低頻度酢酸グラチラマー治療
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１０年２月１１日出願の米国仮特許出願第６１／３３７，６１２号、および２００９年８月２０日出願の第６１／２７４，６８７号の優先権を請求するものであり、その内容の各々は、その全文について参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、様々な出版物がその完全な引用によって参照される。本発明が関係する技術分野の記載をより十分に記載するために、これら出版物の開示はそれらの全文について、参照することにより本出願中に組み込まれる。
【０００３】
［発明の背景］
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性の衰弱性の疾患である。ＭＳはまた、自己免疫疾患に分類される。ＭＳの疾患活動性は、脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、能力障害の蓄積、ならびに再発の速度および重症度によってモニタリングすることができる。
【０００４】
多発性硬化症には主要な形態が５つ存在する。
【０００５】
１）良性型多発性硬化症：
良性型多発性硬化症は、完全に回復する１〜２の増悪、持続する能力障害がないこと、最初に発症した後１０〜１５年間は疾患の進行がないことによって特徴づけられる過去に遡っての診断である。しかし、良性型多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症に進行することがある。
【０００６】
２）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）：
ＲＲＭＳに罹患している患者は、散発性の増悪または再発、および寛解の期間を経験する。軸索消失の病変およびエビデンスは、ＲＲＭＳ患者ではＭＲＩ上で見られることがあり、または見られないこともある。
【０００７】
３）二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）：
ＳＰＭＳはＲＲＭＳから発展したものであり得る。ＳＰＭＳに罹患している患者は、再発と、寛解中の回復程度の減弱と、ＲＲＭＳ患者よりも低頻度の寛解と、ＲＲＭＳ患者よりも顕著な神経学的欠損とを有する。脳室の拡大は、脳梁、正中線中央、および脊髄の萎縮に対するマーカーであり、ＳＰＭＳを有する患者のＭＲＩにおいて見られる。
【０００８】
４）一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）：
ＰＰＭＳは、明確な発作または寛解のない、神経学的欠損の増大の定常的な進行を特徴とする。ＰＰＭＳを有している患者のＭＲＩにおいては、脳病変、散在性の脊髄損傷、および軸索消失の証拠が明白である。
【０００９】
５）進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）：
ＰＲＭＳは、寛解のない、神経学的欠損の増大の経過に沿って進行する急性増悪の期間を有する。病変は、ＰＲＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明白である（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｓｔａｇｅｓ、２００３年、ａｌｂａｎｙ．ｎｅｔ／．ａｂｏｕｔ．ｔｊｃ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍｌ；Ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？、２００５年、＜ｉｍａｇｉｎｉｓ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ．ａｓｐ？ ｍｏｄｅ＝１＞）。
【００１０】
慢性進行型多発性硬化症は、ＳＰＭＳ、ＰＰＭＳおよびＰＲＭＳを総称して表すのに用いられる語である（Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＭＳ）、２００５年、＜ｔｈｅｍｃｆｏｘ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍ＞）。再発型の多発性硬化症には、再発の重なるＳＰＭＳ、ＲＲＭＳおよびＰＲＭＳがある。
【００１１】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、ポリペプチドの混合物であり、全てが同じアミノ酸配列を有するとは限らず、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている。ＧＡは、平均モル分率がそれぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８でＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−リジンを含むポリペプチドの酢酸塩を含む。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の平均分子量は５０００ダルトン〜９０００ダルトンである（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」、医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（２００５年）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．）、３１１５）。化学的に、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−チロシン、酢酸（塩）を有するＬ−グルタミン酸ポリマーと呼ばれる。
【００１２】
その構造式は以下の通りである：
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）ｘ．Ｘ ＣＨ3ＣＯＯＨ
（Ｃ5Ｈ9ＮＯ4・Ｃ3Ｈ7ＮＯ2・Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2・Ｃ9Ｈ11ＮＯ3）ｘ．ｘ ＣＨＯ
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９。
【００１３】
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」完全処方情報（２００９年２月）、ＦＤＡマーケティングラベル）（２０ｍｇ酢酸グラチラマー連日注射）は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含む再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者のために認可された治療法である。
【００１４】
ＧＡはまた、他の自己免疫疾患（米国特許公開第２００２／００５５４６６ Ａ１号（Ｒ．Ａｈａｒｏｎｉら）、炎症性非自己免疫疾患（米国特許公開第２００５／００１４６９４ Ａ１号（Ｖ．Ｗｅｅ Ｙｏｎｇら）、および２００２年６月２０日公開の米国特許出願第２００２／００７７２７８ Ａ１号（Ｙｏｎｇら））、ならびに他の疾患（米国特許公開第２００３／０００４０９９ Ａ１号および第２００２／００３７８４８ Ａ１号（Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ−Ｓｃｈｗａｒｔｚら）；２００３年２月４日発行の米国特許第６，５１４，９３８ Ｂ１号（Ｇａｄら）；２００１年８月２３日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／６０３９２号（Ｇｉｌｂｅｒｔら）；２０００年５月１９日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２７４１７号（Ａｈａｒｏｎｉら）；および２００１年１２月２７日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／９７８４６号（Ｍｏｓｅｓら）の治療における使用についても開示されている。
【００１５】
２０ｍｇ／日の皮下（ｓ．ｃ．）用量は、ＭＲＩによって測定されるＭＳ患者における増強性病変の総数を減少することが示されている（Ｇ．Ｃｏｍｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ／Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ Ａｃｅｔｅｒｅ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｍｅａｓｕｒｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、４９、２９０〜２９７（２００１））。
【００１６】
ＧＡに対して蓄積された臨床試験における安全性データは、薬物製品が安全で認容性が良好であることを示している。
【００１７】
最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含めた、再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対する、ＧＡの投与のための有効な低頻度投与計画を開示する。
【００１８】
［発明の概要］
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ処置の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／ｍｌである。
【００２１】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療する医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００２３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００２５】
本発明は、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００２６】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００２７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の一実施形態において、７日間に３回の注射が存在し、各注射の間に少なくとも１日存在しなければならない。さらなる一実施形態において、可能な注射スケジュールは、１日目、３日目、５日目；１日目、３日目、６日目；１日目、３日目、７日目；１日目、４日目、６日目；１日目、４日目、７日目；１日目、５日目、７日目；２日目、４日目、６日目；２日目、４日目、７日目；２日目、５日目、７日目；または３日目、５日目、７日目を含む。
【００２９】
一実施形態において、症状を軽減することは、再発の頻度を低減することを含む。
【００３０】
さらに別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳におけるＧｄ−増強性病変の平均累積数を減少することを含む。
【００３１】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳における新たなＴ2病変の平均数を減少することを含む。
【００３２】
さらなる一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＴ1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む。
【００３３】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における脳萎縮を低減することを含む。
【００３４】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発までの時間を増大することを含む。
【００３５】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発の合計数を減少することを含む。
【００３６】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む。
【００３７】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＴ2病変の総容積を低減することを含む。
【００３８】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む。
【００３９】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む。
【００４０】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４１】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥＤＳＳスコアにおける変化を減少することを含む。
【００４２】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における歩行指数における変化を減少することを含む。
【００４３】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４４】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４５】
さらなる一実施形態において、医薬組成物は、患者によって自己投与するためのプレフィルドシリンジ中にある。
【００４６】
さらに別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／ｍｌである。さらなる一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／０．７５ｍｌである。
【００４７】
さらなる一実施形態において、患者は、皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない。
【００４８】
一実施形態において、医薬組成物は無菌溶液の形態にある。
【００４９】
別の一実施形態において、医薬組成物はさらにマンニトールを含む。
【００５０】
さらに別の一実施形態において、医薬組成物は５．５〜８．５の範囲のｐＨを有する。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物は５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する。
【００５２】
一実施形態において、注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー２０ｍｇの連日皮下投与に比べて低減される。
【００５３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法を提供する。
