三量体マクロ環式置換ハロ−ベンゼン誘導体
一般式Ｉ
（式中、Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、Ａ１およびＡ２は異なる意味を有する）で示される金属錯体は、造影剤として適している。
（式中、Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、Ａ１およびＡ２は異なる意味を有する）で示される金属錯体は、造影剤として適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求の範囲に特徴付けられた対象：新規三量体マクロ環式置換トリヨードおよびトリブロモベンゼン誘導体、それらの製法、およびＸ線診断およびＭＲＴ診断における造影剤としての使用に関する。
【０００２】
この１０年間に、画像診断において目覚しい進歩が成された。ＤＡＳ、ＣＴおよびＭＲＴのような画像技術は、診断およびインターベンショナルラジオロジーにおける標準的かつ欠くことのできないツールに進歩し、今では１ｍｍ未満の空間分解能を提供している。さらに、これらの技術の可能な用途が、造影剤の使用により決定的に増加している。Ｘ線診断における造影剤がこのように今では広く普及し許容されているのは、１９８０年台における非イオン性単量体トリヨード芳香族化合物の導入、および、１９９０年代に導入された等浸透圧二量体ヨード芳香族化合物に帰することができる。これらの二種の化合物により、造影剤が誘引した副作用の頻度が２〜４％に減少した（Ｂｕｓｈ，Ｗ．Ｈ．，Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．：Ａｃｕｔｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ：Ｔｙｐｅｓ，Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ，Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． ＡＪＲ 第１５７巻，１１５３〜１１６１頁，１９９１年． Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｊ．，Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐ．：Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｌａｔｅ Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｌｉｋｅ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌｏｅｇｉｃａ 第３９巻，２１９〜２２２頁，１９９８年）。近年の画像技術に関する造影剤の使用は、今では、高解像度の血管視覚化による腫瘍の検出から、臓器の灌流の透過性のような生理学的要素の定量的決定にまで及ぶ。Ｘ線造影剤（ここでは、ヨウ素原子）の濃度は、コントラストおよび検出感度に決定的である。この技術の更なる進歩にも拘わらず、医療診断に必要な濃度または投与すべき投与量を減少させることはできなかった。すなわち、標準的ＣＴ研究において、患者当たり１００ｇ以上の物質が注入される。
【０００３】
非イオン性トリヨードベンゼンの導入によりＸ線造影剤の適合性が改良されたが、副作用の数は依然として常に多い。Ｘ線診断における一年当たり数百万の非常に多い研究数のために、１万人の患者が影響を受ける。これらの造影剤が誘発する副作用は、悪心、眩暈、嘔吐のような軽い反応から、気管支痙攣のような激しい反応、または腎不全から、ショックのような反応または死にさえ及ぶものである。幸運なことに、これらの深刻な場合は非常に稀であり、１／２０００００の頻度でしか観察されない（Ｍｏｒｃｏｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ 第１１巻，１２６７〜１２７５頁，２００１年）。
【０００４】
しかしながら、仮性アレルギー性造影剤誘発副作用としても観察されるこれらの副作用の頻度は、アトピー患者においては約３倍増加し、造影剤誘発副作用の既往歴を有する患者においては５倍増加する。喘息は、重症造影剤誘発副作用の危険性を、非イオン性造影剤においては６倍増加させる（Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｏｒｃｏｓ，Ｓ．Ｋ．：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． ＢＪＵ 第８６巻（補遺１），１〜１０頁，２０００年． Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｄｏｒｐｈ，Ｓ．：Ｈｉｇｈ−Ｏｓｍｏｌａｒ ａｎｄ Ｌｏｗ−Ｏｓｍｏｌａｒ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ 第３４巻，２０５〜２０９頁，１９９３年． Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｋｏｚｕｋａ，Ｔ．，Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｓｅｅｚ，Ｐ．，Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｋ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第１７５巻，６２１〜６２８，１９９０年． Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｂｕｓｈ，Ｊｒ．，Ｗ．Ｈ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ 第１９巻：３１３〜３２４頁、１９９８年）。これらの状況において、近年のＸ線診断のための試験者は、コンピュータートポグラフィーにおいて、標準的トリヨード芳香族化合物の代わりに、ヨウ素非含有Ｇｄキレートを使用することが最も多いが、インターベンショナルラジオロジー並びにＤＳＡにおいてもそうである（Ｇｉｅｒａｄａ，Ｄ．Ｓ．，Ｂａｅ，Ｋ．Ｔ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ａｓ ＣＴ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第２１０巻，８２９〜８３４頁、１９９９年． Ｓｐｉｎｏｓａ，Ｄ．Ｊ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｇｓｐｉｅｌ，Ｋ．Ｄ．，Ａｎｇｌｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ． ＡＪＲ 第１７３巻；１４０３〜１４０９頁，１９９９年． Ｓｐｉｎｏｓａ，Ｄ．Ｊ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｕｓｅｆｕｌ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ ｆｏｒ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第２２３巻，３１９〜３２５頁、２００２年）。これは、一方では、ＭＲＴで用いられる金属器レートの非常に優れた相溶性により実体化されるが、ランタニドがＸ線不透過性でもある既知の事実によっても実体化される。ヨウ素と比べて、ガドリニウムおよび他のランタニドは、原理的にＸ線診断用の不透過性要素として適しているように、特にＸ線照射の高い電圧／エネルギーにおいて、ヨウ素より大きな吸収性を示す（Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｓ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．，Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ−Ｇｉａｍｐｉｅｒｉ，Ｇ．，Ｗｏｌｆ，Ｋ．Ｊ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｒａｄｉｏｌ． 第３０（１１）巻：６４４〜６４９頁，１９９５年）。
【０００５】
ＭＲＴにおいて最初に用いられていた前記Ｇｄ含有キレート化合物は、容易に水に溶けることもでき、優れた相溶性により区別される。ヨウ素含有／非イオン性造影剤と比べて、光仮性アレルギー性反応の割合は著しく減少し、致命的反応の割合は極めて稀であり、１／１００００００で示される（Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．：Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｐｐｒｏｖｅｄ ＭＲ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ． Ｊ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ 第１２巻，２０５〜２１３頁、２０００年）。例えば腎適合性のような他の造影剤誘発副作用に対して、仮性アレルギー性反応は、投与量から独立している傾向がより大きい。従って、最も少ない投与量は、仮性アレルギー性反応を既に引き起こしていることがあり得る。
【０００６】
二つの化学的に全く異なるクラスの化合物の利点を組み合わせている物質が望ましい。
【０００７】
金属キレートの非常に高い親水性は、非相溶性の割合が低いことを示している。ヨード芳香族化合物は、金属キレートよりも、１００〜２００倍（ブタノール／水の間の大きな分布係数）高い親油性を有する。
【０００８】
低い物質濃度および全分子中の画像化金属の特定の低い割合に基づき、Ｘ線診断用の前述の既知の金属キレートが最適である（Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｔ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉｕｍ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． ＢＪＲ 第７３巻，８７８〜８８２頁，２０００年）。この問題を解決するためのより近年の試行において、金属複合共役体の製造が記載されており、そこで、トリヨード芳香族化合物は、開環鎖またはマクロ環式金属複合体に共有結合している（ＵＳ ５，３２４，５０３， ＵＳ ５，４０３，５７６，ＷＯ ９３／１６３７５，ＷＯ ００／７５１４１，ＷＯ ９７／０１３５９，ＷＯ ００／７１５２６、特にＵＳ ５，６６０，８１４）。しかし、それらの低い親水性および高い粘度故に、後者は、適度な濃度および合理的な体積で投与することができない。
【０００９】
本発明の化合物に比べて、ＵＳ ５，６６０，８１４からの最も近い従来技術に開示されている実施例３からの化合物３および実施例４からの化合物４は、
１）イオン性であり、それにより、本発明による中性化合物と比べて２倍高い浸透圧を有し、そのことは、高い投与量において特に否定的である、
２）後者は、本発明による化合物よりも、著しく親油性である（ＵＳ ５，６６０，８１４の５欄／２９行における注釈、従来技術からの化合物を肝造影剤として用いることができる）、
３）ＵＳ ５，６６０，８１４の物質３および４は、本発明による化合物よりも著しく毒性がある（ＬＤ５０および分配係数を参照）、および
４）ＭＲ画像化への緩和性が低い。
【００１０】
Ｇｄキレートに匹敵する適度の親水性を有し、さらに、高濃度の不透過性要素を示する化合物を製造することを目的する。約２５％（ｇ／ｇ）である金属キレートにおける値より著しく高い値が望まれていた。さらに、より高い濃度において、非常に優れた水溶性が提供されなくてはならない。それらの優れた薬理学的特性に加えて、高濃度溶液は、実用的粘度および低い浸透圧も示さなくてはならない。
【００１１】
この目的は、本発明により達成される。
【００１２】
本発明による式Ｉで示される金属錯体：
【００１３】
【化１】
（式中
Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、
Ａ１は基：−ＣＯＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し、
Ａ２は基：−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基またはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素原子またはメチル基であり
ｎは２〜４の数であり、
ｍは０または１の数であり、
Ｋは式ＩＡで示されるマクロ環式化合物を表し、
【００１４】
【化２】
【００１５】
Ｘは水素または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン当量（Ｍｅｔａｌｌｉｏｎｅｎａｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）であり、少なくも二つのＸは金属イオン当量を表し、任意に存在する遊離カルボキシ基は任意に有機および／または無機塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在し、Ｇｄキレートに匹敵する非常に優れた溶解性および分布係数を示す。さらに、新規化合物は、不透過性要素の含量が特異的に高く、粘度および浸透圧が低く、よって、優れた許容性／適合性を有しており、そのために、Ｘ線およびＭＲ画像化用の造影剤として極めて適している。
【００１６】
Ｈａｌは好ましくはヨウ素を表し、Ｒ１およびＲ２は水素およびメチル基を表し、ｍは０の数を表し、ｎは２の数を表す。
【００１７】
例として述べられる基Ａ１は、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋである。
【００１８】
例として述べられる基Ａ２は、
−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ）３−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋである。
【００１９】
本発明による式Ｉで示される化合物は、当業者に公知のように、一般式ＩＩ
【００２０】
【化３】
で示されるトリヨードまたはトリブロモ芳香族化合物を、自体公知のように、一般式ＩＩＩ
【００２１】
【化４】
（式中、
Ｗは保護基または−ＣＨ２ＣＯＯＸ’基を表し、Ｘ’はＸまたは保護基であり、Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−ＨａｌでありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である。）
で示されるマクロ環式化合物と反応させ、次に、任意に保護基Ｗを除去し自体公知のようにＣＨ２ＣＯＯＸを導入する、または任意にＸ’を表す保護基を除去し次に自体公知のように、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることにより製造することができる。
【００２２】
アミノ保護基Ｗとしては、当業者に良く知られているベンジロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ホルミル、４−メトキシベンジル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フタロイル、１，２−オキサゾリン、トシル、ジチアスクシノイル、アリロキシカルボニル、スルフェート、ペント−４−エンカルボニル、２−クロロアセトキシメチル（エチル）ベンゾイル、テトラクロロフタロイルおよびアルキロキシカルボニル基を挙げることができる［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年），３０９〜３８５頁；Ｅ．Ｍｅｉｎｊｏｈａｎｎｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９５年，４０５頁；Ｕ．Ｅｌｌｅｎｓｉｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 第２８０巻，１９９６年，２５１頁；Ｒ．Ｍａｄｓｅｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 第６０巻，１９９５年，７９２０頁；Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５年、５３４３頁］。
