ワインラクトンの製造方法
【課題】
取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、工業的に、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンを高純度かつ高収率で得る方法を提供すること。
【解決手段】
３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、ワインラクトンの製造方法。
取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、工業的に、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンを高純度かつ高収率で得る方法を提供すること。
【解決手段】
３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、ワインラクトンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワインラクトンの製造方法、ワインラクトンを製造するための極めて有効な中間体、および、その中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワインラクトン（化合物名：（３ａ，４，５，７ａ）−テトラヒドロ−３，６−ジメチル−２（３Ｈ）−ベンゾフラノン）は下記式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される化合物であり、１９７５年にＩ．Ａ．Ｓｏｕｔｈｗｅｌｌにより、コアラから精油の代謝物として見出され（非特許文献１）、１９９６年にＨ．Ｇｕｔｈにより白ワインから発見されたことより、「ワインラクトン」と命名された（非特許文献２）。非特許文献２にはワインラクトンの閾値は０．００００１〜０．００００４ｎｇ／Ｌ（ｉｎ ａｉｒ）であり、香気特性としてはスイート，スパイシーと記載されている。その後、バレンシアオレンジ果汁（非特許文献３）、グレープフルーツ果汁（非特許文献４）などから見出されており、また、飲食品用の香料としての使用が提案されている（特許文献１）。
ワインラクトンには不斉炭素原子が３個あるため８つの立体異性体、即ち（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体（５）、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体（６）、（３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−体（７）、（３Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−体（８）、（３Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−体（９）、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−体（１０）、（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−体（１１）、（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−体（１２）が存在する。
【０００５】
【化２】
【０００６】
これらの異性体のそれぞれの香気に関してはすでに調べられており、香気の強度は、非特許文献５に記載されているように、「天然型」といわれる式（５）で示される（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体が最も香気が良いことが判明している。
【０００７】
ワインラクトンの合成方法としては、光学活性体及びラセミ体各々に対してさまざまな方法が試みられている。例えば、非特許文献５にはワインラクトンの合成方法として以下の３種類の方法が記載されている。全立体異性体の混合物を合成する方法；ディールス・アルダー反応による６員環形成反応を応用し（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体と（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体の混合物を合成する方法；ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を有する（＋）−（４Ｒ）−リモネンを出発物質として用い（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体と（３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−体の混合物を得る方法。しかしながら、全立体異性体の混合物を合成する方法では天然体の収率は、ワインラクトン全体の２０％未満にとどまっており収率が悪い。また、ディールス・アルダー反応を用いた反応では酸化反応の収率が悪く、最終生成物の分離は非常に困難である。さらに、ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を有するリモネンを出発物質として用いる方法では３位の立体異性体の混合物が得られ、それらの分離も困難であるといった問題点がある。またこれら３種類の方法には−７８℃といった低温条件を必要とする工程や取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬を用いる工程が含まれており産業的に有用な方法とは言い難い。
【０００８】
また、非特許文献６には、６−メチル−２−ヘキセノールを出発原料に転位反応を利用してワインラクトンを合成する方法が記載されている。この合成法は収率も良くラセミ体合成として優れた合成法ではあるが−７８℃といった低温条件の工程を必要とする。また出発原料として光学活性体を用いれば転位反応により３ａ位の立体配置を完全に制御できる方法ではあるが、出発物質である光学活性アルコールの入手が非常に困難であり、工業的に量産できる方法ではない。
【０００９】
さらに、非特許文献７には光学活性配位子を用いたパラジウムによるマロン酸エステルの付加反応を行い、天然型ワインラクトンのみを得る方法が記載されているが、ラクトン化−ラクトン開裂−再環化という段階があり、工程数が多くなるため、収率が低くなるといった問題点がある。
【００１０】
さらにまた、非特許文献８には天然型ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を持つリモネンの変換によって合成する方法が記載されているが、３位のメチル基の立体混合物が得られるので、立体異性体が副生し収率が悪くなるという問題点がある。またこの合成法にも取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬を用いる工程が含まれており産業的に有用な方法とは言い難い。
【００１１】
また、特許文献１には３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンのアルキル付加物に光学活性オキサザボロリジンを不斉触媒として使用してカルボニル基の不斉還元反応を行い、その後３工程を経て天然型ワインラクトンのみを得る方法が記載されているが、工程が長く収率が悪いため、実用的な方法とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００４−２６９４６３号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２４），１８８５−８（１９７５）
【非特許文献２】Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ−Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７（Ｆｌａｖｏｕｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ），１６３−１６７（１９９６）
【非特許文献３】Ｆｌａｖｏｕｒ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，１３（１），４９−５５（１９９８）
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（３），１３５８−１３６３（２００１）
【非特許文献５】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７９，１５５９，（１９９６）
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３８６９−３９００（１９８１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１９−４２３（２０００）
【非特許文献８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，２９８５−２９８８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決しようとする課題は、取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、工業的に、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンを高純度かつ高収率で得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等はワインラクトンの合成方法について鋭意研究を行ってきたところ、分子内ディールス・アルダー反応を行うことにより２つの環を同時に生成させ、特にその反応における溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用することにより、高収率でワインラクトンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
かくして本発明は下記式（２）
【００１７】
【化３】
【００１８】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【００１９】
【化４】
【００２０】
で表されるワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００２１】
また、本発明はディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの存在下で行うことを特徴とする、前記のワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００２２】
さらに本発明では、下記式（２）
【００２３】
【化５】
【００２４】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを提供するものである。
【００２５】
さらにまた、本発明では下記式（３）
【００２６】
【化６】
【００２７】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（４）
【００２８】
【化７】
【００２９】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（２）
【００３０】
【化８】
【００３１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【００３２】
【化９】
【００３３】
で表されるワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００３４】
さらにまた、本発明は下記式（１３）
【００３５】
【化１０】
【００３６】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを提供するものである。
【００３７】
本発明は、また、下記式（３）
【００３８】
【化１１】
