医療装置用の抗感染性潤滑剤およびその調製方法
抗菌剤およびそれを溶解させ、相互混和性を達成し、概して均一な生成物を生成するための種々の溶媒を含む潤滑性抗菌性コーティング材料を提供する。前記コーティングは、潤滑性剤とそれを溶解させるための溶媒をさらに含み、所望の表面に適用されて、カテーテル関連血流感染症を引き起こすことが知られている病原菌を死滅させるかまたはその増殖を阻害するのに適当な抗菌性および潤滑性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、潤滑性（ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ）抗菌性コーティング材料に関するものである。詳細には、本発明は、材料の構成成分の相互混和性を達成する種々の溶媒を含有する、シリコーン油を基材とする抗菌性コーティング材料に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医学および保健医療の分野において、患者の皮膚は、種々の方法においておよび種々の理由で穿刺される場合がある。一例において、患者の皮膚は、鋭い物体、例えば、メスを用いて外科的な要因で切られる。別の例においては、カニューレまたは静脈内（「ＩＶ」）カテーテルが、患者の皮膚を通して内部空間、例えば、患者の脈管構造に強制的に挿入される。この例において、カニューレまたはＩＶカテーテルは、流体（例えば、生理食塩水、薬物および／または完全非経口的栄養）を患者に注入するため、患者から流体（例えば、血液）を採取するため、および／または患者の血管系の種々のパラメータをモニターするために使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、患者の皮膚を穿刺する場合には、患者の感染の可能性が増加する。実際に、毎年、米国だけでも何十万人もの患者が、ＩＶカテーテルまたは別のＩＶアクセス装置（ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅ）、例えば、皮下注射針を通してまたはそれが理由で患者に伝達された病原菌によって引き起こされる何らかの形態の血流感染症を発症すると推定される。これらのカテーテル関連血流感染症を引き起こす細菌性病原菌の多くは、通常の皮膚生着菌または患者の皮膚上に存在するフローラであり、カテーテル挿入部位を通して患者の体内に入ると考えられることが多い。
【０００４】
多くの場合、これらのカテーテル関連血流感染症は、患者の疾病、場合によっては死亡を引き起こす。さらに、一部の感染症は、抗生物質に対して耐性を示す細菌株（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（「ＭＲＳＡ」）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（「ＶＲＥ」））によって引き起こされるので、このような感染症は治療が難しい可能性があり、有病率はますます増加すると考えられる。加えて、血流感染症を有する患者は追加の薬物治療を必要とする可能性があるので、カテーテル関連血流感染症は医療費の増加を伴い得る。
【０００５】
病院、外来患者、在宅医療およびその他の保健医療環境における血流感染症（すなわち、カテーテル関連感染症）を制限しようと、多くの人々が医療装置および設備に種々の抗菌性コーティングを適用することを試みている。抗菌性コーティングは、血流感染症と通常関連する病原菌の成長（ｇｒｏｗｔｈ）またはコロニー形成を防止するためのバリアとして提供される。しかし、このような抗菌性コーティングに欠点がないわけではない。例えば、コーティング材料内の抗菌剤の多くは水溶性であり、したがって、患者に関連する流体との接触中に医療装置から容易に洗い落とされる。さらに、最も有効な抗菌剤のいくつかは、乾燥時にねばねばしたまたは粘着性の残渣を残し、その結果、医療装置と患者の間に潤滑性界面を必要とする処置のための医療装置を操作することが困難となる。
【０００６】
よって、医療装置の表面をコーティングするかまたは他の方法で処理して感染症を防止するために使用される技術は現在存在するが、依然として課題が残っている。それゆえに、現在の技術を増強するかまたはさらには他の技術と置き換えることは、当技術分野における改善となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願は、血管内装置に適用されて広範囲の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止することができる潤滑性抗菌性コーティング材料に関する。一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は、種々の病原菌を死滅させるかまたはその成長を阻害するように選択された１種または複数の抗菌剤を含む。抗菌剤は一般に、水および炭素原子数２以下の低級アルコールのうち少なくとも１種に可溶性である。それゆえに、コーティング材料は、抗菌剤を溶解させるための溶媒をコーティング材料内にさらに含む。
【０００８】
抗菌性コーティング材料のさらなる構成成分は、コーティングされる医療装置と患者との間の潤滑性界面を確実にするための潤滑性剤（ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ ａｇｅｎｔ）を含む。一部の実施形態において、潤滑性剤は、１種または複数のシリコーン油から選択される。シリコーン油は一般に、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３の高級アルコールのうち少なくとも１種に可溶性である。それゆえに、コーティング材料は、潤滑性剤を溶解させるための溶媒をコーティング材料内にさらに含む。
【０００９】
本発明の重要な特徴は、抗菌性コーティング材料の種々の構成成分の相互混和性である。よって、本発明の一部の実施形態において、相互に混和性の抗菌剤、抗菌溶媒、潤滑性剤および潤滑性剤の溶媒の種々の組合せを提供して、均一なコーティング材料を確実にする。一部の実施形態において、コーティング材料は、ポリエトキシル化界面活性剤をさらに含み、コーティングの種々の構成成分の混和性をさらに確実にする。他の実施形態においては、複数の溶媒を組み合わせて、相互に混和性で均一なコーティング材料を達成する。
【００１０】
一部の実施形態においては、抗菌性コーティング材料を改質して、所望の表面への材料の適用を可能にするのに望ましい任意の適当な特性を有するようにする。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、ディッピング（ｄｉｐｐｉｎｇ）またははけ塗りによって医療装置の表面に適用される液体の形態で生成する。他の実施形態において、コーティング材料は、ゲル、クリーム、フォーム、エアゾールまたは望ましい稠度および粘度を有する別の流体のうち少なくとも１つとして生成する。
【００１１】
本発明のコーティング材料は、任意の望ましい表面に適用できる。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、血管内医療装置の外表面および内表面のうち少なくとも１つに直接適用する。他の実施形態においては、医療処置のための皮膚の穿刺または他の方法による皮膚の損傷の前に、コーティング材料を患者の皮膚に直接適用する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を十分に理解できるように、以下の説明は具体的な詳細について記載する。しかし、当業者ならば、これらの具体的な詳細を用いずとも、本発明を実施できることを理解し得るであろう。実際に、本発明は任意の適当な方法で改質でき、当業界で常用される任意の適当な化学物質、用具および技術と併用できる。よって、本発明の実施形態の以下のより詳細な説明は、範囲の限定を目的とするのではなく、現時点で好ましいいくつかの実施形態の単なる典型例である。加えて、以下の記載では保健医療環境における本発明の使用を主に取り上げるが、抗菌性材料は任意の適当な環境で使用できる。
【００１３】
