医薬用吸着剤及びその製造方法
【課題】少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、経済的かつ環境負荷を抑えた経口投与用の医薬用吸着剤を提供する。
【解決手段】精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなり、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤として用いられることを特徴とする。
【解決手段】精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなり、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤として用いられることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精製セルロースまたは再生セルロースを原料とした活性炭からなる経口投与型の医薬用吸着剤及びその製造方法に関し、特に、毒性物質の選択吸着性能及び吸着性能に優れたセルロース由来の活性炭からなる経口投与型の医薬用吸着剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎疾患または肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症を引き起こす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。患者の治療には、毒性物質を体外へ除去する血液透析型の人工腎臓等が使用される。しかしながら、このような人工腎臓は、安全管理上から取り扱いに専門技術者を必要とし、また血液の体外への取り出しに際し、患者の肉体的、精神的、及び経済的負担を要することが問題視されており、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出する経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１、特許文献２等参照）。しかし、これらの吸着剤は、活性炭の吸着性能を利用した吸着剤であるため、除去すべき毒素の吸着容量や毒素の有用物質に対する選択吸着性が十分とはいえない。一般的に、活性炭の疎水性は高く、尿毒症の原因物質やその前駆物質に代表されるアルギニン、クレアチニン等のイオン性有機化合物の吸着に適さないという問題点を内包している。
【０００４】
そこで、活性炭吸着剤の問題点を改善するべく、原料物質として木質、石油系もしくは石炭系の各種ピッチ類等を使用し球状等の樹脂化合物を形成し、これらを原料とした活性炭からなる抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献３参照）。前出の活性炭は、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させたものである。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献４参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善し、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図った。そこで、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。
【０００５】
薬用活性炭には、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とはいえず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。
【０００６】
加えて、胃、小腸等の消化管においては、糖、タンパク質等の生理機能に不可欠な化合物及び腸壁より分泌される酵素等の種々物質の混在する環境である。そのため、生理的機能に不可欠な、例えば酵素であるトリプシン等の化合物の吸着を抑制しつつ、尿毒症の原因物質とされるアルギニン、クレアチニン等の吸着を行うという選択吸着性能を有する薬用活性炭が望まれていた。
【０００７】
さらに、前掲の経口投与用吸着剤は、その出発原料を石油ピッチやフェノール樹脂のような熱硬化性樹脂を使用している。石油化学由来の原料に依存することから、カーボンニュートラルの観点から決して好ましいものでない。さらに原料の製造エネルギーコストも極めて大きくなるため、バイオマス由来の経口投与用吸着剤となる薬用活性炭が求められるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３８３５６９８号公報
【特許文献２】特開２００８−３０３１９３号公報
【特許文献３】特開平６−１３５８４１号公報
【特許文献４】特開２００２―３０８７８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、前記の点に鑑みなされたもので、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、経済的かつ環境負荷を抑えた経口投与用の医薬用吸着剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、請求項１に係る発明は、精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤に係る。
【００１１】
請求項２の発明は、前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬用吸着剤に係る。
【００１２】
請求項３の発明は、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１３】
請求項４の発明は、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【発明の効果】
【００１４】
請求項１の発明に係る医薬用吸着剤によると、精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなるため、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、経済的かつ環境負荷を抑えた経口投与用の医薬用吸着剤となる。
【００１５】
請求項２の発明に係る医薬用吸着剤によると、請求項１に記載の発明において、前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であるため、腎疾患または肝疾患の原因物質を選択的に吸着する効果が高く、治療剤または予防剤として有望となる。
【００１６】
請求項３の発明に係る医薬用吸着剤の製造方法によると、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理するため、バイオマス由来の原料を用いる医薬用吸着剤の製造方法を確立することができた。
【００１７】
請求項４の発明に係る医薬用吸着剤の製造方法によると、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理するため、バイオマス由来の原料を用いるとともに、出来上がる粒状活性炭の物性の制御を容易とする医薬用吸着剤の製造方法を確立することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の医薬用吸着剤は、出発原料を精製セルロースまたは再生セルロースとし、当該セルロース原料を炭化し、賦活することにより細孔を発達させた粒状の活性炭である。原料の精製セルロースとは、天然由来のパルプを酸、アルカリで溶解し洗浄して純度を高めたセルロースとなる。再生セルロースとは、従来公知のビスコース法や銅アンモニア法によりパルプから調製された高純度セルロースである。