【００３９】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（１８）
【００４０】
【化１２】
【００４１】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（１３）
【００４２】
【化１３】
【００４３】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（５）
【００４４】
【化１４】
【００４５】
で表される天然型ワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明のワインラクトンの製造方法は、取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、安価な原料より少ない工程により高収率にワインラクトンを製造でき、工業的に有利である。また、分子内ディールス・アルダー反応を行う際に溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用することにより、３ａ位と７ａ位の立体配置がシス−配置になるため、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンが得られる。なおかつ不純物がほとんど副生せず容易に極めて高純度のワインラクトンが得られる。さらに、この際、中間体である３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの２位の立体配置（ワインラクトンにおける３位の立体配置）を制御することにより、天然型ワインラクトンのみを合成することも可能である。
【００４７】
なお、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートは文献未記載の新規化合物であり、本発明におけるワインラクトン合成の中間体として極めて有用な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の目的化合物である式（１）のワインラクトンは次の反応経路１に従って合成することができる。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートからの式（１）のワインラクトンへの分子内ディールス・アルダー反応は、ディールス・アルダー反応のための一般的な条件で行うことができ、溶媒の非存在下あるいは存在下で加熱することにより反応が進行するが、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートが高濃度で存在する場合、収率が低下するため、溶媒を使用し、希釈した状態で反応を行うことが好ましい。またこのディールス・アルダー反応は開放系及びオートクレーブ等を使用する密封系どちらでも行うことができ、溶媒を使用する場合に使用可能な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ペンタン、イソペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、デカリンなどの無極性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジグライムなどの極性溶媒及びピリジン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの塩基性溶媒を例示することができる。また、無極性溶媒に少量のピリジンや炭酸カリウムなどの塩基を添加することによりワインラクトンの収率を高めることができる。また、前記溶媒のうち、特に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用した場合は、塩基を添加せずとも反応が良好に進行する。さらにまた、前記無極性溶媒に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを塩基として添加混合して使用しても反応を行うことも可能である。溶媒量としては、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの１質量部に対し１容量部〜１００容量部程度を例示することができる。また、反応温度としては、１５０℃〜２５０℃、好ましくは１８０℃〜２２０℃を例示でき、反応時間としては１０分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間を例示できる。本ディールス・アルダー反応においては、簡便な蒸留等にて容易に高純度のワインラクトンを得ることができる。
【００５１】
なお、反応経路１において溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を用いた場合は、生成物の異性体比率は下記反応経路２のように生成し、天然型である下記式（５）の異性体を高含有率で含むため好ましい。
【００５２】
【化１６】
【００５３】
さらにまた、下記反応経路３に示すように、出発原料の式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートとして、下記式（１３）で示される光学活性３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを用いることにより、生成物を天然体である式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）のみとすることもできる。
【００５４】
【化１７】
【００５５】
本発明における、式（１）のワインラクトン製造の出発原料である、式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートは文献未記載の新規化合物であるが、例えば、下記反応経路４に示す方法で合成することができる。
【００５６】
【化１８】
【００５７】
（式中Ｒはシリル系保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルの置換基（Ｒ）としてはシリル系保護基であれば特に制限はなく、次のものが例示される。ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等。これらのうちｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
【００５８】
また、式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドのＸが示す、特に好ましいハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられる。
【００５９】
式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルと式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドとのエステル合成反応は不活性有機溶媒中で求核性の塩基の存在下に行うことができ、有機溶媒としては、例えば、エーテル（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルムなど）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）または極性溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）が挙げられ、特にトルエン、１，２−ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が好適である。
【００６０】
上記求核性の塩基としては、有機リチウム化合物（メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなど）が例示でき、これらの求核性の塩基の使用量は、式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。また、式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルに対する式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドの使用量は、通常０．５〜３モル当量、好ましくは０．８〜２モル当量の範囲内とすることができる。
【００６１】
上記エステル合成反応は、反応温度としては、通常、−７８〜６０℃、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６２】
上記反応経路４におけるそれぞれの出発原料である式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルおよび式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドは、例えば、以下の反応経路５および反応経路６に示す方法で合成できる。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
３−メチル−２−ブテナール（１４）より得られる３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルの置換基（Ｒ）としてはシリル系保護基であれば特に制限はなく、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基などが例示できる。これらのうちｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
容易に入手できる式（１４）の３−メチル−２−ブテナールの３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルへの変換は溶媒、有機塩基及びシリル系保護試薬存在下でおこなうことができ、溶媒としてはエーテル（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルムなど）、または極性溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）が挙げられ、特にテトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が好適である。
【００６５】
また、有機塩基としてはピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ。特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好適である。これらの有機塩基の使用量は、式（１４）の３−メチル−２−ブテナールに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。
シリル系保護試薬としてはｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジメチルエチルシリルクロライド、イソプロピルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、トリイソプロピルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライドなどが挙げられ、ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。これらのシリル系保護試薬の使用量は、式（１４）の３−メチル−２−ブテナールに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。
上記エーテル合成反応の反応温度としては、通常、−７８〜６０℃、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６６】
【化２０】
【００６７】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