一般に、本発明は、血管内装置に適用されて広範囲の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止することができる潤滑性の抗菌性コーティング材料に関する。本明細書中で使用する「病原菌」という用語は、感染の可能性のある全ての微生物、例えば、細菌（例えば、波状菌（ｕｎｄｕｌａｔｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａ）、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、好気性細菌、嫌気性菌、マイコバクテリア、スピロヘータ、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌（Ｅｓｃｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）など）、真菌（例えば、カビの胞子、黒色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、黄色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ヘルバリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｉｕｍ）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ Ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）など）、酵母（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）など）、ウイルスまたは有害な可能性がある他の微生物を含むことができる。
【００１４】
本発明の好ましい適用は、血管内装置、例えば、静脈内カテーテルの外表面への抗菌性コーティング材料の直接適用である。一部の実施形態において、コーティング材料は、患者と直接接触する血管内装置のそれらの表面にのみ適用する。他の実施形態において、コーティング材料は、病原菌がコロニー形成しやすい血管内装置の全ての表面に適用する。よって、コーティングされた血管内装置を患者の皮膚を通して挿入する場合には、コーティング材料の抗菌性により、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩ）をもたらす可能性があると考えられる病原菌が死滅するかまたはその成長が防止される。
【００１５】
抗菌性コーティング材料は、抗感染性であると共に潤滑性であるコーティング材料を生成するように選択された種々の相互に混和性の構成成分を含む。一般に、患者のケアのために使用されるカテーテルは全て、種々の粘度のシリコーン油を用いて潤滑化される。シリコーン油は、炭素ではなくケイ素をベースとする比較的長く複雑な分子を形成する、炭素系有機化合物のケイ素類似体である。シリコーン油の鎖は、四価ケイ素原子が種々の他の種で置換されている交互のシロキサン原子から形成される。
【００１６】
本発明の実施形態は、抗菌性材料内で潤滑性剤としての役割を果たすシリコーン油を含有する。本発明の実施形態によるシリコーン油は、それらの潤滑性および抗菌性コーティング材料内でのそれらの混和性のために選択される。さらに、シリコーン油は、水ならびに患者に関連する他の流体、例えば、血液、汗、体液および尿への溶解度が全般的に欠如しているために選択される。血管内装置の表面に適用すると、シリコーン油の構成成分により、コーティング材料は血管内装置の表面から容易に除去されないようになる。よって、シリコーン油は、コーティング材料と血管外装置との密着を確実にすることによってコーティングの抗菌性を保つ。本発明によって使用されるシリコーン油の非限定的な例としては、ジメチコン、トリフルオロプロピルメチルシロキサンおよびそれらの組合せが挙げられる。当業者ならば、他のシリコーン油が本発明の教示に従ってうまく使用され得ることを理解するであろう。
【００１７】
本発明の重要な態様には、抗菌性コーティング材料の各構成成分が相互に混和性であって、概して均一なコーティング材料を生成することが必要である。それゆえに、コーティング材料は、混和により（ｍｉｓｃｉｂｌｙ）相溶性の種々の構成成分を含み、それには、混合されてコーティング材料を生成する種々の構成成分を相互に混和性の溶液中に溶解させる相溶性溶媒が含まれる。よって、一部の構成成分がシリコーン油に可溶性であって、他の構成成分がシリコーン油中に不溶性であり、その結果、追加の溶媒を必要とすることがある。加えて、一部の実施形態においては、コーティング材料内へのシリコーン油の溶解を可能にする溶媒が必要である。
【００１８】
例えば、一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は、シリコーン油を混和により溶解することができる溶媒をさらに含む。望ましいシリコーン油溶媒は一般に、コーティング材料の他の構成成分と相溶性または混和性のものである。適当な溶媒としては、種々の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールを挙げることができる。本発明と適合する、本発明によるシリコーン油溶媒の非限定的な例としては、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテルおよびトランス−１，２−ジクロロエチレンならびにポリエトキシル化界面活性剤が挙げられる。一部の実施形態において、コーティング材料は単一のシリコーン油溶媒を含む。他の実施形態において、コーティング材料はシリコーン油溶媒の混合物を含む。
【００１９】
抗菌性コーティング材料の重要な構成成分は、種々の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止するように選択された抗菌剤である。望ましい抗菌剤は一般に、病原性活性を阻害し且つコーティング材料の他の構成成分と混和結合する（ｍｉｓｃｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｂｉｎｅ）その能力に基づいて選択される。相溶性の、非常に有効な抗菌剤の非限定的な例としては、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）および細菌の成長を阻害することが知られている他の作用剤が挙げられる。
【００２０】
最も有効な抗菌剤は、水または低級アルコール、例えば、炭素原子数が２以下のアルコールに可溶性である。しかし、これらの抗菌剤は一般に、シリコーン油には可溶性でなく、その結果、一部の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン二酢酸塩およびトリクロサンはシリコーン油に溶解させるのが困難である。したがって、本発明の一部の実施形態においては、抗菌剤を混和により溶解することができる溶媒をコーティング材料内に組み入れるのが望ましい。相溶性の抗菌溶媒の非限定的な例としては、水ならびに低級アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００２１】
抗菌性コーティング材料は、血管内装置に適用可能な、相互に混和性の抗感染性コーティングを生成するのに必要な任意の適当な濃度の前記構成成分を含むことができる。ここで表１を参照すると、本発明の典型的な実施形態による種々の抗菌性コーティング材料の９種の配合物が示されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】
一部の実施形態において、コーティング材料に添加するシリコーン油は高濃度であり、その結果、添加は比較的少量で済む。例えば、配合物１、２および４〜６はいずれも、高粘度で高濃度の１２，５００ｃＳｔシリコーンを含み、その結果、シリコーン油に起因するのはコーティング材料の合計重量のわずか３％である。逆に、配合物３、８および９はそれぞれ、ジメチルシロキサンとトリフルオロプロピルメチルシロキサンシリコーン油との比較的低濃度の混合物を含有し、その結果、配合物の合計重量の約８４％から９０％がシリコーン油に起因する。最後に、配合物７は、高濃度の１２，５００ｃＳｔシリコーン（３％）とシリコーン油の混合物（８９．８％）とを共に含み、約９３％の合計パーセント重量がシリコーン油に起因する。
【００２４】
各配合物は、シリコーン油の可溶化を助ける少なくとも１種の溶媒を含む。一部の実施形態においては、複数のシリコーン油溶媒を配合物に添加する。例えば、配合物７は単一のハロゲン化炭化水素溶媒を含むが、配合物１〜３および５はいずれも２種のハロゲン化炭化水素溶媒を含有し、溶媒または溶媒の組合せはいずれも、それらの個々のシリコーン油を溶解させるように加えられる。同様に、配合物４および６はいずれも３種のハロゲン化炭化水素溶媒を含有する。一方、配合物８および９は、ハロゲン化炭化水素溶媒を含有せずに、ポリエトキシル化界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）を含有する。非ハロゲン化溶媒を含有する配合物、例えば、配合物８および９の場合には、少量のポリエトキシル化界面活性剤の添加により、コーティング材料内におけるシリコーン油の混和性が改善されることが判明した。したがって、本発明の一部の実施形態において、シリコーン油溶媒は、ハロゲン化炭化水素溶媒およびポリエトキシル化界面活性剤のうち少なくとも１種を含む必要がある。
【００２５】
各配合物は、少なくとも１種の抗菌剤を含む。本発明による抗菌剤は、病原菌を死滅させるかまたは他の方法で病原菌の成長を妨げることができる任意の単一の化合物、化学物質、試薬、薬物、基質または溶液を含むことができる。さらに、本発明による抗菌剤は、病原菌を死滅させるかまたは他の方法でその成長を妨げることができる化合物、化学物質、試薬、薬物、基質または溶液の任意の組合せを含むことができる。本発明の種々の実施形態による通常の抗菌剤としては、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）および細菌の成長を阻害することが知られている他の作用剤が挙げられる。