【００２３】
保護基の分解は、当業者に公知のように（例えば、Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第ＸＹ／１巻，第４版，１９７４年、３１５頁を参照されたい）、例えば、加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度でアルコール水溶液中でのアルカリによるエステルのアルカリ性ケン化、鉱酸による酸性ケン化、またはＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて成される。
【００２４】
Ｘ’が酸保護基を表す場合、低級アルキル、アリールおよびアラルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基、並びにトリアルキルシリル基が適している。
【００２５】
ｔ−ブチル基およびベンジル基が好ましい。
【００２６】
保護基の分解は、当業者に公知のように（例えば、Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第ＸＹ／１巻，第４版，１９７４年、３１５頁を参照されたい）、例えば、加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度でアルコール水溶液中でのエステルのアルカリ性ケン化、鉱酸による酸ケン化、またはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸を用いて成される（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｕｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１年）。
【００２７】
所望の金属イオンの導入は、特許ＥＰ ７１５６４、ＥＰ １３０９３４およびＤＥ−ＯＳ ３４ ０１ ０５２に開示されているように行うことができる。この目的で、所望の元素の金属酸化物または金属塩（例えば、塩化物、硝酸塩、炭酸塩または硫酸塩）を、水および／または低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）に溶解または懸濁し、当量の錯化剤の溶液または懸濁液と反応させる。
【００２８】
任意になお存在している遊離カルボキシル基を、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）、および／または、無機塩基、例えば、第一、第二および第三アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに、塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギニンおよびアルニチン、または最初の中性または酸性アミノ酸のアミドを用いて中和する。
【００２９】
例えば水溶性または懸濁液中の酸性錯体塩中において、中性錯体化合物を製造するために、充分な所望の塩基を添加して中性点に達することができる。得られる溶液を、次に、真空中で乾燥状態まで蒸発させることができる。例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、または極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）のような水混和性溶媒を添加することにより形成される中性塩を沈殿させ、それにより、容易に単離され容易に精製される結晶を得ることが有利であることが多い。反応混合物の錯化中にできるだけ早期に所望の塩基を添加し、それによりプロセス段階を省略することが特に有利であると分かった。
【００３０】
このように得られた錯体の精製は、酸または塩基の添加により任意にｐＨを６〜８、好ましくは約７に設定した後に、好ましくは、適当な孔径の膜（例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）ＹＭ１，Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）ＹＭ３）を用いる限外濾過、例えば適当なＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ゲル上でのゲル濾過、あるいは、シリカゲルまたは逆相材料上でのＨＰＬＣにより行われる。
【００３１】
精製は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトンまたは、それらの水との混合物のような溶媒からの結晶化により行うこともできる。
【００３２】
中性錯体化合物の場合、アニオン交換器、例えばＩＲＡ６７（ＯＨ−形）を介して、および任意に、それに加えて、カチオン交換器、例えばＩＲＣ５０（Ｈ＋形）を介してオリゴマー錯体を添加して、イオン性化合物を分離することが有利であることが多い。
【００３３】
本発明による一般式Ｉで示される化合物の製造は、前述のように行うことができる。
【００３４】
一般式ＩＩで示されるトリヨードまたはトリブロモ芳香族化合物化合物と、一般式ＩＩＩで示される化合物との反応は、当業者に公知のＮ含有マクロ環式化合物のアルキル化法により行われる。
【００３５】
これに関して、一般式ＩＩで示される化合物（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である）を、０℃〜８０℃の温度で、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、反せることにより、遊離アミンＩＩＩでアルキル化する。
【００３６】
一般式ＩＩで示される化合物（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である）の製造は、当業者に知られている一般式ＩＩで示されるアミン（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍＨでありＡ２'は−ＮＲ１Ｈである）を、０℃〜４０℃の温度で、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルブロミド、２−ブロモプロピオニルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロライドまたは２−クロロプロピオニルクロライドでアシル化するプロセスに従って行われる。
【００３７】
一般式ＩＩで示されるアミン（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＨでありＡ２'は−ＮＲ１Ｈである）の製造は、０℃〜１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、当業者に知られているアミド形成の方法（前述参照）に従って、一般式ＩＶ
【００３８】
【化５】
で示される化合物を一般式Ａ
ＨＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｈ （Ａ）
（式中、Ｃ＊Ｏは、−ＣＯＯＨ基または活性化カルボキシル基を表し、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前述の意味を有する）
で示されるジアミンと反応させることによりなされる。
【００３９】
多くの場合、ジアミン自体を溶媒として用いることが有利であると分かった。時には、保護された状態（例えば、Ｍｏｎｏ−Ｂｏｃ、Ｍｏｎｏ−Ｚ）の２つの末端アミノ基の一方を用いて、この保護基を、カップリングが完了した後に、当業者に知られている方法に従って分解することが有利なことがある（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、前述参照）。
【００４０】
ジアミンおよびモノ保護ジアミンは文献において知られており、購入することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ）。一般式ＩＶで示される化合物の酸塩化物が好ましく用いられる。
【００４１】
化合物
【００４２】
【化６】
の製造が、ＤＥ ２９４３７７７に記載されている。
【００４３】
化合物
【００４４】
【化７】
の製造が、ＥＰ ００３３４２６に記載されている。
【００４５】
対応する三臭素化合物の製造は、ＥＰ ００７３７１５に記載と同様にして行われる。
【００４６】
例えばＴｒｉ−Ｂｏｃサイクレン、Ｔｒｉ−Ｚサイクレン、Ｔｒｉ−ＴＦＡサイクレンまたはｔｒｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−ＤＯ３Ａのような一般式ＩＩＩで示される化合物は文献に知られている。
【００４７】
本発明による化合物は、Ｘ線診断およびＭＲ診断の両方において用いることができる。
【００４８】
ハロゲン化Ｘ線造影剤の優れた水溶性と対になっている高いＸ線不透過性は、金属キレートの強い親水性およびその中で固有の優れた分子内適合性と組み合わされる。新規化合物の非常に高い親水性により、ＭＲ画像形成において用いられる際に副作用プロフィールが許容性の優れたＧｄ化合物の副作用プロフィールに相当する。従って、この特性により、ヨウ化化合物へのアレルギーが証明された患者においてまたはアトピーが存在している場合に用いるのに特に適しているようになる。特に、気管支痙攣およびショックまたは死のような重度の副作用の出現率は、ＭＲ造影剤の低い水準へ低下する。
【００４９】
組成物の低い浸透圧は、新規化合物の一般的に非常に優れた適合性を示している。従って、それは、血管内（非経口）使用に特に適している。
【００５０】
医薬組成物によっては、Ｘ線診断に専ら造影剤を用いることができる（反磁性体金属を有するトリハロゲン錯体）が、同時にＸ線診断とＭＲＴ診断とに用いることもできる（常磁性原子、好ましくはＧｄを有するトリハロゲン錯体）。この化合物は、例えば、尿路造影、コンピューター断層撮影、血管造影、胃撮影、マンモグラフィー、心臓病および神経放射線学において非常に有利に用いることができる。放射線治療の場合でも、用いられる錯体は有利である。この化合物は、全ての潅流測定に適している。血管内注入後に、血液が充分に供給される領域と虚血領域とに分かれることができる。かなり一般的に、従来の造影剤がＸ線診断またはＭＲ診断に用いられる全ての状況において、これらの化合物を用いることができる。
【００５１】
新規造影剤は、その化学構造中に可動性プロトンを含むなら、磁化移動技術（例えば、Ｊｏｕｒｎ．Ｃｈｅｍ．．Ｐｈｙｓ． 第３９（１１）巻、２８９２頁（１９６３年）、および、ＷＯ ０３／０１３６１６）にも用いることができる。
【００５２】
脳梗塞と肝臓の腫瘍または肝臓内の占拠性過程、並びに腹部（腎臓を含む）の腫瘍と筋骨格系の対比は、特に診断的に価値がある。低い浸透圧に基づき、動脈内注射または静脈内注射の後に血管を特に有利に視覚化することができる。
【００５３】
本発明による化合物がＭＲ診断において用いられることを意図する場合、信号を出す基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これらは、特に、原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価イオンである。
【００５４】
適当なイオンは、例えば、クロム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強度の磁性モーメント故に、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）イオンが好ましく、ガドリニウム（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００５５】
本発明の化合物が、Ｘ線診断において用いることを意図する場合、Ｘ線の適度の吸収を達成するために、金属イオンは、好ましくは、より大きな原子番号の元素から誘導される。この目的のために、原子番号２５、２６および３９並びに５７〜８３の元素の金属イオンとの、生理学的適合性錯体塩を含む診断薬が適している。
【００５６】
マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ），ガドリニウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）またはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特に、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンが好ましい。
【００５７】
本発明による医薬組成物の製造は、自体公知のように、本発明による錯体化合物を、任意にガレヌス製剤において一般的に用いられている添加剤を加えて、水性媒体中に懸濁または溶解し、次に、懸濁液または溶液を任意に滅菌することにより成される。適当な添加剤は、例えば、生理学的に無害な干渉剤（例えば、トロメタミン）、錯化剤または弱錯体の添加剤（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸または、本発明による金属錯体に相当するＣａ錯体）または、要すれば、電解質、例えば、塩化ナトリウム、あるいは要すれば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸である。
【００５８】
水または生理学的塩溶液中の本発明による医薬組成物の懸濁液または溶液が、腸管または非経口投与あるいは他の目的に望まれる場合、これらは、ガレヌス製剤において一般的に用いられるアジュバント［例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール］、および／または界面活性剤［例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）］および／または味の調整のための風味物質［例えば、エーテル油］の一種または二種以上と混合される。
【００５９】
原理的に、錯体を単離することなく、本発明による医薬組成物を製造することも可能である。いずれにせよ、毒性効果を有する非錯化金属イオンを本発明による錯体が実質的に含まないようにキレートを行うように特別の注意を払わなければならない。
【００６０】
これは、例えば、製造プロセス中に、キシレノールオレンジのような色指示薬を用いて、制御下に滴定することにより確保することができる。従って、本発明は、錯体化合物およびその塩を製造する方法にも関する。最終的予防策として、単離された錯体の精製が残っている。
【００６１】
本発明による医薬組成物の生体内投与において、後者を、例えば血清または生理学的食塩溶液のような適当なビヒクルと共に、および、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のようなもう一つの蛋白と共に、投与することができる。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に投与される。医薬組成物は、血管／器官が視覚化され選択的に対比される（例えば、動脈内注射後の冠動脈の視覚化）か、組織または病因（例えば、静脈内注射後の脳腫瘍の診断）に依存して、動脈内または間質内／皮内に投与することもできる。
【００６３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、０．００１〜１モル／リッターの前記化合物を含み、通常、０．００１〜５ミリモル／ｋｇの量で投与される。
【００６４】
本発明による医薬組成物は、核磁気共鳴断層撮影のための造影剤としての適合性への多くの要求事項を満たす。信号強度を増加させることにより経口または非経口投与した後、それらは、ＭＲ断層撮影を利用して得られる画像の情報的価値を高めるのに極めて適している。それらは、また、最低限の可能な量の異物を体に負荷するのに必要な高い効率、および研究の非侵襲性を維持するのに必要な優れた適合性も示す。本発明による常磁性化合物の高い効率（緩和性）は、磁気共鳴断層撮影における使用に特に有利である。すなわち、緩和性（ガドリニウム含有化合物のＬ／ｍｍｏｌ−１＊ｓｅｃ−１）は、通常、従来のＧｄ錯体（例えば、ガドブトロール）より２〜４倍大きい。
【００６５】