【００１９】
あるいは、ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンオキシド）、ＢＭＩＭＣＬ（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド）等のイオン液体を用いてパルプを溶解後に調製したセルロースである。セルロース溶液粘度調整及びセルロース凝固物の細孔分布調整のため、原料となるセルロースに可溶性または水不溶性デンプンを２０重量％以下、添加することもできる。さらに、賦活された活性炭の強度をさらに高めるため、セルロースファイバーまたはシリカ等の無機ファイバーを２０重量％以下、フィラーとして添加することもできる。
【００２０】
精製セルロース、再生セルロースの形状については、医薬用吸着剤としての服用を念頭に置くと、粒状であることが好ましい。特に腸管内での流動性を勘案すると医薬用活性炭に好適形状は球状である。精製セルロースや再生セルロース等は、水または強酸下で凝固することにより得ることができる。所定濃度のビスコース溶液が水または強酸の凝固液内に滴下、あるいは公知の方法により凝固液内で攪拌、分散されることにより、簡単に球形状のセルロース粒子となる。球形状のセルロース粒子の平均粒径は、ビスコース溶液の濃度、粘度、凝固時の液吐出ノズルの口径、凝固液の回転速度等により任意に調整される。最終的に平均粒径として１００〜１１００μｍの活性炭が得られるようセルロース溶液の吐出装置は調整される。炭化前の乾燥した粒状セルロースの段階では１５０〜２０００μｍの粒径である。
【００２１】
セルロース粒子は、化粧品用粉体や医薬品賦形物等の用途が一般的と考えられている。セルロース粒子には柔軟性や自己崩壊性が要求されているため、特段、硬度までは期待されていない。また、微結晶セルロースの微粒子は医薬品の球状体化等の成形促進剤として用いられ、薬剤とともに製剤化され薬剤の核となる。しかしながら、微結晶セルロースの場合、一定の粒子径、硬さの球状セルロース粒子を調製することができても、体内での硬度維持は期待できない。
【００２２】
その一方、セルロースは天然物由来成分であり原料調達、原料調製の負荷が小さい利点がある。また、フェノール系樹脂の活性炭と比較して賦活に要する時間が短い。そこで、発明者らは、セルロースを溶解する際の濃度制御、ビスコースの分子重合度の調節、あるいは硬度を高めるための不燃化処理成分の配合・含浸等により、粒子径、硬さの調整を広い範囲で調整できることを明らかにした。その上で得られたセルロースの粒状物を炭化・賦活することにより、従来の技術では困難であったセルロース原料を用いながらも所望の硬度を有する粒状活性炭の医薬用吸着剤を得るに至った。
【００２３】
医薬用吸着剤の主成分となる粒状活性炭について、その製造方法から説明する。まず、請求項３の発明に規定するように、前記の精製セルロースまたは再生セルロースからなる粒状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、粒状炭化セルロースとなる。
【００２４】
あるいは、請求項４の発明に規定するように、前記の精製セルロースまたは再生セルロースからなる粒状セルロースは、リン酸アンモニウム、またはリン酸ナトリウムやリン酸カリウム等のリン酸金属塩の溶液中に含浸される。リン酸塩を含んだ状態の粒状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、粒状炭化セルロースとなる。前記のリン酸塩溶液への含浸は粒状セルロースを難燃性にする目的で行われる。
【００２５】
前述のいずれの過程により得られた粒状炭化セルロースは、７５０ないし１０００℃、好ましくは８００ないし１０００℃、さらには８５０ないし９５０℃において水蒸気賦活される。賦活時間は生産規模、設備等によるものの、０．５ないし５０時間である。窒素雰囲気下で冷却後、賦活された粒状炭化セルロースは希塩酸等により酸洗浄される。酸洗浄後、水洗され、灰分等の不純物が取り除かれる。酸洗浄後、賦活済みの粒状炭化セルロースは酸素及び窒素を含む混合気体中で１５分ないし２時間加熱処理されることにより、残留する塩酸分等は取り除かれる。そして、各処理を経ることにより活性炭の表面酸化物量は調整される。加熱処理に際し、酸素濃度は０．１ないし５ｖｏｌ％以下に制御される。酸洗浄後、賦活済みの粒状炭化セルロースは、５００ないし８００℃で加熱される。
【００２６】
いずれの製造方法においても、最終的な加熱を経た粒状活性炭は、ふるい等により篩別され、粒状活性炭としての粒子径の調整、分別される。こうして本発明の医薬用吸着剤である粒状活性炭が得られる。篩別により、吸着速度が遅く、吸着力を十分に発揮できない粒子径の大きい活性炭は取り除かれる。
【００２７】
前述の製造方法から得られた粒状活性炭には、後記する実施例に掲げる肝機能障害や腎機能障害の原因物質を吸着し、かつ生体に必要な酵素の吸着を極力抑制すること、すなわち選択的吸着性能を向上させること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮することが求められる。具備すべき性質の調和範囲を見いだすべく、請求項１の発明のとおり、本発明の医薬用吸着剤は、〔１〕平均細孔直径、〔２〕ＢＥＴ比表面積、〔３〕平均粒径、〔４〕表面酸化物量、〔５〕充填密度の指標で規定される。そして、後記する実施例の傾向等から明らかなとおり、各指標の好適な範囲値が導出される。なお、以下に記載する前記活性炭の物性等の測定方法及び諸条件等は、実施例において詳述する。
【００２８】
まず、〔１〕平均細孔直径は１．５ないし２．２ｎｍに規定される。平均細孔直径が１．５ｎｍ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。逆に平均細孔直径が２．２ｎｍを超える場合、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。このため、平均細孔直径は前記の範囲が好適となり、より好ましくは、１．６ないし２．０ｎｍである。
【００２９】
〔２〕ＢＥＴ比表面積は７００ないし３０００ｍ2／ｇに規定される。ＢＥＴ比表面積が７００ｍ2／ｇ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。ＢＥＴ比表面積が３０００ｍ2／ｇを超える場合、充填密度が悪化することに加えて細孔容積が大きくなることから粒状活性炭自体の強度が悪化し易くなる。そこで、ＢＥＴ比表面積は、前記の範囲が好適となり、好ましくは９００ないし２４００ｍ2／ｇ、より好ましくは１０００ないし２０００ｍ2／ｇである。
【００３０】
〔３〕平均粒径は１００ないし１１００μｍに規定される。平均粒径が１００μｍ未満の場合、消化酵素等の有用物質の吸着が生じやすく選択吸着性の面から好ましくない。また、平均粒径１００μｍ未満、例えば２０μｍについては、理論上想定することはできるものの、現実には製造が困難である。平均粒径が１１００μｍを超える場合、粒子が大きくなりすぎ相対的に表面積が減少するため吸着速度が低下する。そこで、平均粒径は前記の範囲が好適となり、好ましくは１００ないし１０００μｍ、より好ましくは３００ないし１０００μｍである。本明細書における「平均粒径」とは、後出の実施例のレーザー光散乱式粒度分布測定装置を用いてレーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。
【００３１】
〔４〕表面酸化物量は０．０５ｍｅｑ／ｇ以上に規定される。粒状活性炭表面の表面酸化物量の増加とは、活性炭表面にイオン性の官能基を増加させることである。このため、イオン性有機化合物の吸着性能を向上させる上で表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、さらには０．１０ｍｅｑ／ｇ以上が望ましいと考えられる。なお、表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇよりも少なくなる場合、吸着特性が劣ることから好ましいとはいえない。