容易に入手できる式（１５）で表される２−メチル−３−ブテンニトリルを無機酸存在下加熱することで式（１６）に表される２−メチル−３−ブテン酸を得ることができ、無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸及びフッ化水素酸があげられ、特に塩酸、硫酸が好適である。これらの無機酸の使用量は、式（１５）の２−メチル−３−ブテンニトリルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５．０モル当量の範囲内とすることができる。
上記カルボン酸合成反応は、反応温度としては、通常、０〜２００℃、好ましくは、４０〜１２０℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６８】
式（４）で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドは、上記カルボン酸合成反応により得られた式（１６）に表される２−メチル−３−ブテン酸に対して、従来知られている酸ハロゲン化物化を行うことで得ることができ、特に酸塩化物、酸臭化物が好適である。酸ハロゲン化物反応としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどを用いる酸塩化物化、オキシ臭化リン、三臭化リン、臭化チオニルなどを用いる酸臭化物化が挙げられ、塩化チオニルを用いる酸塩化物化が特に好適である。
【００６９】
前記したとおり反応経路１における３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートとして、下記式（１３）で示される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを用い、ディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）の存在下でおこなうことにより、得られるワインラクトンを下記式（５）の天然体である（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）のみとすることも可能であるが、その場合は上記式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸を光学分割し、下記式（１７）で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸とすればよい。
【００７０】
【化２１】
【００７１】
式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸を得る方法としては、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸を有機溶媒中で酵素を用いてＲ体のみを不斉エステル化し、未反応物であるＳ体のみを分離して得る方法、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸を有機溶媒中で酵素を用いてＳ体のみを不斉エステル化し、未反応のＲ体と分離した後、Ｓ体のエステルのみを加水分解し、Ｓ体を得る方法、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸をエステル化し、ラセミ体のエステルを得た後、酵素を用いて不斉加水分解しＳ体のみを得る方法を例示できる。酵素としてはリパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼなどを使用することが可能である。有機合成的な手法として光学活性なアミン化合物などと塩を形成させた後に再結晶を行い光学分割する方法を例示することができる。光学活性なアミン化合物としては１−フェニルエチルアミン、α−メチルベンジルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンなどの光学活性体を使用することが可能である。
【００７２】
かくして、得られた本発明の式（１）のワインラクトンは、例えば、果物（例：ストロベリー、ブルーベリー、ラズベリー、アップル、チェリー、プラム、アプリコット、ピーチ、パイナップル、バナナ、メロン、マンゴー、パパイヤ、キウイ、ペアー、グレープ、マスカット、巨峰など）、柑橘類（例：レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ライム、マンダリンなど）、和柑橘類（例：みかん、カボス、スダチ、ハッサク、イヨカン、ユズ、シークワーサー、金柑など）、茶類（例：紅茶、ウーロン茶、緑茶など）、コーヒーなどの香料組成物に式（１）の化合物を添加することにより、香料組成物に好ましいボディ感やコク味を賦与・強調することができる。
また、かくして得られた香料を、例えば、飲料、アイスクリーム、シャーベットなどの冷菓、ゼリー、プリン、水ようかん、くずきりなどのデザート類、クッキー、ケーキ、チョコレート、チューインガム、まんじゅうなどの菓子類、菓子パン、食パンなどのパン類、ジャム、フラワーペーストなどのフィリング類、ラムネ、タブレット、錠菓類などに添加することにより、これら飲食品に、好ましいボディ感やコク味を賦与・強調することができる。なお、飲食品以外に、歯磨き、マウスウオッシュ、リップクリーム、口紅などの口腔用組成物やその他石鹸、香水、芳香剤、シャンプー、洗濯用洗剤類、消毒用洗剤類、防臭洗剤類、その他各種の保健・衛生用洗剤類、柔軟剤類；ティシュ、トイレットペーパーなどの化粧品、香粧品などにも適応することが出来る。
【００７３】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
下記の一連の反応式に従って式（１）のワインラクトンを合成した。なお、工程番号の下のカッコ内の百分率は各工程の収率を示す。
【００７５】
【化２２】
【００７６】
工程（Ａ）：式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸の合成
２Ｌ４径フラスコに式（１５）の２−メチル−３−ブテンニトリル４００ｇ（４．９２ｍｏｌ）および濃塩酸６００ｍＬを仕込み、８０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷した後に水８００ｍＬを加えて水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０００ｍＬを加えて室温で３０分攪拌した。有機層を除去し、水層にｐＨが１になるまで濃塩酸を加えた。酸性水溶液にジエチルエーテルを加え抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留にて精製することで無色油状物質として式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸（２６５．６ｇ、２．６４ｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【００７７】
工程（Ｂ）：式（１９）の２−メチル−３−ブテン酸クロライドの合成
１Ｌ４径フラスコに式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸１４０ｇ（１．４０ｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却しながら、塩化チオニル３３２ｇ（２．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温下で４時間攪拌した。その後、常圧蒸留（８０〜９０℃）、ついで、水流アスピレーターを用いた微減圧蒸留を行うことにより、無色油状物質として式（１９）の２−メチル−３−ブテン酸クロライド（１４８ｇ、１．２５ｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【００７８】
工程（Ｃ）：式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルの合成
２Ｌ４径フラスコに式（１４）の３−メチル−２−ブテナール８７．５ｇ（１．０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン２５２ｇ（２．５ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）１８８ｇ（１．２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４３０ｍＬを仕込み、室温で３０分攪拌した後に１２０℃に加熱し１時間攪拌した。反応溶液にヘキサン５００ｍＬおよび飽和重曹水５００ｍＬを加えて分液操作を行い、水層をヘキサンで抽出した。得られた有機層を１．０Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留し黄色油状物質として式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテル（１７６ｇ、８９０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【００７９】
工程（Ｄ）：式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの合成
窒素ガス雰囲気下で、５００ｍＬ４径フラスコに式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルを２２．７ｇ（１１４．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２００ｍＬを仕込み、０℃に冷却しながらメチルリチウムのジエチルエーテル溶液１１５ｍＬ（濃度１．０Ｍ、メチルリチウムとして１１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６時間攪拌した。
【００８０】
一方、これとは別に、窒素ガス雰囲気下で、１Ｌ４径フラスコに式（１９）の２−メチル−３−ブテニルクロライドを２２．５ｇ（１９０．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍＬを仕込み、０℃で攪拌した。この系内に、前記のＤＭＥ溶液を加え、室温下で３０分間攪拌した。反応溶液に水２００ｍＬを加え、分液操作後に水層をジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を先に分液した有機層と合わせ、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液にて３回、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留により精製し、無色油状物質として式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエート（１４．６ｇ、収率７７％）を得た。
【００８１】
式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの物性
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝６．８、７．４Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ） 、５．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．０、１７．２Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ：１８．７４７、２５．６８１、４３．４３３、１１６，５４７、１１６．６１７、１１８．４６４、１３６．１９６、１３６．４７４、１３８．５０１、１７１．５２１。
【００８２】
工程（Ｅ）：式（１）のワインラクトンの合成