本発明による医薬組成物の優れた水溶性および低い浸透圧は、高濃度溶液の製造を可能にし、それにより、循環系の体積負荷を合理的限界内に維持し、体液による希釈を弱める。さらに、本発明による医薬組成物は、生体外で高い安定性を示すのみならず、生体内で驚くべき高い安定性を示すので、元来毒性で錯体内で結合するイオンの放出または交換が、新規造影剤が再び完全に排出されるのにかかる時間内で極めてゆっくりにしか行われない。
【００６６】
通常、本発明の医薬組成物は、ＭＲＴ診断薬としての使用に、Ｇｄ０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくはＧｄ０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与される。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、Ｘ線造影剤として極めて適しており、よって、それを用いると、ヨウ素含有造影剤から知られているアナフィラキシー様反応のサインを、生化学−薬理学的研究において検出することができないことを特に強調すべきである。強いＸ線吸収の場合、それらは、高管体積の領域において特に効果的である（例えば、ＣＴおよびＤＳＡ）。
通常、本発明による医薬組成物は、Ｘ線造影剤として、同様の方法で、例えば、メグルミン−ジアトリゾエートに０．０１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与され、これは、例えばヨウ素−Ｄｙ化合物の場合、０．０６〜６ｍｍｏｌ（Ｉ＋Ｄｙ）／ｋｇに相当する。診断の必要性に依り、Ｘ線診断とＭＲ診断との両方で用いることができる組成物を選択することができる。両方の画像形成様式に最適の結果を達成するために、常磁性イオンの割合が低い組成物を選択するのが有利である。何故ならば、多くのＭＲ診断用途において、常磁性イオンの割合が高すぎるときに、収益遁減点に達するからである。
【００６８】
二重用途のために、常磁性物質（例えば、Ｇｄ）の割合が０．０５〜５０、好ましくは２〜２０％に低下している組成物を用いることができる。例えば、心臓診断用途を挙げることができる。試験のために、合計濃度が例えば０．２５ｍｏｌ／リッターで本発明による物質からなる組成物が用いられる。Ｇｄ含有錯体の割合は２０％であり、残りの８０％の金属は、例えば、Ｄｙ原子である。動脈内または静脈内投与後のＸ線冠状動脈血管造影において、例えば、５０ｍｌが用いられる、すなわち、７０ｋｇの患者において体重１ｋｇ当たり０．１８ｍｍｏｌの物質が用いられる。冠状動脈血管のＸ線視覚化が行われた直後に、心臓のＭＲ診断により、壊死した心筋領域から生きている心筋領域を区別することができるようになる。この目的において、試験のために予め投与された約１１０ｍμＧｄ／ｋｇの量が最適である。
【００６９】
さらに苦労することなく、当業者は、前記記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の好ましい特定の態様は、単なる説明的なものであり、開示の残りの部分をいかなる場合にも限定するものではないと解される。
【００７０】
前記および以下の例において、全ての温度は補正されず摂氏で表され、全ての部および百分率は特記しない限り質量基準である。
【００７１】
実施例
実施例１
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
２，４，６−トリヨードー５−（メチルアミノ）−イソフタル酸ジクロライド（ＥＰ ００３４２６、Ｓｏｖａｋ，１／８０ ＵＳ）１０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、室温で１時間かけてエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ｍｍｏｌ）に添加し、１４時間以上攪拌する。沈殿した固形物を濾去し、エタノールで再度洗い、水１００ｍｌに取り込み、１Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨ８．０に設定する。真空中で蒸発して濃縮した後、エタノールから再結晶する。
【００７２】
収率：無色固形物８．７ｇ（理論量の８１％）
元素分析
【００７３】
【表１】
【００７４】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド５０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【００７５】
収率：無色固形物５７ｇ（理論量の７１％）
元素分析
【００７６】
【表２】
【００７７】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）１１１．６ｇ（１９４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム５３．７ｇ（３８８．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５５ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【００７８】
収率：無色固形物５１．１ｇ（理論量の３９％）
元素分析
【００７９】
【表３】
【００８０】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド５０ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【００８１】
収率：無色固形物２４．４ｇ（理論量の９３％）
元素分析
【００８２】
【表４】
【００８３】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２３．８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２５．７ｇ（２７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【００８４】
収率：無色固形物２４．１ｇ（理論量の７３％）
元素分析
【００８５】
【表５】
【００８６】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化し、酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００８７】
収率：無色固形物９．９ｇ（理論値の５８％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．４％
元素分析（無水物質に対して）
【００８８】
【表６】
【００８９】
実施例２
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｄｙ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ジスプロシウム３．９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９０】
収率：無色固形物１１．２ｇ（理論値の６４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．５％
元素分析（無水物質に対して）
【００９１】
【表７】
【００９２】
実施例３
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｙｂ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化イッテルビウム４．１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９３】
収率：無色固形物９．５ｇ（理論値の５４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対して）
【００９４】
【表８】
【００９５】
実施例４
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｙ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化イットリウム２．３５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９６】
収率：無色固形物７．８ｇ（理論値の５０％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９％
元素分析（無水物質に対して）
【００９７】
【表９】
【００９８】
実施例５
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド（表記化合物１ａ）５０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、０℃でブロモアセチルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７０．６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈殿してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発させる。粗生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【００９９】
収率：無色固形物６０ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
ｂ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）１２２．５ｇ（２１３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６０ｇ（４２６．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５８ｇ（５６．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１０２】
収率：無色固形物１４２ｇ（理論量の５４％）
元素分析
【０１０３】
【表１１】
【０１０４】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１００ｇ（４０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）８００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル４０００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水５００ｍｌおよびジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各２５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１０５】
収率：無色固形物４８．７ｇ（理論量の９４％）
元素分析
【０１０６】
【表１２】
【０１０７】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド４５ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を、水４００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸５０．２ｇ（５３２．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水３００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル４５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１０８】
収率：無色固形物４９．９ｇ（理論量の７９％）
元素分析
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１１１】
収率：無色固形物８．７ｇ（理論値の５２％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８％
元素分析（無水物質に対して）
【０１１２】
【表１４】
【０１１３】
実施例６
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライド（ＤＥ ２９４３７７７、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，（優先権：１９７９年１０月２６日）１０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、室温で１時間かけてエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ｍｍｏｌ）に添加し、１４時間以上攪拌する。沈殿した固形物を濾去し、エタノールで再度洗い、水１００ｍｌに取り込み、１Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨ８．０に設定する。真空中で蒸発して濃縮した後、エタノールから再結晶する。
【０１１４】
収率：無色固形物８．３ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１１５】
【表１５】
【０１１６】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド５０ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１１７】
収率：無色固形物４５ｇ（理論量の５５％）
元素分析
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）９０．５ｇ（１５７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４３．６ｇ（３１５ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド４４ｇ（４２ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１２０】
収率：無色固形物４８．９ｇ（理論量の４６％）
元素分析
【０１２１】
【表１７】
【０１２２】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド４８ｇ（１９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１２３】
収率：無色固形物２４．３ｇ（理論量の９７％）
元素分析
【０１２４】
【表１８】
【０１２５】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２１．８ｇ（２３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１２６】
収率：無色固形物１８．７ｇ（理論量の６７％）
元素分析
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１２９】
収率：無色固形物１１ｇ（理論値の６４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．３％
元素分析（無水物質に対して）
【０１３０】
【表２０】
【０１３１】
実施例７
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド（表記化合物６ａ）５０ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、ブロモアセチルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７０．６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１３２】
収率：無色固形物６０ｇ（理論量の７７％）
収率：無色固形物３３．１ｇ（理論量の４２％）
元素分析
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】
ｂ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）６８．５ｇ（１９９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム３３．５ｇ（２３８．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド３２ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１３５】