【００５４】
別の一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるＧＡ治療の認容性を増大することは、注射直後の反応の頻度を低減することを含む。
【００５５】
さらに別の一実施形態において、注射直後の反応は、心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、非心臓性胸痛、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫、または膣モニリア症である。
【００５６】
さらなる一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるＧＡ治療の認容性を増大することは、注射部位反応の頻度を低減することを含む。
【００５７】
さらなる一実施形態において、注射部位反応は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である。
【００５８】
一実施形態において、単一の臨床的発作は、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意性の急速眼球運動、失明、平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、１つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語の緩慢化、言葉の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸の問題（便秘、および腸のコントロール低下を含む）、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症、短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理的思考の低下の臨床エピソードを含む。
【００５９】
別の一実施形態において、投与前に患者はＭＲＩスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する脳の病変を少なくとも１つ有する。
【００６０】
さらに別の一実施形態において、病変は、脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。
【００６１】
さらなる一実施形態において、病変は、脳ＭＲＩ上で見える脱髄性の白質の病変である。
【００６２】
さらなる一実施形態において、白質の病変は少なくとも直径３ｍｍである。
【００６３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００６４】
本発明さらには、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００６５】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００６６】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ処置の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００６８】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００６９】
［定義］
本明細書で用いられる、注射直後の反応（ＩＲＰＲ）は、注射にすぐ引き続いて生じる心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、および非心臓性胸痛などの反応を意味する。反応はまた、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫および膣モニリア症を含んでよい。
【００７０】
本明細書で用いられる、注射部位反応（ＩＳＲ）は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹および膨疹などの反応を意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる「認容性」は、ＧＡ治療に付随する不快感のレベルに関する。認容性は、注射後反応および注射部位反応の頻度および重症度に付随する。認容性は、患者がＧＡ治療に従うことができる期間に影響を及ぼす。
【００７２】
本明細書で用いられる、Ｇｄ−増強性病変の語は、ガドリニウム造影剤を用いる造影検査において登場する、血液脳関門の崩壊に起因する病変を意味する。ガドリニウム増強性病変は病変が形成する６週間の期間内に生じるのが典型的であるので、ガドリニウム増強は病変の年数に関する情報をもたらす。
【００７３】
本明細書で用いられる、Ｔ1強調ＭＲＩ画像の語は、それによって病変が可視化され得るＴ1コントラストを強調するＭＲ画像を意味する。Ｔ1強調ＭＲＩ画像における異常領域は「低強度」であり、暗点として現れる。これらの点は一般的に古い病変である。
【００７４】
本明細書で用いられる、Ｔ2強調ＭＲＩ画像の語は、それによって病変が可視化され得るＴ2コントラストを強調するＭＲ画像を意味する。Ｔ2病変は新しい炎症活動性を表す。
【００７５】
本明細書で用いられる、「単位用量」の語は、所要の薬学的な担体（例えば、シリンジ）に関連して活性化合物の治療学的有効量を含む、治療されるべき対象に対する１回の投与用量として適切な物理的に個別の単位を意味する。
【００７６】
本明細書で用いられる、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）は、１）ＭＳを示唆する単一の臨床的発作と、２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変とを意味する。一例として、患者は、ＭＲＩスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する少なくとも１つの脳の病変を有する。さらなる一例として、病変は脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。別の一例として、病変は、脳ＭＲＩ上で見られる脱髄性の白質の病変である。さらなる一例において、白質の病変は、少なくとも直径３ｍｍである。
【００７７】
「単一の臨床的発作」の語は、「最初の臨床エピソード」、「最初の臨床発作」、および「最初の臨床イベント」と同義に用いられ、例えば、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意性の急速眼球運動、失明、平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、１つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語の緩慢化、言葉の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（尿意逼迫、頻尿、残尿、および失禁を含む）、腸の問題（便秘、および腸のコントロール低下を含む）、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症、短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理的思考の低下の臨床エピソードとして表れる。
【００７８】
ここにおいて使用されるとき、Ｐｏｓｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８３年３月、１３（３）、２２７〜２３０によって定義されるように、対象が臨床的に確定された多発性硬化症（ＣＤＭＳ）に一致する条件を満たすか否かを判定するために使用される判定基準は以下の通りである：
−２回の発作、および２つの別の病変の臨床エビデンス、または
−２回の発作；１つの病変の臨床エビデンス、およびもう１つの別の病変の補助的な臨床エビデンス。
【００７９】
発作（増悪、再燃、または再発とも呼ばれる）は、客観的な確認のある、またはない、神経学的機能不全の症状もしくは症状（複数）の突然の出現または悪化と臨床的に定義される。
【００８０】
病変の臨床エビデンスは、神経学的検査によって実証される神経学的機能不全の徴候と定義される。異常な徴候は、すでに存在しない場合でも、適格な試験者によって過去において記録された臨床エビデンスを構成するものである。
【００８１】
病変の補助的な臨床エビデンスは、臨床徴候を引き起こさないが、過去において症状を引き起こした可能性がある、または引き起こさなかった可能性のあるＣＮＳの病変の存在についての様々な試験および手順による実証と定義される。このようなエビデンスは、ホットバス試験、誘発反応試験、神経画像処理、および専門家の神経学的評価に由来していてよい。このような試験は、神経学的検査の延長とみなされ、検査法とはみなされない。
【００８２】
本明細書で用いられる、「グラチラモイド（glatiramoid）」の語は、分子量および配列に関して不均一な、合成ポリペプチドの酢酸塩の複合混合物を意味する。
【００８３】
本発明を、以下の実施例セクションにおいて説明する。このセクションは、本発明を理解する上での助けとして記載するものであるが、その後に続く特許請求の範囲に記載するように、本発明を制限することを意図するものではなく、制限するものと解釈されるものであってはならない。
【００８４】
［実験の詳細］
例１：
二重盲検デザインにおけるプラセボに対する皮下注射による週３回の４０ｍｇ／ｍｌ投与の酢酸グラチラマー（ＧＡ）注射の有効性、安全性、および認容性を評価するための再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する対象において行われた多国籍多施設無作為化第ＩＩＩ相並行群試験
方法：
試験は、注射について週３日を選択するようにデザインされる。７日間に３回の注射が投与され、各注射の間には少なくとも１日が存在しなければならない。
【００８５】
試験期間：
−スクリーニング相：１ヶ月
−プラセボ対照（ＰＣ）相：４０ｍｇ／ｍｌ、または対応するプラセボを皮下注射によって週３回で１２ヶ月投与
−オープンラベル（ＯＬ）延長：対象は全員、週３回のＧＡ４０ｍｇ／ｍｌ投与での治療を、この用量が再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者の治療に市販可能になるまで、またはＭＳのためのこの用量の開発がスポンサーによって停止されるまで継続される。
【００８６】
試験母集団：
ＲＲＭＳを有する対象
対象数：
１３５０人。
【００８７】
試験目的（複数可）：
二重盲検デザインにおいて、プラセボに比べて、週３回４０ｍｇ／ｍｌで投与する酢酸グラチラマー（ＧＡ）注射の有効性、安全性、および認容性を評価するため。
【００８８】
試験デザイン：
適格な対象を２：１の割合（４０ｍｇ：プラセボ）で無作為化し、以下の３つの治療群のうちの１つに割り当てる；
１．ＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．を週３回（対象９００人）
２．対応するプラセボを週３回（対象４５０人）
ＰＣ相の間、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、９、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）での予定された合計７回の来所について試験場所で対象は評価される。
【００８９】
試験を首尾よく完了した対象には、全対象が４０ｍｇ／ｍｌのＧＡ用量の治療を継続されるオープンラベル延長に登録する機会が提供される。これを、４０ｍｇ／ｍｌのＧＡ用量が再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者の治療のために市販可能になるまで、またはこの用量投与計画の開発がスポンサーによって停止されるまで行う。
【００９０】
ＰＣ相の最後の来所は、ＯＬ相のベースラインの来所となる。この相は、最初の１２ヶ月間にわたる３ヶ月毎の予定された来所、次いで６ヶ月毎の予定された来所を含み、最後の来所で完了する。
【００９１】
試験の間、特定の時間点に以下の評価を（治療の割当てに関係なしに）行う：
−バイタルサインを各試験の来所時に測定する。
【００９２】
−理学検査を、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、６ヶ月目、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後６ヶ月毎に行う。さらに、理学検査をＯＬ相の最後の来所時に行う。
【００９３】
−以下の安全性臨床検査を行う。
【００９４】
・分画を含む完全血球算定（ＣＢＣ）−ＰＣ相における全ての予定された来所時、およびその後の１２ヶ月毎。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時にも行われる。
【００９５】
・血清化学（電解質、クレアチニン、尿素、および肝臓酵素を含む）ならびに尿検査−ＰＣ相における全ての予定された来所時、およびその後の１２ヶ月毎。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９６】
・出産可能な女性における血清β−ｈＣＧを、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の１２ヶ月毎に行う。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９７】
−ＥＣＧを、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の１２ヶ月毎に行う。さらに、ＥＣＧはＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９８】
−胸部Ｘ線がスクリーニング来所時の前の６ヶ月以内に行われていない場合には、−１ヶ月目（スクリーニング）に行う。
【００９９】
−試験を通して有害事象（ＡＥ）をモニタリングする。
【０１００】
−試験を通して併用の医薬をモニタリングする。
【０１０１】
−神経状態［機能系（ＦＳ）、拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）、歩行指数（ＡＩ）］を含む神経学的評価を、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、３、６、９、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の６ヶ月毎に行う。さらに、神経学的検査はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【０１０２】
−総合健康状態を、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって、０ヶ月目（ベースライン）、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）で評価する。