【００３２】
〔５〕充填密度は０．４ないし０．８ｇ／ｍＬに規定される。充填密度が０．４ｇ／ｍＬ未満の場合、服用量が増加し経口投与時に嚥下しづらくなる。充填密度が０．８ｇ／ｍＬを超える場合、所望の選択吸着性のバランスを欠くことになるため、不適切である。このようなことから、充填密度は前記の範囲が好適となり、好ましくは０．５ないし０．７ｇ／ｍＬである。
【００３３】
前述の物性を具備する粒状活性炭は、請求項２の発明に規定するように、経口投与を目的とした薬剤であって、腎疾患または肝疾患の治療剤または予防剤となる。前述のとおり、粒状活性炭の表面に発達した細孔内に疾患、慢性症状の原因物質が吸着、保持され、体外へ排出されることにより、症状の悪化を防ぎ、病態改善に導くことができる。さらに、先天的あるいは後天的に代謝異常またはそのおそれのある場合、予め本発明の粒状活性炭を内服することにより、疾患、慢性症状の原因物質の体内濃度を下げることができる。そこで、症状悪化を防ぐ予防としての服用も考えられる。
【００３４】
腎疾患として、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、さらに、透析前の軽度腎不全を挙げることができる。肝疾患として、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振戦（しんせん）、脳症、代謝異常、機能異常を挙げることができる。
【００３５】
本発明の粒状活性炭を経口医薬用吸着剤として使用する際の投与量は、年令、性別、体格または病状等に影響されるので一律に規定できない。しかし、一般にヒトを対象とする場合には、粒状活性炭の重量換算で１日当り１〜２０ｇ、２〜４回の服用が想定される。粒状活性炭の経口医薬用吸着剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、または乳剤等による形態、剤型で投与される。
【実施例】
【００３６】
［測定項目と測定方法］
発明者らは、後記する各実施例及び比較例の粒状活性炭に関し、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、及び表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）の物性を測定した。同時に、毒性物質（毒性原因物質）としてクレアチニン、アルギニンの吸着性能を評価し、有用物質としてトリプシンの吸着性能を評価した。併せて、活性炭の一般的な吸着性能を評価するためヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）も測定した。
【００３７】
平均粒径（μｍ）は、株式会社島津製作所製のレーザー光散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ３０００Ｓ）を使用して測定し、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％における粒径とした。
【００３８】
ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル株式会社製、ＢＥＬＳＯＲＰ ｍｉｎｉにより測定し、ＢＥＴ法により求めた。
【００３９】
細孔容積（ｍＬ／ｇ）は次の２とおりの方法とした。
Ｎ2細孔容積Ｖmiは、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル株式会社製ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉを使用し、相対圧０．９９０における液体窒素換算した窒素吸着量から求めた。同方法は細孔直径０．６〜１００ｎｍの範囲を対象とした。
水銀細孔容積Ｖmeは、株式会社島津製作所製のオートポア９５００を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積を求めた。
【００４０】
平均細孔直径Ｄｐ（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、下記の（ｉ）式により求めた。式中、Ｖmiは前出のＮ2細孔容積であり、ＳａはＢＥＴ比表面積である。
【００４１】
【数１】
【００４２】
充填密度（ｇ／ｍＬ）は、ＪＩＳ Ｋ １４７４（２００７）に準拠し測定した。
【００４３】
表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は、Ｂｏｅｈｍの方法を適用し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中において粒状活性炭を振とうした後に濾過し、その濾液を０．０５Ｎ塩酸で中和滴定した際の水酸化ナトリウム量とした。
【００４４】
ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）は、ＪＩＳ Ｋ １４７４（２００７）に準拠し測定した。
【００４５】
毒性物質としてクレアチニン、アルギニン、有用物質としてトリプシンを被吸着物質の例として用い、各試作例の粒状活性炭による吸着性能を評価した。はじめに、各被吸着物質をｐＨ７．４のリン酸緩衝液に溶解し、被吸着物質の濃度を０．１ｇ／Ｌとする標準溶液を作成した。
クレアチニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ２．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
アルギニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ０．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
トリプシンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ０．１２５ｇ添加し、２１℃の温度で３時間接触振とうした。
【００４６】
その後濾過して得た濾液について、全有機体炭素計（株式会社島津製作所製、ＴＯＣ５０００Ａ）を用い、各濾液中のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各濾液中の被吸着物質の質量を算出した。各被吸着物質の吸着率（％）は（ｉｉ）式より求めた。
【００４７】
【数２】
【００４８】
［実施例及び比較例の粒状活性炭の製造］
〈実施例１〉
単位重量当たりα−セルロースが９０重量％の溶解パルプＬＮＤＰ（日本製紙ケミカル株式会社製）２ｋｇと水酸化ナトリウム溶液（濃度１８．５％）を５５℃で１５分浸漬し、その後、圧搾を行い余剰の水酸化ナトリウム分を除去してセルロース濃度３３．５重量％のアルカリセルロース（ＡＣ）を作製した。アルカリセルロースを４０℃にて７時間老成し、同アルカリセルロース５ｋｇと純度９７％以上の二硫化炭素４３６ｍＬを７０分間反応させて、４０℃にて粘度０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）のセルロースザンテートを得た。
【００４９】
反応終了後、セルロースザンテートに希薄な水酸化ナトリウム溶液を約１３Ｌ添加し、１００分間攪拌してビスコースを得た。さらに脱泡、熟成、濾過の工程を経てセルロース濃度９．０％のビスコースを調製した。前記調製のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度８０％まで希釈し、内径約０．９ｍｍ（１８ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（いわゆる再生セルロース）の球状物を得た。このとき、セルロースの球状物を３０分間、希硫酸浴に浸漬した。セルロースの球状物を大過剰の水にて水洗し希硫酸を除去後、４０℃の希水酸化ナトリウム水溶液に１時間以上浸漬した。再度大過剰の水にて水洗し球状物中の水酸化ナトリウム分を除去した後、１０５℃で乾燥して球状セルロースを得た。