収率：無色固形物６０．７ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド６０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１３８】
収率：無色固形物２９．４ｇ（理論量の９５％）
元素分析
【０１３９】
【表２３】
【０１４０】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を、水３００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸３１．３ｇ（３３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール２００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水３００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル３０００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１４１】
収率：無色固形物２８．６ｇ（理論量の７３％）
元素分析
【０１４２】
【表２４】
【０１４３】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル，Ｇｄ−錯体）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１４４】
収率：無色固形物８．１ｇ（理論値の４８％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．９％
元素分析（無水物質に対して）
【０１４５】
【表２５】
【０１４６】
実施例８
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−（２−アミノエチル）］−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
２，４，６−トリヨード−５−（メチルアミノ）−イソフタル酸ジクロライド（ＥＰ ００３３４２６、Ｓｏｖａｋ，１／８０ ＵＳ）１０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、［（２−アミノエチルカルバノイル）メチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｏｂｉｒｏｖら，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）１９９４年、３９７頁）７．８２ｇ（３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０ｍｌをテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に含む溶液に、室温で１時間かけて添加し、１４時間攪拌する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン １：１）にかける。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１４７】
収率：無色固形物１３．５ｇ（理論量の８５％）
元素分析
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−アミノアセチルアミノ）エチル］−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−（２−アミノエチル］）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１００ｍｌと０〜５℃で注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル１５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水２００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１００ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１５０】
収率：無色固形物９．９ｇ（理論量の９６％）
元素分析
【０１５１】
【表２７】
【０１５２】
ｃ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−アミノアセチルアミノ）エチル］５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５７．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１５３】
収率：無色固形物５４．８ｇ（理論量の６２％）
元素分析
【０１５４】
【表２８】
【０１５５】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）９８．９ｇ（１７２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４７．６ｇ（３４４．３ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５４ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１５６】
収率：無色固形物５２．６ｇ（理論量の４３％）
元素分析
【０１５７】
【表２９】
【０１５８】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド５１．５ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１５９】
収率：無色固形物２６．７ｇ（理論量の９５％）
元素分析
【０１６０】
【表３０】
【０１６１】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２５．８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２５．７ｇ（２７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１６２】
収率：無色固形物２３．２ｇ（理論量の６６％）
元素分析
【０１６３】
【表３１】
【０１６４】
ｇ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１３．６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１６５】
収率：無色固形物１１．１ｇ（理論値の６１％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．５％
元素分析（無水物質に対して）
【０１６６】
【表３２】
【０１６７】
実施例９
比較例
本発明により化合物と比べて、ＵＳ ５，６６０，８１４の最も近い従来技術に開示されている実施例３からの化合物３、実施例４からの化合物４は
５）イオン性であり、それにより、本発明による中性化合物と比べて２倍高い浸透圧を有し、そのことは、高い投与量において特に否定的である、
６）後者は、本発明による化合物よりも、著しく親油性である（ＵＳ ５，６６０，８１４の５欄／２９行における注釈、従来技術からの化合物を肝造影剤として用いることができる）、
７）ＵＳ ５，６６０，８１４の物質３および４は、本発明による化合物よりも著しく毒性がある（ＬＤ５０および分配係数を参照）、および
８）ＭＲ画像化への緩和性が低い。
【０１６８】
【表３３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求の範囲に特徴付けられた対象：新規三量体マクロ環式置換トリヨードおよびトリブロモベンゼン誘導体、それらの製法、およびＸ線診断およびＭＲＴ診断における造影剤としての使用に関する。
【０００２】
この１０年間に、画像診断において目覚しい進歩が成された。ＤＡＳ、ＣＴおよびＭＲＴのような画像技術は、診断およびインターベンショナルラジオロジーにおける標準的かつ欠くことのできないツールに進歩し、今では１ｍｍ未満の空間分解能を提供している。さらに、これらの技術の可能な用途が、造影剤の使用により決定的に増加している。Ｘ線診断における造影剤がこのように今では広く普及し許容されているのは、１９８０年台における非イオン性単量体トリヨード芳香族化合物の導入、および、１９９０年代に導入された等浸透圧二量体ヨード芳香族化合物に帰することができる。これらの二種の化合物により、造影剤が誘引した副作用の頻度が２〜４％に減少した（Ｂｕｓｈ，Ｗ．Ｈ．，Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．：Ａｃｕｔｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ：Ｔｙｐｅｓ，Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ，Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． ＡＪＲ 第１５７巻，１１５３〜１１６１頁，１９９１年． Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｊ．，Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐ．：Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｌａｔｅ Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｌｉｋｅ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌｏｅｇｉｃａ 第３９巻，２１９〜２２２頁，１９９８年）。近年の画像技術に関する造影剤の使用は、今では、高解像度の血管視覚化による腫瘍の検出から、臓器の灌流の透過性のような生理学的要素の定量的決定にまで及ぶ。Ｘ線造影剤（ここでは、ヨウ素原子）の濃度は、コントラストおよび検出感度に決定的である。この技術の更なる進歩にも拘わらず、医療診断に必要な濃度または投与すべき投与量を減少させることはできなかった。すなわち、標準的ＣＴ研究において、患者当たり１００ｇ以上の物質が注入される。
【０００３】
非イオン性トリヨードベンゼンの導入によりＸ線造影剤の適合性が改良されたが、副作用の数は依然として常に多い。Ｘ線診断における一年当たり数百万の非常に多い研究数のために、１万人の患者が影響を受ける。これらの造影剤が誘発する副作用は、悪心、眩暈、嘔吐のような軽い反応から、気管支痙攣のような激しい反応、または腎不全から、ショックのような反応または死にさえ及ぶものである。幸運なことに、これらの深刻な場合は非常に稀であり、１／２０００００の頻度でしか観察されない（Ｍｏｒｃｏｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ 第１１巻，１２６７〜１２７５頁，２００１年）。
【０００４】
しかしながら、仮性アレルギー性造影剤誘発副作用としても観察されるこれらの副作用の頻度は、アトピー患者においては約３倍増加し、造影剤誘発副作用の既往歴を有する患者においては５倍増加する。喘息は、重症造影剤誘発副作用の危険性を、非イオン性造影剤においては６倍増加させる（Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｏｒｃｏｓ，Ｓ．Ｋ．：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． ＢＪＵ 第８６巻（補遺１），１〜１０頁，２０００年． Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｄｏｒｐｈ，Ｓ．：Ｈｉｇｈ−Ｏｓｍｏｌａｒ ａｎｄ Ｌｏｗ−Ｏｓｍｏｌａｒ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ 第３４巻，２０５〜２０９頁，１９９３年． Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｋｏｚｕｋａ，Ｔ．，Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｓｅｅｚ，Ｐ．，Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｋ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第１７５巻，６２１〜６２８，１９９０年． Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｂｕｓｈ，Ｊｒ．，Ｗ．Ｈ．：Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ． Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ 第１９巻：３１３〜３２４頁、１９９８年）。これらの状況において、近年のＸ線診断のための試験者は、コンピュータートポグラフィーにおいて、標準的トリヨード芳香族化合物の代わりに、ヨウ素非含有Ｇｄキレートを使用することが最も多いが、インターベンショナルラジオロジー並びにＤＳＡにおいてもそうである（Ｇｉｅｒａｄａ，Ｄ．Ｓ．，Ｂａｅ，Ｋ．Ｔ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ａｓ ＣＴ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第２１０巻，８２９〜８３４頁、１９９９年． Ｓｐｉｎｏｓａ，Ｄ．Ｊ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｇｓｐｉｅｌ，Ｋ．Ｄ．，Ａｎｇｌｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ． ＡＪＲ 第１７３巻；１４０３〜１４０９頁，１９９９年． Ｓｐｉｎｏｓａ，Ｄ．Ｊ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｕｓｅｆｕｌ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ ｆｏｒ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ． Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ 第２２３巻，３１９〜３２５頁、２００２年）。これは、一方では、ＭＲＴで用いられる金属器レートの非常に優れた相溶性により実体化されるが、ランタニドがＸ線不透過性でもある既知の事実によっても実体化される。ヨウ素と比べて、ガドリニウムおよび他のランタニドは、原理的にＸ線診断用の不透過性要素として適しているように、特にＸ線照射の高い電圧／エネルギーにおいて、ヨウ素より大きな吸収性を示す（Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｓ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．，Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ−Ｇｉａｍｐｉｅｒｉ，Ｇ．，Ｗｏｌｆ，Ｋ．Ｊ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｒａｄｉｏｌ． 第３０（１１）巻：６４４〜６４９頁，１９９５年）。
【０００５】
ＭＲＴにおいて最初に用いられていた前記Ｇｄ含有キレート化合物は、容易に水に溶けることもでき、優れた相溶性により区別される。ヨウ素含有／非イオン性造影剤と比べて、光仮性アレルギー性反応の割合は著しく減少し、致命的反応の割合は極めて稀であり、１／１００００００で示される（Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．：Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｐｐｒｏｖｅｄ ＭＲ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ． Ｊ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ 第１２巻，２０５〜２１３頁、２０００年）。例えば腎適合性のような他の造影剤誘発副作用に対して、仮性アレルギー性反応は、投与量から独立している傾向がより大きい。従って、最も少ない投与量は、仮性アレルギー性反応を既に引き起こしていることがあり得る。