【０１０３】
−さらなる生活の質のパラメータを、ＷＰＡＩ（仕事の生産性および活動障害）質問表によって０ヶ月目（ベースライン）、３、６、９、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）で評価する。
【０１０４】
−全対象は、０ヶ月目（ベースライン来所の１３〜７日前）、６ヶ月目、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）にＭＲＩスキャンを受ける。ＰＣ相の結果に続き、スポンサーは、ＯＬ相の最終来所時にＭＲＩスキャンを行うことを決定することができる。
【０１０５】
−試験を通して再発を確認／モニタリングする。
【０１０６】
付属試験：
−抗ＧＡ抗体を測定するための血液試料を、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、９、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、１８ヶ月目、および２４ヶ月目で全ての対象について採取する。
【０１０７】
−ＧＡに対する反応におけるＰＢＬ増殖、および他の免疫学的パラメータの評価のための血液試料を、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）にサブセットの対象において採取する。
【０１０８】
−薬理遺伝学的（ＰＧｘ）分析のための血液試料は、試験の間に２回、好ましくは０ヶ月目（ベースライン）および１ヶ月目で全ての対象について採取される。
【０１０９】
多発性硬化症再発のために認められている治療は、メチルプレドニゾロンの１ｇｒ／日を連続して５日間まで静脈注射することである。
【０１１０】
再同意基準
プラセボ対照相の間、ＭＳ再発（プロトコールにおいて定義する通り）の診断が確定した場合、またはＥＤＳＳが１．５ポイントもしくはそれを超えて上昇し、少なくとも３ヶ月間持続した場合には、以下の行動をとる：
−対象は、現在利用可能なＭＳの医薬／治療、および試験が終了する機会について伝える。
【０１１１】
−対象は、彼／彼女が試験に続けて参加することを選択する場合には、同じ治療の割当てでインフォームドコンセント用紙に再び署名することが求められる。
【０１１２】
試験は、対象の健康を保証するために、スポンサーの人員によって、および外部の独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）によって、試験過程を通して詳細にモニタリングされる。
【０１１３】
参入／除外：
［参入基準］：
−対象は、再発寛解型疾患の経過について、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００５年、５８巻、８４０〜８４６頁）によって規定されるように確認および実証されるＭＳ診断されなければならない。
【０１１４】
−対象は、スクリーニングとベースラインの両方の来所において、０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有する外来患者でなければならない。
【０１１５】
−対象は、再発のない、安定な神経学的状態であり、コルチコステロイド治療なし［静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、および／または経口（ＰＯ）］、またはスクリーニング（−１ヶ月目）前の３０日間、およびスクリーニング（−１ヶ月目）来所とベースライン（０ヶ月目）来所との間はＡＣＴＨなしでなければならない。
【０１１６】
−対象は、以下の１つを経験したものでなければならない：
・スクリーニングの前の１２ヶ月に少なくとも１つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の２４ヶ月に少なくとも２つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の１２ヶ月以内に行ったＭＲＩにおいて少なくとも１つのＴ1−Ｇｄ増強性の病変の少なくとも１つの記録を有する、スクリーニングの前の１２ヶ月〜２４ヶ月の間に１つの再発の記録。
【０１１７】
−対象の年齢は、この年齢を含めた１８歳〜５５歳の間でなければならない。
【０１１８】
−出産可能な女性は、許容される受胎調性方法を行わなければならない［本試験において許容される受胎調性方法には以下が含まれる：不妊外科手術、子宮内器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長期間作用型注射避妊薬、パートナーの精管切除、または二重バリア法（コンドームもしくはペッサリーと殺精子薬）］。
【０１１９】
−対象は、試験に参加する前に、書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０１２０】
−対象は、試験期間の間、プロトコールの必要条件に従う意志があり、従うことができなければならない。
【０１２１】
［除外基準］：
−進行型のＭＳを有する対象。
【０１２２】
−スクリーニングの前の６ヶ月以内の実験薬もしくは治験薬の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０１２３】
−スクリーニング来所の前の６ヶ月以内の免疫抑制薬（ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含む）、または細胞毒性薬の使用。
【０１２４】
−スクリーニングの前の２年以内のナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））またはいずれかの他のモノクローナル抗体のいずれかの先の使用。
【０１２５】
−スクリーニングの前の２年以内のクラドリビンの使用。
【０１２６】
−スクリーニングの前の２ヶ月以内の免疫調節薬（ＩＦＮβ１ａおよび１ｂ、ならびにＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を含む）の先の処置。
【０１２７】
−ＧＡまたはいずれかの他のグラチラモイドの先の使用。
【０１２８】
−スクリーニング来所の前の６ヶ月以内の長期の（連続３０日を超える）全身性（ＩＶ、ＰＯ、またはＩＭ）コルチコステロイド治療。
【０１２９】
−先の全身放射線治療または全リンパ系放射線治療。
【０１３０】
−先の幹細胞治療、自家骨髄移植、または同種間骨髄移植。
【０１３１】
−ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態が公知。
【０１３２】
−妊娠または授乳中。
【０１３３】
−病歴、理学検査、ＥＣＧ、臨床検査の異常、および胸部Ｘ線によって判定されるような安全で完全な試験参加を妨げる臨床的に有意または不安定な内科的または外科的な状態を有する対象。このような状態は、肝臓、腎臓、または代謝疾患、全身疾患、急性感染症、現在の悪性または最近の（５年）悪性の病歴、深刻な精神障害、薬物および／またはアルコール乱用の病歴、研究者の判断に従う有害であり得るアレルギーを含んでよい。
【０１３４】
−ガドリニウムに対する感受性の病歴が公知。
【０１３５】
−ＭＲＩスキャニングを上手く受けることができない。
【０１３６】
−マンニトールに対する薬物過敏症が公知。
【０１３７】
経路および剤形：
−週３回投与されるプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中の皮下注射のための１ｍｌ中４０ｍｇの酢酸グラチラマー。
【０１３８】
−プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中の皮下注射のための対応するプラセボ注射（１ｍｌＷＦＩ中のマンニトール）。
【０１３９】
結果判定法：
［主要結果判定法］：
−１２ヶ月のＰＣ相の間に確認される再発の総数。
【０１４０】
［二次的な結果判定法］：
−ベースラインのスキャンに比較される１２ヶ月（ＰＣ相の終点）のでの新たなＴ2病変の数。
【０１４１】
−６ヶ月目および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数。
【０１４２】
−ベースラインから１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）までの脳容積変化のパーセント値により規定される脳萎縮。
【０１４３】
［予備的エンドポイント］：以下の評価を予備的に示す。
【０１４４】
−プラセボ対照相の間の最初に確認された再発までの時間。
【０１４５】
−プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合。
【０１４６】
−入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数。
【０１４７】
−プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行を有する対象の割合（％）（少なくとも１つのＥＤＳＳ点の進行が少なくとも３ヶ月にわたり持続する）。
【０１４８】
−ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化。
【０１４９】
−歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化。
【０１５０】
−１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）のＴ2病変の総容積。
【０１５１】
−ベースラインスキャンに比較したときの１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）の増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数。
【０１５２】
−１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）の増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積。
【０１５３】
−標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積における、ベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮。
【０１５４】
−ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって評価される総合健康状態。
【０１５５】
−仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表を用いた仕事に対する総合健康および症状の重症度の効果の評価。
【０１５６】
［安全性および認容性の結果判定法］：
安全性：
−有害事象
−バイタルサイン
−ＥＣＧ所見
−臨床検査パラメータ。
【０１５７】
認容性：
−早期に試験を中断した対象の割合（％）、中断の理由、および休薬までの時間
−ＡＥのために早期に試験を中断した対象の割合（％）および休薬までの時間。
【０１５８】
統計学的考察：
試験に対する標本数の考察は以下の仮定に基づく：
−１年の期間の間に確認された再発の個々の対象の数は、個々の比率λｉでのポアソン過程を反映しており、この個々の対象の比率λｉは平均１／θで指数関数的に分布しており、ここでθは母集団の年換算された再発率である。このアプローチは確認された再発の総数を過剰分散ポアソン分布としてモデリングされる。
【０１５９】
−非治療の対象母集団における年換算予測再発率は、１年あたり再発θ＝０．３５である。
【０１６０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ群と比較したときに対象母集団の年換算再発率を３０％または３０％以上低下する。すなわち、ＧＡ治療された母集団の年換算予測再発率は１年あたり再発θ＝０．２４５またはそれ未満である。
【０１６１】
さらに、以下の事柄もまた標本数の算出に組み込まれる。
【０１６２】
−対象の１５％が治療期間の間に脱落する。この脱落率を算出に考慮に入れ、平均化すると、試験から脱落した対象は治療に対して６ヶ月の曝露に寄与する。
【０１６３】
Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法に対するＨｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ改変は、プラセボに対する複数の処理群と比べた場合、実験上のＩ型誤差を維持するために用いられ、ＩＡに対するｐ値はＯ’ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇのα消費関数を用いて計算される。
【０１６４】
上記の根底をなす仮説を説明するシミュレーション試験は擬似尤度（過剰分散）ポアソン回帰（ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ ＧＥＮＭＯＤ）を用いたものであり、合計１３５０人の対象（４０ｍｇＧＡ群９００人、およびプラセボ群４５０人）は、９０％の検出力を提供し、上記に記載された通りの確認された再発の総数において有意差を検出することを明らかにした。
【０１６５】
試験期間の間に確認された再発の総数の分析は、擬似尤度（過剰分散）ポアソン回帰に適合されたベースラインに基づく。
【０１６６】
１２ヶ月の新たなＴ2病変の数、ならびに６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強された病変の累積数の分析は、ベースライン適合された負の二項回帰に基づく。
【０１６７】
脳萎縮の分析は、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）に基づく。
【０１６８】
［結果］
主要結果判定法：
週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療により、プラセボ群に比較して、対象母集団の年換算再発率は３０％または３０％以上低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、対象母集団の年換算再発率を低下において、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１６９】
［二次的な結果判定法］：
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目での新たなＴ2病変の数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目の新たなＴ2病変の数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７１】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインから１２ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインから１２ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７２】
