吸入療法に使用するためのエアロゾル形成装置
【課題】吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成し、送出する装置を提供する。
【解決手段】装置には、ハウジング８と、ガス／蒸気混合空気通路を有する空気通路１０２と、が含まれる。空気通路１０２には、さらにまた薬物を含む組成物６０でその表面が塗布された金属製基質６４を有するサブアッセンブリが含まれる。薬物含有蒸気を形成するために金属製基質６４を加熱する加熱システムを備え、空気通路１０２は、薬物含有蒸気から、選択された大きさ幅の安定したエアロゾル粒子を形成するように構成された、エアロゾル形成のためのガス／蒸気混合領域を備える。
【解決手段】装置には、ハウジング８と、ガス／蒸気混合空気通路を有する空気通路１０２と、が含まれる。空気通路１０２には、さらにまた薬物を含む組成物６０でその表面が塗布された金属製基質６４を有するサブアッセンブリが含まれる。薬物含有蒸気を形成するために金属製基質６４を加熱する加熱システムを備え、空気通路１０２は、薬物含有蒸気から、選択された大きさ幅の安定したエアロゾル粒子を形成するように構成された、エアロゾル形成のためのガス／蒸気混合領域を備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入
療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、あらゆる目的のために参照してここに組み込まれる２００１年１０月２６日
に提出されたＬｌｏｙｅｄらの「生理学的に活性な化合物を送出するための方法および装
置（Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａ Ｐｈｙ
ｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と題する米国特許出願
第１０／０５７，１９８号および２００１年１０月２６日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙら
の「エアロゾルを発生させる装置および方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ
Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する米国特許出願第１０／０５７，１９７
号の一部継続出願である。本出願はさらにまた、その全開示が参照してここに組み込まれ
る２００１年６月５日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙらの「エアロゾルを発生させる装置お
よび方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏ
ｄ）」と題する米国特許出願第６０／２９６，２２５号への優先権を主張する。
【０００３】
現在、薬物の吸入送出のためにはドライパウダーインヘラー（乾燥粉末吸入器）、ネブ
ライザー（噴霧器）、および加圧式定量噴霧吸入器を含む多数の装置が承認されている。
しかし特定薬物と一緒に、これらの装置はさらにまた広範囲の賦形剤も送出する。
【０００４】
望ましいのは、賦形剤の不在下でエアロゾルを生成できる装置を提供することである。
このような装置を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第１０／０５７，１９８号
【特許文献２】米国特許第１０／０５７，１９７号
【特許文献３】米国特許第６０／２９６，２２５号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入
療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する装置に関する。
【０００７】
本発明の装置態様では、吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置を提供す
る。本装置にはハウジングと、ガス／蒸気混合空気通路を有する空気通路と、が含まれる
。空気通路には、さらにまた薬物を含む組成物でその表面が塗布された金属製基質を有す
るサブアッセンブリが含まれる。
【０００８】
典型的には、前記装置にはさらにまた加熱システムが含まれる。好ましくは、前記加熱
システムは誘導加熱システムである。より好ましくは、前記加熱システムは空気がフェラ
イト・トロイドを有する誘導加熱システムである。
【０００９】
典型的には、前記空気通路はガス／蒸気混合領域に沿って制限された断面積を含有する
。好ましくは、前記空気通路にはさらにまた空気が空気通路を通過するにつれて渦を惹起
するための手段が含まれる。
【００１０】
典型的には、前記薬物は０．１５未満の分解指数を有する。好ましくは、前記薬物は０
．１０未満の分解指数を有する。より好ましくは、前記薬物は０．０５未満の分解指数を
有する。
【００１１】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙
攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、
勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗
炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬および興奮薬である。
【００１２】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセト
リル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリ
ン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのよう
なセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン
；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン
；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；
ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶのようなペニシリン；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェ
ニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００１３】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００１４】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。ア
ミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシ
プラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メ
ジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロ
トリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチ
ン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、
レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファ
ロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロ
ベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプ
ロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザ
イド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラル
インドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリ
ン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプ
トファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００１５】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロ
ルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェ
ニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨ
スチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナ
ジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフ
ルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリド
ン、およびパロノセトロンの１つである。
【００１６】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択され
る。アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプ
タジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セ
トリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００１７】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択さ
れる。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェ
ナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリ
ン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチ
ン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグ
ミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドー
ル、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、
ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポン
の１つである。
【００１８】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズ
キナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミ
ン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペン
チキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペン
チキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフ
ェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジ
ド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レ
モキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン
、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテ
ピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロ
ン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンである。
【００１９】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。メ
クロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロ
ベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アル
セロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カ
ルシウムＮ−アスパラギン酸カルバモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラー
ル、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピ
ラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タン
ドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００２０】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン
、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００２１】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴ
タミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、
メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン
、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロー
ル、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシ
ノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチ
ン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チ
モロール、およびベラパミルの１つである。
【００２２】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである
。
【００２３】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、その薬物はブプレノルフィンである。
【００２４】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニ
ジンの１つである。
【００２５】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプ
ロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カ
プロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロ
メタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェ
ナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００２６】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベン
ジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン
、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポ
キシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フ
ェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファ
ノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン
、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン
、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００２７】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エ
トヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およ
びプロポキシフェンの１つである。
【００２８】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロア
ンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、
ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００２９】
本発明の方法態様では、吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成するため
の方法を提供する。この方法は、蒸気を形成するために薬物を含む組成物が塗布された基
質を加熱するステップと、粒子を有するエアロゾルが形成されるように前記蒸気とある容
積の空気とを混合するステップとを含む。
【００３０】
典型的には、基質は加熱帯を通って移動させることによって加熱される。好ましくは、
加熱帯は交流磁場によって誘導された渦電流によって主として作り出される。
【００３１】
典型的には、形成したエアロゾルは約１０９粒子／ｃｃ（空気）を有している。
【００３２】
一般的には、組成物中の薬物は本発明の装置に関して上記で説明した薬物または薬物ク
ラスの１つである。
【００３３】
更なる特徴および利点は、添付の図面に示されているように、本発明の様々な実施例に
ついての以下の説明から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の装置の実験実施例を使用して実験を実施するためのシステム全体の略図である。
【図２】図１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図３】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図４】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図５】図２に示した実施例の部分断面および部分略平面図である。
【図６】警報装置を使用した本発明の装置のまた別の実施例の略横断側面図である。
【図７】スライド内に取り付けられているサブアッセンブリを示している、図２に示した実施例の化合物および可動スライドを含有する可動式サブアッセンブリの上部、左端および正面斜視図である。
【図８】電気駆動回路を示している、図２に示した実施例の加熱素子の略図である。
【図９】ベンチュリ管を使用した、本発明の第２実施例の略側面図である。
【図１０】前記化合物が塗布された薄壁管を使用した、本発明の第４実施例の略側面図である。
【図１１】図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１２】交流磁場を発生させる誘導加熱システムを示している、図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１３】薄壁管内で流量絞り弁を使用した、図１０に示したまた別の実施例の略側面図である。
【図１４】前記化合物のための膨張可能な容器を使用した、本発明の第５実施例の略側面図である。
【図１５】不活性雰囲気中の前記化合物のための容器を使用した、本発明の第６実施例の略側面図である。
【図１６】前記化合物上方での不活性雰囲気の再循環を使用した、図１５に示した実施例の略側面図である。
【図１７】前記化合物で被覆された粒子を含有する管を使用した、本発明の第７実施例の略側面図である。
【図１８】被覆された粒子の上方を通過するガスを加熱するための加熱システムを使用した、図１７に示した実施例の略側面図である。
【図１９】ここでは「オーブン装置」と呼ぶ、本発明の第８実施例の略側面図である。
【図２０】勾配加熱を使用した、本発明の第９実施例の略側面図である。
【図２１】前記化合物で被覆された細目スクリーンを使用した、本発明の第１０実施例の略側面図である。
【図２２】図２１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図２３】小さな粒子から大きな粒子への凝集速度のプロット図である。
【図２４】前記化合物の凝集係数（Ｋ）ｖｓ．粒径のプロット図である。
【図２５】例えばジフェニルエーテル、ヘキサデカン、ギ酸ゲラニルおよびカプロン酸のような様々な化合物の温度に対する蒸気圧値のプロット図である。
【図２６】図１に示したシステムを使用した実験中に様々なイヌに投与されたＩＶ用量および吸入用量の両方についての血中濃度のプロット図である。
【図２７】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対する質量中央径（ＭＭＤ）の計算値および実験値のプロット図である。
【図２８】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対するＭＭＤの計算値および実験値のプロット図である；および
【図２９】気化した化合物対混合ガスの体積の比率の関数としてのエアロゾルの理論サイズ（径）のプロット図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
［用語の定義］
任意の粒子の「空気力学的径」は、任意の粒子と同一沈降速度を有する１ｇ／ｍＬの密
度（水の密度）を備える球状液滴の径を意味する。
【００３６】
「エアロゾル」は、気体中の固体または液体粒子の懸濁剤を意味する。
【００３７】
「分解指数」は、実施例７に記載した分析（ａｓｓａｙ）から導き出される数を意味す
る。この数は、生成されたエアロゾルの純度を１から減じることによって決定される。
【００３８】
「薬物」は、疾患の予防、診断、治療もしくは治癒において、疼痛緩和のため、または
ヒトもしくは動物における何らの生理的または病理的障害を制御または改善するために使
用されるあらゆる化合物を意味する。このような化合物は、参照してここに組み込まれる
医師用便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（Ｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ社、モントベール、ＮＪ，第５６版、２００２
年）に列挙されている。
【００３９】
代表的薬物には次のものが含まれる。すなわち、大麻からのカンナビノイド抽出液、Ｔ
ＨＣ（テトラヒドロカナビノール）、ケトロラク、フェンタニル、モルフィン、テストス
テロン、イブプロフェン、コデイン、ニコチン、ビタミンＡ、ビタミンＥアセテート、ビ
タミンＥ、ニトログリセリン、ピロカルピン、メスカリン、テストステロンエナンテート
、メントール、フェンカラムクデ、メトスクシミド、エプタスチグミン、プロメタジン、
プロカイン、レチノール、リドカイン、トリメプラジン、イソソルビドジニトレート、チ
モロール、メチプリロン、エタミフィリン、プロポキシフェン、サルメトロール、ビタミ
ンＥスクシネート、メタドン、オクスプレノロール、イソプロテレノール、重酒石酸、エ
タカロン、ビタミンＤ３、エタンブトール、リトドリン、オモコナゾール、コカイン、ロ
ムスチン、ケタミン、ケトプロフェン、シラザプロール、プロプラノロール、スフェンタ
ニル、メタプロテレノール、プレントキサピリン、テストステロンプロプリオネート、バ
ルプロ酸、アセブトロール、テルブタリン、ジアゼパム、トピラメート、ペントバルビタ
ール、塩酸アルフェンタニル、パパベリン、ニセルゴリン、フルコナゾール、ザフィルル
カスト、テストステロンアセテート、ドロペリドール、アテノロール、メトクロプラミド
、エナラプリル、アルブテロール、ケトチフェン、イソプロテレノール、塩酸アミオダロ
ン、ジロートン、ミダゾラム、オキシコドン、シロスタゾール、プロポフォール、ナビロ
ン、ガバペンチン、ファモチジン、ロレゼパム、ナルトレキソン、アセタミノフェン、ス
マトリプタン、ビトルテロール、ニフェジピン、フェノバルビタール、フェントラミン、
１３−シス−レチノイン酸、塩酸ドロプレニラミン、アムロジピン、カフェイン、ゾピク
ロン、塩酸トラマドール、ピルブテロールナロキソン、塩酸メペリジン、トリメトベンズ
アミド、ナルメフェン、スコポラミン、シルデナフィル、カルバマゼピン、塩酸プロカテ
ロール、メチセルギド、グルタチオン、オランザピン、ゾルピデム、レボルファノール、
ブスピロンおよびそれらの混合物である。
【００４０】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙
攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、
勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗
炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬、カンナビノイドおよび興奮薬である。
【００４１】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセト
リル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリ
ン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのよう
なセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン
；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン
；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；
ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶのようなペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシ
リン；およびメタンピシリンの１つである。
【００４２】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００４３】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラ
ミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプ
ラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチ
リン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デ
ュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロ
キセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン
、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジ
ド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、ト
ラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、
アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン
、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、
リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾド
ン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００４４】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロ
ルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェ
ニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロナビノール、ドロペリドール、グラ
ニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセト
ロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチル
ペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセ
トロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００４５】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択され
る。すなわち、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、
シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキ
シジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つであ
る。
【００４６】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択さ
れる。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェ
ナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリ
ン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチ
ン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグ
ミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドー
ル、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、
ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポン
の１つである。
【００４７】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズ
キナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミ
ン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペン
チキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペン
チキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフ
ェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジ
ド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レ
モキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン
、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテ
ピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロ
ン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンの１つである。
【００４８】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピ
デム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブス
ピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルボモイル、カプトジアミン、カプリド、カル
ボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン
、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロ
ール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００４９】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン
、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００５０】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴ
タミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、
メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン
、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロー
ル、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシ
ノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチ
ン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チ
モロール、およびベラパミルの１つである。
【００５１】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである
。
【００５２】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、前記薬物はブプレノルフィンである。
【００５３】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニ
ジンの１つである。
【００５４】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプ
ロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カ
プロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロ
メタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェ
ナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００５５】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベン
ジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン
、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポ
キシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フ
ェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファ
ノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン
、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン
、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００５６】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エ
トヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およ
びプロポキシフェンの１つである。
【００５７】
典型的には、前記薬物がカンナビノイドである場合は、それはテトラヒドロカンナビノ
ール（例、δ−８またはδ−９）である。
【００５８】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロア
ンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、
ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００５９】
「薬物分解産物」は、前記薬物の化学修飾の結果として生じる化合物を意味する。修飾
は、例えば熱的または光化学的に誘導された反応の結果であってよい。そのような反応に
は、制限なく酸化および加水分解が含まれる。
【００６０】
エアロゾルの「空気力学的質量中央径」もしくは「ＭＭＡＤ」は、エアロゾルの粒子質
量の半分をＭＭＡＤより大きい空気力学的径を備える粒子が占め、残り半分をＭＭＡＤよ
り小さい空気力学的径を備える粒子が占める場合の空気力学的径を意味する。
【００６１】
「安定性エアロゾル」は、構成粒子のＭＭＡＤがある設定時間にわたり５０％超までは
変動しないエアロゾルを意味する。例えば１００ｎｍのＭＭＡＤを備えるエアロゾルは、
１秒間後には５０ｎｍ〜１５０ｎｍのＭＭＡＤを有するとしても、１秒間にわたり安定性
である。好ましくは、ＭＭＡＤはある設定期間にわたり２５％超までは変動しない。より
好ましくは、ＭＭＡＤは経時的に２０％、１５％、１０％または５％超までは変動しない
。
［エアロゾル化装置］
実施例１では、イヌを対象とするｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）実験について説明する。な
お、この実施例は、それを通過する空気流を増加させることにより本質的にヒト吸入用に
適応するように容易に修正できる。
【００６２】
図１〜８を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１実施例（１）を説明する。
図１に示した装置１は、流量計４（例、ＴＳＩ ４１００流量計）と操作可能に接続され
ている。流量計４からの示度は図２に示したケース８内の電子機器に送信される。流量計
４は、図１のハウジング１０を示す点線内に示されている。装置コントローラ２０には、
装置１を制御し、実験中に収集された全データの記録を制御するためにコンピュータ２０
と連動するアクチュエータスイッチ２２（図３）およびナショナルインスツルメンツ（Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製Ｉ／Ｏボード（ＳＣ２３４５型）（図示し
ていない）を有するＣｈｅｍｂｏｏｋモデルＮ３０Ｗラップトップ型コンピュータが含ま
れる。これらの機能を実施するソフトウェアプログラムは、ナショナルインスツルメンツ
製のＬａｂｖｉｅｗソフトウェアプログラムを使用して開発された。
【００６３】
装置１とＩ／Ｏボードとの接続は、ケーブル（例、ＤＢ２５、図示していない）を用い
て達成される。標準型電源装置（例、Ｃｏｎｄｏｒ Ｆ１５−１５Ａ＋、図示していない
）が装置１に電気供給する。吸入コントローラ３０は、麻酔をかけたイヌへ気管内チュー
ブ３４を通して装置１を通過する吸入剤の速度および量を制御するために使用される。コ
ントローラ３０はプログラム可能な息こらえ遅延時間を有しており、その終了時に排気ラ
イン４２の排気弁４０が開き、イヌは息を吐くことができる。ライン４２内のフィルタ５
０は、排出された薬物を監視するために排気の量およびその組成を計量する。吸気ライン
５４、吸気弁５８、流量計４および吸気口５９を通る供給空気は加圧式エアシリンダ（図
示していない）から送り出される。
【００６４】
ここで図３〜５および図７を参照すると、１回量の化合物６０は化合物６０の厚さが１
０ミクロン未満となるように薄いステンレス箔６４上に配置されている。多くの場合、化
合物６０は前記化合物と有機溶媒との溶液を作製することによって置かれる。この混合液
は、その後自動ポンプシステムを用いて箔基質へ塗布される。図示したように、箔６４（
例、厚さ０．００４インチの３０２または３０４の合金）全体のサイズは０．７×２．９
インチであり、化合物６０が配置される領域は０．３５×１．６インチである。他の箔材
料を使用することもできるが、ステンレススチールは感知できるほど熱質量を増加させず
に極めて低い熱伝導性を有しているという点でアルミニウムのような他の材料より優れた
利点を有している。低い熱伝導性が有用であるのは、箔６４において発生した熱が関心領
域（すなわち、加熱／気化帯７０）にとどまるためである。箔６４は一定の断面を有して
いなければならず、さもないと加熱装置によって誘発される電流は一様ではなくなる。箔
６４は箔６４の後縁が可動スライド７８上にへりを有していないように作成されたフレー
ム６８内に保持されているので、化合物６０は空気と混合されると図３の矢印１２７によ
って示した下流方向へ遊離させられる。フレーム６８は、典型的には適度な熱（例、２０
０℃）に抵抗することができて前記化合物と化学的に非反応性である非伝導性材料から作
られている（例、アセタールのコポリマーであるＤＥＬＲＩＮ ＡＦ（登録商標）および
ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））。
【００６５】
図７に示したサブアッセンブリ８０は、その上に取り付けられた化合物（６０）が塗布
された箔６４を有するフレーム６８から構成されている。サブアッセンブリ８０は、図７
に示したようにスライド７８の各下流端から突き出ている小さなロッド８６と接するよう
にフレーム６８の下流のテーパ付け端の各々を固定することによって可動スライド７８内
に固定される。スライド７８は、実施例１の長手軸に沿って化合物６０を含有するサブア
ッセンブリ８０を移動させる図３に示したステッピング・モータ８８によって駆動させら
れる。これは、順にステンレス箔６４を交流磁場に通して移動させる。（磁場は、この実
験例におけるように、図６に示した加熱／気化帯７０内に限定されるのが好ましい。）フ
ェライト・トロイド９０は磁場を方向付けるために使用されており、箔６４の下方（例、
約０．０５インチ下方）に配置されている。図５に示したように、加熱される領域７０は
およそ０．１５×０．４インチであるが、左から右に移動する方向（すなわち、装置１の
上流端から下流端）に沿っては小さな寸法を有し、移動方向を横切って大きな寸法（すな
わち、装置１の幅）を有している。
【００６６】
箔６４は対象へ送出される薬物のための基質、および前記薬物を気化させるための加熱
素子の両方の機能を果たす。加熱素子６４は、主として交流磁場によって誘導された渦電
流によって加熱される。交流磁場は、銅製マグネット・ワイヤから作られたコイル９８で
被覆された、スリット９４（例、幅が０．１０インチ）を備えたフェライト・トロイド９
０（例、Ｆａｉｒ−Ｒｉｔｅ社製）内で作り出される。交流がコイル９８を通過するとき
に、トロイド９０内で交流磁場が作り出される。磁場は、図５および図６に示したように
、スリット９４とトロイド９０から伸びる磁場フリンジ線１００とによって形成される間
隙を満たす。磁場フリンジ線１００は加熱素子６４と交差する。フェライト・コアを使用
すると、磁場の交流周波数は１ＭＨｚ未満に限定される。この装置では、典型的には１０
０〜３００ｋＨｚの周波数が使用される。
【００６７】
渦電流の位置および形状は、６４が加熱される場所を決定する。磁場フリンジ線１００
は、１回はフェライト・トロイド９０を離れて、もう１回は戻ってきて箔６４を２回通過
するので、２つの電流環が反対方向に形成される。電流環の１つはトロイド９０を離れる
磁場線１００の周囲に形成され、もう１つの電流環はトロイド９０へ戻る磁場線１００の
周囲で形成される。電流環はスリット９４の中心の上方で直接に重複する。これらは反対
方向であるので、合わさって一緒になる。このため最大の加熱素子はスリット９４の中心
の上方に作製される。
【００６８】
スライド７８およびその内容物は、図３に示した上方空気通路区間１０４と下方空気通
路区間１０８とから構成される空気通路１０２内に収容される。上方空気通路区間１０４
は取り外し可能であるので、可動スライド７８、サブアッセンブリ８０および箔６４を挿
入することができる。下方空気通路区間１０８は、電子機器（図示していない）、磁場発
生器１１０、ステッピングモータ８８および位置センサ（図示していない）を収容してい
るケース８の上に取り付けられている。再び図１を参照すると、上方空気通路区間１０４
内には上流通路１２０と上方空気通路区間１０４を流量計４へ接続する吸気口５９が取り
付けられている。流量計４からの示度はケース８内に収容された電子機器へ送信される。
さらに、空気通路１０２の下流端では、排気口１２４にマウスピース１２６が接続されて
いる。イヌへの化合物６０の投与中には、システムと接続されていれば、空気が吸気ライ
ン５４、流量計４、空気通路１０２、および排気口１２４を通ってイヌへ強制的に送り込
まれる。
【００６９】
さらに、ＴＣ２ライン１３０の端部のパイロメータは空気通路１０２内に配置されてお
り、これを使用して箔６４の温度が測定される。図１〜７に示した実施例の特定形状のた
めに、箔６４の温度示度は加熱帯７０の後に入手される。加熱帯７０と測定領域間の熱減
衰の校正が必要とされる。温度データは、加熱パラメータを制御するためではなく品質管
理および検証のために収集かつ使用される。第２温度センサは、排気口１２４内のＴＣ１
ライン１３２の端部に配置されており、イヌに送出される空気の温度を監視するために使
用される。
【００７０】
実験装置の好ましい実施例では、上方空気通路区間１０４上に取り付けられた可動ブロ
ック１４０が空気通路１０２の断面積を制限し、その中の特定の混合形状を提供する。こ
の好ましい実施例では、空気通路１４０は箔６４に対して上方空気通路区間１０４の天井
を（例、０．０４インチ以内へ）低下させる。さらに、ブロック１４０はバッフル（例、
径０．０４インチの３１スチール製ロッド、図示していない）を含有している。これらの
ロッドは箔に対して垂直に方向付けられており、上方空気通路区間１０４の上部から箔の
短い間隔（例、０．００４インチ）内へ伸びている。これらのロッドは千鳥状パターンで
置かれ、鋭った角状の端部を有しているので、空気がその周囲を通過すると渦が引き起こ
される。この渦は気化した化合物と本装置を通過する空気との完全な混合を保証する。
【００７１】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置
の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気
口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１
５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ
管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１
６６によって制御できる空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過す
る空気流量を制御するように設計されている。
【００７２】
ブロック１４０は、加熱帯７０のすぐ上方に配置されており、加熱／気化／混合帯を作
り出す。エアロゾル発生を開始する前は、スライド７８は下流位置にある。スライド７８
は、その内容物と一緒にその後、下記で詳細に説明するように誘導加熱器システムを通し
て箔６４にエネルギーが印加されるにつれて、この加熱／気化／混合帯７０内へ上流に向
かって引き込まれる。
【００７３】
本発明の装置には、任意で警報装置が装備される。警報装置の数多くの機能のうちの１
つは、本装置のオペレータに前記化合物が気化していない、または適切に気化していない
ことを警告することである。警報装置は、さらにまたオペレータにガス流量が所望の範囲
内から外れていることを警告するためにも使用できる。図６は、本発明のハンドヘルド式
エアロゾル化装置１８０の第３実施例を示している略図である。図示したように、装置１
８０には上記のような装置１５０の構成要素の多くが含まれているが、さらに警報装置１
７０も含まれている。患者の吸入速度が空気流量を制御する装置１８０の使用中には、警
報装置１７０からの信号が患者に吸入速度を所望の範囲へ調整するように警告するであろ
う。この場合には、警報装置１７０には流量が所望の範囲内でないときに必要な信号を送
信するためにコントローラ１６０が接続されているであろう。
【００７４】
図８に示した誘導駆動回路１９０は、装置１の誘導加熱素子を駆動させるために使用さ
れる。回路１９０の目的は、フェライト・コア９０の周囲に巻き付けられた駆動コイル９
８内で交流を作り出すことである。回路１９０は、ブリッジ構造で配列された２個のＰ−
チャネルト・ランジスタ２００と２個のＮ−チャネルＭＯＳＦＥＴトランジスタ２０２と
から構成される。クロック・パルス発生器２１９に接続されたＭＯＳＦＥＴトランジスタ
２００および２０２のスイッチは、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ駆動回路２１０を介してＤ
型フリップ・フロップ２０８によって対でオン・オフされる。Ｄ型フリップ・フロップ２
０８は、フリップ・フロップのＱ出力がクロック発生信号の立ち上がりに伴って交互に状
態を変化させるように配線されている。１対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００はＤ型フ
リップ・フロップ２０８のＱ出力に接続されており、もう一方の対２０２はフリップ・フ
ロップ２０８のＱ非出力に接続されている。Ｑが高い場合（５ボルト）、ＤＣ電源（図示
していない）と、Ｑ出力によって制御される対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００を介す
る駆動コイル９８およびキャパシタの直列組合せとの間で低インピーダンス接続が作り出
される。Ｄ型フリップ・フロップ２０８が状態を変化させてＱ非出力が高くない場合は、
電源から駆動コイル９８およびキャパシタ２２０の直列組み合わせへの低インピーダンス
接続が反転させられる。フリップ・フロップ２０８はクロック発生信号の立ち上がりで変
化するので、誘導加熱素子の１回の完全駆動サイクルのためには２回のフリップ・フロッ
プ変化が必要とされる。クロック発生信号は、典型的には駆動コイル９８およびキャパシ
タ２２０の直列組合せの共鳴周波数の２倍に設定される。クロック信号周波数は、手動で
、または自動的に設定することができる。
【００７５】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置
の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気
