塩酸プソイドエフェドリン持続放出性錠剤
【課題】徐放性のヒドロキシプロピルメチルセルロース・マトリックスと、微結晶質セルロース崩壊剤と、充填剤とを含み、乾式造粒・直接圧縮法により形成される塩酸プソイドエフェドリン持続放出性錠剤を提供する。
【解決手段】持続放出性錠剤を製造する方法であり、活性成分を滑剤および充填剤と混合して混合物を生成し、当該混合物を粉砕し、当該混合物を、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から４０％のＨＰＭＣと約２５％から５０％の微結晶質セルロースとともにスクリーニングして複合物を形成し、当該複合物を混合し、当該複合物に潤滑剤を添加して組成物を生成し、更に当該組成物を直接圧縮して錠剤を形成するステップを包含する持続放出性錠剤を製造する方法。
【解決手段】持続放出性錠剤を製造する方法であり、活性成分を滑剤および充填剤と混合して混合物を生成し、当該混合物を粉砕し、当該混合物を、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から４０％のＨＰＭＣと約２５％から５０％の微結晶質セルロースとともにスクリーニングして複合物を形成し、当該複合物を混合し、当該複合物に潤滑剤を添加して組成物を生成し、更に当該組成物を直接圧縮して錠剤を形成するステップを包含する持続放出性錠剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、徐放性ヒドロキシプロピルメチルセルロース・マトリックスと、微結晶質セルロース崩壊剤と、充填剤とを含み、乾式造粒・直接圧縮法により形成される塩酸プソイドエフェドリン持続放出性錠剤に関する。また、本発明はこのような錠剤の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】徐放性製剤の利点は本技術分野では広く認識されており、医薬分野においては極めて重要である。そのような製剤を使用することにより、経口投与剤を厳重にモニターしたり頻繁に再投与したりする必要なしに、長期間に亘り均一な速度で連続的に放出することが可能となり、血流中に安定かつ所定濃度の薬剤を供給する。
【０００３】そのような製品の徐放特性は以下の２つの方法のいずれかにより達成される。すなわち、（１）錠剤またはマイクロスフェア（微小球体）上に徐放性コーティングを施すことにより、活性成分がこのコーティングを徐々に透過して緩やかに放出されるようにするか、またはこのコーティングが徐々に崩壊することにより活性成分が緩やかに放出されるようにする方法、あるいは（２）脂肪、ワックス、またはポリマー性材料などを錠剤中の活性成分と混合した徐放性のマトリックスを提供する方法である。これについてはたとえば、マンフォード・ロビンソン（Manford Robinson）の「産業医薬品の理論と実践（The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy）」第１４章の“徐放性剤形（Sustained Action Dosage Forms）”（Ｌ．ラッチマン（L. Latchman）ら編、第２版、１９７６年）を参照されたい。
【０００４】そのような徐放性マトリックス製剤は通常、湿式造粒法、溶剤造粒法、剪断溶融または回転溶融造粒法、あるいは湿式予備吸着法により、活性成分をマトリックス材料とともに予備造粒する方法により調製される。これらの技法においては、液相を利用して成分同士を均一に混合及び／又は緊密に接触させ、活性成分と緊密に会合した均質分布のマトリックスを得る。これらの形成法によって、錠剤が不連続的に溶解して患者体内で活性成分の生物学的濃縮スパイク（bioconcentration spikes）を引き起こす散在的急速放出領域の形成を防ぐことが可能である。これらのプロセスはまた乾式造粒法によるものよりも比較的高密度の粒状体をもたらすことが多く、そのため所定の処方量の錠剤を製造する場合、圧縮段階において、乾式造粒法で作った同じ放出速度を有するものと比較して、より小型の錠剤とすることが可能である。
【０００５】しかしながらこれらの液相法では、成分の乾燥、及び／又は加熱のために、液体の貯蔵、取り扱いならびに配分のための複数の工程と装置とを必要とする。液体が水の場合には、製剤中の崩壊剤の膨潤を防止できるようにその容積を非常に注意深く制御する必要があり、また液体が揮発性の有機溶剤である場合には、火災、爆発および作業者への曝露の危険性に対処するために、更なる予防措置を講じなければならない。溶融処理法を用いる場合は、加熱が少なくともいくつかの活性成分を不活性化させる危険性があり、ある種の活性成分については使用に適さないことがある。
【０００６】このように、徐放性マトリックス錠剤を作るために時として乾式造粒法が使用されてきた。この技法は、液体を添加したり熱を加えることなくマトリックス材料と活性成分とを予備造粒することを含む。たとえば、ローウィー（Lowey）の米国特許第４，２５９，３１４号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”）とヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を使用して徐放性マトリックスを形成している。このセルロースエーテル混合物は２５０〜４５００ｃｐｓ、好ましくは１２００〜２９００ｃｐｓの重量平均粘度を有する。この混合物を最大相対湿度４０％の雰囲気下で平衡状態にし、予備混合して、次いで水分含有量１％以下となるまで乾燥する。活性成分およびその他の成分は４０％以下の湿度で平衡状態にした後、セルロースエーテル混合物と混合し、得られた混合体を４０％以下の湿度条件で圧縮して錠剤を得る。