【００２６】
一部の実施形態において、抗菌剤は、特異的な病原菌または特異的なクラスの病原菌を阻害する抗菌剤の能力に基づいて選択される。例えば、配合物１から８はそれぞれ、クロルヘキシジン二酢酸塩を、コーティング材料の合計重量の約０．１％から７．５％の種々の濃度で含有する。クロルヘキシジン二酢酸塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌をいずれも死滅させる化学的抗菌剤である。クロルヘキシジン二酢酸塩はまた、その静菌性のためによく使用される。したがって、配合物１から８は一般に、細菌成長の防止が望ましいそれらの用途のために生成する。対照的に、配合物９は、クロルヘキシジン二酢酸塩およびトリクロサン抗菌剤を共に含む。トリクロサンは、強力な広域スペクトル抗細菌剤および抗真菌剤である。よって、細菌性微生物を死滅させるだけでなく、配合物９は真菌性微生物に対しても有効であり、その結果、配合物９はより広範な抗菌性コーティング材料となる。
【００２７】
前述のように、本発明の一部の実施形態は、抗菌剤を混和により溶解させることができる溶媒をさらに含む。一般に、この抗菌溶媒は、抗菌剤を溶解させて、抗菌性コーティング材料内の構成成分が全て相互に混和性となるように選択される。抗菌溶媒は、水および炭素原子数が２以下の低級アルコールのうち少なくとも１種から選択される。表１の配合物はそれぞれ、コーティング材料の合計重量の約５．１３％から３０．０％の溶媒エタノールを含有する。エタノール溶媒の種々の濃度は、必要に応じて他の構成成分の濃度に基づいて相互混和性を達成するように選択した。
【００２８】
一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は複数の型のアルコールを含む。このような実施形態において、コーティング材料は、任意の適当な数のアルコール、例えば、２、３、４種またはそれ以上のアルコールを含むことができる。加えて、抗菌溶媒は、アルコールの任意の適当な組合せを含むことができる。一例において、溶媒はメタノールおよびエタノールを含む。
【００２９】
当業者ならば、抗菌性コーティング材料の構成成分の相互混和性が、種々の溶媒および溶媒の組合せの使用によって達成できることを理解するであろう。当業者ならば、いくつかの溶媒を組み入れて、コーティング材料の有効性を意図的に増加または減少させることが可能なことも理解するであろう。例えば、一部の実施形態においては、選択された溶媒、例えば、アルコールを比較的高濃度で組み入れて、病原菌の成長をさらに阻害できる。他の実施形態においては、選択された溶媒、例えば、アルコールをエモリエントまたはモイスチャライザーと組み合わせて、溶媒に関連する皮層刺激および乾燥状態を打ち消すことができる。
【００３０】
前述のように、一部の実施形態において、抗菌溶媒は水を含む。このような実施形態において、水は、任意の適当な水溶液、例えば、希アルコールまたは水を含有する他の溶液で抗菌性コーティング材料に加えることができる。それにもかかわらず、一部の実施形態において、水は、精製水、例えば、米国薬局方（「ＵＳＰ」）の水または脱イオン水を含む。例えば、抗菌溶媒が水を含む場合には、コーティング材料は任意の適当な量の水を含み得る。実際に、一部の実施形態において、シリコーン油、シリコーン油溶媒、抗菌剤、アルコールおよび／または任意の他の適当な成分に加えて、コーティング材料の残りの部分は水からなる。一部の実施形態において、コーティング材料は、約１％から約９９％の水を含む。
【００３１】
一部の実施形態において、抗菌性コーティングは、少なくとも１種の追加の殺生物剤をさらに含む。このような実施形態において、追加の殺生物剤は、病原菌の増殖を止め、減少させまたは他の方法で妨害すると同時に、抗菌性コーティング材料が血管内装置の表面を衛生化および潤滑化し、ヒトの皮膚上への使用に適したものにすることを可能にする任意の適当な１種または複数の化学物質を含むことができる。適当な殺生物剤の一部の例としては、銀イオンおよび／または銅イオンならびにナノ粒子（例えば、チノサン（ｔｉｎｏｓａｎ）クエン酸二水素銀）、スルファジアジン銀、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、フェノール、ヘキサクロロフェン、抗生物質およびスルホンアミドが挙げられる。
【００３２】
抗菌性コーティング材料が追加の殺生物剤を含む場合には、抗菌性コーティング材料は任意の適当な分量の殺生物剤を含むことができる。一例において、追加の殺生物剤はコーティング材料の合計重量の約０．０１％から約１０％を構成する。別の例において、殺生物剤はコーティング材料の約０．１重量％から約５重量％を構成する。さらに別の例において、追加の殺生物剤は抗菌性コーティング材料の約０．５重量％から約２重量％を構成する。
【００３３】
前記成分に加えて、抗菌性コーティング材料は、抗菌性コーティング材料が表面を滑らかに衛生化し、皮膚への使用に適当であり且つ病原菌のコロニー形成を防止することを可能にする任意の適当な成分を任意の適当な濃度で含むことができる。このような任意選択の成分の一部の例として、増粘剤、中和剤、ｐＨ調整剤、金属塩、染料、香料および／または他の適当な化学物質を挙げることができる。
【００３４】
抗菌性コーティング材料を改質して、所望の表面への材料の適用を可能にするのに望ましい任意の適当な特性を有するようにもできる。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、ディッピングまたははけ塗りによって血管内装置の表面に適用される液体を構成する。他の実施形態において、コーティング材料は、ゲル、クリーム、フォーム、エアゾールまたは望ましい稠度／粘度を有する別の流体のうち少なくとも１つを構成する。
【００３５】
抗菌性コーティング材料は、任意の適当な方法で使用できる。例えば、コーティング材料は、レセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）上におよび／またはレセプタクル中に配置して、レセプタクルからコーティング材料を分配するかまたは他の方法で使用して対象を清浄化してもよい。このような場合には、コーティング材料は、コーティング材料を目的通りに作用させながらコーティング材料と併用できる任意の構成成分、装置または特性を有する任意の適当なレセプタクル上におよび／またはレセプタクル中に配置できる。適当なレセプタクルの一部の例としては、吸収材料（例えば、タオレット、ガーゼ、スワブ、スワブスティック、スポンジ、流体供給リザーバーアプリケーター付きのスポンジ、布、繊維束など）、スプレーボトル、エアゾールディスペンサーまたは任意の他の適当な容器を挙げることができる。
【００３６】
抗菌性コーティング材料を吸収材料上および／または吸収材料中に配置する場合には、抗菌性コーティング材料は、コーティング材料を吸収し、吸収材料が表面と接触する（例えば、表面を拭う）際にコーティング材料の一部を放出でき、しかもヒトの皮膚上への使用に適する任意の適当な物質を含むことができる。適当な物質の一部の例は、綿、紙、セルロース、羊毛、ポリエステル、ポリプロピレン、布、またはコーティングを表面に適用できる吸収性の物体を形成し得る別の材料を含むことができる。
【００３７】
コーティング材料は、実質的に全ての表面に適用できる。一例において、コーティング材料は、皮膚に直接適用する（例えば、手を清潔化し、患者の皮膚の一部を穿刺前に清浄化し、患者の皮膚を穿刺後に清浄化およびケアするなどのために）。別の例において、コーティング材料は、非生物対象、例えば、医療機器、床、椅子、ドアハンドル、テーブル、コンピューターのキーボード、コンピューターのマウスなどに適用される。
【００３８】
コーティング材料は、任意の適当な方法で表面をコーティングするのに使用できる。例えば、対象、例えば、医療機器（例えば、カテーテル、注射器、メスまたは保健医療環境で使用される別の対象）を、前記抗菌性材料でコーティングできる。この例において、コーティング材料は、任意の適当な方法で、例えば、拭うこと（例えば、吸収材料によって）、スプレーすること、浸すこと、霧化すること、浸漬すること、または他の方法でコーティング材料を対象に適用することによって対象に適用される。加えて、この例において、対象を抗菌性材料でコーティングすると、コーティング材料は、患者との接触によって容易には除去されない抗菌剤の潤滑性層を生成する。よって、抗病原性材料の層は、一定期間、対象上に残存し、その結果、病原菌の成長を防止し、対象のコーティング表面にコロニー形成する病原菌の量を減少させるように作用することができる。
【実施例】
【００３９】