口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１
５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ
管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１
６６の結果として空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過する空気
流量を制御するように設計されている。
【００７６】
図１０および図１１を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第４実施例（３００
）について説明する。ガス流は、その内側に化合物６０の塗膜（３１０）を有する薄壁管
３０２内へ通過させられる。ガス流の流量は弁３１４によって制御される。実施例３００
の装置は、他の装置と同様に気化した化合物の流動方向を制御しながら、抵抗加熱システ
ム（３２０）を使用して高速に加熱することができる。アクチュエータ３３０を用いて加
熱システム３２０を作動させた後、キャリヤガス（例、空気、Ｎ２等）がチューブ３０２
を通過して発生した蒸気と混合されるにつれて、電流が加熱／気化帯３４０内をチューブ
３０２に沿って通される。
【００７７】
図１２は、第４実施例と一緒に使用される抵抗加熱システム３２０に代わる加熱システ
ムを示している。この場合には、誘導加熱システム３５０は化合物３１０を気化させる目
的で磁束を誘導するために複数のフェライト３６０から構成される。
【００７８】
図１３は、化合物３１０の表面を越える混合ガスの流量を増加させるために流量絞り器
３７０がハウジング（図示していない）内のサポート３７４によって薄壁管３０２内に取
り付けられている第４実施例についての変形を示している。
【００７９】
図１４を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第５実施例４００について説明す
る。この実施例のためには、化合物６０は膨張可能な容器４０２（例、ホイルパウチ）内
に置かれており、図１４に示したようにアクチュエータ４１０によって作動させられる抵
抗加熱装置４０６によって加熱される。発生した気化した化合物は排気通路４４０を通っ
て容器４２０内へ推し進められ、チューブ４０４を通って流れるガスと混合される。必要
な場合は、化合物６０の分解を防止または遅延させるために追加のステップが講じられる
。このようなステップの１つは、加熱時間中に６０の周囲での酸素の除去または減少であ
る。これは、例えば不活性雰囲気中で小さな容器ハウジングを密封することによって達成
できる。
【００８０】
図１５を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第６実施例５００について説明す
る。化合物６０は不活性雰囲気内またはハウジング１０内の容器５０２中の真空下に配置
され、図１５に示したようにアクチュエータ５０８によって作動させられると抵抗加熱装
置５０４によって加熱させられる。化合物６０が気化されると、その後は排気通路５１０
を通してチューブ５２０を通過する空気流内へ噴出させることができる。
【００８１】
図１６は、ファン５３０が化合物６０の表面の上方で不活性雰囲気を再循環させる装置
５００の変形を示している。圧縮ガスボンベ（図示していない）からの不活性ガスは、吸
気口５４０および一方向弁５５０を通って進入し、排気通路５１０を通ってチューブ５０
２内へ出て行く。
【００８２】
図１７を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第７実施例（６００）について説
明する。上記の化合物６０のような化合物（図示していない）は、離散粒子６０２（例、
酸化アルミニウム（アルミナ）、シリカ、被覆シリカ、炭素、グラファイト、珪藻土、お
よびその他の一般にガスクロマトグラフィーに使用される充填材料）の形状にある基質上
に配置されている。被覆粒子は、フィルタ６０６と６０８の間に挟まれている第１チュー
ブ６０４内に配置され、アクチュエータ６２０によって作動させられる抵抗加熱装置６１
０によって加熱される。結果としてチューブ６０４から生じる蒸気は、第２チューブ６２
５を通過する空気または他のガスと結合される。
【００８３】
図１８は装置６００の変形を示しており、この装置では抵抗加熱装置６３０は第１チュ
ーブ６０４を通って離散粒子６０２の上方へ通過する前に空気を加熱する。
【００８４】
図１９を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第８実施例７００について説明す
る。化合物６０はチャンバ７１０内へ置かれ、アクチュエータ７２０によって作動させら
れる抵抗加熱装置７１５によって加熱される。加熱されると、化合物６０の一部は気化し
、不活性ガス吸気口７２５を通過して前記化合物の表面を越えて弁７２８を通ってハウジ
ング１０内に進入する不活性ガスを通過することによってチャンバ７１０から噴出させら
れる。不活性ガスと気化した化合物の混合気は通路７３０を通過し、その後チューブ７３
５を通過するガスと混合される。
【００８５】
図２０を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第９実施例８００について説明す
る。熱伝導性基質８０２はチューブ８２０の上流端で抵抗加熱装置８１０によって加熱さ
れ、そして熱エネルギーは基質８０２に沿って進行させられる。これは、特定の位置で観
察すると、熱伝導性基質の特性から決定される加熱速度を作り出す。材料とその断面積を
変化させることによって、加熱速度を制御することが可能であった。抵抗加熱装置は基質
８０２内の一方の先端に組み込まれている。しかし、抵抗加熱装置は両端または基質に沿
った様々な位置に組み込むことができ、それでもキャリアおよび／または基質に沿って温
度勾配を移動させることができる。
【００８６】
図２１および図２２を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１０実施例９００
について説明する。空気は、その上に薬剤が置かれる細目金属製スクリーン９０２を通し
て運ばれる。スクリーン９０２は空気通路９１０（例、１８ｍｍ径ガラスチューブから構
成される）を越えて配置されている。スクリーンの両側は、回路を形成するためにシリコ
ーン制御整流器（ＳＣＲ）を介して荷電キャパシタ９２０と電気接続されている。キャパ
シタの電荷は計算され、アクチュエータ９３０がＳＣＲ９２２を閉鎖したときに、キャパ
シタ９２０からのエネルギーがスクリーン９０２内での所望の温度上昇へ転換されるよう
な数値に設定される。
［一般的考察］
本発明の装置は、化合物（６０）の表面を越えるガス（例、空気）の流れを利用して気
化した分子を吹き飛ばす。このプロセスは、凝縮とは対照的に気化を推進するので、この
ため比較的穏やかな温度でのエアロゾル形成を可能にする。例えばニコチン（１ｍｇ、沸
点２４７℃／７４５ｍｍ）は、本発明の装置では約１３０℃、２秒間未満で気化した。同
様に、フェンタニル（沸点＞３００℃／７６０ｍｍ）は、約１９０℃で２ｍｇまでの量が
気化した。
【００８７】
本発明の装置を使用して生成するエアロゾルの純度は、化合物（６０）を高温に曝露さ
せる時間を制限することによって上昇する。これは、前記化合物の薄層フィルムを気化さ
せるために高速で加熱することによって達成される。蒸気は、その後キャリアガス流内へ
進入すると直ちに冷却される。
【００８８】
典型的には、化合物６０は少なくとも１，０００℃／秒の温度上昇に曝される。一定の
場合には、前記化合物は少なくとも２，０００℃／秒、５，０００℃／秒、７，５００℃
／秒または１０，０００℃／秒の温度上昇に曝される。前記化合物内の高速の温度上昇は
、前記化合物が薄層フィルム（例、厚さ１０μ〜１０ｎｍ）として塗布された場合に促進
される。前記化合物は、しばしば厚さ５μ〜１０ｎｍ、４μ〜１０ｎｍ、３μ〜１０ｎｍ
、２μ〜１０ｎｍ、または１μ〜１０ｎｍさえのフィルムとして塗布される。
【００８９】
高速の温度上昇および薄い塗布は、前記化合物が実質的に短時間で気化することを保証
する。典型的には、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇ
を超える化合物が加熱開始後１００ミリ秒間未満で気化する。しばしば、同一量の化合物
は、加熱開始から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間未満
で気化する。
【００９０】
本発明の装置内での高速加熱の恩恵を受けた化合物の例には、脂肪親和性物質＃８７お
よびフェンタニルが含まれる。脂肪親和性物質＃８７は４２５℃で５分間にわたり加熱す
ると９０％を超えるまで分解したが、温度を３５０℃へ低下させると２０％しか分解しな
かった。この物質の分解は、加熱時間を３０秒間に低下させるとさらに約１２％まで低下
し、１０〜５０ミリ秒間では２％未満へ低下した。フェンタニルサンプルは、２００℃へ
３０秒間加熱すると完全に分解したが、１０秒間加熱した場合は１５〜３０％しか分解し
なかった。装置１内の気化したフェンタニルは０．１％未満の分解をもたらした。
【００９１】
本発明のエアロゾルは、１０ｎｍ〜１μ、好ましくは１０ｎｍ〜９００ｎｍ、１０ｎｍ
〜８００ｎｍ、１０ｎｍ〜７００ｎｍ、１０ｎｍ〜６００ｎｍ、１０ｎｍ〜５００ｎｍ、
１０ｎｍ〜４００ｎｍ、１０ｎｍ〜３００ｎｍ、１０ｎｍ〜２００ｎｍ、または１０ｎｍ
〜１００ｎｍのＭＭＡＤを有する粒子を含有する。粒子は、それらのサイズが数秒間（例
、１〜３秒間）は安定性であるように生成される。エアロゾルの粒径および引き続いての
安定性は前記化合物の気化速度、キャリアガス導入速度および結果として生じる蒸気とキ
ャリアガスの混合によって制御される。このような制御は、以下を含む多数の方法を使用
して達成される。（ａ）混合気の流量を測定してこれを調節するステップ、および／また
は（ｂ）前記化合物の気化速度を調節するステップ（例、加熱工程中に前記化合物へ移さ
れるエネルギーを変化させることによって、または加熱領域内に導入される前記化合物の
量を変化させることによって）。
【００９２】
所望の粒径は、混合気の個数濃度が約１０９粒子／ｍＬに達したときに１〜３秒間にわ
たって１０ｎｍ〜１００ｎｍの粒径範囲内にある粒子が生じるような比率で蒸気状態にあ
る前記化合物をある容積のキャリアガス内へ混合することによって達成される。
【００９３】
図２３は、数学的モデルから計算した理論データのプロット図である。例えば、「エア
ロゾルテクノロジー（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，Ｗ． Ｃ． Ｈｉｎ
ｄｓ，１９９９年第２版， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を参照されたい。この書
籍は、エアロゾルの個数濃度が粒子濃度の関数としての初期値の半分まで凝集するのに要
する時間を秒数で示している。例えば、１リットルの空気内に混合される分子量が２００
の化合物の気化用量１．０ｍｇは１リットル中に約３×１０１８分子（粒子）を有してい
るであろう。これは３×１０１５／ｃｃの個数濃度を生じさせる。図２３から外挿推定す
ると、この実施例でこの粒子数を得るには１０ミリ秒間未満を要することを見て取ること
ができる。このため、気化した化合物の一様な混合を保証するためには、混合は極めて短
時間で発生しなければならない。図２３はさらにまた、混合気の個数濃度が約１０９粒子
／ｍＬに達すると、この粒径が吸入による薬物送出にとって「安定性」であることも証明
している。
【００９４】
図２３は、５×１０−１６ｍ３／秒の凝固係数（Ｋ）を有するエアロゾルについての図
である。このＫ値は、２００ｎｍの粒径に対応する。粒径が変化するにつれて、そのＫ値
も変化し得る。次の表１は、様々な粒径についてのＫ値を示している。Ｋが増加するとエ
アロゾルが特定粒径からより大きな粒径へ凝集するために必要な時間が減少する。表１お
よび図２４から明らかなように、粒径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の場合、Ｋ値を変
化させる影響は粒径１００ｎｍに向かって凝固プロセスを促進する傾向を示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
特定粒径のエアロゾルを作製する際には、気化した化合物の質量対混合ガスの容積の比
率が制御条件である。この比率を変化させることによって、粒径を操作することができる
（図２９を参照）。しかし同一比率を用いても、必ずしもすべての化合物およびすべての
ガスが同一粒径分布（ＰＳＤ）を生じさせる訳ではない。結果として生じる粒径を正確に
予測できるためには、他の要素も分かっていなければならない。化合物の密度、極性およ
び温度がこれらの要素の一部の例である。さらに、化合物が親水性または疎水性のどちら
であるかも最終的粒径に影響を及ぼすが、それはこの要素が周囲環境から水を取り込むこ
とによってエアロゾルが大きくなる傾向に影響を及ぼすためである。
【００９７】
結果として生じる粒径を予測するために使用されるアプローチを単純にするために、以
下の仮説を立てた。
１．前記化合物は非極性である（または弱い極性を有する）。
２．前記化合物は乾燥している混合ガスとともに疎水性である、または親水性である。
３．結果として生じるエアロゾルは標準またはそれに近い温度および圧力である。
４．凝固係数は粒径範囲にわたって一定であるので、このため粒径の安定性を予測する個
数濃度は一定である。
【００９８】
そこで、結果として生じる粒径を予測する際には以下の変量を考慮に入れた。
１．気化した化合物の量（ｇ）。
２．気化した化合物がその中に混合されるガスの容積（ｃｃ）。
３．粒子／ｃｃの数で表した「安定性」の個数濃度。
４．エアロゾルの幾何標準偏差（ＧＳＤ）。
【００９９】
ＧＳＤが１である場合、すべての粒径は同一粒径であるので、粒径の計算は前記化合物
の質量を個数濃度によって与えられる粒子数で割り、そこから前記化合物の密度を使用し
て粒径を計算するという内容になる。だがこの問題は、ＧＳＤが１以外である場合は困難
になる。エアロゾルが１のＧＳＤから１．３５のＧＳＤへ変化するにつれて、質量中央径
（ＭＭＤ）は増加する。ＭＭＤは、大きな径の粒子と等質量の材料が小さな径の粒子で存
在する平衡点である。ＧＳＤが変化しても総質量は変化することはなく、そして大きな粒
子と小さな粒子が存在するので、粒子の質量はその径の３乗として上昇するために、ＭＭ
ＤはＧＳＤが増加するにつれて大きくなるはずである。このため大きな粒子は実際により
多い重量を有しており、ＭＭＤは質量と「釣り合う」ために大きくなる。
【０１００】
ＧＳＤを変化させる影響を判定するためには、ＭＭＤ、ＧＳＤ、密度および個数濃度が
既知であることを前提に、エアロゾルの単位容積当たりの質量についての式から始めるこ
とができる。この式は、Ｆｉｎｌａｙの「吸入された薬用エアロゾルのメカニクス（Ｔｈ
ｅ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｅ
ｒｏｓｏｌｓ）」，（２００１，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ）に記載されている式で
ある。式２．３９は、エアロゾルの単位容積当たりの質量を次のように表している。
【０１０１】
Ｍ＝（ρＮπ／６）（ＭＭＤ）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］
式中：ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）
ＭＭＤ＝質量中央径（ｃｍ）
σｇ＝ＧＳＤ
Ｍ＝エアロゾルの単位容積当たり質量（ｇｍｓ／ｃｃ）。
【０１０２】
１つのＧＳＤから別のＧＳＤへ変化するにつれてのＭＭＤにおける変化を考察すると、
密度、個数濃度、および質量が変化しないままであれば、以下の特性を設定することがで
きる。
【０１０３】
ρＮπ／６（ＭＭＤ１）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］＝ρＮπ／６（ＭＭＤ
２）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］
これを簡略化すると、
（ＭＭＤ１）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］＝（ＭＭＤ２）３ｅｘｐ［−９／
２（１ｎσｇ２）２］
または
（ＭＭＤ１）３／（ＭＭＤ２）３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ２）２］／ｅｘｐ［
−９／２（１ｎσｇ１）２］
である。ケース１のＧＳＤを１．０へ設定すると、
ｅｘｐ[−９／２（１ｎσｇ１）２＝１
そこでこのため、
（ＭＭＤ１／ＭＭＤ２）３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ２）２］
または
ＭＭＤ１／ＭＭＤ２＝ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］
となる。
【０１０４】
ＧＳＤが変化するにつれてＭＭＤにおける変化を計算するのが有益である。ＭＭＤ１の
関数としてＭＭＤ２について解くと新しいＧＳＤ２が生じる。すなわち、
ＭＭＤ２＝ ＭＭＤ１／ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］ （σｇ１＝１に対し
て）
となる。
【０１０５】
ＭＭＤ１を計算するためには、前記化合物の質量を粒子数で割り、その後前記化合物の
密度を使用して径を計算する。すなわち、１のＧＳＤを備えるエアロゾルに対して
ＭＭＤ１＝（６Ｃ／ρＮＶ）１／３である。
【０１０６】
式中：Ｃ＝化合物の質量（ｇｍ）
ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）（上記と同様）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）（上記と同様）
Ｖ＝混合ガスの容積（ｃｃ）
ＭＭＤ１を上記の方程式に挿入すると下記が得られる。すなわち、ｃｍで測定されたも
のとして、
ＭＭＤ２＝（６Ｃ／ρＮＶπ）１／３／［ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］
結果として生じるＭＭＤは個数濃度、前記化合物の質量、前記化合物の密度、混合ガス
の容積、およびエアロゾルのＧＳＤから計算できる。
【０１０７】
必要な気化速度は、作製したいと所望する粒径に依存する。粒径が１０ｎｍ〜１００ｎ
ｍの範囲内であれば、前記化合物は気化したらすぐに、ほとんどの場合にできる限り大量
の空気中へ混合されなければならない。この空気の容積は、肺生理学から決定され、２リ
ットルの合理的上限を有すると推測することができる。空気の容積が２リットル未満（例
、５００ｃｃ）に限定される場合は、用量が非常に少ない（例、５０μｇ未満）のではな
い限り、過度に大きい粒子が生じるであろう。
【０１０８】
１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内では、１〜２ｍｇの用量が可能である。この用量が１〜
２秒間で吸入される２リットルの空気と混合されると、必要な所望の気化速度は約０．５
〜約２ｍｇ／秒の範囲内である。
【０１０９】
本発明の第１実施例を図１に示したが、これはそれを通して上記に言及した原理が実験
室で明確に証明された基本装置である。この装置については、実施例において詳細に説明
する。
【０１１０】
図９に示した本発明の第２実施例では、縮小された空気通路断面積の使用が前記化合物
の表面を越える空気の速度を約１０ｍ／秒へ増加させる。完全な混合が１ミリ秒間以内に
起こらなければならない場合は、完全な混合を達成するためにガスと気化した混合気が移
動しなければならない距離は１０ｍｍ以下でなければならない。しかし前記化合物が大き
な粒径に凝集してしまう前に完全な混合が起こることがより望ましいので、所望の混合距
離は典型的には約１ｍｍ以下である。
【０１１１】
図１０〜１３に示した本発明の第４実施例では、加熱プロセス中に前記化合物の薄肉フ
ィルムの上方に空気を通すことによって１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内のＭＭＡＤを備え
る粒子を有するエアロゾルが発生する。これによりフィルムの表面近くでの化合物の部分
圧が低下するために前記化合物を低温で気化させることができる。
【０１１２】
図１４に示した第５実施例、図１５および図１６に示した第６実施例、および図１９に
示した第８実施例は、高温では酸素と高速に反応する一定の化合物に関する問題を克服す
る。この問題を解決するために、前記化合物は膨張可能な容器（第４実施例）、真空下ま
たは例えば約１〜約１０ｍＬの少量の不活性ガスを含有する小さな容器ハウジング（第５
実施例）内で加熱される。前記化合物が気化して、前記化合物が気化状態で維持するため
に十分な温度で混合気を維持しながら不活性ガスと混合されると、ガス状混合物はその後
空気流内へ注入される。不活性ガスの容積は、図１６に示したようにその気化に役立つよ
うに加熱された前記化合物の表面の上方で再循環させることができる。第７実施例では、
前記化合物は純粋蒸気としてガス内に導入される。これには、前記化合物をオーブンまた
は他の容器内で気化させ、その後蒸気を１つまたは複数の混合ノズルを通して空気流また
は他のガス流内へ注入するステップが含まれる。
【０１１３】
図１７〜１８に示した第６実施例では、ガスは第１チューブを通り、前記化合物が塗布
されている大きな表面積対質量比を有する離散基質粒子の上方に通過させられる。これら
の粒子は前記化合物を気化させるために図１７に示した通りに加熱される、または図１８
に示した通りにガスが加熱されて加熱されたガスが前記化合物を気化させる。第１チュー
ブからのガス状混合物は、患者に投与する前に混合気を高速で冷却するために第２チュー
ブを通過するガスと結合させられる。
【０１１４】
図２０に示した第８実施例は、実験室での実験に使用した装置１に類似する温度勾配装
置である。この実施例は、さらにまた装置の一方の端部から他方の端部へ経時的に横断す
る温度勾配を確立することによって達成される、可動部を備えていない可動式加熱帯を有
している。加熱帯が移動するにつれて、前記化合物の露出した部分は順次加熱されて気化
される。この方法で、気化した化合物を経時的にガス流内へ導入することができる。
【０１１５】
図２１〜２２に示した第９実施例はスクリーン装置であり、１００ｎｍを超えるＭＭＡ
Ｄを備える粒子を含有するエアロゾルを発生させるために好ましい。この実施例では、空
気はその上に患者に投与すべき薬物が置かれている細目スクリーンを通って流動させられ
る。
【０１１６】
上記の実施例は、有意な薬物分解を伴わずにエアロゾルを作製することができる。これ
は短時間の加熱サイクルを使用することによって粒径制御のために必要な気化速度を維持
しながら達成される。前記化合物の表面の上方の空気流は、前記化合物が加熱されて気化
が最初に可能になる温度に到達したときに、結果として生じる化合物蒸気が直ちに空気中
で冷却されるように確立される。好ましい実施例では、これは増加した速度および加熱帯
領域より大きい面積に渡る混合領域を拡張することによって達成される。その結果として
、前記化合物は気化温度に到達したその瞬間に気化するので、精密な温度制御が必要とさ
れない。さらに混合はさらにまた気化点で存在するので、冷却は気化すると直ちに達成さ
れる。
【０１１７】
本発明をヒト吸入薬送出へ適用するためにはヒトの身体および呼吸生理学の制約に適合
させなければならない。公衆衛生、環境毒物学および放射線安全性の分野では肺内への粒
子沈着に関する多数の試験が実施されてきた。大多数のモデルおよびそれらの試験から収
集されたｉｎ ｖｉｖｏデータは、被検者が肺内の粒子沈着を最小化または最大化するた
めに積極的には何もしない、呼吸する空気中に均質に分散しているエアロゾルへの人々の
曝露に関連している。国際放射線防護委員会（ＩＣＲＰ）モデルがこの例である。例えば
、Ｊａｍｅｓ ＡＣ， Ｓｔａｈｌｈｏｆｅｎ Ｗ， Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｇ， Ｅｇａｎ
ＭＪ， Ｎｉｘｏｎ Ｗ， Ｇｅｈｒ Ｐ， Ｂｒｉａｎｔ ＪＫ，「ＩＣＲＰ作業班
によって提案された気道沈着モデル（Ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｄ
ｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＩＣＲＰ Ｔａｓ
ｋ Ｇｒｏｕｐ）」， Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒ
ｙ， １９９１年；第３８巻：第１５７−１６８頁を参照されたい。
【０１１８】
しかし、エアロゾル薬物送出の分野では、患者は肺内の薬物の沈着を最高化する方法で
呼吸するように指示される。この種類の呼吸は、通常は十分な息の吐き出し、その後に時
々は例えば約１０〜１５０リットル／分の規定の吸気流量範囲でのその後の深い吸息、さ
らにその後に数秒間の息こらえを含んでいる。さらに、理想的にはエアロゾルは吸入され
る空気中に一様には分散しておらず、エアロゾルのボーラスとして呼吸の早期部分内に取
り込まれ、その後にある容積のきれいな空気が続くので、その結果としてエアロゾルは肺
胞内へ引き込まれ、それに続くきれいな空気によって誘導気道、気管支および気管から追
い出される。成人の典型的な深呼吸の容積は約２〜５リットルである。全集団の成人患者
において一貫した送出を保証するためには、薬物ボーラスの送出は吸入される空気の最初
の１〜１１／２リットル位で完了されなければならない。
