、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤を含み、これに限定されない。当業者は、前記の賦形剤１種以上を、日常的な実験により、そして過度の労作なく、経口投与形態の特定の所望の特性に関して選択し得る。使用する各賦形剤の量は当分野で慣用の範囲内で変わり得る。引用によりここに包含させる以下の参考文献は、経口投与形態の製剤に使用するための技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); およびRemington: the ScienceおよびPractice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)参照。
【００２１】
薬学的に許容される崩壊の例は、デンプン；粘土；セルロース；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products (Wayne, NJ)からのPOLYPLASDONE XL；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣからのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；ダイズポリサッカライド；およびグアーガムを含み、これに限定されない。崩壊材は、組成物の約０％〜約１０重量％の量で存在し得る。一つの態様において、崩壊剤は組成物の約０.１％〜約１.５重量％の量で存在する。
【００２２】
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ(Philadelphia, PA)からのAVICEL PH、Dow Chemical Corp. (Midland, MI)からのヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースMETHOCEL；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；およびゼラチンを含み、これに限定されない。結合剤は、組成物の約０％〜約５０％、例えば、１０−４０重量％の量で存在し得る。
【００２３】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末化セルロースおよび微結晶性セルロースを含み、これに限定されない。滑沢剤は組成物の約０％〜約１０重量％の量で存在し得る。一つの態様において、滑沢剤は組成物の約０.１％〜約１.５重量％の量で存在し得る。流動促進剤は約０.１％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００２４】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含み、これに限定されない。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約１５％〜約４０重量％の量で存在し得る。
【００２５】
治療化合物と賦形剤の混合物が得られたら、該混合物をローラーコンパクターで圧縮して、多微粒子、例えば、ミニタブレットを形成し得る。
【００２６】
伝統的ローラー圧縮において、ローラーコンパクター装置は複数のローラー、例えば、２個の相互に逆回転するローラーを含む。２個の逆回転ローラーが各々互いに逆の方向に回転するため、材料(例えば、粉末混合物)をこれらのローラーの表面の間に形成されたニップ(nip)領域に供給する。体積の減少およびニップ領域からの圧力が、材料を固体成形体またはシートを形成させる。本発明における使用に適するローラーコンパクターの例は、The Fitzpatrick Company(Elmhurst, IL)からのCHILSONATOR(登録商標)シリーズである。ローラーは、例えば、２００または３００mmの典型的直径と５０−３００mmの範囲の種々の幅を有し得る。
【００２７】
本発明において、２個の逆回転ローラーの表面を修飾する。２個のローラー上に位置するのは、混合物を受け入れ、成形するための相互に背中合わせの凹部または鋳型である。混合物を、凹部または鋳型により形成される特定の形に圧縮および加圧(例えば、３０−３００lN)する。圧縮混合物がローラーコンパクターから排出されるとき、多微粒子は、例えば、ミニタブレットが直接形成される。ここで使用する、“直接”は、ローラーコンパクター中の圧縮から直接得られ、それ故に錠剤プレスにおける別の圧縮工程を必要としないことを意味する。
【００２８】
凹部の湾曲は、異なる形の多微粒子、またはミニタブレットを提供するために修飾し得る。このような形の例は、先に記載の通り円形、卵形、方形または多角形を含み、これに限定されない。湾曲は、圧縮ミニタブレットの良好な分離があることを確実にする。
【００２９】
凹部から得られる例示的ミニタブレットの湾曲の適当な範囲は約０.５mm〜約３mm、例えば、約１−２mmである。
【００３０】
図１は例示的ローラーコンパクターのパーツを示す模式図である。導入すべき物質、例えば、予混合した治療化合物と何らかの賦形剤を、最初にホッパー２０に添加する。次いで、該混合物を水平計量スクリュー３０に沿って、垂直脱気用予圧縮スクリュー４０まで移動させる。材料を、予圧縮スクリューから、逆回転ローラー５０間に作られたニップ領域６０に移動させる。各ローラー５０上に位置するのは凹部７０である。図２は、例示的ローラー５０ａの表面の拡大図である。一つの特定のローラー５０ａ上の各凹部、例えば、７０ａは、他方のローラー上に対応する凹部を有する。各凹部は必要な多微粒子、例えば、ミニタブレットの半分の形に対応する。対応する凹部、７０ａおよび７０ｂがニップ領域６０で出会ったとき、多微粒子が凹部７０ａと７０ｂの間の接触領域で成形される。各ローラー５０上の各凹部７０は、得られた多微粒子が、例えば、対称性であるように多微粒子の同じ形の半分を提供する。こうして、混合物は例示的ローラーコンパクターに入り、多微粒子がローラーコンパクターから出る。得られた多微粒子をさらに粉砕または顆粒化する必要はない。さらに得られた多微粒子は、ローラー表面の凹部において製造されるため均一なサイズおよび形である。
【００３１】
標準直径２００mmのローラーおよび５０−１５０mm幅のローラーで、凹部を以下の通り配置できる：１００列(半径方向で)で２５−７５型(軸方向で)。ローラーの回転速度は実験室規模で５−２０rpmであり、製造規模で５０倍以上である。それ故に、本発明の方法の使用は、実験室規模装置で約０.２５−１０,０００,０００単位／時間の生産高をもたらし得て、製造規模装置で３００,０００,０００単位／時間をもたらし得る。
【００３２】
製造中にミニタブレットの表面を滑らかにするために、ローラーは特別な表面コーティング、例えば、当分野で既知のポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)、窒化クロム、またはクロム合金コーティングを有し得る。このようなローラー上のコーティングはミニタブレットのローラー表面上への何らかの粘着を防止し得る。さらに、面取りおよび／または脱塵のための当分野で既知の標準装置を使用して、このような多微粒子の表面を滑らかにできる。