温度計付き５０ｍＬ２径フラスコに式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）３０ｍＬを仕込み、攪拌しながらマントルヒーターにて加熱し、１．５時間かけて内温を２００℃まで上昇させた。反応溶液を室温まで放冷した後、２規定塩酸５０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮することで得られた残渣に１．０Ｍ水酸化ナトリウムエタノール溶液を５ｍＬ加えて３０分攪拌した。減圧濃縮によりエタノールを除去し、水５ｍＬを加えた後にジエチルエーテルで洗浄した。水層に２規定塩酸をｐＨが１になるまで加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留により精製し、無色油状物質として式（１）のワインラクトン（２００ｍｇ、収率４０％、化学純度９９．９％）を得た。
得られたワインラクトンの立体異性体比はディールス・アルダー反応におけるエンド則及びワインラクトンの３位のメチルの立体障害を避ける面選択性に基づき式（５）＋（６）：式（７）＋（８）＝約５：１であった。
【００８３】
（実施例２）
下記の一連の反応式に従って式（５）の天然型ワインラクトンを合成した。なお、工程番号の下のカッコ内の百分率は各工程の収率を示す。
【００８４】
【化２３】
【００８５】
工程（Ｆ）：式（１７）の２（Ｓ）−メチル３−ブテン酸の合成
ジムロート冷却管を装着した５００ｍＬナスフラスコに式（１６）の２（±）−メチル−３−ブテン酸（３０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を仕込み、アセトン（３００ｍＬ）を加えた。撹拌しつつ、１（Ｒ）−フェニルエチルアミン（３６．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を加えた。白色の塩が析出したら、アセトンが還流するまで加熱し、析出した塩を完全に溶解させた。その後、加熱を止め、室温まで自然に放冷させてカルボン酸塩を析出させた。このカルボン酸塩を吸引濾過により濾取し、その後減圧下で乾燥させた（収量２７．５ｇ）。得られたカルボン酸塩１ｇに対しアセトン４．５ｍＬを加えて再結晶を行なった。再結晶を８回繰り返し、２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを得た。一方、得られた母液を合わせて減圧下で溶媒を留去した後、結晶１ｇに対して酢酸エチル２ｍＬを加えて室温で撹拌後、吸引濾過して２−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを回収した。この回収した塩についてもアセトンによる再結晶を行なった。以上の繰り返しにより６．１０ｇの２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを得た。比旋光度［α］＝＋８．８（Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝２．１８）。
【００８６】
得られた２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（６．００ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０ｍＬ）に溶解させた。これをジエチルエーテル３０ｍＬで４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄した。減圧下でジエチルエーテルを留去した後、得られた残渣にヘキサンを加えてさらに減圧下で溶媒を留去し、混入する水分の除去を行なった。残渣として式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸２．４６ｇを得た。比旋光度［α］＝＋３９．４ （Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝１．１１）。鏡像体純度９２．１％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：Ｃｈｉｒａｍｉｘ、昇温条件：７５℃より０．７℃／ｍｉｎ昇温、キャリアガス：窒素０．７ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（Ｓ）−体 ３０．６ｍｉｎ、（Ｒ）−体 ３１．７ｍｉｎ）。
【００８７】
工程（Ｇ）：式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸クロライドの合成
５０ｍＬ２径フラスコに式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却しながら、塩化オキサリル５．９３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で３時間攪拌した。反応液をサンプリングしてガスクロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、これをダイヤフラムポンプに接続し、撹拌しつつ６．７ｋＰａまで減圧し、塩化オキサリルを留去し、式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸クロライドの粗精製物（２．４１ｇ）を得た。
【００８８】
工程（Ｈ）：式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートの合成
窒素ガス雰囲気下で、１００ｍＬ２径フラスコに式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルを４．７６ｇ（２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）４０ｍＬを仕込み、０℃に冷却しながらメチルリチウムのジエチルエーテル溶液２２ｍＬ（濃度１．０９Ｍ、メチルリチウムとして２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６時間攪拌した。
【００８９】
一方、これとは別に、窒素ガス雰囲気下で、１００ｍＬ２径フラスコに式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテニルクロライドの粗精製物２．４１ｇとジエチルエーテル２０ｍＬを仕込み、０℃で攪拌した。この系内に、前記のＤＭＥ溶液を加え、室温下で３０分間攪拌した。反応溶液に水２０ｍＬを加え、分液操作後に水層をジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を先に分液した有機層と合わせ、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液にて３回、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１−５０：１）、式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエート（１．６３ｇ，収率４９％）を得た。鏡像体純度９０．３％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：２，３−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−β−シクロデキストリン、昇温条件：４０℃より１．０℃／ｍｉｎ昇温、キャリアガス：ヘリウム１０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（Ｓ）−体 ６６．３ｍｉｎ、（Ｒ）−体 ６８．７ｍｉｎ）。比旋光度［α］＝＋３０．９ （Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝１．１７）。
【００９０】
工程（Ｉ）：式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−３，６−ジメチル−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、（−）−ワインラクトンの合成
温度計、滴下漏斗つき１００ｍＬ３径フラスコにアルゴン雰囲気下、式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを１．５０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）とデカリン（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物、４５ｍＬ）を仕込み、攪拌しながらマントルヒーターにて加熱し、１．５時間かけて内温を２００℃まで上昇させた。サンプリングにて原料の消失を確認後、反応溶液を室温まで放冷した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３，６−ジメチル−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの３つのジアステレオマーを単離した。それぞれの収量は式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体０．８９ｇ（収率５９％），（３Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−体０．２６ｇ（収率１８％）、（３Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−体０．２２ｇ（収率１５％）。鏡像体純度９０．３％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：Ｃｈｉｒａｍｉｘ、昇温条件：１８０℃一定、キャリアガス：窒素０．７ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体 １１．６ｍｉｎ、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体 １１．０ｍｉｎ）。式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体の比旋光度は［α］＝−１２．６（Ｄ線、 クロロホルム溶媒、ｃ＝１．０４）で文献値［α］＝−１３．５（Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝３）と鏡像体純度から予測される値とほぼ一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワインラクトンの製造方法、ワインラクトンを製造するための極めて有効な中間体、および、その中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワインラクトン（化合物名：（３ａ，４，５，７ａ）−テトラヒドロ−３，６−ジメチル−２（３Ｈ）−ベンゾフラノン）は下記式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される化合物であり、１９７５年にＩ．Ａ．Ｓｏｕｔｈｗｅｌｌにより、コアラから精油の代謝物として見出され（非特許文献１）、１９９６年にＨ．Ｇｕｔｈにより白ワインから発見されたことより、「ワインラクトン」と命名された（非特許文献２）。非特許文献２にはワインラクトンの閾値は０．００００１〜０．００００４ｎｇ／Ｌ（ｉｎ ａｉｒ）であり、香気特性としてはスイート，スパイシーと記載されている。その後、バレンシアオレンジ果汁（非特許文献３）、グレープフルーツ果汁（非特許文献４）などから見出されており、また、飲食品用の香料としての使用が提案されている（特許文献１）。