配合物３（前述の表１を参照）の抗菌効力を、以下のように阻害実験のゾーンによって試験した。抗菌性コーティング材料を、クロルヘキシジン二酢酸塩（０．４９％）、トリクロサン（０．４９％）、ＵＳＰエタノール（１３．８５％）、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサン（８４．０９％）、ならびにポリエトキシル化界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（１．０９％）を混和により合することによって生成した。次いで、抗菌性コーティング材料を、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ（登録商標）Ｑ−Ｓｙｔｅ（商標）カテーテル構成部分の外面に適用した。次に、コーティングしたカテーテル構成部分の第１のセットをＵＳＰ水中ですすいで、結合していないコーティング材料を全て除去し、コーティングしたカテーテル構成部分の第２のセットはすすがなかった。最後に、コーティングしなかったカテーテル構成部分の第３のセット（対照群）を、ＵＳＰ水中で別個にすすいだ。
【００４０】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）および鵞口瘡カンジダ病原菌の三重反復試験試料を、アガロース成長培地（ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ）上に載せた。各試料の１つに、すすいだコーティングカテーテル構成部分を入れ、各試料の１つに、すすがなかったコーティングカテーテル構成部分を入れ、各試料の１つに、コーティングしなかった対照カテーテル構成部分を入れた。次に、１２個の試料を３７℃で７日間インキュベートした。毎日、インキュベーターから試料を取り出し、阻害ゾーンを測定した。実験の結果を、以下の表２から４に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
表２は、完全にコーティングしたがすすがなかったカテーテル構成部分を含む病原菌試料の結果を示す。表２に示されるように、配合物９の抗菌性コーティング材料は、７日間にわたって黄色ブドウ球菌および大腸菌病原菌のかなりの阻害を示した。さらに、鵞口瘡カンジダは黄色ブドウ球菌および大腸菌よりわずかに少ない阻害を示したが、緑膿菌は配合物９に対してかなりの耐性を示した。
【００４５】
表３は、すすいだコーティングカテーテル構成部分を含む病原菌試料の結果を示す。表３に示されるように、配合物９の抗菌性コーティング材料は、カテーテル構成部分の予洗にもかかわらず、７日間にわたって黄色ブドウ球菌病原菌および大腸菌病原菌のかなりの阻害を示した。この場合もやはり、緑膿菌病原菌および鵞口瘡カンジダ病原菌は、予洗後にコーティング材料に対してほとんどまたは全く阻害を示さなかった。これらの結果は、シリコーン油の構成成分によるコーティング材料の凝集性と、抗菌剤とコーティング材料の残存構成成分との相互混和性とを共に裏付けている。
【００４６】
最後に、表４は、コーティングしなかったカテーテル構成部分または対照試料を含む病原菌試料の結果を示す。表４に示されるように、配合物９のコーティング材料を用いない場合には、試料はいずれも阻害を示さなかった。それゆえに、本発明の抗菌性コーティング材料は、血流感染症を通常引き起こす数種の病原菌の死滅またはその増殖の防止に非常に有効であることが立証された。
【００４７】
本発明は、本明細書中に広範に記載し、以下の特許請求の範囲に記載するその構造、方法または他の本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化し得る。記載した実施形態および実施例はいずれも、あらゆる点で単なる例示にすぎず、制限的ではないとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記説明ではなく、添付する特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等の意味および範囲内に入る変更は全て、それらの範囲内に包含されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、潤滑性（ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ）抗菌性コーティング材料に関するものである。詳細には、本発明は、材料の構成成分の相互混和性を達成する種々の溶媒を含有する、シリコーン油を基材とする抗菌性コーティング材料に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医学および保健医療の分野において、患者の皮膚は、種々の方法においておよび種々の理由で穿刺される場合がある。一例において、患者の皮膚は、鋭い物体、例えば、メスを用いて外科的な要因で切られる。別の例においては、カニューレまたは静脈内（「ＩＶ」）カテーテルが、患者の皮膚を通して内部空間、例えば、患者の脈管構造に強制的に挿入される。この例において、カニューレまたはＩＶカテーテルは、流体（例えば、生理食塩水、薬物および／または完全非経口的栄養）を患者に注入するため、患者から流体（例えば、血液）を採取するため、および／または患者の血管系の種々のパラメータをモニターするために使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、患者の皮膚を穿刺する場合には、患者の感染の可能性が増加する。実際に、毎年、米国だけでも何十万人もの患者が、ＩＶカテーテルまたは別のＩＶアクセス装置（ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅ）、例えば、皮下注射針を通してまたはそれが理由で患者に伝達された病原菌によって引き起こされる何らかの形態の血流感染症を発症すると推定される。これらのカテーテル関連血流感染症を引き起こす細菌性病原菌の多くは、通常の皮膚生着菌または患者の皮膚上に存在するフローラであり、カテーテル挿入部位を通して患者の体内に入ると考えられることが多い。
【０００４】
多くの場合、これらのカテーテル関連血流感染症は、患者の疾病、場合によっては死亡を引き起こす。さらに、一部の感染症は、抗生物質に対して耐性を示す細菌株（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（「ＭＲＳＡ」）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（「ＶＲＥ」））によって引き起こされるので、このような感染症は治療が難しい可能性があり、有病率はますます増加すると考えられる。加えて、血流感染症を有する患者は追加の薬物治療を必要とする可能性があるので、カテーテル関連血流感染症は医療費の増加を伴い得る。
【０００５】
病院、外来患者、在宅医療およびその他の保健医療環境における血流感染症（すなわち、カテーテル関連感染症）を制限しようと、多くの人々が医療装置および設備に種々の抗菌性コーティングを適用することを試みている。抗菌性コーティングは、血流感染症と通常関連する病原菌の成長（ｇｒｏｗｔｈ）またはコロニー形成を防止するためのバリアとして提供される。しかし、このような抗菌性コーティングに欠点がないわけではない。例えば、コーティング材料内の抗菌剤の多くは水溶性であり、したがって、患者に関連する流体との接触中に医療装置から容易に洗い落とされる。さらに、最も有効な抗菌剤のいくつかは、乾燥時にねばねばしたまたは粘着性の残渣を残し、その結果、医療装置と患者の間に潤滑性界面を必要とする処置のための医療装置を操作することが困難となる。
【０００６】
よって、医療装置の表面をコーティングするかまたは他の方法で処理して感染症を防止するために使用される技術は現在存在するが、依然として課題が残っている。それゆえに、現在の技術を増強するかまたはさらには他の技術と置き換えることは、当技術分野における改善となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願は、血管内装置に適用されて広範囲の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止することができる潤滑性抗菌性コーティング材料に関する。一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は、種々の病原菌を死滅させるかまたはその成長を阻害するように選択された１種または複数の抗菌剤を含む。抗菌剤は一般に、水および炭素原子数２以下の低級アルコールのうち少なくとも１種に可溶性である。それゆえに、コーティング材料は、抗菌剤を溶解させるための溶媒をコーティング材料内にさらに含む。
【０００８】