【０００７】レンチャー（Rencher）らの米国特許第５，４５１，４０９号は乾式造粒プソイドエフェドリン錠剤を開示しており、そこではヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシエチルセルロースの混合物で徐放性マトリックスを形成し、またバインダーとして０．５〜１０％ＨＰＭＣも添加している。
【０００８】ナヤック（Nayak）の米国特許第５，０８５，８６５号は二層錠剤を開示しており、この錠剤は１つの層が６０ｍｇのプソイドエフェドリン放出制御マトリックス組成物を含んでいる。このマトリックス、即ち“徐放化剤”は、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースならびに、好ましくはナトリウムクロスカルメロースも含む。この徐放化薬剤は少なくともプソイドエフェドリンの２倍量に相当する量で存在する。セルロースエーテル成分の最大半分まではＨＰＭＣを含有することができる。この層は乾式造粒法を用いて形成することができる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの先行の組成物はいずれも、たとえば湿式または溶融造粒による１２時間放出製剤など濃度に相当する徐放性の生体利用可能濃度を提供できるような、単一ポリマーから成るＨＰＭＣ放出制御マトリックスを使用した乾式造粒・直接圧縮錠剤を製造するものではなかった。その結果それらの製剤では、乾式造粒・直接圧縮成型法による生産の効率および経済性は、一般的な組成物においても、また特にプソイドエフェドリン組成物に関しても達成されていない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、徐放性ＨＰＭＣマトリックスと、微結晶質セルロース崩壊剤と、充填剤とを含み、乾式造粒・直接圧縮法により形成される塩酸プソイドエフェドリン持続放出錠剤を提供する。本発明のＨＰＭＣは５０Ｋ未満の分子量と、９重量％未満のヒドロキシプロピル含有量を有する。本発明はまた、このような錠剤を製造する方法も提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい実施態様においては、まず活性成分を滑剤（glidant）と充填剤とともに混合し、混合後、その複合物を粉砕する。好ましくは、活性成分はプソイドエフェドリン、あるいは塩酸プソイドエフェドリンや硫酸プソイドエフェドリンなど薬理学的に許容されるプソイドエフェドリンの塩類である。最も好ましいものは塩酸プソイドエフェドリンである。１錠剤当たり約１２０ｍｇの活性成分が使用される。
【００１２】好ましい実施態様で使用することができる滑剤、充填剤、およびその他の賦形剤としては、たとえば薬剤用賦形剤ハンドブック（Handbook of PharmaceuticalExcipients）、Ｊ．Ｃ．ボイラン（J.C. Boylan）ら編、１９８６年）及び／又はＨ．Ａ．リーバーマン（H.A.Lieberman ）ら、医薬剤形：錠剤（（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）第２版、１９９０年）などに記載されているものが挙げられる。好ましい滑剤としては、コロイダルシリカおよび沈降シリカなどが挙げられる。好ましいコロイダルシリカはマサチューセッツ州ボストンのキャボット社（Cabot Corp.）製のキャボシル(Cab-o-Sil、登録商標)、また好ましい沈降シリカとしてはニューヨーク州ニューヨーク市のＷ．Ｒ．グレース社（W.R.Grace Co.）製シロイド（Syloid、登録商標）が挙げられる。好ましくは組成物の最終重量に対して約０．２〜２重量％の滑剤が使用される。コロイダルシリカを単独で使用する場合、最終組成物中の滑剤量は好ましくは０．２〜０．８重量％、さらに好ましくは約０．２５〜０．７５重量％である。
【００１３】好ましい充填剤としては、たとえばリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、およびそれらの混合物などのカルシウム塩類および糖類が挙げられる。さらに好ましい充填剤としては、リン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース（たとえば、ウィスコンシン州バラボーのフォアモースト・ファームズ・ＵＳＡ社（Foremost Farms USA）製ファスト・フロー（Fast Flo、登録商標）ラクトース）ならびにそれらの混合物が挙げられる。最も好ましいものはリン酸二カルシウムである。好ましくは、最終組成物の重量で約２０〜４０重量％の充填剤を使用する。しかしながら、充填剤が一以上の糖類単体で構成される場合には、好ましくは約２０〜３０％の充填剤を使用する。