予備的エンドポイント：
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７３】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７４】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７５】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連続投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７６】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行の低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７７】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目でのＴ2病変の総容積を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目でのＴ2病変の総容積の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７８】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目の増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目の増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７９】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目での増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目での増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の総容積の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから１２ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから１２ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８１】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８２】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行（少なくとも１つのＥＤＳＳポイントの進行が少なくとも３ヶ月間にわたり持続する）を有する対象の割合（％）を有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行（少なくとも１つのＥＤＳＳポイントの進行が少なくとも３ヶ月間にわたり持続する）を有する対象の割合（％）の低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８３】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８４】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８５】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｌ）質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｌ）質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８６】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８７】
考察：
ＧＡ治療における著しい欠点は連日投与を必要とすることであり、これは不便なことがある。さらに、全ての臨床試験において、注射部位反応が最も頻繁な有害反応であると見られ、ＧＡを投与される患者の大多数によって報告された。対照試験において、これらの反応を報告する患者の割合は、少なくともかつては、プラセボ注射（３７％）よりもＧＡ（７０％）治療後の方が高かった。ＧＡ対プラセボ治療した患者においてより頻繁に報告され、最も一般的に報告される注射部位反応は、紅斑、疼痛、塊、掻痒、浮腫、炎症、および過敏症であった。
【０１８８】
しかしながら、現在のＧＡ治療に対して欠点を正すために可能なアプローチは、いくつかの障害および制限が存在する。皮下的な薬物送達は、第一に、許容できる注射容積によって制限される。典型的には１ｍｌ未満から２ｍｌの溶液が許容される（Ｋａｎｓａｒａ Ｖ、Ｍｉｔｒａ Ａ、Ｗｕ Ｙ、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００９年６月、９（６）、３８〜４２）。第二に、生物学的利用能の低下をもたらす注射部位での薬物の分解に関する可能性が存在する。第三に、薬物の生理化学的性質に基づき、強力な化合物は間質腔に局所的に捕捉される可能性があり、それはさらに局在化した刺激と、薬物の析出と、濃度依存的な有害効果とを引き起こし得る（Ｋａｎｓａｒａ Ｖ、Ｍｉｔｒａ Ａ、Ｗｕ Ｙ、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００９年６月、９（６）、３８〜４２）。最後に、薬物の複雑な薬物動態学的挙動のために、投与の頻度における変動は予測不能であり、経験による試験を必要とする。例えば、コントロールされた臨床試験によりＩＦＮβ−１ｂのＭＳの処置における有効性は実証されているが、患者のコンプライアンス、有効性、および認容性は使用される投与計画によって影響を受ける。ＩＦＮβ−１ｂの用量を単に増加するだけでは、有効性を増大するには不十分であり、また投与の頻度も増大しなければならない（Ｌｕｃａ Ｄｕｒｅｌｌｉ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ、（２００３年）、２５０、［補完４］）。
【０１８９】
したがって、本出願は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含む再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対するＧＡ投与の効果的な低頻度の投与計画を開示する。これらの試験における投与計画の実行に基づき、毎回の注射の間に少なくとも１日を含む７日の期間にわたる３回のｓ．ｃ．注射の投与は、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）を経験している患者の治療において機能することも期待される。これは、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３１４６号において、２０ｍｇの連日のｓ．ｃ．注射が機能することが示されているという事実に基づく（国際公開第ＷＯ第２００９／０７０２９８号、および米国出願公開第ＵＳ２００９−０１４９５４１ Ａ１号を参照されたい）。
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１０年２月１１日出願の米国仮特許出願第６１／３３７，６１２号、および２００９年８月２０日出願の第６１／２７４，６８７号の優先権を請求するものであり、その内容の各々は、その全文について参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、様々な出版物がその完全な引用によって参照される。本発明が関係する技術分野の記載をより十分に記載するために、これら出版物の開示はそれらの全文について、参照することにより本出願中に組み込まれる。
【０００３】
［発明の背景］
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性の衰弱性の疾患である。ＭＳはまた、自己免疫疾患に分類される。ＭＳの疾患活動性は、脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、能力障害の蓄積、ならびに再発の速度および重症度によってモニタリングすることができる。
【０００４】
多発性硬化症には主要な形態が５つ存在する。
【０００５】
１）良性型多発性硬化症：
良性型多発性硬化症は、完全に回復する１〜２の増悪、持続する能力障害がないこと、最初に発症した後１０〜１５年間は疾患の進行がないことによって特徴づけられる過去に遡っての診断である。しかし、良性型多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症に進行することがある。
【０００６】
２）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）：
ＲＲＭＳに罹患している患者は、散発性の増悪または再発、および寛解の期間を経験する。軸索消失の病変およびエビデンスは、ＲＲＭＳ患者ではＭＲＩ上で見られることがあり、または見られないこともある。
【０００７】
３）二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）：
ＳＰＭＳはＲＲＭＳから発展したものであり得る。ＳＰＭＳに罹患している患者は、再発と、寛解中の回復程度の減弱と、ＲＲＭＳ患者よりも低頻度の寛解と、ＲＲＭＳ患者よりも顕著な神経学的欠損とを有する。脳室の拡大は、脳梁、正中線中央、および脊髄の萎縮に対するマーカーであり、ＳＰＭＳを有する患者のＭＲＩにおいて見られる。
【０００８】
４）一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）：
ＰＰＭＳは、明確な発作または寛解のない、神経学的欠損の増大の定常的な進行を特徴とする。ＰＰＭＳを有している患者のＭＲＩにおいては、脳病変、散在性の脊髄損傷、および軸索消失の証拠が明白である。
【０００９】
５）進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）：
ＰＲＭＳは、寛解のない、神経学的欠損の増大の経過に沿って進行する急性増悪の期間を有する。病変は、ＰＲＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明白である（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｓｔａｇｅｓ、２００３年、ａｌｂａｎｙ．ｎｅｔ／．ａｂｏｕｔ．ｔｊｃ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍｌ；Ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？、２００５年、＜ｉｍａｇｉｎｉｓ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ．ａｓｐ？ ｍｏｄｅ＝１＞）。
【００１０】
慢性進行型多発性硬化症は、ＳＰＭＳ、ＰＰＭＳおよびＰＲＭＳを総称して表すのに用いられる語である（Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＭＳ）、２００５年、＜ｔｈｅｍｃｆｏｘ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍ＞）。再発型の多発性硬化症には、再発の重なるＳＰＭＳ、ＲＲＭＳおよびＰＲＭＳがある。
【００１１】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、ポリペプチドの混合物であり、全てが同じアミノ酸配列を有するとは限らず、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている。ＧＡは、平均モル分率がそれぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８でＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−リジンを含むポリペプチドの酢酸塩を含む。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の平均分子量は５０００ダルトン〜９０００ダルトンである（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」、医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（２００５年）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．）、３１１５）。化学的に、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−チロシン、酢酸（塩）を有するＬ−グルタミン酸ポリマーと呼ばれる。
【００１２】
その構造式は以下の通りである：
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）ｘ．Ｘ ＣＨ3ＣＯＯＨ
（Ｃ5Ｈ9ＮＯ4・Ｃ3Ｈ7ＮＯ2・Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2・Ｃ9Ｈ11ＮＯ3）ｘ．ｘ ＣＨＯ
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９。
【００１３】
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」完全処方情報（２００９年２月）、ＦＤＡマーケティングラベル）（２０ｍｇ酢酸グラチラマー連日注射）は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含む再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者のために認可された治療法である。
【００１４】
ＧＡはまた、他の自己免疫疾患（米国特許公開第２００２／００５５４６６ Ａ１号（Ｒ．Ａｈａｒｏｎｉら）、炎症性非自己免疫疾患（米国特許公開第２００５／００１４６９４ Ａ１号（Ｖ．Ｗｅｅ Ｙｏｎｇら）、および２００２年６月２０日公開の米国特許出願第２００２／００７７２７８ Ａ１号（Ｙｏｎｇら））、ならびに他の疾患（米国特許公開第２００３／０００４０９９ Ａ１号および第２００２／００３７８４８ Ａ１号（Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ−Ｓｃｈｗａｒｔｚら）；２００３年２月４日発行の米国特許第６，５１４，９３８ Ｂ１号（Ｇａｄら）；２００１年８月２３日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／６０３９２号（Ｇｉｌｂｅｒｔら）；２０００年５月１９日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２７４１７号（Ａｈａｒｏｎｉら）；および２００１年１２月２７日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／９７８４６号（Ｍｏｓｅｓら）の治療における使用についても開示されている。