【０００６】
二つの化学的に全く異なるクラスの化合物の利点を組み合わせている物質が望ましい。
【０００７】
金属キレートの非常に高い親水性は、非相溶性の割合が低いことを示している。ヨード芳香族化合物は、金属キレートよりも、１００〜２００倍（ブタノール／水の間の大きな分布係数）高い親油性を有する。
【０００８】
低い物質濃度および全分子中の画像化金属の特定の低い割合に基づき、Ｘ線診断用の前述の既知の金属キレートが最適である（Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｔ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉｕｍ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． ＢＪＲ 第７３巻，８７８〜８８２頁，２０００年）。この問題を解決するためのより近年の試行において、金属複合共役体の製造が記載されており、そこで、トリヨード芳香族化合物は、開環鎖またはマクロ環式金属複合体に共有結合している（ＵＳ ５，３２４，５０３， ＵＳ ５，４０３，５７６，ＷＯ ９３／１６３７５，ＷＯ ００／７５１４１，ＷＯ ９７／０１３５９，ＷＯ ００／７１５２６、特にＵＳ ５，６６０，８１４）。しかし、それらの低い親水性および高い粘度故に、後者は、適度な濃度および合理的な体積で投与することができない。
【０００９】
本発明の化合物に比べて、ＵＳ ５，６６０，８１４からの最も近い従来技術に開示されている実施例３からの化合物３および実施例４からの化合物４は、
１）イオン性であり、それにより、本発明による中性化合物と比べて２倍高い浸透圧を有し、そのことは、高い投与量において特に否定的である、
２）後者は、本発明による化合物よりも、著しく親油性である（ＵＳ ５，６６０，８１４の５欄／２９行における注釈、従来技術からの化合物を肝造影剤として用いることができる）、
３）ＵＳ ５，６６０，８１４の物質３および４は、本発明による化合物よりも著しく毒性がある（ＬＤ５０および分配係数を参照）、および
４）ＭＲ画像化への緩和性が低い。
【００１０】
Ｇｄキレートに匹敵する適度の親水性を有し、さらに、高濃度の不透過性要素を示する化合物を製造することを目的する。約２５％（ｇ／ｇ）である金属キレートにおける値より著しく高い値が望まれていた。さらに、より高い濃度において、非常に優れた水溶性が提供されなくてはならない。それらの優れた薬理学的特性に加えて、高濃度溶液は、実用的粘度および低い浸透圧も示さなくてはならない。
【００１１】
この目的は、本発明により達成される。
【００１２】
本発明による式Ｉで示される金属錯体：
【００１３】
【化１】
（式中
Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、
Ａ１は基：−ＣＯＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し、
Ａ２は基：−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基またはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素原子またはメチル基であり
ｎは２〜４の数であり、
ｍは０または１の数であり、
Ｋは式ＩＡで示されるマクロ環式化合物を表し、
【００１４】
【化２】
【００１５】
Ｘは水素または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン当量（Ｍｅｔａｌｌｉｏｎｅｎａｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）であり、少なくも二つのＸは金属イオン当量を表し、任意に存在する遊離カルボキシ基は任意に有機および／または無機塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在し、Ｇｄキレートに匹敵する非常に優れた溶解性および分布係数を示す。さらに、新規化合物は、不透過性要素の含量が特異的に高く、粘度および浸透圧が低く、よって、優れた許容性／適合性を有しており、そのために、Ｘ線およびＭＲ画像化用の造影剤として極めて適している。
【００１６】
Ｈａｌは好ましくはヨウ素を表し、Ｒ１およびＲ２は水素およびメチル基を表し、ｍは０の数を表し、ｎは２の数を表す。
【００１７】
例として述べられる基Ａ１は、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋである。
【００１８】
例として述べられる基Ａ２は、
−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ）３−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋである。
【００１９】
本発明による式Ｉで示される化合物は、当業者に公知のように、一般式ＩＩ
【００２０】
【化３】
で示されるトリヨードまたはトリブロモ芳香族化合物を、自体公知のように、一般式ＩＩＩ
【００２１】
【化４】
（式中、
Ｗは保護基または−ＣＨ２ＣＯＯＸ’基を表し、Ｘ’はＸまたは保護基であり、Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−ＨａｌでありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である。）
で示されるマクロ環式化合物と反応させ、次に、任意に保護基Ｗを除去し自体公知のようにＣＨ２ＣＯＯＸを導入する、または任意にＸ’を表す保護基を除去し次に自体公知のように、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることにより製造することができる。
【００２２】
アミノ保護基Ｗとしては、当業者に良く知られているベンジロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ホルミル、４−メトキシベンジル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フタロイル、１，２−オキサゾリン、トシル、ジチアスクシノイル、アリロキシカルボニル、スルフェート、ペント−４−エンカルボニル、２−クロロアセトキシメチル（エチル）ベンゾイル、テトラクロロフタロイルおよびアルキロキシカルボニル基を挙げることができる［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年），３０９〜３８５頁；Ｅ．Ｍｅｉｎｊｏｈａｎｎｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９５年，４０５頁；Ｕ．Ｅｌｌｅｎｓｉｋら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 第２８０巻，１９９６年，２５１頁；Ｒ．Ｍａｄｓｅｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 第６０巻，１９９５年，７９２０頁；Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５年、５３４３頁］。
【００２３】
保護基の分解は、当業者に公知のように（例えば、Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第ＸＹ／１巻，第４版，１９７４年、３１５頁を参照されたい）、例えば、加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度でアルコール水溶液中でのアルカリによるエステルのアルカリ性ケン化、鉱酸による酸性ケン化、またはＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて成される。
【００２４】
Ｘ’が酸保護基を表す場合、低級アルキル、アリールおよびアラルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基、並びにトリアルキルシリル基が適している。
【００２５】
ｔ−ブチル基およびベンジル基が好ましい。
【００２６】
保護基の分解は、当業者に公知のように（例えば、Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第ＸＹ／１巻，第４版，１９７４年、３１５頁を参照されたい）、例えば、加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度でアルコール水溶液中でのエステルのアルカリ性ケン化、鉱酸による酸ケン化、またはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸を用いて成される（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｕｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１年）。
【００２７】
所望の金属イオンの導入は、特許ＥＰ ７１５６４、ＥＰ １３０９３４およびＤＥ−ＯＳ ３４ ０１ ０５２に開示されているように行うことができる。この目的で、所望の元素の金属酸化物または金属塩（例えば、塩化物、硝酸塩、炭酸塩または硫酸塩）を、水および／または低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）に溶解または懸濁し、当量の錯化剤の溶液または懸濁液と反応させる。
【００２８】
任意になお存在している遊離カルボキシル基を、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）、および／または、無機塩基、例えば、第一、第二および第三アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに、塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギニンおよびアルニチン、または最初の中性または酸性アミノ酸のアミドを用いて中和する。
【００２９】
例えば水溶性または懸濁液中の酸性錯体塩中において、中性錯体化合物を製造するために、充分な所望の塩基を添加して中性点に達することができる。得られる溶液を、次に、真空中で乾燥状態まで蒸発させることができる。例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、または極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）のような水混和性溶媒を添加することにより形成される中性塩を沈殿させ、それにより、容易に単離され容易に精製される結晶を得ることが有利であることが多い。反応混合物の錯化中にできるだけ早期に所望の塩基を添加し、それによりプロセス段階を省略することが特に有利であると分かった。
【００３０】
このように得られた錯体の精製は、酸または塩基の添加により任意にｐＨを６〜８、好ましくは約７に設定した後に、好ましくは、適当な孔径の膜（例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）ＹＭ１，Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）ＹＭ３）を用いる限外濾過、例えば適当なＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ゲル上でのゲル濾過、あるいは、シリカゲルまたは逆相材料上でのＨＰＬＣにより行われる。
【００３１】
精製は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトンまたは、それらの水との混合物のような溶媒からの結晶化により行うこともできる。
【００３２】
中性錯体化合物の場合、アニオン交換器、例えばＩＲＡ６７（ＯＨ−形）を介して、および任意に、それに加えて、カチオン交換器、例えばＩＲＣ５０（Ｈ＋形）を介してオリゴマー錯体を添加して、イオン性化合物を分離することが有利であることが多い。
【００３３】
本発明による一般式Ｉで示される化合物の製造は、前述のように行うことができる。
【００３４】
一般式ＩＩで示されるトリヨードまたはトリブロモ芳香族化合物化合物と、一般式ＩＩＩで示される化合物との反応は、当業者に公知のＮ含有マクロ環式化合物のアルキル化法により行われる。
【００３５】
これに関して、一般式ＩＩで示される化合物（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である）を、０℃〜８０℃の温度で、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、反せることにより、遊離アミンＩＩＩでアルキル化する。
【００３６】
一般式ＩＩで示される化合物（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である）の製造は、当業者に知られている一般式ＩＩで示されるアミン（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍＨでありＡ２'は−ＮＲ１Ｈである）を、０℃〜４０℃の温度で、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルブロミド、２−ブロモプロピオニルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロライドまたは２−クロロプロピオニルクロライドでアシル化するプロセスに従って行われる。
【００３７】
一般式ＩＩで示されるアミン（Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＨでありＡ２'は−ＮＲ１Ｈである）の製造は、０℃〜１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、任意にＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３のような有機または無機塩基を加えて、当業者に知られているアミド形成の方法（前述参照）に従って、一般式ＩＶ
【００３８】
【化５】
で示される化合物を一般式Ａ
ＨＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｈ （Ａ）
（式中、Ｃ＊Ｏは、−ＣＯＯＨ基または活性化カルボキシル基を表し、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前述の意味を有する）
で示されるジアミンと反応させることによりなされる。
【００３９】
多くの場合、ジアミン自体を溶媒として用いることが有利であると分かった。時には、保護された状態（例えば、Ｍｏｎｏ−Ｂｏｃ、Ｍｏｎｏ−Ｚ）の２つの末端アミノ基の一方を用いて、この保護基を、カップリングが完了した後に、当業者に知られている方法に従って分解することが有利なことがある（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、前述参照）。
【００４０】
ジアミンおよびモノ保護ジアミンは文献において知られており、購入することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ）。一般式ＩＶで示される化合物の酸塩化物が好ましく用いられる。
【００４１】
化合物
【００４２】
【化６】
の製造が、ＤＥ ２９４３７７７に記載されている。
【００４３】
化合物
【００４４】
【化７】
の製造が、ＥＰ ００３３４２６に記載されている。
【００４５】
対応する三臭素化合物の製造は、ＥＰ ００７３７１５に記載と同様にして行われる。
【００４６】
例えばＴｒｉ−Ｂｏｃサイクレン、Ｔｒｉ−Ｚサイクレン、Ｔｒｉ−ＴＦＡサイクレンまたはｔｒｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−ＤＯ３Ａのような一般式ＩＩＩで示される化合物は文献に知られている。