【００５０】
前記調製により得た球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間１時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、実施例１の粒状活性炭を得た（収率は１９．６％であった）。
【００５１】
〈実施例２〉
実施例１における賦活温度を７５０℃とし、賦活時間を２時間とした以外は実施例１に準じ、実施例２の粒状活性炭を得た（収率は３０．１％であった）。
【００５２】
〈実施例３〉
実施例１における賦活温度を７５０℃とし、賦活時間を８時間とした以外は実施例１に準じ、実施例３の粒状活性炭を得た（収率は２２．６％であった）。
【００５３】
〈実施例４〉
実施例４における球状セルロースの調製に際し、セルロース濃度９．０％のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度５０％まで希釈し、内径約０．９ｍｍ（１８ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（再生セルロース）の球状物を得た。
【００５４】
前記調製により得た球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して４５分間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間０．７５時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、実施例４の粒状活性炭を得た（収率は１４．４％であった）。
【００５５】
〈実施例５〉
実施例５における球状セルロースの調製に際し、セルロース濃度９．０％のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度５０％まで希釈し、内径約０．７ｍｍ（１９ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（再生セルロース）の球状物を得た。
【００５６】
以降のリン酸アンモニウム処理、加熱、水蒸気賦活、希塩酸洗浄、加熱の処理は、全て実施例４に準じ、実施例５の粒状活性炭を得た（収率は１５．１％であった）。
【００５７】
〈実施例６〉
実施例６は球状セルロースとして、（大東化成工業株式会社製，ＣＥＬＬＵＬＯＳＥＢＥＡＤＳ Ｄ−２００）を使用した。この球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して３０分間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間０．５時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて７５０℃で１５分間加熱処理して、実施例６の粒状活性炭を得た（収率は２７．１％であった）。
【００５８】
〈比較例１〉
実施例１において調製した球状セルロース２５０ｇを円筒状レトルト電気炉に収容し、窒素を封入後、６００℃まで１００℃／時間の割合で昇温し、６００℃で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間、９００℃に保持して賦活した（賦活温度９００℃、賦活時間１時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉により６００℃で１時間加熱処理して、比較例１の粒状活性炭を得た（収率は１１．６％であった）。
【００５９】
〈比較例２〉
反応釜に球状フェノール樹脂（リグナイト株式会社製，ＡＨ−１１３１）を２５０ｇ投入し、窒素を封入して酸素濃度を３％以下に調整した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間その温度に保持し賦活化した。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、比較例１の粒状活性炭を得た（収率は４５．６％であった）。
【００６０】
〈比較例３〉
比較例２における賦活時間を３時間とした以外は比較例２に準じ、比較例３の粒状活性炭を得た（収率は２９．３％であった）。
【００６１】
各実施例並びに比較例の粒状活性炭について、粒状活性炭の反応条件とともに各物性値を表１ないし表３に記した。表の上から順に、炭化条件（℃×ｈｒ）、賦活条件（℃×ｈｒ）、昇温条件（℃／ｈｒ）、収率（％）、平均細孔直径（ｎｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、平均粒径（μｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、水銀細孔容積及びＮ2細孔容積（ともにｍＬ／ｇ）、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）、ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）、クレアチニン、アルギニン及びトリプシンの吸着率（％）である。表中、「＜０．１」は測定限界値以下を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
［結果と考察］
各実施例の粒状活性炭は、既存の球状フェノール樹脂由来の粒状活性炭（比較例２）と比較して概ね同等の物性値を示した。そこで、粒状のセルロースは球状フェノール樹脂の代替となる原料として有用であることを証明することができた。また、各実施例の粒状活性炭は、クレアチニンやアルギニン等の毒性物質の吸着率を高める一方、トリプシンのように有用な物質の吸着を抑制した選択吸着性を発揮した。特に、実施例１ないし３はトリプシンをほとんど吸着せず、また、実施例４ないし６はトリプシンの吸着を非常に抑制している。吸着測定の結果より、各実施例の粒状活性炭は、極めて選択吸着性能に優れている。
【００６６】
さらに、実施例の粒状活性炭の充填密度から、実施の形態いかんにより非常にコンパクトな剤形の医薬用吸着剤の可能性を示唆している。従って、毒性物質を効率よく吸収する医薬用吸着剤として望ましいということができる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明の物性を示す粒状活性炭は、経口投与により消化器官に達し、生体に必要な物質の吸収を抑えながら毒性物質を効率よく吸収して排泄する医薬用吸着剤の用途が極めて有望である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精製セルロースまたは再生セルロースを原料とした活性炭からなる経口投与型の医薬用吸着剤及びその製造方法に関し、特に、毒性物質の選択吸着性能及び吸着性能に優れたセルロース由来の活性炭からなる経口投与型の医薬用吸着剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎疾患または肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症を引き起こす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。患者の治療には、毒性物質を体外へ除去する血液透析型の人工腎臓等が使用される。しかしながら、このような人工腎臓は、安全管理上から取り扱いに専門技術者を必要とし、また血液の体外への取り出しに際し、患者の肉体的、精神的、及び経済的負担を要することが問題視されており、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出する経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１、特許文献２等参照）。しかし、これらの吸着剤は、活性炭の吸着性能を利用した吸着剤であるため、除去すべき毒素の吸着容量や毒素の有用物質に対する選択吸着性が十分とはいえない。一般的に、活性炭の疎水性は高く、尿毒症の原因物質やその前駆物質に代表されるアルギニン、クレアチニン等のイオン性有機化合物の吸着に適さないという問題点を内包している。