【０１１９】
ヒト吸入薬送出の制約の結果として、前記化合物は好ましくは１〜２秒間を超えない最
小量の時間で気化しなければならない。上記で考察したように、さらにまた気化の温度を
低く維持することも有益である。化合物を２秒間以下で気化させ、温度を低く維持するた
めには、前記化合物の表面を越えて約１０〜約１２０リットル／分の範囲内の迅速な空気
移動が流れなければならない。
【０１２０】
本発明の装置を使用する際には、ヒトの肺の生理、粒子成長の物理学、および所望の化
合物の物理化学を背景として下記のパラメータが最適である。
（１）前記化合物は、超微細範囲内の粒子を作製するためにおよそ１〜２秒間で気化され
なければならない。
（２）前記化合物は可能な限り高速で気化温度へ上昇させられなければならない。
（３）前記化合物は、いったん気化したらできる限り迅速に冷却させられなければならな
い。
（４）前記化合物は、分解を最小限に抑えるために最小時間で最高温度へ上昇させられな
ければならない。
（５）空気または他のガスは、最高気化速度を達成するために前記化合物の表面を迅速に
越えて移動させられなければならない。
（６）空気またはその他のガスの加熱は、低く、すなわち周囲温度の約１５℃以上を超え
ない温度上昇で維持されなければならない。
（７）前記化合物は、再現性の一貫した粒径を有するために一貫した速度で空気またはそ
の他のガス内へ混合されなければならない。
（８）ガスの速度は気化中の化合物を超えると増加するので、装置を通過する断面積は減
少するはずである。さらに、前記化合物の表面積が増加するにつれて、ガスの加熱が増加
する。
【０１２１】
図２〜５、図７および図８に示した実施例の１つのデザインのパラメータは、上記に列
挙した競合する必要条件を満たして平衡を保たせた結果である。１０ｎｍ〜１００ｎｍの
ＭＭＡＤを備える粒子を含有するエアロゾルのために特に重要な必要条件の１つは、前記
化合物が、少なくとも１秒間の期間内に気化される必要がある上に、さらにまた前記化合
物の各部分をできる限り短い加熱時間に曝させる必要があることである。この実施例では
、前記化合物は箔基質上に置かれ、前記化合物が約１秒間以下にわたり連続して気化され
るように前記基質を加熱しながら箔基質に沿って交流磁場が掃引される。磁場の掃引作用
のために、前記化合物の各セグメントは１秒間よりはるかに短い昇温時間を有している。
【０１２２】
上記で直接的に言及した実施例では、前記化合物は薄い金属箔上に置かれる。下記で陳
述する実施例の１つでは、目の粗いテクスチャーを作り出すように表面処理が施されたス
テンレススチール（３０２、３０４または３１６の合金）を使用した。他の箔材料を使用
することもできるが、材料の表面およびテクスチャーは、前記化合物が液相中に含まれて
いる場合にはそれが前記化合物によって「湿らされる」ことが重要で、さもなければ液体
化合物は「丸まって」、本装置の設計が無効になり、気化パラメータは有意に変化してし
まうであろう。液体化合物が「丸まると」、前記化合物は全く気化することなく空気流内
へ吹き入れられて取り込まれる可能性がある。これは制御されていない望ましくない粒径
の送出をもたらす。
【０１２３】
ステンレススチールは、低い熱伝導性値を有しており、感知できるほどの熱質量の増加
を生じさせないので、アルミニウムのような材料に優る利点を有している。低い熱伝導性
が有用であるのは、プロセスによって発生した熱が当前記領域周辺に留まっている必要が
あるからである。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例では、さらに本発明の方法および様々な例を具体的に説明する。これらの
実施例は例示を目的としており、決して特許請求の範囲を限定することは意図されていな
い。
［実施例１］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｖｏ試験の結果
この実施例において、実施例１は、約８００ｃｃの空気中に超微細粒径の範囲内にある
フェンタニル２０μｇ〜５００μｇの実験用量を体重１０ｋｇのイヌに送出するために設
計された。実験下の各イヌの肺容量はおよそ６００〜７００ｃｃであり、本装置は吸入の
最初の半分で肺へ前記化合物を送出するように設計された。これらのパラメータの数値か
ら、この実験における装置１はヒトへ１回量を投与するための縮尺１／４の装置と見なす
ことができる。ヒト被験者に応用するために装置を拡大することには、主として本装置を
通る空気流を増加させることが含まれると考えられる。前記化合物を加熱／気化／混合帯
内へ導入するタイム・スケジュールは、前記化合物がイヌの肺の構造によって必要とされ
る容積（６００〜７００ｃｃ）および前記化合物対空気の比率を制御するために必要とさ
れる容積の両方にとって適切な空気の容積へ気化するように設定された。
【０１２５】
以下は、各作業中に発生した事象の順序である。
１．ランの開始時に、オペレータは吸入コントローラ３０を始動させて圧トランスデュー
サ２４０および吸気流量計４からのデータ監視を開始した。
２．コントローラ３０は、コントローラ２０へ信号を送信して実施例１を始動させ、さら
に２個の温度センサおよび流量計４からのデータ収集を開始した。
３．事前プログラミングされた遅延時間後、実施例１はエアロゾルの発生を開始した。（
注：コントローラ３０の始動とエアロゾルの発生の開始との間には約０．４秒間の遅延時
間があった。）
４．独立して事前プログラミングされた遅延時間（最初のトリガー信号から）後、コント
ローラ３０は吸気弁５８を開放して実験下のイヌの強制吸入を始動させた。
５．実施例１は吸入中のエアロゾル発生を完了した。
６．コントローラ３０は、吸入時間を通して流量計４および圧トランスデューサ２４０を
監視し、規定の容積または圧力が満たされると吸気弁５８での流れを遮断した。（注：事
前に規定された圧力は、被験動物への傷害を防止するための安全機能である。事前に規定
された容積での呼吸の終了は、本実験の所望の発生である。）
７．息こらえ遅延時間（５秒間）後に、排気弁４０が開かれ、イヌは息を吐き出すことが
できた。
８．排気されたエアロゾルは、後に解析するために排気フィルタ４０上に捕捉された。コ
ントローラ３０は以下についての数値を記録した。すなわち、投薬された容積、終圧、エ
アパルス時間、および平均流量である。コントローラ２０は、ミリ秒分解能で吸気流量、
排気流量、箔温度、マウスピース温度、スライド位置、加熱装置オン／オフ時間、および
その他の内部診断電気パラメータを持続的に記録した。
【０１２６】
体重が同等の３匹の雌ビーグルイヌに１００μｇの静脈内ボーラス投与でフェンタニル
を摂取させた。同一のイヌに、吸入のために８０ｎｍの粒径（ＭＭＡＤ）でフェンタニル
ＵＦを摂取させた（１００μｇをエアロゾル化し、約５０μｇのフェンタニル基剤を含有
する装置１の連続２回の作動として投与した）。エアロゾルは、空気６００〜７００ｃｃ
の標的送出容積で図１に略図により示したシステムを介して麻酔を施したイヌへ投与し、
その後に５秒間の息こらえが続いた。投与後、薬物動態学的解析のために投与２分〜２４
時間の間の様々な時点に血漿サンプルを入手した。装置１内に残っているフェンタニルは
回収して計量した。フェンタニル濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬの検出限界で妥当性を確認し
たＧＣ法を使用して測定した。
【０１２７】
この実施例からの血漿中薬物動態を同一のイヌで実施した静脈内（ＩＶ）フェンタニル
（１００μｇ）と比較した。フェンタニルの吸入は、迅速な吸収（Ｃｍａｘ、血漿中最高
濃度、１１．６ｎｇ／ｍＬおよびＴｍａｘ、最高時間、２分間）および高いバイオアベイ
ラビリティ（８４％）を生じさせた。吸入されたフェンタニルの時間経過は、ＩＶフェン
タニルの時間経過とほぼ同一であった。したがって、吸入用のフェンタニルＵＦはＩＶ注
射の曝露プロフィールに類似する曝露プロフィールを有していた。
【０１２８】
各動物についての薬物動態パラメータを計算するために、標準ノンコンパートメント薬
物動態試験法を使用した。血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）およびそれが発生した最高時間（
Ｔｍａｘ）はデータの調査によって決定した。血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を決
定した。吸入されたフェンタニルのバイオアベイラビリティ（Ｆ）は以下のように決定し
た。
【０１２９】
Ｆ＝ （ＤＩＶ／ＤＩＮＨＡＬ）＊（ＡＵＣＩＮＨＡＬ／ＡＵＣＩＶ）
式中、Ｄは用量、ＡＵＣは測定可能な最終時点に決定したＡＵＣであった。
【０１３０】
図２６は、実施例１の下で上記に説明したような装置１を使用してＩＶ投与および吸入
投与の両方について、イヌによる血中レベルについて入手したデータをプロットしたもの
である。
【０１３１】
フェンタニルエアロゾルは迅速に吸収され、両方の投与経路について同一Ｔｍａｘ（２
分間、最も初期の時点）が観察された。フェンタニルエアロゾルの最高血漿中濃度（１１
．６±１．９ｎｇ／ｍＬ）は、ＩＶフェンタニル（１７．６±３．６ｎｇ／ｍＬ）のほぼ
３分の２であった。血漿中濃度はＩＶ投与の６〜８時間後およびエアロゾル吸入の３〜４
時間後までにアッセイ定量限界より下へ低下した。バイオアベイラビリティの計算は、吸
入投与について測定可能な最終時点に観察されたＡＵＣに基づいていた。吸入試験につい
てのバイオアベイラビリティは、公称（未修正）フェンタニル用量に基づくと８４％であ
った。
【０１３２】
平均血漿排出半減期はＩＶ後（７５．４分間）および吸入投与後で類似であった。分布
相半減期（３〜４分間）もまた両方の投与経路後に類似であった。吸入投与後の薬物動態
パラメータの動物間変動性は低く、相対標準偏差（ＲＳＤ＜２５％）はＩＶ投与について
観察された相対標準偏差より低かった。
［実施例２］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
下記の表２には、フェンタニルのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験について実施例１の使用から収
集したデータを要約した。粒径はＭｏｕｄｉカスケード・インパクタを用いて計測した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
［実施例３］ 微細なエアロゾル粒子を作製するための実施例１の使用
この実施例では、下記に説明するように１〜３ミクロンの粒径範囲にある微細なエアロ
ゾルを作製するために実施例１をわずかに変更し、流量を変更した。
【０１３５】
空気通路区間１４０を取り外し、空気チャネル加熱／気化帯７０を変更した。空気通路
インサート（図示していない）は、箔の０．２５インチ上方である「天井」を有するもの
とした。この実施例では高速混合は望ましくないので混合用ロッドはなかった。これらの
２つの装置の変更のために、空気との混合ははるかに少ないので、したがって蒸気／エア
ロゾル・クラウドはより少ない空気と混合され、より粒径の大きなエアロゾルを作り出し
た。この実施例では、空気流量は１リットル／分減少した。同様に、これにより蒸気はは
るかに少ない空気と混合され、その結果より粒径の大きなエアロゾルが発生した。
【０１３６】
実施例１における箔６４上への高い化合物負荷に関して幾つかの操作上の問題に遭遇し
た。試験した化合物であるジオクチルフタレート（ＤＯＰ）は油であり、エアロゾル化プ
ロセス中に実質的な量が風下へ吹き飛ばされてエアロゾル化されなかった。この問題に対
処するために、化合物が置かれる基質表面の変更を含む３つの追加の代替設計を作成した
。３つの代替設計では、基質はテクスチャーを使用することにより前記化合物を「保持す
る」ように作成した。それらは次の通りであった。ａ）箔をテクスチャー化すること、ｂ
）箔の上部にステンレススチール・スクリーンを追加すること、およびｃ）箔を目の細か
いステンレススチール・スクリーンと取り替えること、である。
【０１３７】
この実施例からの結果を以下の表３に記載した。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
上述したように、微細な粒径は単に化合物対混合気の比率を変化させることによって装
置１を用いて作製することができる。
［実施例４］ 実施例７００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
タンクにＤＯＰを部分的に充填し、吸気口および排気口を有するオーブン（図示してい
ない）の内側に配置した。ＤＯＰは試験化合物として使用した。タンクは、タンクおよび
その内容物を３５０℃の温度へ加熱する前にヘリウムを用いてパージした。ヘリウムはタ
ンクにポンプで送り込み、これを使用して排気口からＤＯＰ蒸気を排気した。ヘリウムお
よび気化した化合物６０のガス状混合物はノズルを通して様々なサイズの混合用チューブ
内へ導入した。各チューブは、１４リットル／分でそれらを通過する空気を有していた。
ノズルは流動方向に垂直であった。このガス状混合物が空気と混合された後、結果として
生じたエアロゾルを粒径解析のために並流型拡散バッテリ内へ導入された。結果を以下の
表４に記載した。
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
上記から明らかなように、チューブ径が大きくなるにつれて粒径も大きくなった。さら
に、径が大きくなるにつれて、ＧＳＤもまた大きくなった。チューブが大きくなるにつれ
て、気化したガスが混合ガスのより小さな区間内に導入されると考えられるが、それはこ
のガスは不均一な混合をもたらす点源として導入されており、それが大きなＧＳＤを生じ
させるためである。
［実施例５］ 実施例８００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
実施例８００の有効性を証明するために、長さ４インチのアルミニウム片の一端に１５
０ワットのカートリッジ式加熱装置を装備した。この加熱装置にはバリアック（ｖａｒｉ
ａｃ）ＡＣ電源変圧器から電力供給された。アルミニウムの厚さは、熱がアルミニウムの
一端から他方の端へ約３０秒間で横断することを保証するように設計した。
【０１４２】
アルミニウムの上側には、前記化合物を保持して２つの上蓋の１つを保持するようにく
ぼみを機械加工した。前記化合物のためのくぼみは、長さ約３．５インチおよび幅０．４
インチであった。くぼみは深さ０．０２５インチで、１ｍｇのＤＯＰが充填された。
【０１４３】
第１トップは、空気通路を作り出す加熱された表面の０．０４インチ上方に置かれた１
枚の平板ガラスから構成された。排気口端では、空気が分析用計測装置内に引き込まれる
ように排気口が装備された。空気は１５リットル／分の速度で空気通路内を流れさせた。
【０１４４】
第２構成では、トップはガラス製の半円筒と取り替えた。これは空気通路の断面積を１
桁増加させた。
【０１４５】
粒径を、両方の構成を用いて測定したところ、空気通路の断面積によって影響を受ける
ことが証明された。
【０１４６】
温度勾配試験の結果は以下の表５に記載した。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
上記のように、これらの結果は断面積が大きくなるほど粒径も大きくなることを確証し
ている。
［実施例６］ 実施例９００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
エアロゾルを生成するためのこの実施例では、空気通路９１０は１８ｍｍ径ガラスチュ
ーブから構成した。しかし、この通路は匹敵する断面積を備えるあらゆる形状で、そして
あらゆる適切な材料から作製することができる。この実施例におけるスクリーンのサイズ
、メッシュおよび前記化合物の量は、前記化合物がその上に配置されると妨害されずにガ
スがスクリーンを通過できるように選択した。
【０１４９】
スクリーンの内部抵抗は小さかったので、すなわち０．０１〜０．２Ωであったので、
キャパシタの放電率（ＲＣ時間定数）は高速で、約数ミリ秒間、すなわち２０ミリ秒間未
満、好ましくは約２〜約１０ミリ秒間の範囲内であった。キャパシタ９０２が放電し、引
き続いてスクリーン９０２が加熱されると、配置された化合物は高速に気化した。空気は
スクリーン９０２を通って移動したので、気化した化合物は空気と迅速に混合され、冷却
された。
【０１５０】
前記化合物はサイズが２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍである３１６ステンレススチールか
ら作られた約２００メッシュの目の細かいステンレススチール・スクリーン上に置いた。
キャパシタ電流は、一方の端部から他方の端部の間に通された。前記化合物は迅速な空気
移動のためにより低温で気化したので、スクリーンを実施例１における薄い箔に匹敵する
温度へ加熱する必要はなかった。空気流は化合物の蒸気が形成されるとすぐにそれらを表
面から除去したので、迅速な空気移動により前記化合物はより低い蒸気圧で気化すること
ができた。そこで、前記化合物は分解することなく低温で気化した。
【０１５１】
スクリーン上への前記化合物の配置は、前記化合物が溶解するまで前記化合物を有機溶
媒と混合することによって達成された。その後結果として生じた溶液を目の細かいステン
レススチール・スクリーン９０２上に適用し、溶媒を蒸発させた。その後スクリーンを、
スクリーン９０２の両側を上記の電源回路へ電気接続するホルダ９４０内に挿入した。
【０１５２】
１０，０００ｍＦキャパシタは、ガスがスクリーン９０２を通過する間に放電させた。
スクリーンの高速の昇温はガス内への前記化合物の高速の気化を生じさせた。こうして生
じた気化した化合物は少量のガス内へ混合された。前記化合物の質量対混合ガスの容積の
比率が大きかったので、微細（１〜３ミクロン径）の粒子のエアロゾルが作製された。
［実施例７］ エアロゾル化の好ましさを決定するための薬物スクリーニングについての
一般的方法
薬物（１ｍｇ）を極めて少量の溶媒（例、ジクロロメタンまたはメタノール）中に溶解
または懸濁させる。この溶液または懸濁液を３ｃｍ×３ｃｍのアルミニウム箔片の中央部
分上にピペットで移す。塗布された箔を１１／２ｃｍ径のバイアルの端部周囲に巻き付け
、パラフィルムで固定する。ホットプレートを約３００℃へ予備加熱し、箔の側を下にし
てバイアルをその上に置く。バイアルは、気化または分解が始まってから１０秒間はホッ
トプレート上に置いておく。ホットプレートから取り除いた後、バイアルを室温へ冷却さ
せる。箔を取り外し、ジクロロメタン、およびその後に飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてバ
イアルを抽出する。有機および水性抽出液を一緒に振とうし、分離し、その後有機抽出液
はＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させる。有機液のアリコートを除去し、逆相ＨＰＬＣ
内へ注入し、２２５ｎｍ光線の吸収により検出する。薬物は、この方法によって単離され
た薬物の純度が８５％より大きい場合にエアロゾル化のために好ましい。このような薬物
は０．１５未満の分解指数を有する。この分解指数は、１から純度（すなわち、０．８５
）を減じることによって到達する。
【０１５３】
当業者であれば、上記の実施例を組み合わせることができる、または本発明の方法およ
び装置を特定の使用および条件に適応させるためにそれらの種々の他の実施例および態様
を作成することができる。したがって、これらの変更および修正は適正、公正であり、そ
して上記のクレームの均等物の全範囲内に含まれることが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入
療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、あらゆる目的のために参照してここに組み込まれる２００１年１０月２６日
に提出されたＬｌｏｙｅｄらの「生理学的に活性な化合物を送出するための方法および装
置（Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａ Ｐｈｙ
ｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と題する米国特許出願
第１０／０５７，１９８号および２００１年１０月２６日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙら
の「エアロゾルを発生させる装置および方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ
Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する米国特許出願第１０／０５７，１９７
号の一部継続出願である。本出願はさらにまた、その全開示が参照してここに組み込まれ
る２００１年６月５日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙらの「エアロゾルを発生させる装置お
よび方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏ
ｄ）」と題する米国特許出願第６０／２９６，２２５号への優先権を主張する。
【０００３】
現在、薬物の吸入送出のためにはドライパウダーインヘラー（乾燥粉末吸入器）、ネブ
ライザー（噴霧器）、および加圧式定量噴霧吸入器を含む多数の装置が承認されている。
しかし特定薬物と一緒に、これらの装置はさらにまた広範囲の賦形剤も送出する。
【０００４】
望ましいのは、賦形剤の不在下でエアロゾルを生成できる装置を提供することである。
このような装置を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第１０／０５７，１９８号
【特許文献２】米国特許第１０／０５７，１９７号
【特許文献３】米国特許第６０／２９６，２２５号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入
療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する装置に関する。
【０００７】
本発明の装置態様では、吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置を提供す
る。本装置にはハウジングと、ガス／蒸気混合空気通路を有する空気通路と、が含まれる
。空気通路には、さらにまた薬物を含む組成物でその表面が塗布された金属製基質を有す
るサブアッセンブリが含まれる。
【０００８】
典型的には、前記装置にはさらにまた加熱システムが含まれる。好ましくは、前記加熱
システムは誘導加熱システムである。より好ましくは、前記加熱システムは空気がフェラ
イト・トロイドを有する誘導加熱システムである。
【０００９】
典型的には、前記空気通路はガス／蒸気混合領域に沿って制限された断面積を含有する
。好ましくは、前記空気通路にはさらにまた空気が空気通路を通過するにつれて渦を惹起
するための手段が含まれる。
【００１０】
典型的には、前記薬物は０．１５未満の分解指数を有する。好ましくは、前記薬物は０
．１０未満の分解指数を有する。より好ましくは、前記薬物は０．０５未満の分解指数を
有する。
【００１１】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙
攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、
勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗
炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬および興奮薬である。
【００１２】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセト
リル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリ
ン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのよう
なセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン
；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン
；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；
ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶのようなペニシリン；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェ
ニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００１３】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００１４】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。ア
ミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシ
プラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メ
ジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロ
トリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチ
ン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、
レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファ
ロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロ
ベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプ
ロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザ
イド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラル
インドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリ
ン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプ
トファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００１５】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロ
ルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェ
ニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨ
スチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナ
ジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフ
ルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリド
ン、およびパロノセトロンの１つである。
【００１６】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択され
る。アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプ
タジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セ
トリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００１７】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択さ
れる。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェ
ナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリ
ン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチ
ン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグ
ミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドー
ル、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、
ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポン
の１つである。
【００１８】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズ
キナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミ
ン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペン
チキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペン
チキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフ
ェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジ
ド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レ
モキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン
、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテ
ピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロ
ン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンである。
【００１９】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。メ
クロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロ
ベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アル
セロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カ
ルシウムＮ−アスパラギン酸カルバモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラー
ル、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピ
ラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タン
ドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００２０】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン
、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００２１】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴ
タミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、
メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン
、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロー
ル、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシ
ノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチ
ン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チ
モロール、およびベラパミルの１つである。
【００２２】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである
。
【００２３】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、その薬物はブプレノルフィンである。
【００２４】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニ
ジンの１つである。
【００２５】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプ
ロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カ
プロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロ
メタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェ
ナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００２６】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベン
ジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン
、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポ
キシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フ
ェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファ
ノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン
、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン
、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００２７】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エ
トヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およ
びプロポキシフェンの１つである。
【００２８】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロア
ンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、
ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００２９】
本発明の方法態様では、吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成するため
の方法を提供する。この方法は、蒸気を形成するために薬物を含む組成物が塗布された基
質を加熱するステップと、粒子を有するエアロゾルが形成されるように前記蒸気とある容
積の空気とを混合するステップとを含む。
【００３０】
典型的には、基質は加熱帯を通って移動させることによって加熱される。好ましくは、
加熱帯は交流磁場によって誘導された渦電流によって主として作り出される。
【００３１】
典型的には、形成したエアロゾルは約１０９粒子／ｃｃ（空気）を有している。
【００３２】
一般的には、組成物中の薬物は本発明の装置に関して上記で説明した薬物または薬物ク
ラスの１つである。
【００３３】
更なる特徴および利点は、添付の図面に示されているように、本発明の様々な実施例に
ついての以下の説明から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の装置の実験実施例を使用して実験を実施するためのシステム全体の略図である。
【図２】図１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図３】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図４】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図５】図２に示した実施例の部分断面および部分略平面図である。
【図６】警報装置を使用した本発明の装置のまた別の実施例の略横断側面図である。
【図７】スライド内に取り付けられているサブアッセンブリを示している、図２に示した実施例の化合物および可動スライドを含有する可動式サブアッセンブリの上部、左端および正面斜視図である。
【図８】電気駆動回路を示している、図２に示した実施例の加熱素子の略図である。
【図９】ベンチュリ管を使用した、本発明の第２実施例の略側面図である。
【図１０】前記化合物が塗布された薄壁管を使用した、本発明の第４実施例の略側面図である。
【図１１】図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１２】交流磁場を発生させる誘導加熱システムを示している、図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１３】薄壁管内で流量絞り弁を使用した、図１０に示したまた別の実施例の略側面図である。
【図１４】前記化合物のための膨張可能な容器を使用した、本発明の第５実施例の略側面図である。
【図１５】不活性雰囲気中の前記化合物のための容器を使用した、本発明の第６実施例の略側面図である。
【図１６】前記化合物上方での不活性雰囲気の再循環を使用した、図１５に示した実施例の略側面図である。
【図１７】前記化合物で被覆された粒子を含有する管を使用した、本発明の第７実施例の略側面図である。
【図１８】被覆された粒子の上方を通過するガスを加熱するための加熱システムを使用した、図１７に示した実施例の略側面図である。
【図１９】ここでは「オーブン装置」と呼ぶ、本発明の第８実施例の略側面図である。
【図２０】勾配加熱を使用した、本発明の第９実施例の略側面図である。
【図２１】前記化合物で被覆された細目スクリーンを使用した、本発明の第１０実施例の略側面図である。
【図２２】図２１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図２３】小さな粒子から大きな粒子への凝集速度のプロット図である。
【図２４】前記化合物の凝集係数（Ｋ）ｖｓ．粒径のプロット図である。
【図２５】例えばジフェニルエーテル、ヘキサデカン、ギ酸ゲラニルおよびカプロン酸のような様々な化合物の温度に対する蒸気圧値のプロット図である。
【図２６】図１に示したシステムを使用した実験中に様々なイヌに投与されたＩＶ用量および吸入用量の両方についての血中濃度のプロット図である。
【図２７】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対する質量中央径（ＭＭＤ）の計算値および実験値のプロット図である。
【図２８】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対するＭＭＤの計算値および実験値のプロット図である；および
【図２９】気化した化合物対混合ガスの体積の比率の関数としてのエアロゾルの理論サイズ（径）のプロット図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
［用語の定義］
任意の粒子の「空気力学的径」は、任意の粒子と同一沈降速度を有する１ｇ／ｍＬの密
度（水の密度）を備える球状液滴の径を意味する。
【００３６】
「エアロゾル」は、気体中の固体または液体粒子の懸濁剤を意味する。
【００３７】
「分解指数」は、実施例７に記載した分析（ａｓｓａｙ）から導き出される数を意味す
る。この数は、生成されたエアロゾルの純度を１から減じることによって決定される。
【００３８】
「薬物」は、疾患の予防、診断、治療もしくは治癒において、疼痛緩和のため、または
ヒトもしくは動物における何らの生理的または病理的障害を制御または改善するために使
用されるあらゆる化合物を意味する。このような化合物は、参照してここに組み込まれる
医師用便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（Ｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ社、モントベール、ＮＪ，第５６版、２００２
年）に列挙されている。
【００３９】
代表的薬物には次のものが含まれる。すなわち、大麻からのカンナビノイド抽出液、Ｔ
ＨＣ（テトラヒドロカナビノール）、ケトロラク、フェンタニル、モルフィン、テストス
テロン、イブプロフェン、コデイン、ニコチン、ビタミンＡ、ビタミンＥアセテート、ビ
タミンＥ、ニトログリセリン、ピロカルピン、メスカリン、テストステロンエナンテート
、メントール、フェンカラムクデ、メトスクシミド、エプタスチグミン、プロメタジン、
プロカイン、レチノール、リドカイン、トリメプラジン、イソソルビドジニトレート、チ
モロール、メチプリロン、エタミフィリン、プロポキシフェン、サルメトロール、ビタミ
ンＥスクシネート、メタドン、オクスプレノロール、イソプロテレノール、重酒石酸、エ
タカロン、ビタミンＤ３、エタンブトール、リトドリン、オモコナゾール、コカイン、ロ
ムスチン、ケタミン、ケトプロフェン、シラザプロール、プロプラノロール、スフェンタ
ニル、メタプロテレノール、プレントキサピリン、テストステロンプロプリオネート、バ
ルプロ酸、アセブトロール、テルブタリン、ジアゼパム、トピラメート、ペントバルビタ
ール、塩酸アルフェンタニル、パパベリン、ニセルゴリン、フルコナゾール、ザフィルル
カスト、テストステロンアセテート、ドロペリドール、アテノロール、メトクロプラミド
、エナラプリル、アルブテロール、ケトチフェン、イソプロテレノール、塩酸アミオダロ
ン、ジロートン、ミダゾラム、オキシコドン、シロスタゾール、プロポフォール、ナビロ
ン、ガバペンチン、ファモチジン、ロレゼパム、ナルトレキソン、アセタミノフェン、ス
マトリプタン、ビトルテロール、ニフェジピン、フェノバルビタール、フェントラミン、
１３−シス−レチノイン酸、塩酸ドロプレニラミン、アムロジピン、カフェイン、ゾピク
ロン、塩酸トラマドール、ピルブテロールナロキソン、塩酸メペリジン、トリメトベンズ
アミド、ナルメフェン、スコポラミン、シルデナフィル、カルバマゼピン、塩酸プロカテ
ロール、メチセルギド、グルタチオン、オランザピン、ゾルピデム、レボルファノール、
ブスピロンおよびそれらの混合物である。
【００４０】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙
攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、
勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗
炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬、カンナビノイドおよび興奮薬である。
【００４１】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセト
リル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリ
ン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのよう
なセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン
；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン
；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；
ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶのようなペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシ
リン；およびメタンピシリンの１つである。
【００４２】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００４３】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラ
ミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプ
ラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチ
リン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デ
ュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロ
キセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン
、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジ
ド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、ト
ラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、
アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン
、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、
リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾド
ン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００４４】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロ
ルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェ
ニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロナビノール、ドロペリドール、グラ
ニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセト
ロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチル
ペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセ
トロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００４５】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択され
る。すなわち、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、
シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキ
シジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つであ
る。
【００４６】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択さ
れる。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェ
ナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリ
ン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチ
ン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグ
ミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドー
ル、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、
ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポン
の１つである。
【００４７】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズ
キナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミ
ン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペン
チキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペン
チキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフ
ェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジ
ド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レ
モキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン
、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテ
ピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロ
ン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンの１つである。
【００４８】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピ
デム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブス
ピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルボモイル、カプトジアミン、カプリド、カル
ボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン
、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロ
ール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００４９】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン
、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００５０】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴ
タミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、
メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン
、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロー
ル、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシ
ノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチ
ン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チ
モロール、およびベラパミルの１つである。
【００５１】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである
。
【００５２】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、前記薬物はブプレノルフィンである。
【００５３】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。す
なわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニ
ジンの１つである。
【００５４】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選
択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプ
ロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カ
プロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロ
メタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェ
ナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００５５】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベン
ジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン
、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポ
キシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フ
ェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファ
ノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン
、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン
、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００５６】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。
すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エ
トヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およ
びプロポキシフェンの１つである。
【００５７】
典型的には、前記薬物がカンナビノイドである場合は、それはテトラヒドロカンナビノ
ール（例、δ−８またはδ−９）である。
【００５８】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すな
わち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロア
ンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、
ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００５９】
「薬物分解産物」は、前記薬物の化学修飾の結果として生じる化合物を意味する。修飾
は、例えば熱的または光化学的に誘導された反応の結果であってよい。そのような反応に
は、制限なく酸化および加水分解が含まれる。
【００６０】
エアロゾルの「空気力学的質量中央径」もしくは「ＭＭＡＤ」は、エアロゾルの粒子質
量の半分をＭＭＡＤより大きい空気力学的径を備える粒子が占め、残り半分をＭＭＡＤよ
り小さい空気力学的径を備える粒子が占める場合の空気力学的径を意味する。
【００６１】
「安定性エアロゾル」は、構成粒子のＭＭＡＤがある設定時間にわたり５０％超までは
変動しないエアロゾルを意味する。例えば１００ｎｍのＭＭＡＤを備えるエアロゾルは、
１秒間後には５０ｎｍ〜１５０ｎｍのＭＭＡＤを有するとしても、１秒間にわたり安定性
である。好ましくは、ＭＭＡＤはある設定期間にわたり２５％超までは変動しない。より
好ましくは、ＭＭＡＤは経時的に２０％、１５％、１０％または５％超までは変動しない
。
［エアロゾル化装置］
実施例１では、イヌを対象とするｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）実験について説明する。な
お、この実施例は、それを通過する空気流を増加させることにより本質的にヒト吸入用に
適応するように容易に修正できる。
【００６２】
図１〜８を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１実施例（１）を説明する。
図１に示した装置１は、流量計４（例、ＴＳＩ ４１００流量計）と操作可能に接続され
ている。流量計４からの示度は図２に示したケース８内の電子機器に送信される。流量計
４は、図１のハウジング１０を示す点線内に示されている。装置コントローラ２０には、
装置１を制御し、実験中に収集された全データの記録を制御するためにコンピュータ２０
と連動するアクチュエータスイッチ２２（図３）およびナショナルインスツルメンツ（Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製Ｉ／Ｏボード（ＳＣ２３４５型）（図示し
ていない）を有するＣｈｅｍｂｏｏｋモデルＮ３０Ｗラップトップ型コンピュータが含ま
れる。これらの機能を実施するソフトウェアプログラムは、ナショナルインスツルメンツ
製のＬａｂｖｉｅｗソフトウェアプログラムを使用して開発された。
【００６３】
装置１とＩ／Ｏボードとの接続は、ケーブル（例、ＤＢ２５、図示していない）を用い
て達成される。標準型電源装置（例、Ｃｏｎｄｏｒ Ｆ１５−１５Ａ＋、図示していない
）が装置１に電気供給する。吸入コントローラ３０は、麻酔をかけたイヌへ気管内チュー
ブ３４を通して装置１を通過する吸入剤の速度および量を制御するために使用される。コ
ントローラ３０はプログラム可能な息こらえ遅延時間を有しており、その終了時に排気ラ
イン４２の排気弁４０が開き、イヌは息を吐くことができる。ライン４２内のフィルタ５
０は、排出された薬物を監視するために排気の量およびその組成を計量する。吸気ライン
５４、吸気弁５８、流量計４および吸気口５９を通る供給空気は加圧式エアシリンダ（図
示していない）から送り出される。
【００６４】
ここで図３〜５および図７を参照すると、１回量の化合物６０は化合物６０の厚さが１
０ミクロン未満となるように薄いステンレス箔６４上に配置されている。多くの場合、化
合物６０は前記化合物と有機溶媒との溶液を作製することによって置かれる。この混合液
は、その後自動ポンプシステムを用いて箔基質へ塗布される。図示したように、箔６４（
例、厚さ０．００４インチの３０２または３０４の合金）全体のサイズは０．７×２．９
インチであり、化合物６０が配置される領域は０．３５×１．６インチである。他の箔材
料を使用することもできるが、ステンレススチールは感知できるほど熱質量を増加させず
に極めて低い熱伝導性を有しているという点でアルミニウムのような他の材料より優れた
利点を有している。低い熱伝導性が有用であるのは、箔６４において発生した熱が関心領
域（すなわち、加熱／気化帯７０）にとどまるためである。箔６４は一定の断面を有して
いなければならず、さもないと加熱装置によって誘発される電流は一様ではなくなる。箔
６４は箔６４の後縁が可動スライド７８上にへりを有していないように作成されたフレー
ム６８内に保持されているので、化合物６０は空気と混合されると図３の矢印１２７によ
って示した下流方向へ遊離させられる。フレーム６８は、典型的には適度な熱（例、２０
０℃）に抵抗することができて前記化合物と化学的に非反応性である非伝導性材料から作
られている（例、アセタールのコポリマーであるＤＥＬＲＩＮ ＡＦ（登録商標）および
ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））。
【００６５】
図７に示したサブアッセンブリ８０は、その上に取り付けられた化合物（６０）が塗布
された箔６４を有するフレーム６８から構成されている。サブアッセンブリ８０は、図７
に示したようにスライド７８の各下流端から突き出ている小さなロッド８６と接するよう
にフレーム６８の下流のテーパ付け端の各々を固定することによって可動スライド７８内
に固定される。スライド７８は、実施例１の長手軸に沿って化合物６０を含有するサブア
ッセンブリ８０を移動させる図３に示したステッピング・モータ８８によって駆動させら
れる。これは、順にステンレス箔６４を交流磁場に通して移動させる。（磁場は、この実
験例におけるように、図６に示した加熱／気化帯７０内に限定されるのが好ましい。）フ
ェライト・トロイド９０は磁場を方向付けるために使用されており、箔６４の下方（例、
約０．０５インチ下方）に配置されている。図５に示したように、加熱される領域７０は
およそ０．１５×０．４インチであるが、左から右に移動する方向（すなわち、装置１の
上流端から下流端）に沿っては小さな寸法を有し、移動方向を横切って大きな寸法（すな
わち、装置１の幅）を有している。
【００６６】
箔６４は対象へ送出される薬物のための基質、および前記薬物を気化させるための加熱
素子の両方の機能を果たす。加熱素子６４は、主として交流磁場によって誘導された渦電
流によって加熱される。交流磁場は、銅製マグネット・ワイヤから作られたコイル９８で
被覆された、スリット９４（例、幅が０．１０インチ）を備えたフェライト・トロイド９
０（例、Ｆａｉｒ−Ｒｉｔｅ社製）内で作り出される。交流がコイル９８を通過するとき
に、トロイド９０内で交流磁場が作り出される。磁場は、図５および図６に示したように
、スリット９４とトロイド９０から伸びる磁場フリンジ線１００とによって形成される間
隙を満たす。磁場フリンジ線１００は加熱素子６４と交差する。フェライト・コアを使用
すると、磁場の交流周波数は１ＭＨｚ未満に限定される。この装置では、典型的には１０
０〜３００ｋＨｚの周波数が使用される。
【００６７】
渦電流の位置および形状は、６４が加熱される場所を決定する。磁場フリンジ線１００
は、１回はフェライト・トロイド９０を離れて、もう１回は戻ってきて箔６４を２回通過
するので、２つの電流環が反対方向に形成される。電流環の１つはトロイド９０を離れる
磁場線１００の周囲に形成され、もう１つの電流環はトロイド９０へ戻る磁場線１００の
周囲で形成される。電流環はスリット９４の中心の上方で直接に重複する。これらは反対
方向であるので、合わさって一緒になる。このため最大の加熱素子はスリット９４の中心
の上方に作製される。
【００６８】
スライド７８およびその内容物は、図３に示した上方空気通路区間１０４と下方空気通
路区間１０８とから構成される空気通路１０２内に収容される。上方空気通路区間１０４
は取り外し可能であるので、可動スライド７８、サブアッセンブリ８０および箔６４を挿
入することができる。下方空気通路区間１０８は、電子機器（図示していない）、磁場発
生器１１０、ステッピングモータ８８および位置センサ（図示していない）を収容してい
るケース８の上に取り付けられている。再び図１を参照すると、上方空気通路区間１０４
内には上流通路１２０と上方空気通路区間１０４を流量計４へ接続する吸気口５９が取り
付けられている。流量計４からの示度はケース８内に収容された電子機器へ送信される。
さらに、空気通路１０２の下流端では、排気口１２４にマウスピース１２６が接続されて
いる。イヌへの化合物６０の投与中には、システムと接続されていれば、空気が吸気ライ
ン５４、流量計４、空気通路１０２、および排気口１２４を通ってイヌへ強制的に送り込
まれる。
【００６９】
さらに、ＴＣ２ライン１３０の端部のパイロメータは空気通路１０２内に配置されてお
り、これを使用して箔６４の温度が測定される。図１〜７に示した実施例の特定形状のた
めに、箔６４の温度示度は加熱帯７０の後に入手される。加熱帯７０と測定領域間の熱減
衰の校正が必要とされる。温度データは、加熱パラメータを制御するためではなく品質管
理および検証のために収集かつ使用される。第２温度センサは、排気口１２４内のＴＣ１
ライン１３２の端部に配置されており、イヌに送出される空気の温度を監視するために使
用される。
【００７０】
実験装置の好ましい実施例では、上方空気通路区間１０４上に取り付けられた可動ブロ
ック１４０が空気通路１０２の断面積を制限し、その中の特定の混合形状を提供する。こ
の好ましい実施例では、空気通路１４０は箔６４に対して上方空気通路区間１０４の天井
を（例、０．０４インチ以内へ）低下させる。さらに、ブロック１４０はバッフル（例、
径０．０４インチの３１スチール製ロッド、図示していない）を含有している。これらの
ロッドは箔に対して垂直に方向付けられており、上方空気通路区間１０４の上部から箔の
短い間隔（例、０．００４インチ）内へ伸びている。これらのロッドは千鳥状パターンで
置かれ、鋭った角状の端部を有しているので、空気がその周囲を通過すると渦が引き起こ
される。この渦は気化した化合物と本装置を通過する空気との完全な混合を保証する。
【００７１】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置
の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気
口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１
５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ
管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１
６６によって制御できる空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過す
る空気流量を制御するように設計されている。
【００７２】
ブロック１４０は、加熱帯７０のすぐ上方に配置されており、加熱／気化／混合帯を作
り出す。エアロゾル発生を開始する前は、スライド７８は下流位置にある。スライド７８
は、その内容物と一緒にその後、下記で詳細に説明するように誘導加熱器システムを通し
て箔６４にエネルギーが印加されるにつれて、この加熱／気化／混合帯７０内へ上流に向
かって引き込まれる。
【００７３】
本発明の装置には、任意で警報装置が装備される。警報装置の数多くの機能のうちの１
つは、本装置のオペレータに前記化合物が気化していない、または適切に気化していない
ことを警告することである。警報装置は、さらにまたオペレータにガス流量が所望の範囲
内から外れていることを警告するためにも使用できる。図６は、本発明のハンドヘルド式
エアロゾル化装置１８０の第３実施例を示している略図である。図示したように、装置１
８０には上記のような装置１５０の構成要素の多くが含まれているが、さらに警報装置１
７０も含まれている。患者の吸入速度が空気流量を制御する装置１８０の使用中には、警
報装置１７０からの信号が患者に吸入速度を所望の範囲へ調整するように警告するであろ
う。この場合には、警報装置１７０には流量が所望の範囲内でないときに必要な信号を送
信するためにコントローラ１６０が接続されているであろう。
【００７４】
図８に示した誘導駆動回路１９０は、装置１の誘導加熱素子を駆動させるために使用さ
れる。回路１９０の目的は、フェライト・コア９０の周囲に巻き付けられた駆動コイル９
８内で交流を作り出すことである。回路１９０は、ブリッジ構造で配列された２個のＰ−
チャネルト・ランジスタ２００と２個のＮ−チャネルＭＯＳＦＥＴトランジスタ２０２と
から構成される。クロック・パルス発生器２１９に接続されたＭＯＳＦＥＴトランジスタ
２００および２０２のスイッチは、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ駆動回路２１０を介してＤ
型フリップ・フロップ２０８によって対でオン・オフされる。Ｄ型フリップ・フロップ２
０８は、フリップ・フロップのＱ出力がクロック発生信号の立ち上がりに伴って交互に状
態を変化させるように配線されている。１対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００はＤ型フ
リップ・フロップ２０８のＱ出力に接続されており、もう一方の対２０２はフリップ・フ
ロップ２０８のＱ非出力に接続されている。Ｑが高い場合（５ボルト）、ＤＣ電源（図示
していない）と、Ｑ出力によって制御される対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００を介す
る駆動コイル９８およびキャパシタの直列組合せとの間で低インピーダンス接続が作り出
される。Ｄ型フリップ・フロップ２０８が状態を変化させてＱ非出力が高くない場合は、
電源から駆動コイル９８およびキャパシタ２２０の直列組み合わせへの低インピーダンス
接続が反転させられる。フリップ・フロップ２０８はクロック発生信号の立ち上がりで変
化するので、誘導加熱素子の１回の完全駆動サイクルのためには２回のフリップ・フロッ
プ変化が必要とされる。クロック発生信号は、典型的には駆動コイル９８およびキャパシ
タ２２０の直列組合せの共鳴周波数の２倍に設定される。クロック信号周波数は、手動で
、または自動的に設定することができる。
【００７５】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置
の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気
口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１
５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ
管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１
６６の結果として空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過する空気
流量を制御するように設計されている。
【００７６】
図１０および図１１を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第４実施例（３００
）について説明する。ガス流は、その内側に化合物６０の塗膜（３１０）を有する薄壁管
３０２内へ通過させられる。ガス流の流量は弁３１４によって制御される。実施例３００
の装置は、他の装置と同様に気化した化合物の流動方向を制御しながら、抵抗加熱システ
ム（３２０）を使用して高速に加熱することができる。アクチュエータ３３０を用いて加
熱システム３２０を作動させた後、キャリヤガス（例、空気、Ｎ２等）がチューブ３０２
を通過して発生した蒸気と混合されるにつれて、電流が加熱／気化帯３４０内をチューブ
３０２に沿って通される。
【００７７】
図１２は、第４実施例と一緒に使用される抵抗加熱システム３２０に代わる加熱システ
ムを示している。この場合には、誘導加熱システム３５０は化合物３１０を気化させる目
的で磁束を誘導するために複数のフェライト３６０から構成される。
【００７８】
図１３は、化合物３１０の表面を越える混合ガスの流量を増加させるために流量絞り器
３７０がハウジング（図示していない）内のサポート３７４によって薄壁管３０２内に取
り付けられている第４実施例についての変形を示している。
【００７９】
図１４を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第５実施例４００について説明す
る。この実施例のためには、化合物６０は膨張可能な容器４０２（例、ホイルパウチ）内
に置かれており、図１４に示したようにアクチュエータ４１０によって作動させられる抵
抗加熱装置４０６によって加熱される。発生した気化した化合物は排気通路４４０を通っ
て容器４２０内へ推し進められ、チューブ４０４を通って流れるガスと混合される。必要
な場合は、化合物６０の分解を防止または遅延させるために追加のステップが講じられる
。このようなステップの１つは、加熱時間中に６０の周囲での酸素の除去または減少であ
る。これは、例えば不活性雰囲気中で小さな容器ハウジングを密封することによって達成
できる。
【００８０】
図１５を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第６実施例５００について説明す
る。化合物６０は不活性雰囲気内またはハウジング１０内の容器５０２中の真空下に配置
され、図１５に示したようにアクチュエータ５０８によって作動させられると抵抗加熱装
置５０４によって加熱させられる。化合物６０が気化されると、その後は排気通路５１０
を通してチューブ５２０を通過する空気流内へ噴出させることができる。
【００８１】
図１６は、ファン５３０が化合物６０の表面の上方で不活性雰囲気を再循環させる装置
５００の変形を示している。圧縮ガスボンベ（図示していない）からの不活性ガスは、吸
気口５４０および一方向弁５５０を通って進入し、排気通路５１０を通ってチューブ５０
２内へ出て行く。
【００８２】
図１７を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第７実施例（６００）について説
明する。上記の化合物６０のような化合物（図示していない）は、離散粒子６０２（例、
酸化アルミニウム（アルミナ）、シリカ、被覆シリカ、炭素、グラファイト、珪藻土、お
よびその他の一般にガスクロマトグラフィーに使用される充填材料）の形状にある基質上
に配置されている。被覆粒子は、フィルタ６０６と６０８の間に挟まれている第１チュー
ブ６０４内に配置され、アクチュエータ６２０によって作動させられる抵抗加熱装置６１
０によって加熱される。結果としてチューブ６０４から生じる蒸気は、第２チューブ６２
５を通過する空気または他のガスと結合される。
【００８３】
図１８は装置６００の変形を示しており、この装置では抵抗加熱装置６３０は第１チュ
ーブ６０４を通って離散粒子６０２の上方へ通過する前に空気を加熱する。
【００８４】
図１９を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第８実施例７００について説明す
る。化合物６０はチャンバ７１０内へ置かれ、アクチュエータ７２０によって作動させら
れる抵抗加熱装置７１５によって加熱される。加熱されると、化合物６０の一部は気化し
、不活性ガス吸気口７２５を通過して前記化合物の表面を越えて弁７２８を通ってハウジ
ング１０内に進入する不活性ガスを通過することによってチャンバ７１０から噴出させら
れる。不活性ガスと気化した化合物の混合気は通路７３０を通過し、その後チューブ７３
５を通過するガスと混合される。
【００８５】
図２０を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第９実施例８００について説明す
る。熱伝導性基質８０２はチューブ８２０の上流端で抵抗加熱装置８１０によって加熱さ
れ、そして熱エネルギーは基質８０２に沿って進行させられる。これは、特定の位置で観
察すると、熱伝導性基質の特性から決定される加熱速度を作り出す。材料とその断面積を
変化させることによって、加熱速度を制御することが可能であった。抵抗加熱装置は基質
８０２内の一方の先端に組み込まれている。しかし、抵抗加熱装置は両端または基質に沿
った様々な位置に組み込むことができ、それでもキャリアおよび／または基質に沿って温
度勾配を移動させることができる。
【００８６】
図２１および図２２を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１０実施例９００
について説明する。空気は、その上に薬剤が置かれる細目金属製スクリーン９０２を通し
て運ばれる。スクリーン９０２は空気通路９１０（例、１８ｍｍ径ガラスチューブから構
成される）を越えて配置されている。スクリーンの両側は、回路を形成するためにシリコ
ーン制御整流器（ＳＣＲ）を介して荷電キャパシタ９２０と電気接続されている。キャパ
シタの電荷は計算され、アクチュエータ９３０がＳＣＲ９２２を閉鎖したときに、キャパ
シタ９２０からのエネルギーがスクリーン９０２内での所望の温度上昇へ転換されるよう
な数値に設定される。
［一般的考察］
本発明の装置は、化合物（６０）の表面を越えるガス（例、空気）の流れを利用して気
化した分子を吹き飛ばす。このプロセスは、凝縮とは対照的に気化を推進するので、この
ため比較的穏やかな温度でのエアロゾル形成を可能にする。例えばニコチン（１ｍｇ、沸