抗菌性コーティング材料のさらなる構成成分は、コーティングされる医療装置と患者との間の潤滑性界面を確実にするための潤滑性剤（ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ ａｇｅｎｔ）を含む。一部の実施形態において、潤滑性剤は、１種または複数のシリコーン油から選択される。シリコーン油は一般に、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３の高級アルコールのうち少なくとも１種に可溶性である。それゆえに、コーティング材料は、潤滑性剤を溶解させるための溶媒をコーティング材料内にさらに含む。
【０００９】
本発明の重要な特徴は、抗菌性コーティング材料の種々の構成成分の相互混和性である。よって、本発明の一部の実施形態において、相互に混和性の抗菌剤、抗菌溶媒、潤滑性剤および潤滑性剤の溶媒の種々の組合せを提供して、均一なコーティング材料を確実にする。一部の実施形態において、コーティング材料は、ポリエトキシル化界面活性剤をさらに含み、コーティングの種々の構成成分の混和性をさらに確実にする。他の実施形態においては、複数の溶媒を組み合わせて、相互に混和性で均一なコーティング材料を達成する。
【００１０】
一部の実施形態においては、抗菌性コーティング材料を改質して、所望の表面への材料の適用を可能にするのに望ましい任意の適当な特性を有するようにする。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、ディッピング（ｄｉｐｐｉｎｇ）またははけ塗りによって医療装置の表面に適用される液体の形態で生成する。他の実施形態において、コーティング材料は、ゲル、クリーム、フォーム、エアゾールまたは望ましい稠度および粘度を有する別の流体のうち少なくとも１つとして生成する。
【００１１】
本発明のコーティング材料は、任意の望ましい表面に適用できる。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、血管内医療装置の外表面および内表面のうち少なくとも１つに直接適用する。他の実施形態においては、医療処置のための皮膚の穿刺または他の方法による皮膚の損傷の前に、コーティング材料を患者の皮膚に直接適用する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を十分に理解できるように、以下の説明は具体的な詳細について記載する。しかし、当業者ならば、これらの具体的な詳細を用いずとも、本発明を実施できることを理解し得るであろう。実際に、本発明は任意の適当な方法で改質でき、当業界で常用される任意の適当な化学物質、用具および技術と併用できる。よって、本発明の実施形態の以下のより詳細な説明は、範囲の限定を目的とするのではなく、現時点で好ましいいくつかの実施形態の単なる典型例である。加えて、以下の記載では保健医療環境における本発明の使用を主に取り上げるが、抗菌性材料は任意の適当な環境で使用できる。
【００１３】
一般に、本発明は、血管内装置に適用されて広範囲の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止することができる潤滑性の抗菌性コーティング材料に関する。本明細書中で使用する「病原菌」という用語は、感染の可能性のある全ての微生物、例えば、細菌（例えば、波状菌（ｕｎｄｕｌａｔｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａ）、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、好気性細菌、嫌気性菌、マイコバクテリア、スピロヘータ、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌（Ｅｓｃｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）など）、真菌（例えば、カビの胞子、黒色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、黄色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ヘルバリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｉｕｍ）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ Ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）など）、酵母（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）など）、ウイルスまたは有害な可能性がある他の微生物を含むことができる。
【００１４】
本発明の好ましい適用は、血管内装置、例えば、静脈内カテーテルの外表面への抗菌性コーティング材料の直接適用である。一部の実施形態において、コーティング材料は、患者と直接接触する血管内装置のそれらの表面にのみ適用する。他の実施形態において、コーティング材料は、病原菌がコロニー形成しやすい血管内装置の全ての表面に適用する。よって、コーティングされた血管内装置を患者の皮膚を通して挿入する場合には、コーティング材料の抗菌性により、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩ）をもたらす可能性があると考えられる病原菌が死滅するかまたはその成長が防止される。
【００１５】
抗菌性コーティング材料は、抗感染性であると共に潤滑性であるコーティング材料を生成するように選択された種々の相互に混和性の構成成分を含む。一般に、患者のケアのために使用されるカテーテルは全て、種々の粘度のシリコーン油を用いて潤滑化される。シリコーン油は、炭素ではなくケイ素をベースとする比較的長く複雑な分子を形成する、炭素系有機化合物のケイ素類似体である。シリコーン油の鎖は、四価ケイ素原子が種々の他の種で置換されている交互のシロキサン原子から形成される。
【００１６】
本発明の実施形態は、抗菌性材料内で潤滑性剤としての役割を果たすシリコーン油を含有する。本発明の実施形態によるシリコーン油は、それらの潤滑性および抗菌性コーティング材料内でのそれらの混和性のために選択される。さらに、シリコーン油は、水ならびに患者に関連する他の流体、例えば、血液、汗、体液および尿への溶解度が全般的に欠如しているために選択される。血管内装置の表面に適用すると、シリコーン油の構成成分により、コーティング材料は血管内装置の表面から容易に除去されないようになる。よって、シリコーン油は、コーティング材料と血管外装置との密着を確実にすることによってコーティングの抗菌性を保つ。本発明によって使用されるシリコーン油の非限定的な例としては、ジメチコン、トリフルオロプロピルメチルシロキサンおよびそれらの組合せが挙げられる。当業者ならば、他のシリコーン油が本発明の教示に従ってうまく使用され得ることを理解するであろう。
【００１７】
本発明の重要な態様には、抗菌性コーティング材料の各構成成分が相互に混和性であって、概して均一なコーティング材料を生成することが必要である。それゆえに、コーティング材料は、混和により（ｍｉｓｃｉｂｌｙ）相溶性の種々の構成成分を含み、それには、混合されてコーティング材料を生成する種々の構成成分を相互に混和性の溶液中に溶解させる相溶性溶媒が含まれる。よって、一部の構成成分がシリコーン油に可溶性であって、他の構成成分がシリコーン油中に不溶性であり、その結果、追加の溶媒を必要とすることがある。加えて、一部の実施形態においては、コーティング材料内へのシリコーン油の溶解を可能にする溶媒が必要である。
【００１８】
例えば、一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は、シリコーン油を混和により溶解することができる溶媒をさらに含む。望ましいシリコーン油溶媒は一般に、コーティング材料の他の構成成分と相溶性または混和性のものである。適当な溶媒としては、種々の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールを挙げることができる。本発明と適合する、本発明によるシリコーン油溶媒の非限定的な例としては、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテルおよびトランス−１，２−ジクロロエチレンならびにポリエトキシル化界面活性剤が挙げられる。一部の実施形態において、コーティング材料は単一のシリコーン油溶媒を含む。他の実施形態において、コーティング材料はシリコーン油溶媒の混合物を含む。
【００１９】
抗菌性コーティング材料の重要な構成成分は、種々の病原菌を死滅させるかまたはその成長を防止するように選択された抗菌剤である。望ましい抗菌剤は一般に、病原性活性を阻害し且つコーティング材料の他の構成成分と混和結合する（ｍｉｓｃｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｂｉｎｅ）その能力に基づいて選択される。相溶性の、非常に有効な抗菌剤の非限定的な例としては、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）および細菌の成長を阻害することが知られている他の作用剤が挙げられる。