【００１５】
２０ｍｇ／日の皮下（ｓ．ｃ．）用量は、ＭＲＩによって測定されるＭＳ患者における増強性病変の総数を減少することが示されている（Ｇ．Ｃｏｍｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ／Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ Ａｃｅｔｅｒｅ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｍｅａｓｕｒｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、４９、２９０〜２９７（２００１））。
【００１６】
ＧＡに対して蓄積された臨床試験における安全性データは、薬物製品が安全で認容性が良好であることを示している。
【００１７】
最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含めた、再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対する、ＧＡの投与のための有効な低頻度投与計画を開示する。
【００１８】
［発明の概要］
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ処置の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／ｍｌである。
【００２１】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療する医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００２３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００２５】
本発明は、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００２６】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００２７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の一実施形態において、７日間に３回の注射が存在し、各注射の間に少なくとも１日存在しなければならない。さらなる一実施形態において、可能な注射スケジュールは、１日目、３日目、５日目；１日目、３日目、６日目；１日目、３日目、７日目；１日目、４日目、６日目；１日目、４日目、７日目；１日目、５日目、７日目；２日目、４日目、６日目；２日目、４日目、７日目；２日目、５日目、７日目；または３日目、５日目、７日目を含む。
【００２９】
一実施形態において、症状を軽減することは、再発の頻度を低減することを含む。
【００３０】
さらに別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳におけるＧｄ−増強性病変の平均累積数を減少することを含む。
【００３１】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳における新たなＴ2病変の平均数を減少することを含む。
【００３２】
さらなる一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＴ1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む。
【００３３】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における脳萎縮を低減することを含む。
【００３４】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発までの時間を増大することを含む。
【００３５】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発の合計数を減少することを含む。
【００３６】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む。
【００３７】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＴ2病変の総容積を低減することを含む。
【００３８】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む。
【００３９】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む。
【００４０】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４１】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥＤＳＳスコアにおける変化を減少することを含む。
【００４２】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における歩行指数における変化を減少することを含む。
【００４３】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４４】
別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。
【００４５】
さらなる一実施形態において、医薬組成物は、患者によって自己投与するためのプレフィルドシリンジ中にある。
【００４６】
さらに別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／ｍｌである。さらなる一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は４０ｍｇ／０．７５ｍｌである。
【００４７】
さらなる一実施形態において、患者は、皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない。
【００４８】
一実施形態において、医薬組成物は無菌溶液の形態にある。
【００４９】
別の一実施形態において、医薬組成物はさらにマンニトールを含む。
【００５０】
さらに別の一実施形態において、医薬組成物は５．５〜８．５の範囲のｐＨを有する。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物は５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する。
【００５２】
一実施形態において、注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー２０ｍｇの連日皮下投与に比べて低減される。
【００５３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法を提供する。
【００５４】
別の一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるＧＡ治療の認容性を増大することは、注射直後の反応の頻度を低減することを含む。
【００５５】
さらに別の一実施形態において、注射直後の反応は、心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、非心臓性胸痛、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫、または膣モニリア症である。
【００５６】
さらなる一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるＧＡ治療の認容性を増大することは、注射部位反応の頻度を低減することを含む。
【００５７】
さらなる一実施形態において、注射部位反応は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である。
【００５８】
一実施形態において、単一の臨床的発作は、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意性の急速眼球運動、失明、平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、１つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語の緩慢化、言葉の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸の問題（便秘、および腸のコントロール低下を含む）、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症、短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理的思考の低下の臨床エピソードを含む。
【００５９】
別の一実施形態において、投与前に患者はＭＲＩスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する脳の病変を少なくとも１つ有する。
【００６０】
さらに別の一実施形態において、病変は、脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。
【００６１】
さらなる一実施形態において、病変は、脳ＭＲＩ上で見える脱髄性の白質の病変である。
【００６２】
さらなる一実施形態において、白質の病変は少なくとも直径３ｍｍである。
【００６３】
本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００６４】
本発明さらには、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００６５】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用を提供する。
【００６６】
本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ処置の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００６８】
本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。
【００６９】
［定義］
本明細書で用いられる、注射直後の反応（ＩＲＰＲ）は、注射にすぐ引き続いて生じる心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、および非心臓性胸痛などの反応を意味する。反応はまた、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫および膣モニリア症を含んでよい。
【００７０】
本明細書で用いられる、注射部位反応（ＩＳＲ）は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹および膨疹などの反応を意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる「認容性」は、ＧＡ治療に付随する不快感のレベルに関する。認容性は、注射後反応および注射部位反応の頻度および重症度に付随する。認容性は、患者がＧＡ治療に従うことができる期間に影響を及ぼす。
【００７２】
本明細書で用いられる、Ｇｄ−増強性病変の語は、ガドリニウム造影剤を用いる造影検査において登場する、血液脳関門の崩壊に起因する病変を意味する。ガドリニウム増強性病変は病変が形成する６週間の期間内に生じるのが典型的であるので、ガドリニウム増強は病変の年数に関する情報をもたらす。
【００７３】
本明細書で用いられる、Ｔ1強調ＭＲＩ画像の語は、それによって病変が可視化され得るＴ1コントラストを強調するＭＲ画像を意味する。Ｔ1強調ＭＲＩ画像における異常領域は「低強度」であり、暗点として現れる。これらの点は一般的に古い病変である。
【００７４】
本明細書で用いられる、Ｔ2強調ＭＲＩ画像の語は、それによって病変が可視化され得るＴ2コントラストを強調するＭＲ画像を意味する。Ｔ2病変は新しい炎症活動性を表す。
【００７５】
本明細書で用いられる、「単位用量」の語は、所要の薬学的な担体（例えば、シリンジ）に関連して活性化合物の治療学的有効量を含む、治療されるべき対象に対する１回の投与用量として適切な物理的に個別の単位を意味する。
【００７６】
本明細書で用いられる、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）は、１）ＭＳを示唆する単一の臨床的発作と、２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変とを意味する。一例として、患者は、ＭＲＩスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する少なくとも１つの脳の病変を有する。さらなる一例として、病変は脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。別の一例として、病変は、脳ＭＲＩ上で見られる脱髄性の白質の病変である。さらなる一例において、白質の病変は、少なくとも直径３ｍｍである。
【００７７】
「単一の臨床的発作」の語は、「最初の臨床エピソード」、「最初の臨床発作」、および「最初の臨床イベント」と同義に用いられ、例えば、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意性の急速眼球運動、失明、平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、１つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語の緩慢化、言葉の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（尿意逼迫、頻尿、残尿、および失禁を含む）、腸の問題（便秘、および腸のコントロール低下を含む）、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症、短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理的思考の低下の臨床エピソードとして表れる。
【００７８】
ここにおいて使用されるとき、Ｐｏｓｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８３年３月、１３（３）、２２７〜２３０によって定義されるように、対象が臨床的に確定された多発性硬化症（ＣＤＭＳ）に一致する条件を満たすか否かを判定するために使用される判定基準は以下の通りである：