【００３３】
本発明の例示的方法は加熱および／または溶媒の使用を必要としない。しかしながら、加熱、冷却および／または溶媒を所望により使用してよい。それ故に、本発明の方法は、室温、室温より高いまたは室温より低いローラーで行い得る。
【００３４】
多微粒子が得られたら、それらを所望により当分野で既知の機能的または非機能的コーティングでコーティングできる。コーティング技術の例は、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングを含み、これに限定されない。コーティングのタイプは、腸溶性コーティング、持続放出コーティング、制御放出コーティングを含み、これに限定されない。
【００３５】
本発明の全ての医薬組成物の有用性は、例えば、治療化合物の治療的に有効な血中濃度をもたらす薬剤投与量の既知適応症の標準臨床試験で；例えば、７５kg哺乳動物、例えば、成人および標準動物モデルのために２.５−５００mgの治療化合物／日の範囲の投与量を使用して観察され得る。
【００３６】
本発明は、治療化合物で処置可能な疾患、状態または障害を有する対象を処置する方法であって、治療的有効量の本発明の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
以下の実施例は説明例であるが、ここに記載の本発明の範囲を限定するために働くものではない。本実施例は本発明を実施する方法を示唆することのみを意味する。
【００３８】
医薬産業において既知の標準粉末混合物が本発明において特に有用である。標準粉末混合物の例は、等量のラクトースおよび微結晶性セルロースと０.５重量％の平滑剤の組成物(例えば、ステアリン酸マグネシウム)の混合物である。
【００３９】
本発明をその詳細な記載と共に記載しているが、上記の記載は説明を意図するものであり、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解すべきである。他の態様、利点および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬多微粒子組成物の製造方法であって、治療化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬混合物を、複数のローラーを有するローラーコンパクターに添加し、ここで、該ローラーは該混合物を受け入れるための複数の凹部を有し、そして、該ローラー間で該混合物を圧縮して、０.５mmより大きく約１０mmまでの平均粒子径を有する多微粒子を形成させることを含む、方法。
【請求項２】
該多微粒子がミニタブレットである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約３mg〜約１０mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約４mg〜約７mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該ミニタブレットが、約０.５mm〜約３mmの個々の曲率半径を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
医薬多微粒子組成物を製造する方法であって、医薬混合物をローラーコンパクターで圧縮して、その後錠剤プレスの使用を要することなく、複数のミニタブレットを形成させ、ここで、該医薬混合物が治療化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、方法。
【請求項７】
該多微粒子がミニタブレットである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約３mg〜約１０mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約４mg〜約７mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
医薬多微粒子組成物の製造方法であって、治療化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬混合物を、複数のローラーを有するローラーコンパクターに添加し、ここで、該ローラーは該混合物を受け入れるための複数の凹部を有し、そして、該ローラー間で該混合物を圧縮して、０.５mmより大きく約１０mmまでの平均粒子径を有する多微粒子を形成させることを含む、方法。
【請求項２】
該多微粒子がミニタブレットである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約３mg〜約１０mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約４mg〜約７mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該ミニタブレットが、約０.５mm〜約３mmの個々の曲率半径を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
医薬多微粒子組成物を製造する方法であって、医薬混合物をローラーコンパクターで圧縮して、その後錠剤プレスの使用を要することなく、複数のミニタブレットを形成させ、ここで、該医薬混合物が治療化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、方法。
【請求項７】
該多微粒子がミニタブレットである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約３mg〜約１０mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該ミニタブレットが、コーティングされていない時に約４mg〜約７mgの個々のミニタブレット重量を有する、請求項８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５３９７９７（Ｐ２００９−５３９７９７Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３６８３（Ｐ２００９−５１３６８３）
【出願日】平成１９年６月５日（２００７．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４１２８２
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月５日（２００７．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４１２８２
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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