ワインラクトンには不斉炭素原子が３個あるため８つの立体異性体、即ち（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体（５）、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体（６）、（３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−体（７）、（３Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−体（８）、（３Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−体（９）、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−体（１０）、（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−体（１１）、（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−体（１２）が存在する。
【０００５】
【化２】
【０００６】
これらの異性体のそれぞれの香気に関してはすでに調べられており、香気の強度は、非特許文献５に記載されているように、「天然型」といわれる式（５）で示される（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体が最も香気が良いことが判明している。
【０００７】
ワインラクトンの合成方法としては、光学活性体及びラセミ体各々に対してさまざまな方法が試みられている。例えば、非特許文献５にはワインラクトンの合成方法として以下の３種類の方法が記載されている。全立体異性体の混合物を合成する方法；ディールス・アルダー反応による６員環形成反応を応用し（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体と（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体の混合物を合成する方法；ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を有する（＋）−（４Ｒ）−リモネンを出発物質として用い（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体と（３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−体の混合物を得る方法。しかしながら、全立体異性体の混合物を合成する方法では天然体の収率は、ワインラクトン全体の２０％未満にとどまっており収率が悪い。また、ディールス・アルダー反応を用いた反応では酸化反応の収率が悪く、最終生成物の分離は非常に困難である。さらに、ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を有するリモネンを出発物質として用いる方法では３位の立体異性体の混合物が得られ、それらの分離も困難であるといった問題点がある。またこれら３種類の方法には−７８℃といった低温条件を必要とする工程や取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬を用いる工程が含まれており産業的に有用な方法とは言い難い。
【０００８】
また、非特許文献６には、６−メチル−２−ヘキセノールを出発原料に転位反応を利用してワインラクトンを合成する方法が記載されている。この合成法は収率も良くラセミ体合成として優れた合成法ではあるが−７８℃といった低温条件の工程を必要とする。また出発原料として光学活性体を用いれば転位反応により３ａ位の立体配置を完全に制御できる方法ではあるが、出発物質である光学活性アルコールの入手が非常に困難であり、工業的に量産できる方法ではない。
【０００９】
さらに、非特許文献７には光学活性配位子を用いたパラジウムによるマロン酸エステルの付加反応を行い、天然型ワインラクトンのみを得る方法が記載されているが、ラクトン化−ラクトン開裂−再環化という段階があり、工程数が多くなるため、収率が低くなるといった問題点がある。
【００１０】
さらにまた、非特許文献８には天然型ワインラクトンの３ａ位と同じ立体配置を持つリモネンの変換によって合成する方法が記載されているが、３位のメチル基の立体混合物が得られるので、立体異性体が副生し収率が悪くなるという問題点がある。またこの合成法にも取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬を用いる工程が含まれており産業的に有用な方法とは言い難い。
【００１１】
また、特許文献１には３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンのアルキル付加物に光学活性オキサザボロリジンを不斉触媒として使用してカルボニル基の不斉還元反応を行い、その後３工程を経て天然型ワインラクトンのみを得る方法が記載されているが、工程が長く収率が悪いため、実用的な方法とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００４−２６９４６３号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２４），１８８５−８（１９７５）
【非特許文献２】Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ−Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７（Ｆｌａｖｏｕｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ），１６３−１６７（１９９６）
【非特許文献３】Ｆｌａｖｏｕｒ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，１３（１），４９−５５（１９９８）
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（３），１３５８−１３６３（２００１）
【非特許文献５】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７９，１５５９，（１９９６）
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３８６９−３９００（１９８１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１９−４２３（２０００）
【非特許文献８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，２９８５−２９８８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決しようとする課題は、取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、工業的に、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンを高純度かつ高収率で得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等はワインラクトンの合成方法について鋭意研究を行ってきたところ、分子内ディールス・アルダー反応を行うことにより２つの環を同時に生成させ、特にその反応における溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用することにより、高収率でワインラクトンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
かくして本発明は下記式（２）
【００１７】
【化３】
【００１８】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【００１９】
【化４】
【００２０】
で表されるワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００２１】
また、本発明はディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの存在下で行うことを特徴とする、前記のワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００２２】
さらに本発明では、下記式（２）
【００２３】
【化５】
【００２４】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを提供するものである。
【００２５】
さらにまた、本発明では下記式（３）
【００２６】
【化６】
【００２７】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（４）
【００２８】
【化７】
【００２９】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（２）
【００３０】
【化８】
【００３１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【００３２】
【化９】
【００３３】
で表されるワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【００３４】
さらにまた、本発明は下記式（１３）
【００３５】
【化１０】
【００３６】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを提供するものである。
【００３７】
本発明は、また、下記式（３）
【００３８】
【化１１】
【００３９】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（１８）
【００４０】
【化１２】
【００４１】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（１３）
【００４２】
【化１３】
【００４３】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（５）
【００４４】
【化１４】
【００４５】
で表される天然型ワインラクトンの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明のワインラクトンの製造方法は、取り扱いに厳重な注意を有する危険な試薬、環境に負荷をかける重金属試薬、極度な低温条件などを必要としない簡便な方法で、安価な原料より少ない工程により高収率にワインラクトンを製造でき、工業的に有利である。また、分子内ディールス・アルダー反応を行う際に溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用することにより、３ａ位と７ａ位の立体配置がシス−配置になるため、天然型ワインラクトンを豊富に含むワインラクトンが得られる。なおかつ不純物がほとんど副生せず容易に極めて高純度のワインラクトンが得られる。さらに、この際、中間体である３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの２位の立体配置（ワインラクトンにおける３位の立体配置）を制御することにより、天然型ワインラクトンのみを合成することも可能である。
【００４７】