【００４７】
本発明による化合物は、Ｘ線診断およびＭＲ診断の両方において用いることができる。
【００４８】
ハロゲン化Ｘ線造影剤の優れた水溶性と対になっている高いＸ線不透過性は、金属キレートの強い親水性およびその中で固有の優れた分子内適合性と組み合わされる。新規化合物の非常に高い親水性により、ＭＲ画像形成において用いられる際に副作用プロフィールが許容性の優れたＧｄ化合物の副作用プロフィールに相当する。従って、この特性により、ヨウ化化合物へのアレルギーが証明された患者においてまたはアトピーが存在している場合に用いるのに特に適しているようになる。特に、気管支痙攣およびショックまたは死のような重度の副作用の出現率は、ＭＲ造影剤の低い水準へ低下する。
【００４９】
組成物の低い浸透圧は、新規化合物の一般的に非常に優れた適合性を示している。従って、それは、血管内（非経口）使用に特に適している。
【００５０】
医薬組成物によっては、Ｘ線診断に専ら造影剤を用いることができる（反磁性体金属を有するトリハロゲン錯体）が、同時にＸ線診断とＭＲＴ診断とに用いることもできる（常磁性原子、好ましくはＧｄを有するトリハロゲン錯体）。この化合物は、例えば、尿路造影、コンピューター断層撮影、血管造影、胃撮影、マンモグラフィー、心臓病および神経放射線学において非常に有利に用いることができる。放射線治療の場合でも、用いられる錯体は有利である。この化合物は、全ての潅流測定に適している。血管内注入後に、血液が充分に供給される領域と虚血領域とに分かれることができる。かなり一般的に、従来の造影剤がＸ線診断またはＭＲ診断に用いられる全ての状況において、これらの化合物を用いることができる。
【００５１】
新規造影剤は、その化学構造中に可動性プロトンを含むなら、磁化移動技術（例えば、Ｊｏｕｒｎ．Ｃｈｅｍ．．Ｐｈｙｓ． 第３９（１１）巻、２８９２頁（１９６３年）、および、ＷＯ ０３／０１３６１６）にも用いることができる。
【００５２】
脳梗塞と肝臓の腫瘍または肝臓内の占拠性過程、並びに腹部（腎臓を含む）の腫瘍と筋骨格系の対比は、特に診断的に価値がある。低い浸透圧に基づき、動脈内注射または静脈内注射の後に血管を特に有利に視覚化することができる。
【００５３】
本発明による化合物がＭＲ診断において用いられることを意図する場合、信号を出す基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これらは、特に、原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価イオンである。
【００５４】
適当なイオンは、例えば、クロム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強度の磁性モーメント故に、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）イオンが好ましく、ガドリニウム（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００５５】
本発明の化合物が、Ｘ線診断において用いることを意図する場合、Ｘ線の適度の吸収を達成するために、金属イオンは、好ましくは、より大きな原子番号の元素から誘導される。この目的のために、原子番号２５、２６および３９並びに５７〜８３の元素の金属イオンとの、生理学的適合性錯体塩を含む診断薬が適している。
【００５６】
マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ），ガドリニウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）またはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特に、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンが好ましい。
【００５７】
本発明による医薬組成物の製造は、自体公知のように、本発明による錯体化合物を、任意にガレヌス製剤において一般的に用いられている添加剤を加えて、水性媒体中に懸濁または溶解し、次に、懸濁液または溶液を任意に滅菌することにより成される。適当な添加剤は、例えば、生理学的に無害な干渉剤（例えば、トロメタミン）、錯化剤または弱錯体の添加剤（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸または、本発明による金属錯体に相当するＣａ錯体）または、要すれば、電解質、例えば、塩化ナトリウム、あるいは要すれば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸である。
【００５８】
水または生理学的塩溶液中の本発明による医薬組成物の懸濁液または溶液が、腸管または非経口投与あるいは他の目的に望まれる場合、これらは、ガレヌス製剤において一般的に用いられるアジュバント［例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール］、および／または界面活性剤［例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）］および／または味の調整のための風味物質［例えば、エーテル油］の一種または二種以上と混合される。
【００５９】
原理的に、錯体を単離することなく、本発明による医薬組成物を製造することも可能である。いずれにせよ、毒性効果を有する非錯化金属イオンを本発明による錯体が実質的に含まないようにキレートを行うように特別の注意を払わなければならない。
【００６０】
これは、例えば、製造プロセス中に、キシレノールオレンジのような色指示薬を用いて、制御下に滴定することにより確保することができる。従って、本発明は、錯体化合物およびその塩を製造する方法にも関する。最終的予防策として、単離された錯体の精製が残っている。
【００６１】
本発明による医薬組成物の生体内投与において、後者を、例えば血清または生理学的食塩溶液のような適当なビヒクルと共に、および、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のようなもう一つの蛋白と共に、投与することができる。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に投与される。医薬組成物は、血管／器官が視覚化され選択的に対比される（例えば、動脈内注射後の冠動脈の視覚化）か、組織または病因（例えば、静脈内注射後の脳腫瘍の診断）に依存して、動脈内または間質内／皮内に投与することもできる。
【００６３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、０．００１〜１モル／リッターの前記化合物を含み、通常、０．００１〜５ミリモル／ｋｇの量で投与される。
【００６４】
本発明による医薬組成物は、核磁気共鳴断層撮影のための造影剤としての適合性への多くの要求事項を満たす。信号強度を増加させることにより経口または非経口投与した後、それらは、ＭＲ断層撮影を利用して得られる画像の情報的価値を高めるのに極めて適している。それらは、また、最低限の可能な量の異物を体に負荷するのに必要な高い効率、および研究の非侵襲性を維持するのに必要な優れた適合性も示す。本発明による常磁性化合物の高い効率（緩和性）は、磁気共鳴断層撮影における使用に特に有利である。すなわち、緩和性（ガドリニウム含有化合物のＬ／ｍｍｏｌ−１＊ｓｅｃ−１）は、通常、従来のＧｄ錯体（例えば、ガドブトロール）より２〜４倍大きい。
【００６５】
本発明による医薬組成物の優れた水溶性および低い浸透圧は、高濃度溶液の製造を可能にし、それにより、循環系の体積負荷を合理的限界内に維持し、体液による希釈を弱める。さらに、本発明による医薬組成物は、生体外で高い安定性を示すのみならず、生体内で驚くべき高い安定性を示すので、元来毒性で錯体内で結合するイオンの放出または交換が、新規造影剤が再び完全に排出されるのにかかる時間内で極めてゆっくりにしか行われない。
【００６６】
通常、本発明の医薬組成物は、ＭＲＴ診断薬としての使用に、Ｇｄ０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくはＧｄ０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与される。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、Ｘ線造影剤として極めて適しており、よって、それを用いると、ヨウ素含有造影剤から知られているアナフィラキシー様反応のサインを、生化学−薬理学的研究において検出することができないことを特に強調すべきである。強いＸ線吸収の場合、それらは、高管体積の領域において特に効果的である（例えば、ＣＴおよびＤＳＡ）。
通常、本発明による医薬組成物は、Ｘ線造影剤として、同様の方法で、例えば、メグルミン−ジアトリゾエートに０．０１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与され、これは、例えばヨウ素−Ｄｙ化合物の場合、０．０６〜６ｍｍｏｌ（Ｉ＋Ｄｙ）／ｋｇに相当する。診断の必要性に依り、Ｘ線診断とＭＲ診断との両方で用いることができる組成物を選択することができる。両方の画像形成様式に最適の結果を達成するために、常磁性イオンの割合が低い組成物を選択するのが有利である。何故ならば、多くのＭＲ診断用途において、常磁性イオンの割合が高すぎるときに、収益遁減点に達するからである。
【００６８】
二重用途のために、常磁性物質（例えば、Ｇｄ）の割合が０．０５〜５０、好ましくは２〜２０％に低下している組成物を用いることができる。例えば、心臓診断用途を挙げることができる。試験のために、合計濃度が例えば０．２５ｍｏｌ／リッターで本発明による物質からなる組成物が用いられる。Ｇｄ含有錯体の割合は２０％であり、残りの８０％の金属は、例えば、Ｄｙ原子である。動脈内または静脈内投与後のＸ線冠状動脈血管造影において、例えば、５０ｍｌが用いられる、すなわち、７０ｋｇの患者において体重１ｋｇ当たり０．１８ｍｍｏｌの物質が用いられる。冠状動脈血管のＸ線視覚化が行われた直後に、心臓のＭＲ診断により、壊死した心筋領域から生きている心筋領域を区別することができるようになる。この目的において、試験のために予め投与された約１１０ｍμＧｄ／ｋｇの量が最適である。
【００６９】
さらに苦労することなく、当業者は、前記記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の好ましい特定の態様は、単なる説明的なものであり、開示の残りの部分をいかなる場合にも限定するものではないと解される。
【００７０】
前記および以下の例において、全ての温度は補正されず摂氏で表され、全ての部および百分率は特記しない限り質量基準である。
【００７１】
実施例
実施例１
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
２，４，６−トリヨードー５−（メチルアミノ）−イソフタル酸ジクロライド（ＥＰ ００３４２６、Ｓｏｖａｋ，１／８０ ＵＳ）１０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、室温で１時間かけてエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ｍｍｏｌ）に添加し、１４時間以上攪拌する。沈殿した固形物を濾去し、エタノールで再度洗い、水１００ｍｌに取り込み、１Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨ８．０に設定する。真空中で蒸発して濃縮した後、エタノールから再結晶する。
【００７２】
収率：無色固形物８．７ｇ（理論量の８１％）
元素分析
【００７３】
【表１】
【００７４】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド５０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【００７５】
収率：無色固形物５７ｇ（理論量の７１％）
元素分析
【００７６】
【表２】
【００７７】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）１１１．６ｇ（１９４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム５３．７ｇ（３８８．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５５ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【００７８】
収率：無色固形物５１．１ｇ（理論量の３９％）
元素分析
【００７９】
【表３】
【００８０】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド５０ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【００８１】
収率：無色固形物２４．４ｇ（理論量の９３％）
元素分析
【００８２】
【表４】
【００８３】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２３．８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２５．７ｇ（２７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【００８４】
収率：無色固形物２４．１ｇ（理論量の７３％）
元素分析
【００８５】
【表５】
【００８６】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化し、酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００８７】
収率：無色固形物９．９ｇ（理論値の５８％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．４％
元素分析（無水物質に対して）
【００８８】
【表６】
【００８９】
実施例２
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｄｙ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ジスプロシウム３．９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９０】
収率：無色固形物１１．２ｇ（理論値の６４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．５％
元素分析（無水物質に対して）
【００９１】
【表７】
【００９２】
実施例３
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｙｂ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化イッテルビウム４．１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９３】
収率：無色固形物９．５ｇ（理論値の５４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対して）
【００９４】
【表８】
【００９５】
実施例４
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｙ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド（表記化合物１ｅ）１２．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化イットリウム２．３５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【００９６】
収率：無色固形物７．８ｇ（理論値の５０％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９％
元素分析（無水物質に対して）
【００９７】
【表９】
【００９８】
実施例５