【００１４】上記の混合物を粉砕した後、ＨＰＭＣおよび崩壊剤／結合剤とともにメッシュ・スクリーンを通過させ、それらを一緒に混合する。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピル含有量が９％未満、かつ分子量が５０Ｋ未満のものを用いる。好ましくは、分子量は約３０Ｋ未満である。好ましいＨＰＭＣは、２％溶液で約１００ｃｐｓの粘度を有するメトセル（Methocel、登録商標）Ｋ１００ＬＶ（ミシガン州ミッドランドのダウケミカル社（Dow Chemical Co.）製）である。好ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは約２５〜３０％のＨＰＭＣを使用する。
【００１５】好ましい崩壊剤／結合剤は微結晶質セルロースである。好適な微結晶質セルロース製品としては、エムコセル（Emcocel、登録商標；ニューヨーク州パターソンのエドワード・メンデル社（Edwward Mendell Co.）製）、アビセル（Avicel、登録商標；ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社製）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施態様においては、最終組成物の重量の約２５〜５０％の微結晶質セルロースを使用するが、さらに好ましい使用量は２５〜３０％である。崩壊剤／結合剤およびＨＰＭＣは合わせて約８０％を越えないようにする。また微結晶質セルロースの量はＨＰＭＣの量を実質的に超えないように、たとえば２０〜２５％を超えないようにする。
【００１６】上記成分全体を混合した後、潤滑剤を添加して組成物を完全に混合する。好ましい潤滑剤としては、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩類の単独使用、またはステアリン酸との併用などが挙げられる。さらに好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物の単独使用、またはステアリン酸との併用などが挙げられる。好ましくは最終組成物に対して０．２〜２％、さらに好ましくは約０．２５〜１．２５％の潤滑剤を使用する。たとえば、ステアリン酸マグネシウムを唯一の潤滑剤とする場合、その組成物は好ましくは約０．３〜０．５％の潤滑剤を含むものとし、またステアリン酸マグネシウム−ステアリン酸混合物を潤滑剤として使用する場合は約０．２５％のステアリン酸マグネシウムを約１％程のステアリン酸と混合する。
【００１７】この組成物を完全に混合した後、直接圧縮して例えばカプレットなどの任意の固形状の錠剤とする。次いでそれらを薬学的に許容されるコーティング剤で被覆する。好ましいコーティング剤としては、ＨＰＭＣ系コーティング剤などのセルロースエーテル系のコーティング剤が挙げられる。好ましいコーティング剤はペンシルバニア州ウエストポイントのカラルコン社（Colorcon, Inc.）製オパドライ（Opadry、登録商標）である。好ましくは約０．５〜４重量％、さらに好ましくは約１〜２重量％（未被覆錠剤に添加する重量）のコーティング剤を使用する。
【００１８】
【実施例１】１２０ｍｇの塩酸プソイドエフェドリン・カプレットを、メトセル Ｋ１００ＬＶマトリックスを使用して上述のように調製した。これらのカプレットを、グループＡ（試験グループ）を構成する１２名のヒト被験ボランティアに対して１錠ずつ投与した。一方、１２スダフェッド（Sudafed、登録商標）１２時間カプレット（ワーナー・ウエルカム・コンシューマー・ヘルスケア社（Warner Wellcome Consumer Healthcare））をグループＢ（対照グループ）を構成する１２名のヒト被検ボランティアに投与した。各被検者から投与後０、１、２、３、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、および３６時間後に取出した血液サンプルについて、活性成分の血漿濃度をキャピラリーガスクロマトグラフィーにより測定した。
【００１９】更に、各被検者について６種の薬物動態的パラメータを算出した。
（１）Ｔ1/2el：見かけの最終排除半減時間 （単位：時間）
（２）Ｔmax：血漿濃度が最高に到達した時間（単位：時間）
（３）ＡＵＣ（０→∞）：血漿濃度曲線を無限大まで外挿した面積（単位：ｎｇ・ｈｒ／μＬ）
（４）ＡＵＣ（０→ｔ）：血漿濃度曲線（０〜３６時間）の面積（単位：ｎｇ・ｈｒ／μＬ）
（５）Ｃmax：測定された最大血漿濃度（単位：ｎｇ／１０μＬ）
（６）Ｋel：見かけの排出速度係数（単位：１／時間）
【００２０】本実施例は、本発明の乾式造粒・直接圧縮製剤が米国のナショナルブランドである１２時間放出性のプソイドエフェドリン錠剤と生物学的に等価であることを示している。