点２４７℃／７４５ｍｍ）は、本発明の装置では約１３０℃、２秒間未満で気化した。同
様に、フェンタニル（沸点＞３００℃／７６０ｍｍ）は、約１９０℃で２ｍｇまでの量が
気化した。
【００８７】
本発明の装置を使用して生成するエアロゾルの純度は、化合物（６０）を高温に曝露さ
せる時間を制限することによって上昇する。これは、前記化合物の薄層フィルムを気化さ
せるために高速で加熱することによって達成される。蒸気は、その後キャリアガス流内へ
進入すると直ちに冷却される。
【００８８】
典型的には、化合物６０は少なくとも１，０００℃／秒の温度上昇に曝される。一定の
場合には、前記化合物は少なくとも２，０００℃／秒、５，０００℃／秒、７，５００℃
／秒または１０，０００℃／秒の温度上昇に曝される。前記化合物内の高速の温度上昇は
、前記化合物が薄層フィルム（例、厚さ１０μ〜１０ｎｍ）として塗布された場合に促進
される。前記化合物は、しばしば厚さ５μ〜１０ｎｍ、４μ〜１０ｎｍ、３μ〜１０ｎｍ
、２μ〜１０ｎｍ、または１μ〜１０ｎｍさえのフィルムとして塗布される。
【００８９】
高速の温度上昇および薄い塗布は、前記化合物が実質的に短時間で気化することを保証
する。典型的には、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇ
を超える化合物が加熱開始後１００ミリ秒間未満で気化する。しばしば、同一量の化合物
は、加熱開始から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間未満
で気化する。
【００９０】
本発明の装置内での高速加熱の恩恵を受けた化合物の例には、脂肪親和性物質＃８７お
よびフェンタニルが含まれる。脂肪親和性物質＃８７は４２５℃で５分間にわたり加熱す
ると９０％を超えるまで分解したが、温度を３５０℃へ低下させると２０％しか分解しな
かった。この物質の分解は、加熱時間を３０秒間に低下させるとさらに約１２％まで低下
し、１０〜５０ミリ秒間では２％未満へ低下した。フェンタニルサンプルは、２００℃へ
３０秒間加熱すると完全に分解したが、１０秒間加熱した場合は１５〜３０％しか分解し
なかった。装置１内の気化したフェンタニルは０．１％未満の分解をもたらした。
【００９１】
本発明のエアロゾルは、１０ｎｍ〜１μ、好ましくは１０ｎｍ〜９００ｎｍ、１０ｎｍ
〜８００ｎｍ、１０ｎｍ〜７００ｎｍ、１０ｎｍ〜６００ｎｍ、１０ｎｍ〜５００ｎｍ、
１０ｎｍ〜４００ｎｍ、１０ｎｍ〜３００ｎｍ、１０ｎｍ〜２００ｎｍ、または１０ｎｍ
〜１００ｎｍのＭＭＡＤを有する粒子を含有する。粒子は、それらのサイズが数秒間（例
、１〜３秒間）は安定性であるように生成される。エアロゾルの粒径および引き続いての
安定性は前記化合物の気化速度、キャリアガス導入速度および結果として生じる蒸気とキ
ャリアガスの混合によって制御される。このような制御は、以下を含む多数の方法を使用
して達成される。（ａ）混合気の流量を測定してこれを調節するステップ、および／また
は（ｂ）前記化合物の気化速度を調節するステップ（例、加熱工程中に前記化合物へ移さ
れるエネルギーを変化させることによって、または加熱領域内に導入される前記化合物の
量を変化させることによって）。
【００９２】
所望の粒径は、混合気の個数濃度が約１０９粒子／ｍＬに達したときに１〜３秒間にわ
たって１０ｎｍ〜１００ｎｍの粒径範囲内にある粒子が生じるような比率で蒸気状態にあ
る前記化合物をある容積のキャリアガス内へ混合することによって達成される。
【００９３】
図２３は、数学的モデルから計算した理論データのプロット図である。例えば、「エア
ロゾルテクノロジー（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，Ｗ． Ｃ． Ｈｉｎ
ｄｓ，１９９９年第２版， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を参照されたい。この書
籍は、エアロゾルの個数濃度が粒子濃度の関数としての初期値の半分まで凝集するのに要
する時間を秒数で示している。例えば、１リットルの空気内に混合される分子量が２００
の化合物の気化用量１．０ｍｇは１リットル中に約３×１０１８分子（粒子）を有してい
るであろう。これは３×１０１５／ｃｃの個数濃度を生じさせる。図２３から外挿推定す
ると、この実施例でこの粒子数を得るには１０ミリ秒間未満を要することを見て取ること
ができる。このため、気化した化合物の一様な混合を保証するためには、混合は極めて短
時間で発生しなければならない。図２３はさらにまた、混合気の個数濃度が約１０９粒子
／ｍＬに達すると、この粒径が吸入による薬物送出にとって「安定性」であることも証明
している。
【００９４】
図２３は、５×１０−１６ｍ３／秒の凝固係数（Ｋ）を有するエアロゾルについての図
である。このＫ値は、２００ｎｍの粒径に対応する。粒径が変化するにつれて、そのＫ値
も変化し得る。次の表１は、様々な粒径についてのＫ値を示している。Ｋが増加するとエ
アロゾルが特定粒径からより大きな粒径へ凝集するために必要な時間が減少する。表１お
よび図２４から明らかなように、粒径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の場合、Ｋ値を変
化させる影響は粒径１００ｎｍに向かって凝固プロセスを促進する傾向を示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
特定粒径のエアロゾルを作製する際には、気化した化合物の質量対混合ガスの容積の比
率が制御条件である。この比率を変化させることによって、粒径を操作することができる
（図２９を参照）。しかし同一比率を用いても、必ずしもすべての化合物およびすべての
ガスが同一粒径分布（ＰＳＤ）を生じさせる訳ではない。結果として生じる粒径を正確に
予測できるためには、他の要素も分かっていなければならない。化合物の密度、極性およ
び温度がこれらの要素の一部の例である。さらに、化合物が親水性または疎水性のどちら
であるかも最終的粒径に影響を及ぼすが、それはこの要素が周囲環境から水を取り込むこ
とによってエアロゾルが大きくなる傾向に影響を及ぼすためである。
【００９７】
結果として生じる粒径を予測するために使用されるアプローチを単純にするために、以
下の仮説を立てた。
１．前記化合物は非極性である（または弱い極性を有する）。
２．前記化合物は乾燥している混合ガスとともに疎水性である、または親水性である。
３．結果として生じるエアロゾルは標準またはそれに近い温度および圧力である。
４．凝固係数は粒径範囲にわたって一定であるので、このため粒径の安定性を予測する個
数濃度は一定である。
【００９８】
そこで、結果として生じる粒径を予測する際には以下の変量を考慮に入れた。
１．気化した化合物の量（ｇ）。
２．気化した化合物がその中に混合されるガスの容積（ｃｃ）。
３．粒子／ｃｃの数で表した「安定性」の個数濃度。
４．エアロゾルの幾何標準偏差（ＧＳＤ）。
【００９９】
ＧＳＤが１である場合、すべての粒径は同一粒径であるので、粒径の計算は前記化合物
の質量を個数濃度によって与えられる粒子数で割り、そこから前記化合物の密度を使用し
て粒径を計算するという内容になる。だがこの問題は、ＧＳＤが１以外である場合は困難
になる。エアロゾルが１のＧＳＤから１．３５のＧＳＤへ変化するにつれて、質量中央径
（ＭＭＤ）は増加する。ＭＭＤは、大きな径の粒子と等質量の材料が小さな径の粒子で存
在する平衡点である。ＧＳＤが変化しても総質量は変化することはなく、そして大きな粒
子と小さな粒子が存在するので、粒子の質量はその径の３乗として上昇するために、ＭＭ
ＤはＧＳＤが増加するにつれて大きくなるはずである。このため大きな粒子は実際により
多い重量を有しており、ＭＭＤは質量と「釣り合う」ために大きくなる。
【０１００】
ＧＳＤを変化させる影響を判定するためには、ＭＭＤ、ＧＳＤ、密度および個数濃度が
既知であることを前提に、エアロゾルの単位容積当たりの質量についての式から始めるこ
とができる。この式は、Ｆｉｎｌａｙの「吸入された薬用エアロゾルのメカニクス（Ｔｈ
ｅ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｅ
ｒｏｓｏｌｓ）」，（２００１，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ）に記載されている式で
ある。式２．３９は、エアロゾルの単位容積当たりの質量を次のように表している。
【０１０１】
Ｍ＝（ρＮπ／６）（ＭＭＤ）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］
式中：ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）
ＭＭＤ＝質量中央径（ｃｍ）
σｇ＝ＧＳＤ
Ｍ＝エアロゾルの単位容積当たり質量（ｇｍｓ／ｃｃ）。
【０１０２】
１つのＧＳＤから別のＧＳＤへ変化するにつれてのＭＭＤにおける変化を考察すると、
密度、個数濃度、および質量が変化しないままであれば、以下の特性を設定することがで
きる。
【０１０３】
ρＮπ／６（ＭＭＤ１）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］＝ρＮπ／６（ＭＭＤ
２）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］
これを簡略化すると、
（ＭＭＤ１）３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ）２］＝（ＭＭＤ２）３ｅｘｐ［−９／
２（１ｎσｇ２）２］
または
（ＭＭＤ１）３／（ＭＭＤ２）３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ２）２］／ｅｘｐ［
−９／２（１ｎσｇ１）２］
である。ケース１のＧＳＤを１．０へ設定すると、
ｅｘｐ[−９／２（１ｎσｇ１）２＝１
そこでこのため、
（ＭＭＤ１／ＭＭＤ２）３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσｇ２）２］
または
ＭＭＤ１／ＭＭＤ２＝ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］
となる。
【０１０４】
ＧＳＤが変化するにつれてＭＭＤにおける変化を計算するのが有益である。ＭＭＤ１の
関数としてＭＭＤ２について解くと新しいＧＳＤ２が生じる。すなわち、
ＭＭＤ２＝ ＭＭＤ１／ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］ （σｇ１＝１に対し
て）
となる。
【０１０５】
ＭＭＤ１を計算するためには、前記化合物の質量を粒子数で割り、その後前記化合物の
密度を使用して径を計算する。すなわち、１のＧＳＤを備えるエアロゾルに対して
ＭＭＤ１＝（６Ｃ／ρＮＶ）１／３である。
【０１０６】
式中：Ｃ＝化合物の質量（ｇｍ）
ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）（上記と同様）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）（上記と同様）
Ｖ＝混合ガスの容積（ｃｃ）
ＭＭＤ１を上記の方程式に挿入すると下記が得られる。すなわち、ｃｍで測定されたも
のとして、
ＭＭＤ２＝（６Ｃ／ρＮＶπ）１／３／［ｅｘｐ［−３／２（１ｎσｇ２）２］
結果として生じるＭＭＤは個数濃度、前記化合物の質量、前記化合物の密度、混合ガス
の容積、およびエアロゾルのＧＳＤから計算できる。
【０１０７】
必要な気化速度は、作製したいと所望する粒径に依存する。粒径が１０ｎｍ〜１００ｎ
ｍの範囲内であれば、前記化合物は気化したらすぐに、ほとんどの場合にできる限り大量
の空気中へ混合されなければならない。この空気の容積は、肺生理学から決定され、２リ
ットルの合理的上限を有すると推測することができる。空気の容積が２リットル未満（例
、５００ｃｃ）に限定される場合は、用量が非常に少ない（例、５０μｇ未満）のではな
い限り、過度に大きい粒子が生じるであろう。
【０１０８】
１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内では、１〜２ｍｇの用量が可能である。この用量が１〜
２秒間で吸入される２リットルの空気と混合されると、必要な所望の気化速度は約０．５
〜約２ｍｇ／秒の範囲内である。
【０１０９】
本発明の第１実施例を図１に示したが、これはそれを通して上記に言及した原理が実験
室で明確に証明された基本装置である。この装置については、実施例において詳細に説明
する。
【０１１０】
図９に示した本発明の第２実施例では、縮小された空気通路断面積の使用が前記化合物
の表面を越える空気の速度を約１０ｍ／秒へ増加させる。完全な混合が１ミリ秒間以内に
起こらなければならない場合は、完全な混合を達成するためにガスと気化した混合気が移
動しなければならない距離は１０ｍｍ以下でなければならない。しかし前記化合物が大き
な粒径に凝集してしまう前に完全な混合が起こることがより望ましいので、所望の混合距
離は典型的には約１ｍｍ以下である。
【０１１１】
図１０〜１３に示した本発明の第４実施例では、加熱プロセス中に前記化合物の薄肉フ
ィルムの上方に空気を通すことによって１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内のＭＭＡＤを備え
る粒子を有するエアロゾルが発生する。これによりフィルムの表面近くでの化合物の部分
圧が低下するために前記化合物を低温で気化させることができる。
【０１１２】
図１４に示した第５実施例、図１５および図１６に示した第６実施例、および図１９に
示した第８実施例は、高温では酸素と高速に反応する一定の化合物に関する問題を克服す
る。この問題を解決するために、前記化合物は膨張可能な容器（第４実施例）、真空下ま
たは例えば約１〜約１０ｍＬの少量の不活性ガスを含有する小さな容器ハウジング（第５
実施例）内で加熱される。前記化合物が気化して、前記化合物が気化状態で維持するため
に十分な温度で混合気を維持しながら不活性ガスと混合されると、ガス状混合物はその後
空気流内へ注入される。不活性ガスの容積は、図１６に示したようにその気化に役立つよ
うに加熱された前記化合物の表面の上方で再循環させることができる。第７実施例では、
前記化合物は純粋蒸気としてガス内に導入される。これには、前記化合物をオーブンまた
は他の容器内で気化させ、その後蒸気を１つまたは複数の混合ノズルを通して空気流また
は他のガス流内へ注入するステップが含まれる。
【０１１３】
図１７〜１８に示した第６実施例では、ガスは第１チューブを通り、前記化合物が塗布
されている大きな表面積対質量比を有する離散基質粒子の上方に通過させられる。これら
の粒子は前記化合物を気化させるために図１７に示した通りに加熱される、または図１８
に示した通りにガスが加熱されて加熱されたガスが前記化合物を気化させる。第１チュー
ブからのガス状混合物は、患者に投与する前に混合気を高速で冷却するために第２チュー
ブを通過するガスと結合させられる。
【０１１４】
図２０に示した第８実施例は、実験室での実験に使用した装置１に類似する温度勾配装
置である。この実施例は、さらにまた装置の一方の端部から他方の端部へ経時的に横断す
る温度勾配を確立することによって達成される、可動部を備えていない可動式加熱帯を有
している。加熱帯が移動するにつれて、前記化合物の露出した部分は順次加熱されて気化
される。この方法で、気化した化合物を経時的にガス流内へ導入することができる。
【０１１５】
図２１〜２２に示した第９実施例はスクリーン装置であり、１００ｎｍを超えるＭＭＡ
Ｄを備える粒子を含有するエアロゾルを発生させるために好ましい。この実施例では、空
気はその上に患者に投与すべき薬物が置かれている細目スクリーンを通って流動させられ
る。
【０１１６】
上記の実施例は、有意な薬物分解を伴わずにエアロゾルを作製することができる。これ
は短時間の加熱サイクルを使用することによって粒径制御のために必要な気化速度を維持
しながら達成される。前記化合物の表面の上方の空気流は、前記化合物が加熱されて気化
が最初に可能になる温度に到達したときに、結果として生じる化合物蒸気が直ちに空気中
で冷却されるように確立される。好ましい実施例では、これは増加した速度および加熱帯
領域より大きい面積に渡る混合領域を拡張することによって達成される。その結果として
、前記化合物は気化温度に到達したその瞬間に気化するので、精密な温度制御が必要とさ
れない。さらに混合はさらにまた気化点で存在するので、冷却は気化すると直ちに達成さ
れる。
【０１１７】
本発明をヒト吸入薬送出へ適用するためにはヒトの身体および呼吸生理学の制約に適合
させなければならない。公衆衛生、環境毒物学および放射線安全性の分野では肺内への粒
子沈着に関する多数の試験が実施されてきた。大多数のモデルおよびそれらの試験から収
集されたｉｎ ｖｉｖｏデータは、被検者が肺内の粒子沈着を最小化または最大化するた
めに積極的には何もしない、呼吸する空気中に均質に分散しているエアロゾルへの人々の
曝露に関連している。国際放射線防護委員会（ＩＣＲＰ）モデルがこの例である。例えば
、Ｊａｍｅｓ ＡＣ， Ｓｔａｈｌｈｏｆｅｎ Ｗ， Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｇ， Ｅｇａｎ
ＭＪ， Ｎｉｘｏｎ Ｗ， Ｇｅｈｒ Ｐ， Ｂｒｉａｎｔ ＪＫ，「ＩＣＲＰ作業班
によって提案された気道沈着モデル（Ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｄ
ｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＩＣＲＰ Ｔａｓ
ｋ Ｇｒｏｕｐ）」， Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒ
ｙ， １９９１年；第３８巻：第１５７−１６８頁を参照されたい。
【０１１８】
しかし、エアロゾル薬物送出の分野では、患者は肺内の薬物の沈着を最高化する方法で
呼吸するように指示される。この種類の呼吸は、通常は十分な息の吐き出し、その後に時
々は例えば約１０〜１５０リットル／分の規定の吸気流量範囲でのその後の深い吸息、さ
らにその後に数秒間の息こらえを含んでいる。さらに、理想的にはエアロゾルは吸入され
る空気中に一様には分散しておらず、エアロゾルのボーラスとして呼吸の早期部分内に取
り込まれ、その後にある容積のきれいな空気が続くので、その結果としてエアロゾルは肺
胞内へ引き込まれ、それに続くきれいな空気によって誘導気道、気管支および気管から追
い出される。成人の典型的な深呼吸の容積は約２〜５リットルである。全集団の成人患者
において一貫した送出を保証するためには、薬物ボーラスの送出は吸入される空気の最初
の１〜１１／２リットル位で完了されなければならない。
【０１１９】
ヒト吸入薬送出の制約の結果として、前記化合物は好ましくは１〜２秒間を超えない最
小量の時間で気化しなければならない。上記で考察したように、さらにまた気化の温度を
低く維持することも有益である。化合物を２秒間以下で気化させ、温度を低く維持するた
めには、前記化合物の表面を越えて約１０〜約１２０リットル／分の範囲内の迅速な空気
移動が流れなければならない。
【０１２０】
本発明の装置を使用する際には、ヒトの肺の生理、粒子成長の物理学、および所望の化
合物の物理化学を背景として下記のパラメータが最適である。
（１）前記化合物は、超微細範囲内の粒子を作製するためにおよそ１〜２秒間で気化され
なければならない。
（２）前記化合物は可能な限り高速で気化温度へ上昇させられなければならない。
（３）前記化合物は、いったん気化したらできる限り迅速に冷却させられなければならな
い。
（４）前記化合物は、分解を最小限に抑えるために最小時間で最高温度へ上昇させられな
ければならない。
（５）空気または他のガスは、最高気化速度を達成するために前記化合物の表面を迅速に
越えて移動させられなければならない。
（６）空気またはその他のガスの加熱は、低く、すなわち周囲温度の約１５℃以上を超え
ない温度上昇で維持されなければならない。
（７）前記化合物は、再現性の一貫した粒径を有するために一貫した速度で空気またはそ
の他のガス内へ混合されなければならない。
（８）ガスの速度は気化中の化合物を超えると増加するので、装置を通過する断面積は減
少するはずである。さらに、前記化合物の表面積が増加するにつれて、ガスの加熱が増加
する。
【０１２１】
図２〜５、図７および図８に示した実施例の１つのデザインのパラメータは、上記に列
挙した競合する必要条件を満たして平衡を保たせた結果である。１０ｎｍ〜１００ｎｍの
ＭＭＡＤを備える粒子を含有するエアロゾルのために特に重要な必要条件の１つは、前記
化合物が、少なくとも１秒間の期間内に気化される必要がある上に、さらにまた前記化合
物の各部分をできる限り短い加熱時間に曝させる必要があることである。この実施例では
、前記化合物は箔基質上に置かれ、前記化合物が約１秒間以下にわたり連続して気化され
るように前記基質を加熱しながら箔基質に沿って交流磁場が掃引される。磁場の掃引作用
のために、前記化合物の各セグメントは１秒間よりはるかに短い昇温時間を有している。
【０１２２】
上記で直接的に言及した実施例では、前記化合物は薄い金属箔上に置かれる。下記で陳
述する実施例の１つでは、目の粗いテクスチャーを作り出すように表面処理が施されたス
テンレススチール（３０２、３０４または３１６の合金）を使用した。他の箔材料を使用
することもできるが、材料の表面およびテクスチャーは、前記化合物が液相中に含まれて
いる場合にはそれが前記化合物によって「湿らされる」ことが重要で、さもなければ液体
化合物は「丸まって」、本装置の設計が無効になり、気化パラメータは有意に変化してし
まうであろう。液体化合物が「丸まると」、前記化合物は全く気化することなく空気流内
へ吹き入れられて取り込まれる可能性がある。これは制御されていない望ましくない粒径
の送出をもたらす。
【０１２３】
ステンレススチールは、低い熱伝導性値を有しており、感知できるほどの熱質量の増加
を生じさせないので、アルミニウムのような材料に優る利点を有している。低い熱伝導性
が有用であるのは、プロセスによって発生した熱が当前記領域周辺に留まっている必要が
あるからである。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例では、さらに本発明の方法および様々な例を具体的に説明する。これらの
実施例は例示を目的としており、決して特許請求の範囲を限定することは意図されていな
い。
［実施例１］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｖｏ試験の結果
この実施例において、実施例１は、約８００ｃｃの空気中に超微細粒径の範囲内にある
フェンタニル２０μｇ〜５００μｇの実験用量を体重１０ｋｇのイヌに送出するために設
計された。実験下の各イヌの肺容量はおよそ６００〜７００ｃｃであり、本装置は吸入の
最初の半分で肺へ前記化合物を送出するように設計された。これらのパラメータの数値か
ら、この実験における装置１はヒトへ１回量を投与するための縮尺１／４の装置と見なす
ことができる。ヒト被験者に応用するために装置を拡大することには、主として本装置を
通る空気流を増加させることが含まれると考えられる。前記化合物を加熱／気化／混合帯
内へ導入するタイム・スケジュールは、前記化合物がイヌの肺の構造によって必要とされ
る容積（６００〜７００ｃｃ）および前記化合物対空気の比率を制御するために必要とさ
れる容積の両方にとって適切な空気の容積へ気化するように設定された。
【０１２５】
以下は、各作業中に発生した事象の順序である。
１．ランの開始時に、オペレータは吸入コントローラ３０を始動させて圧トランスデュー
サ２４０および吸気流量計４からのデータ監視を開始した。
２．コントローラ３０は、コントローラ２０へ信号を送信して実施例１を始動させ、さら
に２個の温度センサおよび流量計４からのデータ収集を開始した。
３．事前プログラミングされた遅延時間後、実施例１はエアロゾルの発生を開始した。（
注：コントローラ３０の始動とエアロゾルの発生の開始との間には約０．４秒間の遅延時
間があった。）
４．独立して事前プログラミングされた遅延時間（最初のトリガー信号から）後、コント
ローラ３０は吸気弁５８を開放して実験下のイヌの強制吸入を始動させた。
５．実施例１は吸入中のエアロゾル発生を完了した。
６．コントローラ３０は、吸入時間を通して流量計４および圧トランスデューサ２４０を
監視し、規定の容積または圧力が満たされると吸気弁５８での流れを遮断した。（注：事
前に規定された圧力は、被験動物への傷害を防止するための安全機能である。事前に規定
された容積での呼吸の終了は、本実験の所望の発生である。）
７．息こらえ遅延時間（５秒間）後に、排気弁４０が開かれ、イヌは息を吐き出すことが
できた。
８．排気されたエアロゾルは、後に解析するために排気フィルタ４０上に捕捉された。コ
ントローラ３０は以下についての数値を記録した。すなわち、投薬された容積、終圧、エ
アパルス時間、および平均流量である。コントローラ２０は、ミリ秒分解能で吸気流量、
排気流量、箔温度、マウスピース温度、スライド位置、加熱装置オン／オフ時間、および
その他の内部診断電気パラメータを持続的に記録した。
【０１２６】
体重が同等の３匹の雌ビーグルイヌに１００μｇの静脈内ボーラス投与でフェンタニル
を摂取させた。同一のイヌに、吸入のために８０ｎｍの粒径（ＭＭＡＤ）でフェンタニル
ＵＦを摂取させた（１００μｇをエアロゾル化し、約５０μｇのフェンタニル基剤を含有
する装置１の連続２回の作動として投与した）。エアロゾルは、空気６００〜７００ｃｃ
の標的送出容積で図１に略図により示したシステムを介して麻酔を施したイヌへ投与し、
その後に５秒間の息こらえが続いた。投与後、薬物動態学的解析のために投与２分〜２４
時間の間の様々な時点に血漿サンプルを入手した。装置１内に残っているフェンタニルは