−２回の発作、および２つの別の病変の臨床エビデンス、または
−２回の発作；１つの病変の臨床エビデンス、およびもう１つの別の病変の補助的な臨床エビデンス。
【００７９】
発作（増悪、再燃、または再発とも呼ばれる）は、客観的な確認のある、またはない、神経学的機能不全の症状もしくは症状（複数）の突然の出現または悪化と臨床的に定義される。
【００８０】
病変の臨床エビデンスは、神経学的検査によって実証される神経学的機能不全の徴候と定義される。異常な徴候は、すでに存在しない場合でも、適格な試験者によって過去において記録された臨床エビデンスを構成するものである。
【００８１】
病変の補助的な臨床エビデンスは、臨床徴候を引き起こさないが、過去において症状を引き起こした可能性がある、または引き起こさなかった可能性のあるＣＮＳの病変の存在についての様々な試験および手順による実証と定義される。このようなエビデンスは、ホットバス試験、誘発反応試験、神経画像処理、および専門家の神経学的評価に由来していてよい。このような試験は、神経学的検査の延長とみなされ、検査法とはみなされない。
【００８２】
本明細書で用いられる、「グラチラモイド（glatiramoid）」の語は、分子量および配列に関して不均一な、合成ポリペプチドの酢酸塩の複合混合物を意味する。
【００８３】
本発明を、以下の実施例セクションにおいて説明する。このセクションは、本発明を理解する上での助けとして記載するものであるが、その後に続く特許請求の範囲に記載するように、本発明を制限することを意図するものではなく、制限するものと解釈されるものであってはならない。
【００８４】
［実験の詳細］
例１：
二重盲検デザインにおけるプラセボに対する皮下注射による週３回の４０ｍｇ／ｍｌ投与の酢酸グラチラマー（ＧＡ）注射の有効性、安全性、および認容性を評価するための再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する対象において行われた多国籍多施設無作為化第ＩＩＩ相並行群試験
方法：
試験は、注射について週３日を選択するようにデザインされる。７日間に３回の注射が投与され、各注射の間には少なくとも１日が存在しなければならない。
【００８５】
試験期間：
−スクリーニング相：１ヶ月
−プラセボ対照（ＰＣ）相：４０ｍｇ／ｍｌ、または対応するプラセボを皮下注射によって週３回で１２ヶ月投与
−オープンラベル（ＯＬ）延長：対象は全員、週３回のＧＡ４０ｍｇ／ｍｌ投与での治療を、この用量が再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者の治療に市販可能になるまで、またはＭＳのためのこの用量の開発がスポンサーによって停止されるまで継続される。
【００８６】
試験母集団：
ＲＲＭＳを有する対象
対象数：
１３５０人。
【００８７】
試験目的（複数可）：
二重盲検デザインにおいて、プラセボに比べて、週３回４０ｍｇ／ｍｌで投与する酢酸グラチラマー（ＧＡ）注射の有効性、安全性、および認容性を評価するため。
【００８８】
試験デザイン：
適格な対象を２：１の割合（４０ｍｇ：プラセボ）で無作為化し、以下の３つの治療群のうちの１つに割り当てる；
１．ＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．を週３回（対象９００人）
２．対応するプラセボを週３回（対象４５０人）
ＰＣ相の間、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、９、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）での予定された合計７回の来所について試験場所で対象は評価される。
【００８９】
試験を首尾よく完了した対象には、全対象が４０ｍｇ／ｍｌのＧＡ用量の治療を継続されるオープンラベル延長に登録する機会が提供される。これを、４０ｍｇ／ｍｌのＧＡ用量が再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者の治療のために市販可能になるまで、またはこの用量投与計画の開発がスポンサーによって停止されるまで行う。
【００９０】
ＰＣ相の最後の来所は、ＯＬ相のベースラインの来所となる。この相は、最初の１２ヶ月間にわたる３ヶ月毎の予定された来所、次いで６ヶ月毎の予定された来所を含み、最後の来所で完了する。
【００９１】
試験の間、特定の時間点に以下の評価を（治療の割当てに関係なしに）行う：
−バイタルサインを各試験の来所時に測定する。
【００９２】
−理学検査を、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、６ヶ月目、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後６ヶ月毎に行う。さらに、理学検査をＯＬ相の最後の来所時に行う。
【００９３】
−以下の安全性臨床検査を行う。
【００９４】
・分画を含む完全血球算定（ＣＢＣ）−ＰＣ相における全ての予定された来所時、およびその後の１２ヶ月毎。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時にも行われる。
【００９５】
・血清化学（電解質、クレアチニン、尿素、および肝臓酵素を含む）ならびに尿検査−ＰＣ相における全ての予定された来所時、およびその後の１２ヶ月毎。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９６】
・出産可能な女性における血清β−ｈＣＧを、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の１２ヶ月毎に行う。さらに、この試験はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９７】
−ＥＣＧを、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の１２ヶ月毎に行う。さらに、ＥＣＧはＯＬ相の最終来所時に行われる。
【００９８】
−胸部Ｘ線がスクリーニング来所時の前の６ヶ月以内に行われていない場合には、−１ヶ月目（スクリーニング）に行う。
【００９９】
−試験を通して有害事象（ＡＥ）をモニタリングする。
【０１００】
−試験を通して併用の医薬をモニタリングする。
【０１０１】
−神経状態［機能系（ＦＳ）、拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）、歩行指数（ＡＩ）］を含む神経学的評価を、−１ヶ月目（スクリーニング）、０ヶ月目（ベースライン）、３、６、９、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、およびその後の６ヶ月毎に行う。さらに、神経学的検査はＯＬ相の最終来所時に行われる。
【０１０２】
−総合健康状態を、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって、０ヶ月目（ベースライン）、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）で評価する。
【０１０３】
−さらなる生活の質のパラメータを、ＷＰＡＩ（仕事の生産性および活動障害）質問表によって０ヶ月目（ベースライン）、３、６、９、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）で評価する。
【０１０４】
−全対象は、０ヶ月目（ベースライン来所の１３〜７日前）、６ヶ月目、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）にＭＲＩスキャンを受ける。ＰＣ相の結果に続き、スポンサーは、ＯＬ相の最終来所時にＭＲＩスキャンを行うことを決定することができる。
【０１０５】
−試験を通して再発を確認／モニタリングする。
【０１０６】
付属試験：
−抗ＧＡ抗体を測定するための血液試料を、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、９、１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）、１８ヶ月目、および２４ヶ月目で全ての対象について採取する。
【０１０７】
−ＧＡに対する反応におけるＰＢＬ増殖、および他の免疫学的パラメータの評価のための血液試料を、０ヶ月目（ベースライン）、１、３、６、および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）にサブセットの対象において採取する。
【０１０８】
−薬理遺伝学的（ＰＧｘ）分析のための血液試料は、試験の間に２回、好ましくは０ヶ月目（ベースライン）および１ヶ月目で全ての対象について採取される。
【０１０９】
多発性硬化症再発のために認められている治療は、メチルプレドニゾロンの１ｇｒ／日を連続して５日間まで静脈注射することである。
【０１１０】
再同意基準
プラセボ対照相の間、ＭＳ再発（プロトコールにおいて定義する通り）の診断が確定した場合、またはＥＤＳＳが１．５ポイントもしくはそれを超えて上昇し、少なくとも３ヶ月間持続した場合には、以下の行動をとる：
−対象は、現在利用可能なＭＳの医薬／治療、および試験が終了する機会について伝える。
【０１１１】
−対象は、彼／彼女が試験に続けて参加することを選択する場合には、同じ治療の割当てでインフォームドコンセント用紙に再び署名することが求められる。
【０１１２】
試験は、対象の健康を保証するために、スポンサーの人員によって、および外部の独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）によって、試験過程を通して詳細にモニタリングされる。
【０１１３】
参入／除外：
［参入基準］：
−対象は、再発寛解型疾患の経過について、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００５年、５８巻、８４０〜８４６頁）によって規定されるように確認および実証されるＭＳ診断されなければならない。
【０１１４】
−対象は、スクリーニングとベースラインの両方の来所において、０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有する外来患者でなければならない。
【０１１５】
−対象は、再発のない、安定な神経学的状態であり、コルチコステロイド治療なし［静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、および／または経口（ＰＯ）］、またはスクリーニング（−１ヶ月目）前の３０日間、およびスクリーニング（−１ヶ月目）来所とベースライン（０ヶ月目）来所との間はＡＣＴＨなしでなければならない。
【０１１６】
−対象は、以下の１つを経験したものでなければならない：
・スクリーニングの前の１２ヶ月に少なくとも１つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の２４ヶ月に少なくとも２つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の１２ヶ月以内に行ったＭＲＩにおいて少なくとも１つのＴ1−Ｇｄ増強性の病変の少なくとも１つの記録を有する、スクリーニングの前の１２ヶ月〜２４ヶ月の間に１つの再発の記録。
【０１１７】
−対象の年齢は、この年齢を含めた１８歳〜５５歳の間でなければならない。
【０１１８】
−出産可能な女性は、許容される受胎調性方法を行わなければならない［本試験において許容される受胎調性方法には以下が含まれる：不妊外科手術、子宮内器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長期間作用型注射避妊薬、パートナーの精管切除、または二重バリア法（コンドームもしくはペッサリーと殺精子薬）］。
【０１１９】
−対象は、試験に参加する前に、書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０１２０】
−対象は、試験期間の間、プロトコールの必要条件に従う意志があり、従うことができなければならない。
【０１２１】
［除外基準］：
−進行型のＭＳを有する対象。
【０１２２】
−スクリーニングの前の６ヶ月以内の実験薬もしくは治験薬の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０１２３】
−スクリーニング来所の前の６ヶ月以内の免疫抑制薬（ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含む）、または細胞毒性薬の使用。
【０１２４】
−スクリーニングの前の２年以内のナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））またはいずれかの他のモノクローナル抗体のいずれかの先の使用。
【０１２５】
−スクリーニングの前の２年以内のクラドリビンの使用。
【０１２６】
−スクリーニングの前の２ヶ月以内の免疫調節薬（ＩＦＮβ１ａおよび１ｂ、ならびにＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を含む）の先の処置。
【０１２７】
−ＧＡまたはいずれかの他のグラチラモイドの先の使用。
【０１２８】
−スクリーニング来所の前の６ヶ月以内の長期の（連続３０日を超える）全身性（ＩＶ、ＰＯ、またはＩＭ）コルチコステロイド治療。
【０１２９】
−先の全身放射線治療または全リンパ系放射線治療。
【０１３０】
−先の幹細胞治療、自家骨髄移植、または同種間骨髄移植。
【０１３１】
−ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態が公知。
【０１３２】
−妊娠または授乳中。
【０１３３】
−病歴、理学検査、ＥＣＧ、臨床検査の異常、および胸部Ｘ線によって判定されるような安全で完全な試験参加を妨げる臨床的に有意または不安定な内科的または外科的な状態を有する対象。このような状態は、肝臓、腎臓、または代謝疾患、全身疾患、急性感染症、現在の悪性または最近の（５年）悪性の病歴、深刻な精神障害、薬物および／またはアルコール乱用の病歴、研究者の判断に従う有害であり得るアレルギーを含んでよい。
【０１３４】
−ガドリニウムに対する感受性の病歴が公知。
【０１３５】
−ＭＲＩスキャニングを上手く受けることができない。
【０１３６】
−マンニトールに対する薬物過敏症が公知。
【０１３７】
経路および剤形：
−週３回投与されるプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中の皮下注射のための１ｍｌ中４０ｍｇの酢酸グラチラマー。
【０１３８】
−プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中の皮下注射のための対応するプラセボ注射（１ｍｌＷＦＩ中のマンニトール）。
【０１３９】
結果判定法：
［主要結果判定法］：