【００２１】本明細書に好ましい態様として記載した方法およびそれにより得られる組成物の変更は、本明細書を検討すれば当業者にとって明白であろう。このような変更は本発明の範囲に入るものであり、本発明は請求の範囲の記載及びそこで規定されている妥当な均等的成分及び方法のみに限定されるものである。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、徐放性ヒドロキシプロピルメチルセルロース・マトリックスと、微結晶質セルロース崩壊剤と、充填剤とを含み、乾式造粒・直接圧縮法により形成される塩酸プソイドエフェドリン持続放出性錠剤に関する。また、本発明はこのような錠剤の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】徐放性製剤の利点は本技術分野では広く認識されており、医薬分野においては極めて重要である。そのような製剤を使用することにより、経口投与剤を厳重にモニターしたり頻繁に再投与したりする必要なしに、長期間に亘り均一な速度で連続的に放出することが可能となり、血流中に安定かつ所定濃度の薬剤を供給する。
【０００３】そのような製品の徐放特性は以下の２つの方法のいずれかにより達成される。すなわち、（１）錠剤またはマイクロスフェア（微小球体）上に徐放性コーティングを施すことにより、活性成分がこのコーティングを徐々に透過して緩やかに放出されるようにするか、またはこのコーティングが徐々に崩壊することにより活性成分が緩やかに放出されるようにする方法、あるいは（２）脂肪、ワックス、またはポリマー性材料などを錠剤中の活性成分と混合した徐放性のマトリックスを提供する方法である。これについてはたとえば、マンフォード・ロビンソン（Manford Robinson）の「産業医薬品の理論と実践（The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy）」第１４章の“徐放性剤形（Sustained Action Dosage Forms）”（Ｌ．ラッチマン（L. Latchman）ら編、第２版、１９７６年）を参照されたい。
【０００４】そのような徐放性マトリックス製剤は通常、湿式造粒法、溶剤造粒法、剪断溶融または回転溶融造粒法、あるいは湿式予備吸着法により、活性成分をマトリックス材料とともに予備造粒する方法により調製される。これらの技法においては、液相を利用して成分同士を均一に混合及び／又は緊密に接触させ、活性成分と緊密に会合した均質分布のマトリックスを得る。これらの形成法によって、錠剤が不連続的に溶解して患者体内で活性成分の生物学的濃縮スパイク（bioconcentration spikes）を引き起こす散在的急速放出領域の形成を防ぐことが可能である。これらのプロセスはまた乾式造粒法によるものよりも比較的高密度の粒状体をもたらすことが多く、そのため所定の処方量の錠剤を製造する場合、圧縮段階において、乾式造粒法で作った同じ放出速度を有するものと比較して、より小型の錠剤とすることが可能である。
【０００５】しかしながらこれらの液相法では、成分の乾燥、及び／又は加熱のために、液体の貯蔵、取り扱いならびに配分のための複数の工程と装置とを必要とする。液体が水の場合には、製剤中の崩壊剤の膨潤を防止できるようにその容積を非常に注意深く制御する必要があり、また液体が揮発性の有機溶剤である場合には、火災、爆発および作業者への曝露の危険性に対処するために、更なる予防措置を講じなければならない。溶融処理法を用いる場合は、加熱が少なくともいくつかの活性成分を不活性化させる危険性があり、ある種の活性成分については使用に適さないことがある。
【０００６】このように、徐放性マトリックス錠剤を作るために時として乾式造粒法が使用されてきた。この技法は、液体を添加したり熱を加えることなくマトリックス材料と活性成分とを予備造粒することを含む。たとえば、ローウィー（Lowey）の米国特許第４，２５９，３１４号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”）とヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を使用して徐放性マトリックスを形成している。このセルロースエーテル混合物は２５０〜４５００ｃｐｓ、好ましくは１２００〜２９００ｃｐｓの重量平均粘度を有する。この混合物を最大相対湿度４０％の雰囲気下で平衡状態にし、予備混合して、次いで水分含有量１％以下となるまで乾燥する。活性成分およびその他の成分は４０％以下の湿度で平衡状態にした後、セルロースエーテル混合物と混合し、得られた混合体を４０％以下の湿度条件で圧縮して錠剤を得る。
【０００７】レンチャー（Rencher）らの米国特許第５，４５１，４０９号は乾式造粒プソイドエフェドリン錠剤を開示しており、そこではヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシエチルセルロースの混合物で徐放性マトリックスを形成し、またバインダーとして０．５〜１０％ＨＰＭＣも添加している。