回収して計量した。フェンタニル濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬの検出限界で妥当性を確認し
たＧＣ法を使用して測定した。
【０１２７】
この実施例からの血漿中薬物動態を同一のイヌで実施した静脈内（ＩＶ）フェンタニル
（１００μｇ）と比較した。フェンタニルの吸入は、迅速な吸収（Ｃｍａｘ、血漿中最高
濃度、１１．６ｎｇ／ｍＬおよびＴｍａｘ、最高時間、２分間）および高いバイオアベイ
ラビリティ（８４％）を生じさせた。吸入されたフェンタニルの時間経過は、ＩＶフェン
タニルの時間経過とほぼ同一であった。したがって、吸入用のフェンタニルＵＦはＩＶ注
射の曝露プロフィールに類似する曝露プロフィールを有していた。
【０１２８】
各動物についての薬物動態パラメータを計算するために、標準ノンコンパートメント薬
物動態試験法を使用した。血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）およびそれが発生した最高時間（
Ｔｍａｘ）はデータの調査によって決定した。血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を決
定した。吸入されたフェンタニルのバイオアベイラビリティ（Ｆ）は以下のように決定し
た。
【０１２９】
Ｆ＝ （ＤＩＶ／ＤＩＮＨＡＬ）＊（ＡＵＣＩＮＨＡＬ／ＡＵＣＩＶ）
式中、Ｄは用量、ＡＵＣは測定可能な最終時点に決定したＡＵＣであった。
【０１３０】
図２６は、実施例１の下で上記に説明したような装置１を使用してＩＶ投与および吸入
投与の両方について、イヌによる血中レベルについて入手したデータをプロットしたもの
である。
【０１３１】
フェンタニルエアロゾルは迅速に吸収され、両方の投与経路について同一Ｔｍａｘ（２
分間、最も初期の時点）が観察された。フェンタニルエアロゾルの最高血漿中濃度（１１
．６±１．９ｎｇ／ｍＬ）は、ＩＶフェンタニル（１７．６±３．６ｎｇ／ｍＬ）のほぼ
３分の２であった。血漿中濃度はＩＶ投与の６〜８時間後およびエアロゾル吸入の３〜４
時間後までにアッセイ定量限界より下へ低下した。バイオアベイラビリティの計算は、吸
入投与について測定可能な最終時点に観察されたＡＵＣに基づいていた。吸入試験につい
てのバイオアベイラビリティは、公称（未修正）フェンタニル用量に基づくと８４％であ
った。
【０１３２】
平均血漿排出半減期はＩＶ後（７５．４分間）および吸入投与後で類似であった。分布
相半減期（３〜４分間）もまた両方の投与経路後に類似であった。吸入投与後の薬物動態
パラメータの動物間変動性は低く、相対標準偏差（ＲＳＤ＜２５％）はＩＶ投与について
観察された相対標準偏差より低かった。
［実施例２］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
下記の表２には、フェンタニルのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験について実施例１の使用から収
集したデータを要約した。粒径はＭｏｕｄｉカスケード・インパクタを用いて計測した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
［実施例３］ 微細なエアロゾル粒子を作製するための実施例１の使用
この実施例では、下記に説明するように１〜３ミクロンの粒径範囲にある微細なエアロ
ゾルを作製するために実施例１をわずかに変更し、流量を変更した。
【０１３５】
空気通路区間１４０を取り外し、空気チャネル加熱／気化帯７０を変更した。空気通路
インサート（図示していない）は、箔の０．２５インチ上方である「天井」を有するもの
とした。この実施例では高速混合は望ましくないので混合用ロッドはなかった。これらの
２つの装置の変更のために、空気との混合ははるかに少ないので、したがって蒸気／エア
ロゾル・クラウドはより少ない空気と混合され、より粒径の大きなエアロゾルを作り出し
た。この実施例では、空気流量は１リットル／分減少した。同様に、これにより蒸気はは
るかに少ない空気と混合され、その結果より粒径の大きなエアロゾルが発生した。
【０１３６】
実施例１における箔６４上への高い化合物負荷に関して幾つかの操作上の問題に遭遇し
た。試験した化合物であるジオクチルフタレート（ＤＯＰ）は油であり、エアロゾル化プ
ロセス中に実質的な量が風下へ吹き飛ばされてエアロゾル化されなかった。この問題に対
処するために、化合物が置かれる基質表面の変更を含む３つの追加の代替設計を作成した
。３つの代替設計では、基質はテクスチャーを使用することにより前記化合物を「保持す
る」ように作成した。それらは次の通りであった。ａ）箔をテクスチャー化すること、ｂ
）箔の上部にステンレススチール・スクリーンを追加すること、およびｃ）箔を目の細か
いステンレススチール・スクリーンと取り替えること、である。
【０１３７】
この実施例からの結果を以下の表３に記載した。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
上述したように、微細な粒径は単に化合物対混合気の比率を変化させることによって装
置１を用いて作製することができる。
［実施例４］ 実施例７００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
タンクにＤＯＰを部分的に充填し、吸気口および排気口を有するオーブン（図示してい
ない）の内側に配置した。ＤＯＰは試験化合物として使用した。タンクは、タンクおよび
その内容物を３５０℃の温度へ加熱する前にヘリウムを用いてパージした。ヘリウムはタ
ンクにポンプで送り込み、これを使用して排気口からＤＯＰ蒸気を排気した。ヘリウムお
よび気化した化合物６０のガス状混合物はノズルを通して様々なサイズの混合用チューブ
内へ導入した。各チューブは、１４リットル／分でそれらを通過する空気を有していた。
ノズルは流動方向に垂直であった。このガス状混合物が空気と混合された後、結果として
生じたエアロゾルを粒径解析のために並流型拡散バッテリ内へ導入された。結果を以下の
表４に記載した。
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
上記から明らかなように、チューブ径が大きくなるにつれて粒径も大きくなった。さら
に、径が大きくなるにつれて、ＧＳＤもまた大きくなった。チューブが大きくなるにつれ
て、気化したガスが混合ガスのより小さな区間内に導入されると考えられるが、それはこ
のガスは不均一な混合をもたらす点源として導入されており、それが大きなＧＳＤを生じ
させるためである。
［実施例５］ 実施例８００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
実施例８００の有効性を証明するために、長さ４インチのアルミニウム片の一端に１５
０ワットのカートリッジ式加熱装置を装備した。この加熱装置にはバリアック（ｖａｒｉ
ａｃ）ＡＣ電源変圧器から電力供給された。アルミニウムの厚さは、熱がアルミニウムの
一端から他方の端へ約３０秒間で横断することを保証するように設計した。
【０１４２】
アルミニウムの上側には、前記化合物を保持して２つの上蓋の１つを保持するようにく
ぼみを機械加工した。前記化合物のためのくぼみは、長さ約３．５インチおよび幅０．４
インチであった。くぼみは深さ０．０２５インチで、１ｍｇのＤＯＰが充填された。
【０１４３】
第１トップは、空気通路を作り出す加熱された表面の０．０４インチ上方に置かれた１
枚の平板ガラスから構成された。排気口端では、空気が分析用計測装置内に引き込まれる
ように排気口が装備された。空気は１５リットル／分の速度で空気通路内を流れさせた。
【０１４４】
第２構成では、トップはガラス製の半円筒と取り替えた。これは空気通路の断面積を１
桁増加させた。
【０１４５】
粒径を、両方の構成を用いて測定したところ、空気通路の断面積によって影響を受ける
ことが証明された。
【０１４６】
温度勾配試験の結果は以下の表５に記載した。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
上記のように、これらの結果は断面積が大きくなるほど粒径も大きくなることを確証し
ている。
［実施例６］ 実施例９００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
エアロゾルを生成するためのこの実施例では、空気通路９１０は１８ｍｍ径ガラスチュ
ーブから構成した。しかし、この通路は匹敵する断面積を備えるあらゆる形状で、そして
あらゆる適切な材料から作製することができる。この実施例におけるスクリーンのサイズ
、メッシュおよび前記化合物の量は、前記化合物がその上に配置されると妨害されずにガ
スがスクリーンを通過できるように選択した。
【０１４９】
スクリーンの内部抵抗は小さかったので、すなわち０．０１〜０．２Ωであったので、
キャパシタの放電率（ＲＣ時間定数）は高速で、約数ミリ秒間、すなわち２０ミリ秒間未
満、好ましくは約２〜約１０ミリ秒間の範囲内であった。キャパシタ９０２が放電し、引
き続いてスクリーン９０２が加熱されると、配置された化合物は高速に気化した。空気は
スクリーン９０２を通って移動したので、気化した化合物は空気と迅速に混合され、冷却
された。
【０１５０】
前記化合物はサイズが２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍである３１６ステンレススチールか
ら作られた約２００メッシュの目の細かいステンレススチール・スクリーン上に置いた。
キャパシタ電流は、一方の端部から他方の端部の間に通された。前記化合物は迅速な空気
移動のためにより低温で気化したので、スクリーンを実施例１における薄い箔に匹敵する
温度へ加熱する必要はなかった。空気流は化合物の蒸気が形成されるとすぐにそれらを表
面から除去したので、迅速な空気移動により前記化合物はより低い蒸気圧で気化すること
ができた。そこで、前記化合物は分解することなく低温で気化した。
【０１５１】
スクリーン上への前記化合物の配置は、前記化合物が溶解するまで前記化合物を有機溶
媒と混合することによって達成された。その後結果として生じた溶液を目の細かいステン
レススチール・スクリーン９０２上に適用し、溶媒を蒸発させた。その後スクリーンを、
スクリーン９０２の両側を上記の電源回路へ電気接続するホルダ９４０内に挿入した。
【０１５２】
１０，０００ｍＦキャパシタは、ガスがスクリーン９０２を通過する間に放電させた。
スクリーンの高速の昇温はガス内への前記化合物の高速の気化を生じさせた。こうして生
じた気化した化合物は少量のガス内へ混合された。前記化合物の質量対混合ガスの容積の
比率が大きかったので、微細（１〜３ミクロン径）の粒子のエアロゾルが作製された。
［実施例７］ エアロゾル化の好ましさを決定するための薬物スクリーニングについての
一般的方法
薬物（１ｍｇ）を極めて少量の溶媒（例、ジクロロメタンまたはメタノール）中に溶解
または懸濁させる。この溶液または懸濁液を３ｃｍ×３ｃｍのアルミニウム箔片の中央部
分上にピペットで移す。塗布された箔を１１／２ｃｍ径のバイアルの端部周囲に巻き付け
、パラフィルムで固定する。ホットプレートを約３００℃へ予備加熱し、箔の側を下にし
てバイアルをその上に置く。バイアルは、気化または分解が始まってから１０秒間はホッ
トプレート上に置いておく。ホットプレートから取り除いた後、バイアルを室温へ冷却さ
せる。箔を取り外し、ジクロロメタン、およびその後に飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてバ
イアルを抽出する。有機および水性抽出液を一緒に振とうし、分離し、その後有機抽出液
はＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させる。有機液のアリコートを除去し、逆相ＨＰＬＣ
内へ注入し、２２５ｎｍ光線の吸収により検出する。薬物は、この方法によって単離され
た薬物の純度が８５％より大きい場合にエアロゾル化のために好ましい。このような薬物
は０．１５未満の分解指数を有する。この分解指数は、１から純度（すなわち、０．８５
）を減じることによって到達する。
【０１５３】
当業者であれば、上記の実施例を組み合わせることができる、または本発明の方法およ
び装置を特定の使用および条件に適応させるためにそれらの種々の他の実施例および態様
を作成することができる。したがって、これらの変更および修正は適正、公正であり、そ
して上記のクレームの均等物の全範囲内に含まれることが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
（ａ）入口と出口とを備えるハウジングと、
（ｂ）前記入口から前記出口へ延びる空気通路と、
（ｃ）表面を有する基質を備える、前記空気通路のサブアッセンブリと、
（ｄ）前記基質の表面上に配置された薬物含有組成物と、
（ｅ）前記基質の表面の領域を加熱する加熱システムと、
（ｆ）患者によって吸入されるとき、空気が前記入口を通って前記装置に入り、前記配置された組成物の表面上を前記空気通路を通過し、
（ｇ）前記空気通路が、前記配置された組成物の表面上を通過する空気の速度を増加させるように構成された、前記基質の表面の前記加熱される領域に沿って限定された断面積を含み、それにより、前記組成物の気化を開始させるために前記組成物を気化温度まで加熱するとき、形成された組成物の蒸気は前記加熱される領域から取り除かれ、前記気化した組成物の有意な分解を伴わずに気化温度以下に冷却される、装置。
【請求項２】
前記加熱システムが抵抗加熱である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記基質がステンレススチールを含む、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記加熱システムは、前記基質を少なくとも１０００℃／秒の割合で加熱することができる請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記配置された組成物が１０ｎｍ〜１０μｍの間の厚みを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
ハウジング（１０）と、
前記ハウジング内の空気通路（１０２）であって、金属製基質（６４）を有するサブアッセンブリ（８０）を備える、空気通路（１０２）と、
前記基質上に被覆された薬物含有組成物（６０）と、
薬物含有蒸気を形成するために前記基質を加熱する加熱システムとを備え、
前記空気通路は、前記薬物含有蒸気から、選択された大きさ幅の安定したエアロゾル粒子を形成するように構成された、エアロゾル形成のためのガス／蒸気混合領域を更に備える、装置。
【請求項７】
前記空気通路が、前記薬物の表面上を通過する空気の速度を増加させるように構成された、前記基質の表面の前記加熱される領域に沿って限定された断面積を含み、それにより、前記薬物の気化を開始させるために前記薬物を気化温度まで加熱するとき、形成された薬物の蒸気は前記加熱される領域から取り除かれ、気化した薬物の有意な分解を伴わずに気化温度以下に冷却される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記加熱システムが抵抗加熱である、請求項６又は７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記加熱システムは、前記基質を少なくとも１０００℃／秒の割合で加熱することができる請求項６〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記配置された組成物が１０ｎｍ〜１０μｍの間の厚みを有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
ハウジングと、
ガス／蒸気混合空気通路を含む空気通路と、
を含み、前記空気通路にはサブアッセンブリが含まれており、前記サブアッセンブリには
金属製基質が含まれており、前記基質上には薬物含有組成物が塗布されている装置。
【請求項１２】
さらに加熱システムを含む、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記空気通路がガス／蒸気混合空気通路に沿って限定された断面積を含む、請求項１１記
載の装置。
【請求項１４】
前記金属製基質がステンレススチールを含む、請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
前記加熱システムが誘導加熱システムである、請求項１２記載の装置。
【請求項１６】
前記空気通路が、空気が前記空気通路を通過するにつれて渦を惹起するための手段を含
む、請求項１３記載の装置。
【請求項１７】
前記誘導加熱システムがフェライト・トロイドを含む、請求項１５記載の装置。
【請求項１８】
さらに誘導加熱システムを含む、請求項１６記載の装置。
【請求項１９】
組成物中の前記薬物が抗パーキンソン薬である、請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
組成物中の前記薬物がオピオイドである、請求項１８記載の装置。
【請求項２１】
組成物中の前記薬物が抗不安薬である、請求項１８記載の装置。
【請求項２２】
吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する方法であって、
（ａ）蒸気を形成するために薬物を含む組成物で被覆された基質を加熱するステップと、
（ｂ）粒子を有するエアロゾルが形成されるように前記蒸気をある量の空気と混合するス
テップであって、前記粒子のＭＭＡＤが少なくとも１秒間は安定性であるステップと、
を含む方法。
【請求項２３】
前記基質がそれを加熱帯に通して移動させることによって加熱される、請求項２２記載
の方法。
【請求項２４】
約１０９粒子／ｃｃを有するエアロゾルが形成される、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記加熱帯が主として交流磁場によって誘導された渦電流によって作り出される、請求
項２３記載の方法。
【請求項２６】
組成物中の前記薬物が抗パーキンソン薬である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
組成物中の前記薬物がオピオイドである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
組成物中の前記薬物が抗不安薬である、請求項２５記載の方法。
【請求項１】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
（ａ）入口と出口とを備えるハウジングと、
（ｂ）前記入口から前記出口へ延びる空気通路と、
（ｃ）表面を有する基質を備える、前記空気通路のサブアッセンブリと、
（ｄ）前記基質の表面上に配置された薬物含有組成物と、
（ｅ）前記基質の表面の領域を加熱する加熱システムと、
（ｆ）患者によって吸入されるとき、空気が前記入口を通って前記装置に入り、前記配置された組成物の表面上を前記空気通路を通過し、
（ｇ）前記空気通路が、前記配置された組成物の表面上を通過する空気の速度を増加させるように構成された、前記基質の表面の前記加熱される領域に沿って限定された断面積を含み、それにより、前記組成物の気化を開始させるために前記組成物を気化温度まで加熱するとき、形成された組成物の蒸気は前記加熱される領域から取り除かれ、前記気化した組成物の有意な分解を伴わずに気化温度以下に冷却される、装置。
【請求項２】
前記加熱システムが抵抗加熱である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記基質がステンレススチールを含む、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記加熱システムは、前記基質を少なくとも１０００℃／秒の割合で加熱することができる請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記配置された組成物が１０ｎｍ〜１０μｍの間の厚みを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
ハウジング（１０）と、
前記ハウジング内の空気通路（１０２）であって、金属製基質（６４）を有するサブアッセンブリ（８０）を備える、空気通路（１０２）と、
前記基質上に被覆された薬物含有組成物（６０）と、
薬物含有蒸気を形成するために前記基質を加熱する加熱システムとを備え、
前記空気通路は、前記薬物含有蒸気から、選択された大きさ幅の安定したエアロゾル粒子を形成するように構成された、エアロゾル形成のためのガス／蒸気混合領域を更に備える、装置。
【請求項７】
前記空気通路が、前記薬物の表面上を通過する空気の速度を増加させるように構成された、前記基質の表面の前記加熱される領域に沿って限定された断面積を含み、それにより、前記薬物の気化を開始させるために前記薬物を気化温度まで加熱するとき、形成された薬物の蒸気は前記加熱される領域から取り除かれ、気化した薬物の有意な分解を伴わずに気化温度以下に冷却される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記加熱システムが抵抗加熱である、請求項６又は７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記加熱システムは、前記基質を少なくとも１０００℃／秒の割合で加熱することができる請求項６〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記配置された組成物が１０ｎｍ〜１０μｍの間の厚みを有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する装置であって、
ハウジングと、
ガス／蒸気混合空気通路を含む空気通路と、
を含み、前記空気通路にはサブアッセンブリが含まれており、前記サブアッセンブリには
金属製基質が含まれており、前記基質上には薬物含有組成物が塗布されている装置。
【請求項１２】
さらに加熱システムを含む、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記空気通路がガス／蒸気混合空気通路に沿って限定された断面積を含む、請求項１１記
載の装置。
【請求項１４】
前記金属製基質がステンレススチールを含む、請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
前記加熱システムが誘導加熱システムである、請求項１２記載の装置。
【請求項１６】
前記空気通路が、空気が前記空気通路を通過するにつれて渦を惹起するための手段を含
む、請求項１３記載の装置。
【請求項１７】
前記誘導加熱システムがフェライト・トロイドを含む、請求項１５記載の装置。
【請求項１８】
さらに誘導加熱システムを含む、請求項１６記載の装置。
【請求項１９】
組成物中の前記薬物が抗パーキンソン薬である、請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
組成物中の前記薬物がオピオイドである、請求項１８記載の装置。
【請求項２１】
組成物中の前記薬物が抗不安薬である、請求項１８記載の装置。
【請求項２２】
吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する方法であって、
（ａ）蒸気を形成するために薬物を含む組成物で被覆された基質を加熱するステップと、
（ｂ）粒子を有するエアロゾルが形成されるように前記蒸気をある量の空気と混合するス
テップであって、前記粒子のＭＭＡＤが少なくとも１秒間は安定性であるステップと、
を含む方法。
【請求項２３】
前記基質がそれを加熱帯に通して移動させることによって加熱される、請求項２２記載
の方法。
【請求項２４】
約１０９粒子／ｃｃを有するエアロゾルが形成される、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記加熱帯が主として交流磁場によって誘導された渦電流によって作り出される、請求
項２３記載の方法。
【請求項２６】
組成物中の前記薬物が抗パーキンソン薬である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
組成物中の前記薬物がオピオイドである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
組成物中の前記薬物が抗不安薬である、請求項２５記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【公開番号】特開２０１０−５７９５０（Ｐ２０１０−５７９５０Ａ）
【公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５９０７０（Ｐ２００９−２５９０７０）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【分割の表示】特願２００３−５０１５３３（Ｐ２００３−５０１５３３）の分割
【原出願日】平成１４年５月１３日（２００２．５．１３）
【出願人】（５０３４１２２９６）アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (15)
【公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【分割の表示】特願２００３−５０１５３３（Ｐ２００３−５０１５３３）の分割
【原出願日】平成１４年５月１３日（２００２．５．１３）
【出願人】（５０３４１２２９６）アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (15)
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