−１２ヶ月のＰＣ相の間に確認される再発の総数。
【０１４０】
［二次的な結果判定法］：
−ベースラインのスキャンに比較される１２ヶ月（ＰＣ相の終点）のでの新たなＴ2病変の数。
【０１４１】
−６ヶ月目および１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数。
【０１４２】
−ベースラインから１２ヶ月目（ＰＣ相の終点）までの脳容積変化のパーセント値により規定される脳萎縮。
【０１４３】
［予備的エンドポイント］：以下の評価を予備的に示す。
【０１４４】
−プラセボ対照相の間の最初に確認された再発までの時間。
【０１４５】
−プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合。
【０１４６】
−入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数。
【０１４７】
−プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行を有する対象の割合（％）（少なくとも１つのＥＤＳＳ点の進行が少なくとも３ヶ月にわたり持続する）。
【０１４８】
−ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化。
【０１４９】
−歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化。
【０１５０】
−１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）のＴ2病変の総容積。
【０１５１】
−ベースラインスキャンに比較したときの１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）の増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数。
【０１５２】
−１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）の増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積。
【０１５３】
−標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積における、ベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮。
【０１５４】
−ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって評価される総合健康状態。
【０１５５】
−仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表を用いた仕事に対する総合健康および症状の重症度の効果の評価。
【０１５６】
［安全性および認容性の結果判定法］：
安全性：
−有害事象
−バイタルサイン
−ＥＣＧ所見
−臨床検査パラメータ。
【０１５７】
認容性：
−早期に試験を中断した対象の割合（％）、中断の理由、および休薬までの時間
−ＡＥのために早期に試験を中断した対象の割合（％）および休薬までの時間。
【０１５８】
統計学的考察：
試験に対する標本数の考察は以下の仮定に基づく：
−１年の期間の間に確認された再発の個々の対象の数は、個々の比率λｉでのポアソン過程を反映しており、この個々の対象の比率λｉは平均１／θで指数関数的に分布しており、ここでθは母集団の年換算された再発率である。このアプローチは確認された再発の総数を過剰分散ポアソン分布としてモデリングされる。
【０１５９】
−非治療の対象母集団における年換算予測再発率は、１年あたり再発θ＝０．３５である。
【０１６０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ群と比較したときに対象母集団の年換算再発率を３０％または３０％以上低下する。すなわち、ＧＡ治療された母集団の年換算予測再発率は１年あたり再発θ＝０．２４５またはそれ未満である。
【０１６１】
さらに、以下の事柄もまた標本数の算出に組み込まれる。
【０１６２】
−対象の１５％が治療期間の間に脱落する。この脱落率を算出に考慮に入れ、平均化すると、試験から脱落した対象は治療に対して６ヶ月の曝露に寄与する。
【０１６３】
Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法に対するＨｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ改変は、プラセボに対する複数の処理群と比べた場合、実験上のＩ型誤差を維持するために用いられ、ＩＡに対するｐ値はＯ’ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇのα消費関数を用いて計算される。
【０１６４】
上記の根底をなす仮説を説明するシミュレーション試験は擬似尤度（過剰分散）ポアソン回帰（ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ ＧＥＮＭＯＤ）を用いたものであり、合計１３５０人の対象（４０ｍｇＧＡ群９００人、およびプラセボ群４５０人）は、９０％の検出力を提供し、上記に記載された通りの確認された再発の総数において有意差を検出することを明らかにした。
【０１６５】
試験期間の間に確認された再発の総数の分析は、擬似尤度（過剰分散）ポアソン回帰に適合されたベースラインに基づく。
【０１６６】
１２ヶ月の新たなＴ2病変の数、ならびに６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強された病変の累積数の分析は、ベースライン適合された負の二項回帰に基づく。
【０１６７】
脳萎縮の分析は、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）に基づく。
【０１６８】
［結果］
主要結果判定法：
週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療により、プラセボ群に比較して、対象母集団の年換算再発率は３０％または３０％以上低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、対象母集団の年換算再発率を低下において、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１６９】
［二次的な結果判定法］：
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目での新たなＴ2病変の数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目の新たなＴ2病変の数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、６ヶ月目および１２ヶ月目に撮影されたＴ1強調画像上の増強性病変の累積数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７１】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインから１２ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインから１２ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７２】
予備的エンドポイント：
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７３】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７４】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７５】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、入院および／またはＩＶステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連続投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７６】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行の低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７７】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目でのＴ2病変の総容積を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目でのＴ2病変の総容積の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７８】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目の増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の数を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目の増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の数の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１７９】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、１２ヶ月目での増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ベースラインスキャンに比べて１２ヶ月目での増強されたＴ1スキャン上での新たな低強度病変の総容積の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８０】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから１２ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから１２ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮の低減について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８１】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８２】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行（少なくとも１つのＥＤＳＳポイントの進行が少なくとも３ヶ月間にわたり持続する）を有する対象の割合（％）を有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたＥＤＳＳ進行（少なくとも１つのＥＤＳＳポイントの進行が少なくとも３ヶ月間にわたり持続する）を有する対象の割合（％）の低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８３】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８４】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化を有意に減少する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、歩行指数におけるベースラインから１２ヶ月目（プラセボ対照相の終点）までの変化の減少について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８５】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｌ）質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｌ）質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８６】
−週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週３回のＧＡ４０ｍｇ ｓ．ｃ．での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、ＧＡ２０ｍｇ ｓ．ｃ．の連日投与と少なくとも同等に有効である。
【０１８７】
考察：
ＧＡ治療における著しい欠点は連日投与を必要とすることであり、これは不便なことがある。さらに、全ての臨床試験において、注射部位反応が最も頻繁な有害反応であると見られ、ＧＡを投与される患者の大多数によって報告された。対照試験において、これらの反応を報告する患者の割合は、少なくともかつては、プラセボ注射（３７％）よりもＧＡ（７０％）治療後の方が高かった。ＧＡ対プラセボ治療した患者においてより頻繁に報告され、最も一般的に報告される注射部位反応は、紅斑、疼痛、塊、掻痒、浮腫、炎症、および過敏症であった。
【０１８８】
しかしながら、現在のＧＡ治療に対して欠点を正すために可能なアプローチは、いくつかの障害および制限が存在する。皮下的な薬物送達は、第一に、許容できる注射容積によって制限される。典型的には１ｍｌ未満から２ｍｌの溶液が許容される（Ｋａｎｓａｒａ Ｖ、Ｍｉｔｒａ Ａ、Ｗｕ Ｙ、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００９年６月、９（６）、３８〜４２）。第二に、生物学的利用能の低下をもたらす注射部位での薬物の分解に関する可能性が存在する。第三に、薬物の生理化学的性質に基づき、強力な化合物は間質腔に局所的に捕捉される可能性があり、それはさらに局在化した刺激と、薬物の析出と、濃度依存的な有害効果とを引き起こし得る（Ｋａｎｓａｒａ Ｖ、Ｍｉｔｒａ Ａ、Ｗｕ Ｙ、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００９年６月、９（６）、３８〜４２）。最後に、薬物の複雑な薬物動態学的挙動のために、投与の頻度における変動は予測不能であり、経験による試験を必要とする。例えば、コントロールされた臨床試験によりＩＦＮβ−１ｂのＭＳの処置における有効性は実証されているが、患者のコンプライアンス、有効性、および認容性は使用される投与計画によって影響を受ける。ＩＦＮβ−１ｂの用量を単に増加するだけでは、有効性を増大するには不十分であり、また投与の頻度も増大しなければならない（Ｌｕｃａ Ｄｕｒｅｌｌｉ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ、（２００３年）、２５０、［補完４］）。
【０１８９】