【００２０】
最も有効な抗菌剤は、水または低級アルコール、例えば、炭素原子数が２以下のアルコールに可溶性である。しかし、これらの抗菌剤は一般に、シリコーン油には可溶性でなく、その結果、一部の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン二酢酸塩およびトリクロサンはシリコーン油に溶解させるのが困難である。したがって、本発明の一部の実施形態においては、抗菌剤を混和により溶解することができる溶媒をコーティング材料内に組み入れるのが望ましい。相溶性の抗菌溶媒の非限定的な例としては、水ならびに低級アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００２１】
抗菌性コーティング材料は、血管内装置に適用可能な、相互に混和性の抗感染性コーティングを生成するのに必要な任意の適当な濃度の前記構成成分を含むことができる。ここで表１を参照すると、本発明の典型的な実施形態による種々の抗菌性コーティング材料の９種の配合物が示されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】
一部の実施形態において、コーティング材料に添加するシリコーン油は高濃度であり、その結果、添加は比較的少量で済む。例えば、配合物１、２および４〜６はいずれも、高粘度で高濃度の１２，５００ｃＳｔシリコーンを含み、その結果、シリコーン油に起因するのはコーティング材料の合計重量のわずか３％である。逆に、配合物３、８および９はそれぞれ、ジメチルシロキサンとトリフルオロプロピルメチルシロキサンシリコーン油との比較的低濃度の混合物を含有し、その結果、配合物の合計重量の約８４％から９０％がシリコーン油に起因する。最後に、配合物７は、高濃度の１２，５００ｃＳｔシリコーン（３％）とシリコーン油の混合物（８９．８％）とを共に含み、約９３％の合計パーセント重量がシリコーン油に起因する。
【００２４】
各配合物は、シリコーン油の可溶化を助ける少なくとも１種の溶媒を含む。一部の実施形態においては、複数のシリコーン油溶媒を配合物に添加する。例えば、配合物７は単一のハロゲン化炭化水素溶媒を含むが、配合物１〜３および５はいずれも２種のハロゲン化炭化水素溶媒を含有し、溶媒または溶媒の組合せはいずれも、それらの個々のシリコーン油を溶解させるように加えられる。同様に、配合物４および６はいずれも３種のハロゲン化炭化水素溶媒を含有する。一方、配合物８および９は、ハロゲン化炭化水素溶媒を含有せずに、ポリエトキシル化界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）を含有する。非ハロゲン化溶媒を含有する配合物、例えば、配合物８および９の場合には、少量のポリエトキシル化界面活性剤の添加により、コーティング材料内におけるシリコーン油の混和性が改善されることが判明した。したがって、本発明の一部の実施形態において、シリコーン油溶媒は、ハロゲン化炭化水素溶媒およびポリエトキシル化界面活性剤のうち少なくとも１種を含む必要がある。
【００２５】
各配合物は、少なくとも１種の抗菌剤を含む。本発明による抗菌剤は、病原菌を死滅させるかまたは他の方法で病原菌の成長を妨げることができる任意の単一の化合物、化学物質、試薬、薬物、基質または溶液を含むことができる。さらに、本発明による抗菌剤は、病原菌を死滅させるかまたは他の方法でその成長を妨げることができる化合物、化学物質、試薬、薬物、基質または溶液の任意の組合せを含むことができる。本発明の種々の実施形態による通常の抗菌剤としては、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）および細菌の成長を阻害することが知られている他の作用剤が挙げられる。
【００２６】
一部の実施形態において、抗菌剤は、特異的な病原菌または特異的なクラスの病原菌を阻害する抗菌剤の能力に基づいて選択される。例えば、配合物１から８はそれぞれ、クロルヘキシジン二酢酸塩を、コーティング材料の合計重量の約０．１％から７．５％の種々の濃度で含有する。クロルヘキシジン二酢酸塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌をいずれも死滅させる化学的抗菌剤である。クロルヘキシジン二酢酸塩はまた、その静菌性のためによく使用される。したがって、配合物１から８は一般に、細菌成長の防止が望ましいそれらの用途のために生成する。対照的に、配合物９は、クロルヘキシジン二酢酸塩およびトリクロサン抗菌剤を共に含む。トリクロサンは、強力な広域スペクトル抗細菌剤および抗真菌剤である。よって、細菌性微生物を死滅させるだけでなく、配合物９は真菌性微生物に対しても有効であり、その結果、配合物９はより広範な抗菌性コーティング材料となる。
【００２７】
前述のように、本発明の一部の実施形態は、抗菌剤を混和により溶解させることができる溶媒をさらに含む。一般に、この抗菌溶媒は、抗菌剤を溶解させて、抗菌性コーティング材料内の構成成分が全て相互に混和性となるように選択される。抗菌溶媒は、水および炭素原子数が２以下の低級アルコールのうち少なくとも１種から選択される。表１の配合物はそれぞれ、コーティング材料の合計重量の約５．１３％から３０．０％の溶媒エタノールを含有する。エタノール溶媒の種々の濃度は、必要に応じて他の構成成分の濃度に基づいて相互混和性を達成するように選択した。
【００２８】
一部の実施形態において、抗菌性コーティング材料は複数の型のアルコールを含む。このような実施形態において、コーティング材料は、任意の適当な数のアルコール、例えば、２、３、４種またはそれ以上のアルコールを含むことができる。加えて、抗菌溶媒は、アルコールの任意の適当な組合せを含むことができる。一例において、溶媒はメタノールおよびエタノールを含む。
【００２９】
当業者ならば、抗菌性コーティング材料の構成成分の相互混和性が、種々の溶媒および溶媒の組合せの使用によって達成できることを理解するであろう。当業者ならば、いくつかの溶媒を組み入れて、コーティング材料の有効性を意図的に増加または減少させることが可能なことも理解するであろう。例えば、一部の実施形態においては、選択された溶媒、例えば、アルコールを比較的高濃度で組み入れて、病原菌の成長をさらに阻害できる。他の実施形態においては、選択された溶媒、例えば、アルコールをエモリエントまたはモイスチャライザーと組み合わせて、溶媒に関連する皮層刺激および乾燥状態を打ち消すことができる。
【００３０】
前述のように、一部の実施形態において、抗菌溶媒は水を含む。このような実施形態において、水は、任意の適当な水溶液、例えば、希アルコールまたは水を含有する他の溶液で抗菌性コーティング材料に加えることができる。それにもかかわらず、一部の実施形態において、水は、精製水、例えば、米国薬局方（「ＵＳＰ」）の水または脱イオン水を含む。例えば、抗菌溶媒が水を含む場合には、コーティング材料は任意の適当な量の水を含み得る。実際に、一部の実施形態において、シリコーン油、シリコーン油溶媒、抗菌剤、アルコールおよび／または任意の他の適当な成分に加えて、コーティング材料の残りの部分は水からなる。一部の実施形態において、コーティング材料は、約１％から約９９％の水を含む。
【００３１】
一部の実施形態において、抗菌性コーティングは、少なくとも１種の追加の殺生物剤をさらに含む。このような実施形態において、追加の殺生物剤は、病原菌の増殖を止め、減少させまたは他の方法で妨害すると同時に、抗菌性コーティング材料が血管内装置の表面を衛生化および潤滑化し、ヒトの皮膚上への使用に適したものにすることを可能にする任意の適当な１種または複数の化学物質を含むことができる。適当な殺生物剤の一部の例としては、銀イオンおよび／または銅イオンならびにナノ粒子（例えば、チノサン（ｔｉｎｏｓａｎ）クエン酸二水素銀）、スルファジアジン銀、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、フェノール、ヘキサクロロフェン、抗生物質およびスルホンアミドが挙げられる。
【００３２】
抗菌性コーティング材料が追加の殺生物剤を含む場合には、抗菌性コーティング材料は任意の適当な分量の殺生物剤を含むことができる。一例において、追加の殺生物剤はコーティング材料の合計重量の約０．０１％から約１０％を構成する。別の例において、殺生物剤はコーティング材料の約０．１重量％から約５重量％を構成する。さらに別の例において、追加の殺生物剤は抗菌性コーティング材料の約０．５重量％から約２重量％を構成する。
【００３３】
前記成分に加えて、抗菌性コーティング材料は、抗菌性コーティング材料が表面を滑らかに衛生化し、皮膚への使用に適当であり且つ病原菌のコロニー形成を防止することを可能にする任意の適当な成分を任意の適当な濃度で含むことができる。このような任意選択の成分の一部の例として、増粘剤、中和剤、ｐＨ調整剤、金属塩、染料、香料および／または他の適当な化学物質を挙げることができる。