【０００８】ナヤック（Nayak）の米国特許第５，０８５，８６５号は二層錠剤を開示しており、この錠剤は１つの層が６０ｍｇのプソイドエフェドリン放出制御マトリックス組成物を含んでいる。このマトリックス、即ち“徐放化剤”は、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースならびに、好ましくはナトリウムクロスカルメロースも含む。この徐放化薬剤は少なくともプソイドエフェドリンの２倍量に相当する量で存在する。セルロースエーテル成分の最大半分まではＨＰＭＣを含有することができる。この層は乾式造粒法を用いて形成することができる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの先行の組成物はいずれも、たとえば湿式または溶融造粒による１２時間放出製剤など濃度に相当する徐放性の生体利用可能濃度を提供できるような、単一ポリマーから成るＨＰＭＣ放出制御マトリックスを使用した乾式造粒・直接圧縮錠剤を製造するものではなかった。その結果それらの製剤では、乾式造粒・直接圧縮成型法による生産の効率および経済性は、一般的な組成物においても、また特にプソイドエフェドリン組成物に関しても達成されていない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、徐放性ＨＰＭＣマトリックスと、微結晶質セルロース崩壊剤と、充填剤とを含み、乾式造粒・直接圧縮法により形成される塩酸プソイドエフェドリン持続放出錠剤を提供する。本発明のＨＰＭＣは５０Ｋ未満の分子量と、９重量％未満のヒドロキシプロピル含有量を有する。本発明はまた、このような錠剤を製造する方法も提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい実施態様においては、まず活性成分を滑剤（glidant）と充填剤とともに混合し、混合後、その複合物を粉砕する。好ましくは、活性成分はプソイドエフェドリン、あるいは塩酸プソイドエフェドリンや硫酸プソイドエフェドリンなど薬理学的に許容されるプソイドエフェドリンの塩類である。最も好ましいものは塩酸プソイドエフェドリンである。１錠剤当たり約１２０ｍｇの活性成分が使用される。
【００１２】好ましい実施態様で使用することができる滑剤、充填剤、およびその他の賦形剤としては、たとえば薬剤用賦形剤ハンドブック（Handbook of PharmaceuticalExcipients）、Ｊ．Ｃ．ボイラン（J.C. Boylan）ら編、１９８６年）及び／又はＨ．Ａ．リーバーマン（H.A.Lieberman ）ら、医薬剤形：錠剤（（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）第２版、１９９０年）などに記載されているものが挙げられる。好ましい滑剤としては、コロイダルシリカおよび沈降シリカなどが挙げられる。好ましいコロイダルシリカはマサチューセッツ州ボストンのキャボット社（Cabot Corp.）製のキャボシル(Cab-o-Sil、登録商標)、また好ましい沈降シリカとしてはニューヨーク州ニューヨーク市のＷ．Ｒ．グレース社（W.R.Grace Co.）製シロイド（Syloid、登録商標）が挙げられる。好ましくは組成物の最終重量に対して約０．２〜２重量％の滑剤が使用される。コロイダルシリカを単独で使用する場合、最終組成物中の滑剤量は好ましくは０．２〜０．８重量％、さらに好ましくは約０．２５〜０．７５重量％である。
【００１３】好ましい充填剤としては、たとえばリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、およびそれらの混合物などのカルシウム塩類および糖類が挙げられる。さらに好ましい充填剤としては、リン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース（たとえば、ウィスコンシン州バラボーのフォアモースト・ファームズ・ＵＳＡ社（Foremost Farms USA）製ファスト・フロー（Fast Flo、登録商標）ラクトース）ならびにそれらの混合物が挙げられる。最も好ましいものはリン酸二カルシウムである。好ましくは、最終組成物の重量で約２０〜４０重量％の充填剤を使用する。しかしながら、充填剤が一以上の糖類単体で構成される場合には、好ましくは約２０〜３０％の充填剤を使用する。
【００１４】上記の混合物を粉砕した後、ＨＰＭＣおよび崩壊剤／結合剤とともにメッシュ・スクリーンを通過させ、それらを一緒に混合する。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピル含有量が９％未満、かつ分子量が５０Ｋ未満のものを用いる。好ましくは、分子量は約３０Ｋ未満である。好ましいＨＰＭＣは、２％溶液で約１００ｃｐｓの粘度を有するメトセル（Methocel、登録商標）Ｋ１００ＬＶ（ミシガン州ミッドランドのダウケミカル社（Dow Chemical Co.）製）である。好ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは約２５〜３０％のＨＰＭＣを使用する。
【００１５】好ましい崩壊剤／結合剤は微結晶質セルロースである。好適な微結晶質セルロース製品としては、エムコセル（Emcocel、登録商標；ニューヨーク州パターソンのエドワード・メンデル社（Edwward Mendell Co.）製）、アビセル（Avicel、登録商標；ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社製）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施態様においては、最終組成物の重量の約２５〜５０％の微結晶質セルロースを使用するが、さらに好ましい使用量は２５〜３０％である。崩壊剤／結合剤およびＨＰＭＣは合わせて約８０％を越えないようにする。また微結晶質セルロースの量はＨＰＭＣの量を実質的に超えないように、たとえば２０〜２５％を超えないようにする。