したがって、本出願は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含む再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対するＧＡ投与の効果的な低頻度の投与計画を開示する。これらの試験における投与計画の実行に基づき、毎回の注射の間に少なくとも１日を含む７日の期間にわたる３回のｓ．ｃ．注射の投与は、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）を経験している患者の治療において機能することも期待される。これは、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３１４６号において、２０ｍｇの連日のｓ．ｃ．注射が機能することが示されているという事実に基づく（国際公開第ＷＯ第２００９／０７０２９８号、および米国出願公開第ＵＳ２００９−０１４９５４１ Ａ１号を参照されたい）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法。
【請求項２】
症状を軽減することが、再発の頻度を低減することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
症状を軽減することが、患者の脳におけるＧｄ−増強性病変の平均累積数を減少することを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
症状を軽減することが、患者の脳における新たなＴ2病変の平均数を減少することを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
症状を軽減することが、Ｔ1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
症状を軽減することが、患者において脳萎縮を低減することを含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
症状を軽減することが、患者において確認された再発までの時間を増大することを含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
症状を軽減することが、患者において確認された再発の総数を減少することを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
症状を軽減することが、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
症状を軽減することが、患者においてＴ2病変の総容積を低減することを含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
症状を軽減することが、患者において増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
症状を軽減することが、増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
症状を軽減することが、患者においてＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
症状を軽減することが、患者においてＥＤＳＳスコアにおける変化を減少することを含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
症状を軽減することが、患者において歩行指数における変化を減少することを含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
症状を軽減することが、患者においてＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
症状を軽減することが、患者において仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
医薬組成物が、患者による自己投与のためのプレフィルドシリンジ中にある請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量が４０ｍｇである請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
患者が、前記皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー２０ｍｇの連日の皮下投与に比べて低減される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ処置の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法。
【請求項２３】
再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射直後の反応の頻度を低減することを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
注射直後の反応が、心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、非心臓性胸痛、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫、または膣モニリア症である請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射部位反応の頻度を低減することを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
注射部位反応が、注射部位の直ぐ近傍に生じる紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である請求項２２または２４に記載の方法。
【請求項２７】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用。
【請求項２８】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用。
【請求項２９】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用。
【請求項３０】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の調製における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用。
【請求項３１】
毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマー。
【請求項３２】
毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大において使用するための酢酸グラチラマー。
【請求項１】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回投与することを含む方法。
【請求項２】
症状を軽減することが、再発の頻度を低減することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
症状を軽減することが、患者の脳におけるＧｄ−増強性病変の平均累積数を減少することを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
症状を軽減することが、患者の脳における新たなＴ2病変の平均数を減少することを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
症状を軽減することが、Ｔ1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
症状を軽減することが、患者において脳萎縮を低減することを含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
症状を軽減することが、患者において確認された再発までの時間を増大することを含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
症状を軽減することが、患者において確認された再発の総数を減少することを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
症状を軽減することが、患者においてＭＲＩでモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
症状を軽減することが、患者においてＴ2病変の総容積を低減することを含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
症状を軽減することが、患者において増強されたＴ1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
症状を軽減することが、増強されたＴ1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
症状を軽減することが、患者においてＥＤＳＳスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
症状を軽減することが、患者においてＥＤＳＳスコアにおける変化を減少することを含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
症状を軽減することが、患者において歩行指数における変化を減少することを含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
症状を軽減することが、患者においてＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
症状を軽減することが、患者において仕事の生産性および活動障害−総合健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
医薬組成物が、患者による自己投与のためのプレフィルドシリンジ中にある請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量が４０ｍｇである請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
患者が、前記皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー２０ｍｇの連日の皮下投与に比べて低減される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ処置の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の投与に低減することを含む方法。
【請求項２３】
再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射直後の反応の頻度を低減することを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
注射直後の反応が、心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、非心臓性胸痛、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫、または膣モニリア症である請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射部位反応の頻度を低減することを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
注射部位反応が、注射部位の直ぐ近傍に生じる紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である請求項２２または２４に記載の方法。
【請求項２７】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用。
【請求項２８】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用。
【請求項２９】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行うものである使用。
【請求項３０】
再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてＧＡ治療の認容性を増大するための医薬の調製における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたり３回行う投与パターンのために製造される使用。
【請求項３１】
毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマー。
【請求項３２】
毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を有する７日の期間にわたる３回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるＧＡ治療の認容性の増大において使用するための酢酸グラチラマー。
【公表番号】特表２０１３−５０２４１５（Ｐ２０１３−５０２４１５Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５５３０（Ｐ２０１２−５２５５３０）
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２２８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２０６３
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５９１０９１３５３）イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＹＥＤＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯＭＰＡＮＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２２８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２０６３
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５９１０９１３５３）イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＹＥＤＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯＭＰＡＮＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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