【００３４】
抗菌性コーティング材料を改質して、所望の表面への材料の適用を可能にするのに望ましい任意の適当な特性を有するようにもできる。例えば、一部の実施形態において、コーティング材料は、ディッピングまたははけ塗りによって血管内装置の表面に適用される液体を構成する。他の実施形態において、コーティング材料は、ゲル、クリーム、フォーム、エアゾールまたは望ましい稠度／粘度を有する別の流体のうち少なくとも１つを構成する。
【００３５】
抗菌性コーティング材料は、任意の適当な方法で使用できる。例えば、コーティング材料は、レセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）上におよび／またはレセプタクル中に配置して、レセプタクルからコーティング材料を分配するかまたは他の方法で使用して対象を清浄化してもよい。このような場合には、コーティング材料は、コーティング材料を目的通りに作用させながらコーティング材料と併用できる任意の構成成分、装置または特性を有する任意の適当なレセプタクル上におよび／またはレセプタクル中に配置できる。適当なレセプタクルの一部の例としては、吸収材料（例えば、タオレット、ガーゼ、スワブ、スワブスティック、スポンジ、流体供給リザーバーアプリケーター付きのスポンジ、布、繊維束など）、スプレーボトル、エアゾールディスペンサーまたは任意の他の適当な容器を挙げることができる。
【００３６】
抗菌性コーティング材料を吸収材料上および／または吸収材料中に配置する場合には、抗菌性コーティング材料は、コーティング材料を吸収し、吸収材料が表面と接触する（例えば、表面を拭う）際にコーティング材料の一部を放出でき、しかもヒトの皮膚上への使用に適する任意の適当な物質を含むことができる。適当な物質の一部の例は、綿、紙、セルロース、羊毛、ポリエステル、ポリプロピレン、布、またはコーティングを表面に適用できる吸収性の物体を形成し得る別の材料を含むことができる。
【００３７】
コーティング材料は、実質的に全ての表面に適用できる。一例において、コーティング材料は、皮膚に直接適用する（例えば、手を清潔化し、患者の皮膚の一部を穿刺前に清浄化し、患者の皮膚を穿刺後に清浄化およびケアするなどのために）。別の例において、コーティング材料は、非生物対象、例えば、医療機器、床、椅子、ドアハンドル、テーブル、コンピューターのキーボード、コンピューターのマウスなどに適用される。
【００３８】
コーティング材料は、任意の適当な方法で表面をコーティングするのに使用できる。例えば、対象、例えば、医療機器（例えば、カテーテル、注射器、メスまたは保健医療環境で使用される別の対象）を、前記抗菌性材料でコーティングできる。この例において、コーティング材料は、任意の適当な方法で、例えば、拭うこと（例えば、吸収材料によって）、スプレーすること、浸すこと、霧化すること、浸漬すること、または他の方法でコーティング材料を対象に適用することによって対象に適用される。加えて、この例において、対象を抗菌性材料でコーティングすると、コーティング材料は、患者との接触によって容易には除去されない抗菌剤の潤滑性層を生成する。よって、抗病原性材料の層は、一定期間、対象上に残存し、その結果、病原菌の成長を防止し、対象のコーティング表面にコロニー形成する病原菌の量を減少させるように作用することができる。
【実施例】
【００３９】
配合物３（前述の表１を参照）の抗菌効力を、以下のように阻害実験のゾーンによって試験した。抗菌性コーティング材料を、クロルヘキシジン二酢酸塩（０．４９％）、トリクロサン（０．４９％）、ＵＳＰエタノール（１３．８５％）、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサン（８４．０９％）、ならびにポリエトキシル化界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（１．０９％）を混和により合することによって生成した。次いで、抗菌性コーティング材料を、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ（登録商標）Ｑ−Ｓｙｔｅ（商標）カテーテル構成部分の外面に適用した。次に、コーティングしたカテーテル構成部分の第１のセットをＵＳＰ水中ですすいで、結合していないコーティング材料を全て除去し、コーティングしたカテーテル構成部分の第２のセットはすすがなかった。最後に、コーティングしなかったカテーテル構成部分の第３のセット（対照群）を、ＵＳＰ水中で別個にすすいだ。
【００４０】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）および鵞口瘡カンジダ病原菌の三重反復試験試料を、アガロース成長培地（ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ）上に載せた。各試料の１つに、すすいだコーティングカテーテル構成部分を入れ、各試料の１つに、すすがなかったコーティングカテーテル構成部分を入れ、各試料の１つに、コーティングしなかった対照カテーテル構成部分を入れた。次に、１２個の試料を３７℃で７日間インキュベートした。毎日、インキュベーターから試料を取り出し、阻害ゾーンを測定した。実験の結果を、以下の表２から４に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
表２は、完全にコーティングしたがすすがなかったカテーテル構成部分を含む病原菌試料の結果を示す。表２に示されるように、配合物９の抗菌性コーティング材料は、７日間にわたって黄色ブドウ球菌および大腸菌病原菌のかなりの阻害を示した。さらに、鵞口瘡カンジダは黄色ブドウ球菌および大腸菌よりわずかに少ない阻害を示したが、緑膿菌は配合物９に対してかなりの耐性を示した。
【００４５】
表３は、すすいだコーティングカテーテル構成部分を含む病原菌試料の結果を示す。表３に示されるように、配合物９の抗菌性コーティング材料は、カテーテル構成部分の予洗にもかかわらず、７日間にわたって黄色ブドウ球菌病原菌および大腸菌病原菌のかなりの阻害を示した。この場合もやはり、緑膿菌病原菌および鵞口瘡カンジダ病原菌は、予洗後にコーティング材料に対してほとんどまたは全く阻害を示さなかった。これらの結果は、シリコーン油の構成成分によるコーティング材料の凝集性と、抗菌剤とコーティング材料の残存構成成分との相互混和性とを共に裏付けている。
【００４６】
最後に、表４は、コーティングしなかったカテーテル構成部分または対照試料を含む病原菌試料の結果を示す。表４に示されるように、配合物９のコーティング材料を用いない場合には、試料はいずれも阻害を示さなかった。それゆえに、本発明の抗菌性コーティング材料は、血流感染症を通常引き起こす数種の病原菌の死滅またはその増殖の防止に非常に有効であることが立証された。
【００４７】
本発明は、本明細書中に広範に記載し、以下の特許請求の範囲に記載するその構造、方法または他の本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化し得る。記載した実施形態および実施例はいずれも、あらゆる点で単なる例示にすぎず、制限的ではないとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記説明ではなく、添付する特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等の意味および範囲内に入る変更は全て、それらの範囲内に包含されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤と、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒であって、水、炭素原子数が１のアルコール、および炭素原子数が２のアルコールからなる群から選択される第１の溶媒と、
潤滑性剤と、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒と
を含み、前記第１の溶媒と前記第２の溶媒は相互に混和性であることを特徴とする抗菌剤組成物。
【請求項２】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムおよびパラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の溶媒が、２種以上の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素、炭素原子数が少なくとも３のアルコールおよびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
抗菌剤組成物を製造するための方法であって、
抗菌剤を選択するステップと、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒を選択するステップであって、前記第１の溶媒が水、炭素原子数が１のアルコール、および炭素原子数が２のアルコールからなる群から選択されるステップと、