なお、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートは文献未記載の新規化合物であり、本発明におけるワインラクトン合成の中間体として極めて有用な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の目的化合物である式（１）のワインラクトンは次の反応経路１に従って合成することができる。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートからの式（１）のワインラクトンへの分子内ディールス・アルダー反応は、ディールス・アルダー反応のための一般的な条件で行うことができ、溶媒の非存在下あるいは存在下で加熱することにより反応が進行するが、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートが高濃度で存在する場合、収率が低下するため、溶媒を使用し、希釈した状態で反応を行うことが好ましい。またこのディールス・アルダー反応は開放系及びオートクレーブ等を使用する密封系どちらでも行うことができ、溶媒を使用する場合に使用可能な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ペンタン、イソペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、デカリンなどの無極性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジグライムなどの極性溶媒及びピリジン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの塩基性溶媒を例示することができる。また、無極性溶媒に少量のピリジンや炭酸カリウムなどの塩基を添加することによりワインラクトンの収率を高めることができる。また、前記溶媒のうち、特に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用した場合は、塩基を添加せずとも反応が良好に進行する。さらにまた、前記無極性溶媒に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを塩基として添加混合して使用しても反応を行うことも可能である。溶媒量としては、３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの１質量部に対し１容量部〜１００容量部程度を例示することができる。また、反応温度としては、１５０℃〜２５０℃、好ましくは１８０℃〜２２０℃を例示でき、反応時間としては１０分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間を例示できる。本ディールス・アルダー反応においては、簡便な蒸留等にて容易に高純度のワインラクトンを得ることができる。
【００５１】
なお、反応経路１において溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を用いた場合は、生成物の異性体比率は下記反応経路２のように生成し、天然型である下記式（５）の異性体を高含有率で含むため好ましい。
【００５２】
【化１６】
【００５３】
さらにまた、下記反応経路３に示すように、出発原料の式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートとして、下記式（１３）で示される光学活性３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを用いることにより、生成物を天然体である式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）のみとすることもできる。
【００５４】
【化１７】
【００５５】
本発明における、式（１）のワインラクトン製造の出発原料である、式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートは文献未記載の新規化合物であるが、例えば、下記反応経路４に示す方法で合成することができる。
【００５６】
【化１８】
【００５７】
（式中Ｒはシリル系保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルの置換基（Ｒ）としてはシリル系保護基であれば特に制限はなく、次のものが例示される。ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等。これらのうちｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
【００５８】
また、式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドのＸが示す、特に好ましいハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられる。
【００５９】
式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルと式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドとのエステル合成反応は不活性有機溶媒中で求核性の塩基の存在下に行うことができ、有機溶媒としては、例えば、エーテル（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルムなど）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）または極性溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）が挙げられ、特にトルエン、１，２−ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が好適である。
【００６０】
上記求核性の塩基としては、有機リチウム化合物（メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなど）が例示でき、これらの求核性の塩基の使用量は、式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。また、式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルに対する式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドの使用量は、通常０．５〜３モル当量、好ましくは０．８〜２モル当量の範囲内とすることができる。
【００６１】
上記エステル合成反応は、反応温度としては、通常、−７８〜６０℃、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６２】
上記反応経路４におけるそれぞれの出発原料である式（３）の３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルおよび式（４）の２−メチル−３−ブテン酸ハライドは、例えば、以下の反応経路５および反応経路６に示す方法で合成できる。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
３−メチル−２−ブテナール（１４）より得られる３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルの置換基（Ｒ）としてはシリル系保護基であれば特に制限はなく、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基などが例示できる。これらのうちｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
容易に入手できる式（１４）の３−メチル−２−ブテナールの３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルへの変換は溶媒、有機塩基及びシリル系保護試薬存在下でおこなうことができ、溶媒としてはエーテル（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルムなど）、または極性溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）が挙げられ、特にテトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が好適である。
【００６５】
また、有機塩基としてはピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ。特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好適である。これらの有機塩基の使用量は、式（１４）の３−メチル−２−ブテナールに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。
シリル系保護試薬としてはｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジメチルエチルシリルクロライド、イソプロピルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、トリイソプロピルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライドなどが挙げられ、ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。これらのシリル系保護試薬の使用量は、式（１４）の３−メチル−２−ブテナールに対して、通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量の範囲内とすることができる。
上記エーテル合成反応の反応温度としては、通常、−７８〜６０℃、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６６】
【化２０】
【００６７】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
容易に入手できる式（１５）で表される２−メチル−３−ブテンニトリルを無機酸存在下加熱することで式（１６）に表される２−メチル−３−ブテン酸を得ることができ、無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸及びフッ化水素酸があげられ、特に塩酸、硫酸が好適である。これらの無機酸の使用量は、式（１５）の２−メチル−３−ブテンニトリルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５．０モル当量の範囲内とすることができる。
上記カルボン酸合成反応は、反応温度としては、通常、０〜２００℃、好ましくは、４０〜１２０℃の範囲で、反応時間としては、通常１分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲で行うことができる。
【００６８】
式（４）で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドは、上記カルボン酸合成反応により得られた式（１６）に表される２−メチル−３−ブテン酸に対して、従来知られている酸ハロゲン化物化を行うことで得ることができ、特に酸塩化物、酸臭化物が好適である。酸ハロゲン化物反応としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどを用いる酸塩化物化、オキシ臭化リン、三臭化リン、臭化チオニルなどを用いる酸臭化物化が挙げられ、塩化チオニルを用いる酸塩化物化が特に好適である。
【００６９】
前記したとおり反応経路１における３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートとして、下記式（１３）で示される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを用い、ディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）の存在下でおこなうことにより、得られるワインラクトンを下記式（５）の天然体である（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）のみとすることも可能であるが、その場合は上記式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸を光学分割し、下記式（１７）で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸とすればよい。
【００７０】
【化２１】
【００７１】