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド（表記化合物１ａ）５０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、０℃でブロモアセチルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７０．６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈殿してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発させる。粗生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【００９９】
収率：無色固形物６０ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
ｂ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）１２２．５ｇ（２１３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６０ｇ（４２６．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５８ｇ（５６．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１０２】
収率：無色固形物１４２ｇ（理論量の５４％）
元素分析
【０１０３】
【表１１】
【０１０４】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１００ｇ（４０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）８００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル４０００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水５００ｍｌおよびジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各２５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１０５】
収率：無色固形物４８．７ｇ（理論量の９４％）
元素分析
【０１０６】
【表１２】
【０１０７】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド４５ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を、水４００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸５０．２ｇ（５３２．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水３００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル４５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１０８】
収率：無色固形物４９．９ｇ（理論量の７９％）
元素分析
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１１１】
収率：無色固形物８．７ｇ（理論値の５２％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８％
元素分析（無水物質に対して）
【０１１２】
【表１４】
【０１１３】
実施例６
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライド（ＤＥ ２９４３７７７、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，（優先権：１９７９年１０月２６日）１０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、室温で１時間かけてエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ｍｍｏｌ）に添加し、１４時間以上攪拌する。沈殿した固形物を濾去し、エタノールで再度洗い、水１００ｍｌに取り込み、１Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨ８．０に設定する。真空中で蒸発して濃縮した後、エタノールから再結晶する。
【０１１４】
収率：無色固形物８．３ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１１５】
【表１５】
【０１１６】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド５０ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１１７】
収率：無色固形物４５ｇ（理論量の５５％）
元素分析
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）９０．５ｇ（１５７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４３．６ｇ（３１５ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド４４ｇ（４２ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１２０】
収率：無色固形物４８．９ｇ（理論量の４６％）
元素分析
【０１２１】
【表１７】
【０１２２】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド４８ｇ（１９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１２３】
収率：無色固形物２４．３ｇ（理論量の９７％）
元素分析
【０１２４】
【表１８】
【０１２５】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２１．８ｇ（２３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１２６】
収率：無色固形物１８．７ｇ（理論量の６７％）
元素分析
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１２９】
収率：無色固形物１１ｇ（理論値の６４％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．３％
元素分析（無水物質に対して）
【０１３０】
【表２０】
【０１３１】
実施例７
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（ブロモアセチル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド（表記化合物６ａ）５０ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、ブロモアセチルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７０．６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１３２】
収率：無色固形物６０ｇ（理論量の７７％）
収率：無色固形物３３．１ｇ（理論量の４２％）
元素分析
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】
ｂ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）６８．５ｇ（１９９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム３３．５ｇ（２３８．４ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド３２ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１３５】
収率：無色固形物６０．７ｇ（理論量の７７％）
元素分析
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】
ｃ） ２，４，６−トリヨード−５−［（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド６０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１３８】
収率：無色固形物２９．４ｇ（理論量の９５％）
元素分析
【０１３９】
【表２３】
【０１４０】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アセチル］アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を、水３００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸３１．３ｇ（３３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール２００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水３００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル３０００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１４１】
収率：無色固形物２８．６ｇ（理論量の７３％）
元素分析
【０１４２】
【表２４】
【０１４３】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アセチル，Ｇｄ−錯体）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１２．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１４４】
収率：無色固形物８．１ｇ（理論値の４８％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．９％
元素分析（無水物質に対して）
【０１４５】
【表２５】
【０１４６】
実施例８
ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−（２−アミノエチル）］−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
２，４，６−トリヨード−５−（メチルアミノ）−イソフタル酸ジクロライド（ＥＰ ００３３４２６、Ｓｏｖａｋ，１／８０ ＵＳ）１０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に含む溶液を、液滴として、［（２−アミノエチルカルバノイル）メチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｏｂｉｒｏｖら，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）１９９４年、３９７頁）７．８２ｇ（３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０ｍｌをテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に含む溶液に、室温で１時間かけて添加し、１４時間攪拌する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン １：１）にかける。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１４７】
収率：無色固形物１３．５ｇ（理論量の８５％）
元素分析
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−アミノアセチルアミノ）エチル］−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−（２−アミノエチル］）−５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフタル酸アミド１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１００ｍｌと０〜５℃で注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル１５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水２００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１００ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１５０】
収率：無色固形物９．９ｇ（理論量の９６％）
元素分析
【０１５１】
【表２７】
【０１５２】
ｃ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−アミノアセチルアミノ）エチル］５−（メチルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５７．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５００ｍｌに溶解し、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７５．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴加する。次に、これを４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を、氷水４０００ｍｌ中に注ぎ、沈降してくる固形物を濾去し、酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、各２５０ｍｌの水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発する。粗生成物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶する。
【０１５３】
収率：無色固形物５４．８ｇ（理論量の６２％）
元素分析
【０１５４】
【表２８】
【０１５５】
ｄ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｅｌａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年、３３２９頁）９８．９ｇ（１７２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４７．６ｇ（３４４．３ｍｍｏｌ）と混合する。次に、激しく攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（２−ブロモプロピオニルアミノアセチルアミノ）エチル）−５−［（２−ブロモプロピオニル）メチルアミノ］−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド５４ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。不溶性成分を濾去し、乾燥状態まで蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含むフラクションを併せ、蒸発により濃縮する。
【０１５６】
収率：無色固形物５２．６ｇ（理論量の４３％）
元素分析
【０１５７】
【表２９】
【０１５８】