【０００４】
そこで、活性炭吸着剤の問題点を改善するべく、原料物質として木質、石油系もしくは石炭系の各種ピッチ類等を使用し球状等の樹脂化合物を形成し、これらを原料とした活性炭からなる抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献３参照）。前出の活性炭は、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させたものである。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献４参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善し、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図った。そこで、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。
【０００５】
薬用活性炭には、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とはいえず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。
【０００６】
加えて、胃、小腸等の消化管においては、糖、タンパク質等の生理機能に不可欠な化合物及び腸壁より分泌される酵素等の種々物質の混在する環境である。そのため、生理的機能に不可欠な、例えば酵素であるトリプシン等の化合物の吸着を抑制しつつ、尿毒症の原因物質とされるアルギニン、クレアチニン等の吸着を行うという選択吸着性能を有する薬用活性炭が望まれていた。
【０００７】
さらに、前掲の経口投与用吸着剤は、その出発原料を石油ピッチやフェノール樹脂のような熱硬化性樹脂を使用している。石油化学由来の原料に依存することから、カーボンニュートラルの観点から決して好ましいものでない。さらに原料の製造エネルギーコストも極めて大きくなるため、バイオマス由来の経口投与用吸着剤となる薬用活性炭が求められるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３８３５６９８号公報
【特許文献２】特開２００８−３０３１９３号公報
【特許文献３】特開平６−１３５８４１号公報
【特許文献４】特開２００２―３０８７８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、前記の点に鑑みなされたもので、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、経済的かつ環境負荷を抑えた経口投与用の医薬用吸着剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、請求項１に係る発明は、精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤に係る。
【００１１】
請求項２の発明は、前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬用吸着剤に係る。
【００１２】
請求項３の発明は、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１３】
請求項４の発明は、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【発明の効果】
【００１４】
請求項１の発明に係る医薬用吸着剤によると、精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなるため、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、経済的かつ環境負荷を抑えた経口投与用の医薬用吸着剤となる。
【００１５】
請求項２の発明に係る医薬用吸着剤によると、請求項１に記載の発明において、前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であるため、腎疾患または肝疾患の原因物質を選択的に吸着する効果が高く、治療剤または予防剤として有望となる。
【００１６】
請求項３の発明に係る医薬用吸着剤の製造方法によると、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理するため、バイオマス由来の原料を用いる医薬用吸着剤の製造方法を確立することができた。
【００１７】
請求項４の発明に係る医薬用吸着剤の製造方法によると、請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理するため、バイオマス由来の原料を用いるとともに、出来上がる粒状活性炭の物性の制御を容易とする医薬用吸着剤の製造方法を確立することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の医薬用吸着剤は、出発原料を精製セルロースまたは再生セルロースとし、当該セルロース原料を炭化し、賦活することにより細孔を発達させた粒状の活性炭である。原料の精製セルロースとは、天然由来のパルプを酸、アルカリで溶解し洗浄して純度を高めたセルロースとなる。再生セルロースとは、従来公知のビスコース法や銅アンモニア法によりパルプから調製された高純度セルロースである。
【００１９】
あるいは、ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンオキシド）、ＢＭＩＭＣＬ（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド）等のイオン液体を用いてパルプを溶解後に調製したセルロースである。セルロース溶液粘度調整及びセルロース凝固物の細孔分布調整のため、原料となるセルロースに可溶性または水不溶性デンプンを２０重量％以下、添加することもできる。さらに、賦活された活性炭の強度をさらに高めるため、セルロースファイバーまたはシリカ等の無機ファイバーを２０重量％以下、フィラーとして添加することもできる。
【００２０】
精製セルロース、再生セルロースの形状については、医薬用吸着剤としての服用を念頭に置くと、粒状であることが好ましい。特に腸管内での流動性を勘案すると医薬用活性炭に好適形状は球状である。精製セルロースや再生セルロース等は、水または強酸下で凝固することにより得ることができる。所定濃度のビスコース溶液が水または強酸の凝固液内に滴下、あるいは公知の方法により凝固液内で攪拌、分散されることにより、簡単に球形状のセルロース粒子となる。球形状のセルロース粒子の平均粒径は、ビスコース溶液の濃度、粘度、凝固時の液吐出ノズルの口径、凝固液の回転速度等により任意に調整される。最終的に平均粒径として１００〜１１００μｍの活性炭が得られるようセルロース溶液の吐出装置は調整される。炭化前の乾燥した粒状セルロースの段階では１５０〜２０００μｍの粒径である。
【００２１】
セルロース粒子は、化粧品用粉体や医薬品賦形物等の用途が一般的と考えられている。セルロース粒子には柔軟性や自己崩壊性が要求されているため、特段、硬度までは期待されていない。また、微結晶セルロースの微粒子は医薬品の球状体化等の成形促進剤として用いられ、薬剤とともに製剤化され薬剤の核となる。しかしながら、微結晶セルロースの場合、一定の粒子径、硬さの球状セルロース粒子を調製することができても、体内での硬度維持は期待できない。