【００１６】上記成分全体を混合した後、潤滑剤を添加して組成物を完全に混合する。好ましい潤滑剤としては、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩類の単独使用、またはステアリン酸との併用などが挙げられる。さらに好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物の単独使用、またはステアリン酸との併用などが挙げられる。好ましくは最終組成物に対して０．２〜２％、さらに好ましくは約０．２５〜１．２５％の潤滑剤を使用する。たとえば、ステアリン酸マグネシウムを唯一の潤滑剤とする場合、その組成物は好ましくは約０．３〜０．５％の潤滑剤を含むものとし、またステアリン酸マグネシウム−ステアリン酸混合物を潤滑剤として使用する場合は約０．２５％のステアリン酸マグネシウムを約１％程のステアリン酸と混合する。
【００１７】この組成物を完全に混合した後、直接圧縮して例えばカプレットなどの任意の固形状の錠剤とする。次いでそれらを薬学的に許容されるコーティング剤で被覆する。好ましいコーティング剤としては、ＨＰＭＣ系コーティング剤などのセルロースエーテル系のコーティング剤が挙げられる。好ましいコーティング剤はペンシルバニア州ウエストポイントのカラルコン社（Colorcon, Inc.）製オパドライ（Opadry、登録商標）である。好ましくは約０．５〜４重量％、さらに好ましくは約１〜２重量％（未被覆錠剤に添加する重量）のコーティング剤を使用する。
【００１８】
【実施例１】１２０ｍｇの塩酸プソイドエフェドリン・カプレットを、メトセル Ｋ１００ＬＶマトリックスを使用して上述のように調製した。これらのカプレットを、グループＡ（試験グループ）を構成する１２名のヒト被験ボランティアに対して１錠ずつ投与した。一方、１２スダフェッド（Sudafed、登録商標）１２時間カプレット（ワーナー・ウエルカム・コンシューマー・ヘルスケア社（Warner Wellcome Consumer Healthcare））をグループＢ（対照グループ）を構成する１２名のヒト被検ボランティアに投与した。各被検者から投与後０、１、２、３、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、および３６時間後に取出した血液サンプルについて、活性成分の血漿濃度をキャピラリーガスクロマトグラフィーにより測定した。
【００１９】更に、各被検者について６種の薬物動態的パラメータを算出した。
（１）Ｔ1/2el：見かけの最終排除半減時間 （単位：時間）
（２）Ｔmax：血漿濃度が最高に到達した時間（単位：時間）
（３）ＡＵＣ（０→∞）：血漿濃度曲線を無限大まで外挿した面積（単位：ｎｇ・ｈｒ／μＬ）
（４）ＡＵＣ（０→ｔ）：血漿濃度曲線（０〜３６時間）の面積（単位：ｎｇ・ｈｒ／μＬ）
（５）Ｃmax：測定された最大血漿濃度（単位：ｎｇ／１０μＬ）
（６）Ｋel：見かけの排出速度係数（単位：１／時間）
【００２０】本実施例は、本発明の乾式造粒・直接圧縮製剤が米国のナショナルブランドである１２時間放出性のプソイドエフェドリン錠剤と生物学的に等価であることを示している。
【００２１】本明細書に好ましい態様として記載した方法およびそれにより得られる組成物の変更は、本明細書を検討すれば当業者にとって明白であろう。このような変更は本発明の範囲に入るものであり、本発明は請求の範囲の記載及びそこで規定されている妥当な均等的成分及び方法のみに限定されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 持続放出性錠剤を製造する方法であって、活性成分を滑剤および充填剤と混合して混合物を生成し、当該混合物を粉砕し、当該混合物を、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から約４０％のＨＰＭＣと約２５％から約５０％の微結晶質セルロースとともにスクリーニングして複合物を形成し、当該複合物を混合し、当該複合物に潤滑剤を添加して組成物を生成し、更に当該組成物を直接圧縮して錠剤を形成するステップを包含する持続放出性錠剤を製造する方法。
【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記錠剤を薬学的に許容されるコーティング剤で被覆するステップを更に包含する方法。
【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、前記活性成分が、プソイドエフェドリンおよび薬理学的に許容されるその塩類から成る群から選択される方法。
【請求項４】 前記活性成分が塩酸プソイドエフェドリンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】 請求項１に記載の方法であって、前記活性成分が一錠あたり約１２０ｍｇの前記活性成分を含む錠剤を製造するために十分な量存在する方法。
【請求項６】 請求項１に記載の方法であって、前記滑剤がコロイダルシリカおよび沈降シリカから成る群から選択される方法。