前記抗菌剤を前記第１の溶媒に溶解させて、第１の混和性溶液を生成するステップと、
潤滑性剤を選択するステップと、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒を選択するステップと、
前記潤滑性剤を前記第２の溶媒に溶解させて、第２の混和性溶液を生成するステップと、
前記第１の混和性溶液と前記第２の混和性溶液とを均一に混合するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムおよびパラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の溶媒が、２種以上の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素、炭素原子数が少なくとも３のアルコールおよびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
カテーテル関連血流感染症を防止するための血管内システムであって、
外表面を有する血管アクセス装置と、
前記外表面に適用された抗菌性コーティングであって、
抗菌剤と、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒であって、水、Ｃ１アルコールおよびＣ２アルコールからなる群から選択される第１の溶媒と、
潤滑性剤と、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒と
を含み、前記第１の溶媒と第２の溶媒が相互に混和性である抗菌性コーティングと、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項１６】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記血管アクセス装置が注射器をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項２０】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１】
抗菌剤と、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒であって、水、炭素原子数が１のアルコール、および炭素原子数が２のアルコールからなる群から選択される第１の溶媒と、
潤滑性剤と、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒と
を含み、前記第１の溶媒と前記第２の溶媒は相互に混和性であることを特徴とする抗菌剤組成物。
【請求項２】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムおよびパラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の溶媒が、２種以上の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素、炭素原子数が少なくとも３のアルコールおよびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
抗菌剤組成物を製造するための方法であって、
抗菌剤を選択するステップと、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒を選択するステップであって、前記第１の溶媒が水、炭素原子数が１のアルコール、および炭素原子数が２のアルコールからなる群から選択されるステップと、
前記抗菌剤を前記第１の溶媒に溶解させて、第１の混和性溶液を生成するステップと、
潤滑性剤を選択するステップと、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒を選択するステップと、
前記潤滑性剤を前記第２の溶媒に溶解させて、第２の混和性溶液を生成するステップと、
前記第１の混和性溶液と前記第２の混和性溶液とを均一に混合するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムおよびパラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の溶媒が、２種以上の炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素、炭素原子数が少なくとも３のアルコールおよびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
カテーテル関連血流感染症を防止するための血管内システムであって、
外表面を有する血管アクセス装置と、
前記外表面に適用された抗菌性コーティングであって、
抗菌剤と、
前記抗菌剤を溶解することができる第１の溶媒であって、水、Ｃ１アルコールおよびＣ２アルコールからなる群から選択される第１の溶媒と、
潤滑性剤と、
前記潤滑性剤を溶解することができる第２の溶媒と
を含み、前記第１の溶媒と第２の溶媒が相互に混和性である抗菌性コーティングと、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項１６】
前記潤滑性剤がシリコーン油であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記血管アクセス装置が注射器をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第２の溶媒が、炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素および炭素原子数が少なくとも３のアルコールのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第２の溶媒がポリエトキシル化界面活性剤であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項２０】
前記シリコーン油が、ジメチルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンのうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【公表番号】特表２０１３−５０５０６２（Ｐ２０１３−５０５０６２Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９７６９（Ｐ２０１２−５２９７６９）
【出願日】平成２２年８月１６日（２０１０．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５６１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３４６７５
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５９５１１７０９１）ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー (539)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＣＴＯＮ， ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【住所又は居所原語表記】１ ＢＥＣＴＯＮ ＤＲＩＶＥ， ＦＲＡＮＫＬＩＮ ＬＡＫＥＳ， ＮＥＷ ＪＥＲＳＥＹ ０７４１７−１８８０， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１６日（２０１０．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５６１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３４６７５
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５９５１１７０９１）ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー (539)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＣＴＯＮ， ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【住所又は居所原語表記】１ ＢＥＣＴＯＮ ＤＲＩＶＥ， ＦＲＡＮＫＬＩＮ ＬＡＫＥＳ， ＮＥＷ ＪＥＲＳＥＹ ０７４１７−１８８０， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ
【Ｆターム（参考）】
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