【００２２】
その一方、セルロースは天然物由来成分であり原料調達、原料調製の負荷が小さい利点がある。また、フェノール系樹脂の活性炭と比較して賦活に要する時間が短い。そこで、発明者らは、セルロースを溶解する際の濃度制御、ビスコースの分子重合度の調節、あるいは硬度を高めるための不燃化処理成分の配合・含浸等により、粒子径、硬さの調整を広い範囲で調整できることを明らかにした。その上で得られたセルロースの粒状物を炭化・賦活することにより、従来の技術では困難であったセルロース原料を用いながらも所望の硬度を有する粒状活性炭の医薬用吸着剤を得るに至った。
【００２３】
医薬用吸着剤の主成分となる粒状活性炭について、その製造方法から説明する。まず、請求項３の発明に規定するように、前記の精製セルロースまたは再生セルロースからなる粒状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、粒状炭化セルロースとなる。
【００２４】
あるいは、請求項４の発明に規定するように、前記の精製セルロースまたは再生セルロースからなる粒状セルロースは、リン酸アンモニウム、またはリン酸ナトリウムやリン酸カリウム等のリン酸金属塩の溶液中に含浸される。リン酸塩を含んだ状態の粒状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、粒状炭化セルロースとなる。前記のリン酸塩溶液への含浸は粒状セルロースを難燃性にする目的で行われる。
【００２５】
前述のいずれの過程により得られた粒状炭化セルロースは、７５０ないし１０００℃、好ましくは８００ないし１０００℃、さらには８５０ないし９５０℃において水蒸気賦活される。賦活時間は生産規模、設備等によるものの、０．５ないし５０時間である。窒素雰囲気下で冷却後、賦活された粒状炭化セルロースは希塩酸等により酸洗浄される。酸洗浄後、水洗され、灰分等の不純物が取り除かれる。酸洗浄後、賦活済みの粒状炭化セルロースは酸素及び窒素を含む混合気体中で１５分ないし２時間加熱処理されることにより、残留する塩酸分等は取り除かれる。そして、各処理を経ることにより活性炭の表面酸化物量は調整される。加熱処理に際し、酸素濃度は０．１ないし５ｖｏｌ％以下に制御される。酸洗浄後、賦活済みの粒状炭化セルロースは、５００ないし８００℃で加熱される。
【００２６】
いずれの製造方法においても、最終的な加熱を経た粒状活性炭は、ふるい等により篩別され、粒状活性炭としての粒子径の調整、分別される。こうして本発明の医薬用吸着剤である粒状活性炭が得られる。篩別により、吸着速度が遅く、吸着力を十分に発揮できない粒子径の大きい活性炭は取り除かれる。
【００２７】
前述の製造方法から得られた粒状活性炭には、後記する実施例に掲げる肝機能障害や腎機能障害の原因物質を吸着し、かつ生体に必要な酵素の吸着を極力抑制すること、すなわち選択的吸着性能を向上させること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮することが求められる。具備すべき性質の調和範囲を見いだすべく、請求項１の発明のとおり、本発明の医薬用吸着剤は、〔１〕平均細孔直径、〔２〕ＢＥＴ比表面積、〔３〕平均粒径、〔４〕表面酸化物量、〔５〕充填密度の指標で規定される。そして、後記する実施例の傾向等から明らかなとおり、各指標の好適な範囲値が導出される。なお、以下に記載する前記活性炭の物性等の測定方法及び諸条件等は、実施例において詳述する。
【００２８】
まず、〔１〕平均細孔直径は１．５ないし２．２ｎｍに規定される。平均細孔直径が１．５ｎｍ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。逆に平均細孔直径が２．２ｎｍを超える場合、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。このため、平均細孔直径は前記の範囲が好適となり、より好ましくは、１．６ないし２．０ｎｍである。
【００２９】
〔２〕ＢＥＴ比表面積は７００ないし３０００ｍ2／ｇに規定される。ＢＥＴ比表面積が７００ｍ2／ｇ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。ＢＥＴ比表面積が３０００ｍ2／ｇを超える場合、充填密度が悪化することに加えて細孔容積が大きくなることから粒状活性炭自体の強度が悪化し易くなる。そこで、ＢＥＴ比表面積は、前記の範囲が好適となり、好ましくは９００ないし２４００ｍ2／ｇ、より好ましくは１０００ないし２０００ｍ2／ｇである。
【００３０】
〔３〕平均粒径は１００ないし１１００μｍに規定される。平均粒径が１００μｍ未満の場合、消化酵素等の有用物質の吸着が生じやすく選択吸着性の面から好ましくない。また、平均粒径１００μｍ未満、例えば２０μｍについては、理論上想定することはできるものの、現実には製造が困難である。平均粒径が１１００μｍを超える場合、粒子が大きくなりすぎ相対的に表面積が減少するため吸着速度が低下する。そこで、平均粒径は前記の範囲が好適となり、好ましくは１００ないし１０００μｍ、より好ましくは３００ないし１０００μｍである。本明細書における「平均粒径」とは、後出の実施例のレーザー光散乱式粒度分布測定装置を用いてレーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。
【００３１】
〔４〕表面酸化物量は０．０５ｍｅｑ／ｇ以上に規定される。粒状活性炭表面の表面酸化物量の増加とは、活性炭表面にイオン性の官能基を増加させることである。このため、イオン性有機化合物の吸着性能を向上させる上で表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、さらには０．１０ｍｅｑ／ｇ以上が望ましいと考えられる。なお、表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇよりも少なくなる場合、吸着特性が劣ることから好ましいとはいえない。
【００３２】
〔５〕充填密度は０．４ないし０．８ｇ／ｍＬに規定される。充填密度が０．４ｇ／ｍＬ未満の場合、服用量が増加し経口投与時に嚥下しづらくなる。充填密度が０．８ｇ／ｍＬを超える場合、所望の選択吸着性のバランスを欠くことになるため、不適切である。このようなことから、充填密度は前記の範囲が好適となり、好ましくは０．５ないし０．７ｇ／ｍＬである。
【００３３】
前述の物性を具備する粒状活性炭は、請求項２の発明に規定するように、経口投与を目的とした薬剤であって、腎疾患または肝疾患の治療剤または予防剤となる。前述のとおり、粒状活性炭の表面に発達した細孔内に疾患、慢性症状の原因物質が吸着、保持され、体外へ排出されることにより、症状の悪化を防ぎ、病態改善に導くことができる。さらに、先天的あるいは後天的に代謝異常またはそのおそれのある場合、予め本発明の粒状活性炭を内服することにより、疾患、慢性症状の原因物質の体内濃度を下げることができる。そこで、症状悪化を防ぐ予防としての服用も考えられる。
【００３４】
腎疾患として、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、さらに、透析前の軽度腎不全を挙げることができる。肝疾患として、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振戦（しんせん）、脳症、代謝異常、機能異常を挙げることができる。
【００３５】
本発明の粒状活性炭を経口医薬用吸着剤として使用する際の投与量は、年令、性別、体格または病状等に影響されるので一律に規定できない。しかし、一般にヒトを対象とする場合には、粒状活性炭の重量換算で１日当り１〜２０ｇ、２〜４回の服用が想定される。粒状活性炭の経口医薬用吸着剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、または乳剤等による形態、剤型で投与される。