【請求項７】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約０．２重量％から約２重量％の前記滑剤を包含する方法。
【請求項８】 請求項１に記載の方法であって、前記充填剤がリン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース、およびそれらの混合物から成る群から選択される方法。
【請求項９】 前記充填剤がリン酸二カルシウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約２０重量％から約４０重量％の前記充填剤を包含する方法。
【請求項１１】 請求項１に記載の方法であって前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、それらの混合物、およびステアリン酸とそれらの混合物で構成される群から選択される方法。
【請求項１２】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約０．２％から約２％の前記潤滑剤を包含する方法。
【請求項１３】 請求項２に記載の方法であって、前記コーティング剤がセルロースエーテル系コーティング剤の１つから選択される方法。
【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、前記コーティング剤が前記組成物の約０．５重量％から約４重量％を含む方法。
【請求項１５】 請求項１に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１６】 請求項２に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１７】 請求項３に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１８】 請求項５に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１９】 持続放出性医薬錠剤であって、活性成分、滑剤、充填剤、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から約４０％のＨＰＭＣと、約２５％から約５０％の微結晶質セルロースを包含する乾式造粒、直接圧縮による持続放出性医薬錠剤。
【請求項２０】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記活性成分がプソイドエフェドリンおよび薬理学的に許容されるその塩類から成る群から選択される錠剤。
【請求項２１】 前記活性成分が塩酸プソイドエフェドリンである請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記活性成分が一錠あたり約１２０ｍｇの前記活性成分を含む錠剤を製造するために十分な量存在する錠剤。
【請求項２３】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記滑剤がコロイダルシリカおよび沈降シリカでから成る群から選択される錠剤。
【請求項２４】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記組成物が約０．２％から約２％の前記滑剤を包含する錠剤。
【請求項２５】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記充填剤がリン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース、およびそれらの混合物から成る群から選択される錠剤。
【請求項２６】 前記充填剤がリン酸二カルシウムである請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２７】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記組成物が約２０重量％から約４０重量％の前記充填剤を包含する錠剤。
【請求項２８】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、それらの混合物、およびステアリン酸とそれらの混合物から成る群から選択される錠剤。
【請求項１】 持続放出性錠剤を製造する方法であって、活性成分を滑剤および充填剤と混合して混合物を生成し、当該混合物を粉砕し、当該混合物を、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から約４０％のＨＰＭＣと約２５％から約５０％の微結晶質セルロースとともにスクリーニングして複合物を形成し、当該複合物を混合し、当該複合物に潤滑剤を添加して組成物を生成し、更に当該組成物を直接圧縮して錠剤を形成するステップを包含する持続放出性錠剤を製造する方法。
【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記錠剤を薬学的に許容されるコーティング剤で被覆するステップを更に包含する方法。
【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、前記活性成分が、プソイドエフェドリンおよび薬理学的に許容されるその塩類から成る群から選択される方法。