式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸を得る方法としては、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸を有機溶媒中で酵素を用いてＲ体のみを不斉エステル化し、未反応物であるＳ体のみを分離して得る方法、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸を有機溶媒中で酵素を用いてＳ体のみを不斉エステル化し、未反応のＲ体と分離した後、Ｓ体のエステルのみを加水分解し、Ｓ体を得る方法、ラセミ体の２−メチル−３−ブテン酸をエステル化し、ラセミ体のエステルを得た後、酵素を用いて不斉加水分解しＳ体のみを得る方法を例示できる。酵素としてはリパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼなどを使用することが可能である。有機合成的な手法として光学活性なアミン化合物などと塩を形成させた後に再結晶を行い光学分割する方法を例示することができる。光学活性なアミン化合物としては１−フェニルエチルアミン、α−メチルベンジルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンなどの光学活性体を使用することが可能である。
【００７２】
かくして、得られた本発明の式（１）のワインラクトンは、例えば、果物（例：ストロベリー、ブルーベリー、ラズベリー、アップル、チェリー、プラム、アプリコット、ピーチ、パイナップル、バナナ、メロン、マンゴー、パパイヤ、キウイ、ペアー、グレープ、マスカット、巨峰など）、柑橘類（例：レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ライム、マンダリンなど）、和柑橘類（例：みかん、カボス、スダチ、ハッサク、イヨカン、ユズ、シークワーサー、金柑など）、茶類（例：紅茶、ウーロン茶、緑茶など）、コーヒーなどの香料組成物に式（１）の化合物を添加することにより、香料組成物に好ましいボディ感やコク味を賦与・強調することができる。
また、かくして得られた香料を、例えば、飲料、アイスクリーム、シャーベットなどの冷菓、ゼリー、プリン、水ようかん、くずきりなどのデザート類、クッキー、ケーキ、チョコレート、チューインガム、まんじゅうなどの菓子類、菓子パン、食パンなどのパン類、ジャム、フラワーペーストなどのフィリング類、ラムネ、タブレット、錠菓類などに添加することにより、これら飲食品に、好ましいボディ感やコク味を賦与・強調することができる。なお、飲食品以外に、歯磨き、マウスウオッシュ、リップクリーム、口紅などの口腔用組成物やその他石鹸、香水、芳香剤、シャンプー、洗濯用洗剤類、消毒用洗剤類、防臭洗剤類、その他各種の保健・衛生用洗剤類、柔軟剤類；ティシュ、トイレットペーパーなどの化粧品、香粧品などにも適応することが出来る。
【００７３】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
下記の一連の反応式に従って式（１）のワインラクトンを合成した。なお、工程番号の下のカッコ内の百分率は各工程の収率を示す。
【００７５】
【化２２】
【００７６】
工程（Ａ）：式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸の合成
２Ｌ４径フラスコに式（１５）の２−メチル−３−ブテンニトリル４００ｇ（４．９２ｍｏｌ）および濃塩酸６００ｍＬを仕込み、８０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷した後に水８００ｍＬを加えて水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０００ｍＬを加えて室温で３０分攪拌した。有機層を除去し、水層にｐＨが１になるまで濃塩酸を加えた。酸性水溶液にジエチルエーテルを加え抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留にて精製することで無色油状物質として式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸（２６５．６ｇ、２．６４ｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【００７７】
工程（Ｂ）：式（１９）の２−メチル−３−ブテン酸クロライドの合成
１Ｌ４径フラスコに式（１６）の２−メチル−３−ブテン酸１４０ｇ（１．４０ｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却しながら、塩化チオニル３３２ｇ（２．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温下で４時間攪拌した。その後、常圧蒸留（８０〜９０℃）、ついで、水流アスピレーターを用いた微減圧蒸留を行うことにより、無色油状物質として式（１９）の２−メチル−３−ブテン酸クロライド（１４８ｇ、１．２５ｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【００７８】
工程（Ｃ）：式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルの合成
２Ｌ４径フラスコに式（１４）の３−メチル−２−ブテナール８７．５ｇ（１．０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン２５２ｇ（２．５ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）１８８ｇ（１．２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４３０ｍＬを仕込み、室温で３０分攪拌した後に１２０℃に加熱し１時間攪拌した。反応溶液にヘキサン５００ｍＬおよび飽和重曹水５００ｍＬを加えて分液操作を行い、水層をヘキサンで抽出した。得られた有機層を１．０Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留し黄色油状物質として式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテル（１７６ｇ、８９０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【００７９】
工程（Ｄ）：式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの合成
窒素ガス雰囲気下で、５００ｍＬ４径フラスコに式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルを２２．７ｇ（１１４．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２００ｍＬを仕込み、０℃に冷却しながらメチルリチウムのジエチルエーテル溶液１１５ｍＬ（濃度１．０Ｍ、メチルリチウムとして１１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６時間攪拌した。
【００８０】
一方、これとは別に、窒素ガス雰囲気下で、１Ｌ４径フラスコに式（１９）の２−メチル−３−ブテニルクロライドを２２．５ｇ（１９０．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍＬを仕込み、０℃で攪拌した。この系内に、前記のＤＭＥ溶液を加え、室温下で３０分間攪拌した。反応溶液に水２００ｍＬを加え、分液操作後に水層をジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を先に分液した有機層と合わせ、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液にて３回、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留により精製し、無色油状物質として式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエート（１４．６ｇ、収率７７％）を得た。
【００８１】
式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートの物性
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝６．８、７．４Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ） 、５．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．０、１７．２Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ：１８．７４７、２５．６８１、４３．４３３、１１６，５４７、１１６．６１７、１１８．４６４、１３６．１９６、１３６．４７４、１３８．５０１、１７１．５２１。
【００８２】
工程（Ｅ）：式（１）のワインラクトンの合成
温度計付き５０ｍＬ２径フラスコに式（２）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）３０ｍＬを仕込み、攪拌しながらマントルヒーターにて加熱し、１．５時間かけて内温を２００℃まで上昇させた。反応溶液を室温まで放冷した後、２規定塩酸５０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮することで得られた残渣に１．０Ｍ水酸化ナトリウムエタノール溶液を５ｍＬ加えて３０分攪拌した。減圧濃縮によりエタノールを除去し、水５ｍＬを加えた後にジエチルエーテルで洗浄した。水層に２規定塩酸をｐＨが１になるまで加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留により精製し、無色油状物質として式（１）のワインラクトン（２００ｍｇ、収率４０％、化学純度９９．９％）を得た。
得られたワインラクトンの立体異性体比はディールス・アルダー反応におけるエンド則及びワインラクトンの３位のメチルの立体障害を避ける面選択性に基づき式（５）＋（６）：式（７）＋（８）＝約５：１であった。
【００８３】
（実施例２）
下記の一連の反応式に従って式（５）の天然型ワインラクトンを合成した。なお、工程番号の下のカッコ内の百分率は各工程の収率を示す。
【００８４】
【化２３】
【００８５】
工程（Ｆ）：式（１７）の２（Ｓ）−メチル３−ブテン酸の合成
ジムロート冷却管を装着した５００ｍＬナスフラスコに式（１６）の２（±）−メチル−３−ブテン酸（３０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を仕込み、アセトン（３００ｍＬ）を加えた。撹拌しつつ、１（Ｒ）−フェニルエチルアミン（３６．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を加えた。白色の塩が析出したら、アセトンが還流するまで加熱し、析出した塩を完全に溶解させた。その後、加熱を止め、室温まで自然に放冷させてカルボン酸塩を析出させた。このカルボン酸塩を吸引濾過により濾取し、その後減圧下で乾燥させた（収量２７．５ｇ）。得られたカルボン酸塩１ｇに対しアセトン４．５ｍＬを加えて再結晶を行なった。再結晶を８回繰り返し、２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを得た。一方、得られた母液を合わせて減圧下で溶媒を留去した後、結晶１ｇに対して酢酸エチル２ｍＬを加えて室温で撹拌後、吸引濾過して２−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを回収した。この回収した塩についてもアセトンによる再結晶を行なった。以上の繰り返しにより６．１０ｇの２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウムを得た。比旋光度［α］＝＋８．８（Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝２．１８）。
【００８６】