【実施例】
【００３６】
［測定項目と測定方法］
発明者らは、後記する各実施例及び比較例の粒状活性炭に関し、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、及び表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）の物性を測定した。同時に、毒性物質（毒性原因物質）としてクレアチニン、アルギニンの吸着性能を評価し、有用物質としてトリプシンの吸着性能を評価した。併せて、活性炭の一般的な吸着性能を評価するためヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）も測定した。
【００３７】
平均粒径（μｍ）は、株式会社島津製作所製のレーザー光散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ３０００Ｓ）を使用して測定し、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％における粒径とした。
【００３８】
ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル株式会社製、ＢＥＬＳＯＲＰ ｍｉｎｉにより測定し、ＢＥＴ法により求めた。
【００３９】
細孔容積（ｍＬ／ｇ）は次の２とおりの方法とした。
Ｎ2細孔容積Ｖmiは、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル株式会社製ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉを使用し、相対圧０．９９０における液体窒素換算した窒素吸着量から求めた。同方法は細孔直径０．６〜１００ｎｍの範囲を対象とした。
水銀細孔容積Ｖmeは、株式会社島津製作所製のオートポア９５００を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積を求めた。
【００４０】
平均細孔直径Ｄｐ（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、下記の（ｉ）式により求めた。式中、Ｖmiは前出のＮ2細孔容積であり、ＳａはＢＥＴ比表面積である。
【００４１】
【数１】
【００４２】
充填密度（ｇ／ｍＬ）は、ＪＩＳ Ｋ １４７４（２００７）に準拠し測定した。
【００４３】
表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は、Ｂｏｅｈｍの方法を適用し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中において粒状活性炭を振とうした後に濾過し、その濾液を０．０５Ｎ塩酸で中和滴定した際の水酸化ナトリウム量とした。
【００４４】
ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）は、ＪＩＳ Ｋ １４７４（２００７）に準拠し測定した。
【００４５】
毒性物質としてクレアチニン、アルギニン、有用物質としてトリプシンを被吸着物質の例として用い、各試作例の粒状活性炭による吸着性能を評価した。はじめに、各被吸着物質をｐＨ７．４のリン酸緩衝液に溶解し、被吸着物質の濃度を０．１ｇ／Ｌとする標準溶液を作成した。
クレアチニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ２．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
アルギニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ０．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
トリプシンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の粒状活性炭をそれぞれ０．１２５ｇ添加し、２１℃の温度で３時間接触振とうした。
【００４６】
その後濾過して得た濾液について、全有機体炭素計（株式会社島津製作所製、ＴＯＣ５０００Ａ）を用い、各濾液中のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各濾液中の被吸着物質の質量を算出した。各被吸着物質の吸着率（％）は（ｉｉ）式より求めた。
【００４７】
【数２】
【００４８】
［実施例及び比較例の粒状活性炭の製造］
〈実施例１〉
単位重量当たりα−セルロースが９０重量％の溶解パルプＬＮＤＰ（日本製紙ケミカル株式会社製）２ｋｇと水酸化ナトリウム溶液（濃度１８．５％）を５５℃で１５分浸漬し、その後、圧搾を行い余剰の水酸化ナトリウム分を除去してセルロース濃度３３．５重量％のアルカリセルロース（ＡＣ）を作製した。アルカリセルロースを４０℃にて７時間老成し、同アルカリセルロース５ｋｇと純度９７％以上の二硫化炭素４３６ｍＬを７０分間反応させて、４０℃にて粘度０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）のセルロースザンテートを得た。
【００４９】
反応終了後、セルロースザンテートに希薄な水酸化ナトリウム溶液を約１３Ｌ添加し、１００分間攪拌してビスコースを得た。さらに脱泡、熟成、濾過の工程を経てセルロース濃度９．０％のビスコースを調製した。前記調製のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度８０％まで希釈し、内径約０．９ｍｍ（１８ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（いわゆる再生セルロース）の球状物を得た。このとき、セルロースの球状物を３０分間、希硫酸浴に浸漬した。セルロースの球状物を大過剰の水にて水洗し希硫酸を除去後、４０℃の希水酸化ナトリウム水溶液に１時間以上浸漬した。再度大過剰の水にて水洗し球状物中の水酸化ナトリウム分を除去した後、１０５℃で乾燥して球状セルロースを得た。
【００５０】
前記調製により得た球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間１時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、実施例１の粒状活性炭を得た（収率は１９．６％であった）。
【００５１】
〈実施例２〉
実施例１における賦活温度を７５０℃とし、賦活時間を２時間とした以外は実施例１に準じ、実施例２の粒状活性炭を得た（収率は３０．１％であった）。
【００５２】
〈実施例３〉
実施例１における賦活温度を７５０℃とし、賦活時間を８時間とした以外は実施例１に準じ、実施例３の粒状活性炭を得た（収率は２２．６％であった）。
【００５３】
〈実施例４〉
実施例４における球状セルロースの調製に際し、セルロース濃度９．０％のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度５０％まで希釈し、内径約０．９ｍｍ（１８ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（再生セルロース）の球状物を得た。
【００５４】
前記調製により得た球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して４５分間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間０．７５時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、実施例４の粒状活性炭を得た（収率は１４．４％であった）。