ｅ） ２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝−プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジロキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド５１．５ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌと注意深く混合し、室温で３時間攪拌する。次に、反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗う。残渣を激しく攪拌しつつ水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、３２％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０に達するまで加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発する。
【０１５９】
収率：無色固形物２６．７ｇ（理論量の９５％）
元素分析
【０１６０】
【表３０】
【０１６１】
ｆ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−［２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）プロピオニル］メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−［３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］アミド２５．８ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸２５．７ｇ（２７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３２％ＮａＯＨでｐＨを９．５に設定する。これを７０℃に１０時間加熱し、それにより反応混合物のｐＨを連続的に９．５に再設定する。室温まで冷却後、濃ＨＣｌでｐＨ１に設定し、溶液を真空中で蒸発させることにより濃縮する。残渣をメタノール３００ｍｌを用いて吸収沈降させ、不溶性成分を濾去し、濾液を蒸発により乾燥する。残渣を水２００ｍｌに溶解し、イオン交換カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ＋形）に加える。次に、水５リッターで洗い、酸溶出液を蒸発により濃縮する。残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、この場合に沈殿する固形物を吸引除去し、ジエチルエーテルで再び数回洗い、真空中で乾燥する。
【０１６２】
収率：無色固形物２３．２ｇ（理論量の６６％）
元素分析
【０１６３】
【表３１】
【０１６４】
ｇ） ２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル，Ｇｄ−錯体）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ錯体］｝アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝プロピオニル）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝アミド１３．６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに溶解し、酢酸３ｍｌを添加することにより酸性化する。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流する。錯化の完了後、アンモニアでｐＨ７．４に設定し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含むフラクションを併せ、イオン交換物質（ＩＲ２６７ Ｈ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、次に、イオン交換物質（ＩＲＡ６７ ＯＨ形）１０ｇを用いて２時間吸収沈殿し、濾去し、活性炭２ｇと混合し、６０℃に２時間加熱し、濾去し、凍結乾燥する。
【０１６５】
収率：無色固形物１１．１ｇ（理論値の６１％）
水含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．５％
元素分析（無水物質に対して）
【０１６６】
【表３２】
【０１６７】
実施例９
比較例
本発明により化合物と比べて、ＵＳ ５，６６０，８１４の最も近い従来技術に開示されている実施例３からの化合物３、実施例４からの化合物４は
５）イオン性であり、それにより、本発明による中性化合物と比べて２倍高い浸透圧を有し、そのことは、高い投与量において特に否定的である、
６）後者は、本発明による化合物よりも、著しく親油性である（ＵＳ ５，６６０，８１４の５欄／２９行における注釈、従来技術からの化合物を肝造影剤として用いることができる）、
７）ＵＳ ５，６６０，８１４の物質３および４は、本発明による化合物よりも著しく毒性がある（ＬＤ５０および分配係数を参照）、および
８）ＭＲ画像化への緩和性が低い。
【０１６８】
【表３３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中
Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、
Ａ１は基：−ＣＯＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し、
Ａ２は基：−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基またはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素原子またはメチル基であり
ｎは２〜４の数であり、
ｍは０または１の数であり、
Ｋは式ＩＡで示されるマクロ環式化合物
【化２】
（式中、
Ｘは水素または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン当量であり、少なくも二つのＸは金属イオン当量を表し、任意に存在する遊離カルボキシ基は任意に有機および／または無機塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在する）を表す］で示される金属錯体。
【請求項２】
Ａ１が、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、または
−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋを表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
Ａ２が、
−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ）３−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ２−Ｋ、または
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋを表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｘが原子番号２１〜２９、４２、４４または５８〜７０の金属イオン当量を表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｘが、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ），ユーロピウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）の金属イオン当量を表す、請求項４に記載の金属錯体。
【請求項６】
請求項１に記載の一般的Ｉで示される少なくとも一種の金属錯体を含み、任意に、ガレヌス製剤において一般的に用いられる添加剤を含む医薬品。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも一種の金属錯体を、Ｘ線診断用の薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項８】
請求項４に記載の少なくとも一種の金属錯体を、ＭＲＴ診断用の薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項９】
請求項１及び４に記載の各金属錯体を２０００：１〜１：１、好ましくは４９：１〜４：１のモル比で含む医薬品。
【請求項１０】
請求項６に記載の医薬品であって、水または生理食塩水に溶解または懸濁した金属錯体が０．００１〜１ｍｏｌ／ｌの濃度で存在することを特徴とする医薬品。
【請求項１１】
請求項１に記載の少なくとも一種の金属錯体を、脳梗塞と肝臓の腫瘍または肝臓内の占拠性過程、並びに腹部（腎臓を含む）の腫瘍と筋骨格系のＸ線およびＭＲ診断、および動脈内注射または静脈内注射による血管の視覚化ための薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式Ｉで示される金属錯体を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化３】
で示されるトリヨード芳香族化合物またはトリブロモ芳香族化合物を、自体公知のように、一般式ＩＩＩ
【化４】
（式中、
Ｗは保護基または−ＣＨ２ＣＯＯＸ’基を表し、Ｘ’はＸまたは保護基であり、Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である。）で示されるマクロ環式化合物と反応させ、次に、任意に保護基Ｗを除去し自体公知のように基ＣＨ２ＣＯＯＸを導入する、または任意にＸ’を表す保護基を除去し次に自体公知のように、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の医薬品を製造する方法において、水または生理食塩水に溶解または懸濁している錯体化合物を、任意にガレヌス製剤において一般的に用いられている添加剤と共に、腸管または非経口投与に適した形状にすることを特徴とする方法。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中
Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、
Ａ１は基：−ＣＯＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し、
Ａ２は基：−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｋを表し
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基またはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素原子またはメチル基であり
ｎは２〜４の数であり、
ｍは０または１の数であり、
Ｋは式ＩＡで示されるマクロ環式化合物
【化２】
（式中、
Ｘは水素または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン当量であり、少なくも二つのＸは金属イオン当量を表し、任意に存在する遊離カルボキシ基は任意に有機および／または無機塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在する）を表す］で示される金属錯体。
【請求項２】
Ａ１が、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、または
−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋを表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
Ａ２が、
−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋ、
−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ）３−Ｋ、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ２−Ｋ、または
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｋを表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｘが原子番号２１〜２９、４２、４４または５８〜７０の金属イオン当量を表す、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｘが、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ），ユーロピウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）の金属イオン当量を表す、請求項４に記載の金属錯体。
【請求項６】
請求項１に記載の一般的Ｉで示される少なくとも一種の金属錯体を含み、任意に、ガレヌス製剤において一般的に用いられる添加剤を含む医薬品。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも一種の金属錯体を、Ｘ線診断用の薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項８】
請求項４に記載の少なくとも一種の金属錯体を、ＭＲＴ診断用の薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項９】
請求項１及び４に記載の各金属錯体を２０００：１〜１：１、好ましくは４９：１〜４：１のモル比で含む医薬品。
【請求項１０】
請求項６に記載の医薬品であって、水または生理食塩水に溶解または懸濁した金属錯体が０．００１〜１ｍｏｌ／ｌの濃度で存在することを特徴とする医薬品。
【請求項１１】
請求項１に記載の少なくとも一種の金属錯体を、脳梗塞と肝臓の腫瘍または肝臓内の占拠性過程、並びに腹部（腎臓を含む）の腫瘍と筋骨格系のＸ線およびＭＲ診断、および動脈内注射または静脈内注射による血管の視覚化ための薬剤の製造のために用いる使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式Ｉで示される金属錯体を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化３】
で示されるトリヨード芳香族化合物またはトリブロモ芳香族化合物を、自体公知のように、一般式ＩＩＩ
【化４】
（式中、
Ｗは保護基または−ＣＨ２ＣＯＯＸ’基を表し、Ｘ’はＸまたは保護基であり、Ａ１'は−ＣＯ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＯ−ＣＨＺ１−ＮＨ）ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’でありＡ２'は−ＮＲ１−ＣＯ−ＣＨＺ２−Ｈａｌ’であり、Ｈａｌ’は塩基または臭素である。）で示されるマクロ環式化合物と反応させ、次に、任意に保護基Ｗを除去し自体公知のように基ＣＨ２ＣＯＯＸを導入する、または任意にＸ’を表す保護基を除去し次に自体公知のように、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の医薬品を製造する方法において、水または生理食塩水に溶解または懸濁している錯体化合物を、任意にガレヌス製剤において一般的に用いられている添加剤と共に、腸管または非経口投与に適した形状にすることを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００７−５３６２９５（Ｐ２００７−５３６２９５Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１９２５（Ｐ２００７−５１１９２５）
【出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４３１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３７９
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４３１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３７９
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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