得られた２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸 １（Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（６．００ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０ｍＬ）に溶解させた。これをジエチルエーテル３０ｍＬで４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄した。減圧下でジエチルエーテルを留去した後、得られた残渣にヘキサンを加えてさらに減圧下で溶媒を留去し、混入する水分の除去を行なった。残渣として式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸２．４６ｇを得た。比旋光度［α］＝＋３９．４ （Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝１．１１）。鏡像体純度９２．１％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：Ｃｈｉｒａｍｉｘ、昇温条件：７５℃より０．７℃／ｍｉｎ昇温、キャリアガス：窒素０．７ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（Ｓ）−体 ３０．６ｍｉｎ、（Ｒ）−体 ３１．７ｍｉｎ）。
【００８７】
工程（Ｇ）：式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸クロライドの合成
５０ｍＬ２径フラスコに式（１７）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却しながら、塩化オキサリル５．９３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で３時間攪拌した。反応液をサンプリングしてガスクロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、これをダイヤフラムポンプに接続し、撹拌しつつ６．７ｋＰａまで減圧し、塩化オキサリルを留去し、式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸クロライドの粗精製物（２．４１ｇ）を得た。
【００８８】
工程（Ｈ）：式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートの合成
窒素ガス雰囲気下で、１００ｍＬ２径フラスコに式（２０）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−オールＴＢＳエーテルを４．７６ｇ（２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）４０ｍＬを仕込み、０℃に冷却しながらメチルリチウムのジエチルエーテル溶液２２ｍＬ（濃度１．０９Ｍ、メチルリチウムとして２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６時間攪拌した。
【００８９】
一方、これとは別に、窒素ガス雰囲気下で、１００ｍＬ２径フラスコに式（２１）の２（Ｓ）−メチル−３−ブテニルクロライドの粗精製物２．４１ｇとジエチルエーテル２０ｍＬを仕込み、０℃で攪拌した。この系内に、前記のＤＭＥ溶液を加え、室温下で３０分間攪拌した。反応溶液に水２０ｍＬを加え、分液操作後に水層をジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を先に分液した有機層と合わせ、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液にて３回、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１−５０：１）、式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエート（１．６３ｇ，収率４９％）を得た。鏡像体純度９０．３％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：２，３−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−β−シクロデキストリン、昇温条件：４０℃より１．０℃／ｍｉｎ昇温、キャリアガス：ヘリウム１０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（Ｓ）−体 ６６．３ｍｉｎ、（Ｒ）−体 ６８．７ｍｉｎ）。比旋光度［α］＝＋３０．９ （Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝１．１７）。
【００９０】
工程（Ｉ）：式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−３，６−ジメチル−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、（−）−ワインラクトンの合成
温度計、滴下漏斗つき１００ｍＬ３径フラスコにアルゴン雰囲気下、式（１３）の３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを１．５０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）とデカリン（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物、４５ｍＬ）を仕込み、攪拌しながらマントルヒーターにて加熱し、１．５時間かけて内温を２００℃まで上昇させた。サンプリングにて原料の消失を確認後、反応溶液を室温まで放冷した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３，６−ジメチル−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの３つのジアステレオマーを単離した。それぞれの収量は式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体０．８９ｇ（収率５９％），（３Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−体０．２６ｇ（収率１８％）、（３Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−体０．２２ｇ（収率１５％）。鏡像体純度９０．３％ｅｅ（測定：ガスクロマトグラフィー、カラム：Ｃｈｉｒａｍｉｘ、昇温条件：１８０℃一定、キャリアガス：窒素０．７ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体 １１．６ｍｉｎ、（３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−体 １１．０ｍｉｎ）。式（５）の（３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−体の比旋光度は［α］＝−１２．６（Ｄ線、 クロロホルム溶媒、ｃ＝１．０４）で文献値［α］＝−１３．５（Ｄ線、クロロホルム溶媒、ｃ＝３）と鏡像体純度から予測される値とほぼ一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【化２】
で表されるワインラクトンの製造方法。
【請求項２】
ディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載のワインラクトンの製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化３】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエート。
【請求項４】
下記式（３）
【化４】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（４）
【化５】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（２）
【化６】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【化７】
で表されるワインラクトンの製造方法。
【請求項５】
下記式（１３）
【化８】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエート。
【請求項６】
下記式（３）
【化９】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（１８）
【化１０】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（１３）
【化１１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（５）
【化１２】
で表される天然型ワインラクトンの製造方法。
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【化２】
で表されるワインラクトンの製造方法。
【請求項２】
ディールス・アルダー反応を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載のワインラクトンの製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化３】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエート。
【請求項４】
下記式（３）
【化４】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（４）
【化５】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（２）
【化６】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（１）
【化７】
で表されるワインラクトンの製造方法。
【請求項５】
下記式（１３）
【化８】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエート。
【請求項６】
下記式（３）
【化９】
（式中Ｒはシリル系保護基を示す）
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエニルエーテルを求核性の塩基の存在下、下記式（１８）
【化１０】
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される２（Ｓ）−メチル−３−ブテン酸ハライドと反応させ、下記式（１３）
【化１１】
で表される３−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル ２（Ｓ）−メチル−３−ブテノエートを得た後、分子内ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記式（５）
【化１２】
で表される天然型ワインラクトンの製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１９５７６５（Ｐ２０１０−１９５７６５Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９３１５２（Ｐ２００９−１９３１５２）
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【出願人】（０００２１４５３７）長谷川香料株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【出願人】（０００２１４５３７）長谷川香料株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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