【００５５】
〈実施例５〉
実施例５における球状セルロースの調製に際し、セルロース濃度９．０％のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度５０％まで希釈し、内径約０．７ｍｍ（１９ゲージ）のノズルから、緩やかに攪拌された４０℃の大過剰の希硫酸浴（凝固浴）へ滴下してセルロースを再生し、セルロース（再生セルロース）の球状物を得た。
【００５６】
以降のリン酸アンモニウム処理、加熱、水蒸気賦活、希塩酸洗浄、加熱の処理は、全て実施例４に準じ、実施例５の粒状活性炭を得た（収率は１５．１％であった）。
【００５７】
〈実施例６〉
実施例６は球状セルロースとして、（大東化成工業株式会社製，ＣＥＬＬＵＬＯＳＥＢＥＡＤＳ Ｄ−２００）を使用した。この球状セルロース２５０ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を５００ｍＬ加え、１２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により１２０℃、３時間乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロースの全量を円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して３０分間その温度に保持して賦活化した（賦活温度９００℃、賦活時間０．５時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて７５０℃で１５分間加熱処理して、実施例６の粒状活性炭を得た（収率は２７．１％であった）。
【００５８】
〈比較例１〉
実施例１において調製した球状セルロース２５０ｇを円筒状レトルト電気炉に収容し、窒素を封入後、６００℃まで１００℃／時間の割合で昇温し、６００℃で１時間保持して炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間、９００℃に保持して賦活した（賦活温度９００℃、賦活時間１時間）。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉により６００℃で１時間加熱処理して、比較例１の粒状活性炭を得た（収率は１１．６％であった）。
【００５９】
〈比較例２〉
反応釜に球状フェノール樹脂（リグナイト株式会社製，ＡＨ−１１３１）を２５０ｇ投入し、窒素を封入して酸素濃度を３％以下に調整した後、６００℃まで１００℃／時間で昇温し、その温度で１時間保持して炭化した。炭化物を９００℃に加熱し、水蒸気を添加して１時間その温度に保持し賦活化した。賦活した活性炭を希塩酸で洗浄した後、窒素を封入し、円筒状レトルト電気炉にて６００℃で１時間加熱処理して、比較例１の粒状活性炭を得た（収率は４５．６％であった）。
【００６０】
〈比較例３〉
比較例２における賦活時間を３時間とした以外は比較例２に準じ、比較例３の粒状活性炭を得た（収率は２９．３％であった）。
【００６１】
各実施例並びに比較例の粒状活性炭について、粒状活性炭の反応条件とともに各物性値を表１ないし表３に記した。表の上から順に、炭化条件（℃×ｈｒ）、賦活条件（℃×ｈｒ）、昇温条件（℃／ｈｒ）、収率（％）、平均細孔直径（ｎｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、平均粒径（μｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、水銀細孔容積及びＮ2細孔容積（ともにｍＬ／ｇ）、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）、ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）、クレアチニン、アルギニン及びトリプシンの吸着率（％）である。表中、「＜０．１」は測定限界値以下を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
［結果と考察］
各実施例の粒状活性炭は、既存の球状フェノール樹脂由来の粒状活性炭（比較例２）と比較して概ね同等の物性値を示した。そこで、粒状のセルロースは球状フェノール樹脂の代替となる原料として有用であることを証明することができた。また、各実施例の粒状活性炭は、クレアチニンやアルギニン等の毒性物質の吸着率を高める一方、トリプシンのように有用な物質の吸着を抑制した選択吸着性を発揮した。特に、実施例１ないし３はトリプシンをほとんど吸着せず、また、実施例４ないし６はトリプシンの吸着を非常に抑制している。吸着測定の結果より、各実施例の粒状活性炭は、極めて選択吸着性能に優れている。
【００６６】
さらに、実施例の粒状活性炭の充填密度から、実施の形態いかんにより非常にコンパクトな剤形の医薬用吸着剤の可能性を示唆している。従って、毒性物質を効率よく吸収する医薬用吸着剤として望ましいということができる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明の物性を示す粒状活性炭は、経口投与により消化器官に達し、生体に必要な物質の吸収を抑えながら毒性物質を効率よく吸収して排泄する医薬用吸着剤の用途が極めて有望である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤。
【請求項２】
前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬用吸着剤。
【請求項３】
請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法。
【請求項１】
精製セルロースまたは再生セルロースを炭化、賦活することにより得られた活性炭であって、平均細孔直径を１．５〜２．２ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬとする粒状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤。
【請求項２】
前記粒状活性炭が、経口投与用腎疾患または経口投与用肝疾患のための治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬用吸着剤。
【請求項３】
請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースを窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の粒状活性炭の製造に際し、精製セルロースまたは再生セルロースをリン酸アンモニウムまたはリン酸金属塩に含浸した後、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄して５００〜８００℃で熱処理することを特徴とする医薬用吸着剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１０２０７２（Ｐ２０１２−１０２０７２Ａ）
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２００２１３（Ｐ２０１１−２００２１３）
【出願日】平成２３年９月１４日（２０１１．９．１４）
【出願人】（５９２１８４８７６）フタムラ化学株式会社 (60)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月１４日（２０１１．９．１４）
【出願人】（５９２１８４８７６）フタムラ化学株式会社 (60)
【Ｆターム（参考）】
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