【請求項４】 前記活性成分が塩酸プソイドエフェドリンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】 請求項１に記載の方法であって、前記活性成分が一錠あたり約１２０ｍｇの前記活性成分を含む錠剤を製造するために十分な量存在する方法。
【請求項６】 請求項１に記載の方法であって、前記滑剤がコロイダルシリカおよび沈降シリカから成る群から選択される方法。
【請求項７】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約０．２重量％から約２重量％の前記滑剤を包含する方法。
【請求項８】 請求項１に記載の方法であって、前記充填剤がリン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース、およびそれらの混合物から成る群から選択される方法。
【請求項９】 前記充填剤がリン酸二カルシウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約２０重量％から約４０重量％の前記充填剤を包含する方法。
【請求項１１】 請求項１に記載の方法であって前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、それらの混合物、およびステアリン酸とそれらの混合物で構成される群から選択される方法。
【請求項１２】 請求項１に記載の方法であって、前記組成物が約０．２％から約２％の前記潤滑剤を包含する方法。
【請求項１３】 請求項２に記載の方法であって、前記コーティング剤がセルロースエーテル系コーティング剤の１つから選択される方法。
【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、前記コーティング剤が前記組成物の約０．５重量％から約４重量％を含む方法。
【請求項１５】 請求項１に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１６】 請求項２に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１７】 請求項３に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１８】 請求項５に記載の方法により製造される錠剤。
【請求項１９】 持続放出性医薬錠剤であって、活性成分、滑剤、充填剤、ヒドロキシプロピル含有量９％未満で分子量が５０Ｋ未満の約２０％から約４０％のＨＰＭＣと、約２５％から約５０％の微結晶質セルロースを包含する乾式造粒、直接圧縮による持続放出性医薬錠剤。
【請求項２０】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記活性成分がプソイドエフェドリンおよび薬理学的に許容されるその塩類から成る群から選択される錠剤。
【請求項２１】 前記活性成分が塩酸プソイドエフェドリンである請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記活性成分が一錠あたり約１２０ｍｇの前記活性成分を含む錠剤を製造するために十分な量存在する錠剤。
【請求項２３】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記滑剤がコロイダルシリカおよび沈降シリカでから成る群から選択される錠剤。
【請求項２４】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記組成物が約０．２％から約２％の前記滑剤を包含する錠剤。
【請求項２５】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記充填剤がリン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、直接圧縮可能な硫酸カルシウム、直接圧縮可能なマンニトール、無水ラクトース、流動可能なラクトース、およびそれらの混合物から成る群から選択される錠剤。
【請求項２６】 前記充填剤がリン酸二カルシウムである請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２７】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記組成物が約２０重量％から約４０重量％の前記充填剤を包含する錠剤。
【請求項２８】 請求項１９に記載の錠剤であって、前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、それらの混合物、およびステアリン酸とそれらの混合物から成る群から選択される錠剤。
【公開番号】特開平１１−２２８３９１
【公開日】平成１１年（１９９９）８月２４日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１０−２２１１２４
【出願日】平成１０年（１９９８）７月２２日
【出願人】（５９１１７９６２８）エル．ペリーゴ カンパニ (1)
【公開日】平成１１年（１９９９）８月２４日
【国際特許分類】
【出願日】平成１０年（１９９８）７月２２日
【出願人】（５９１１７９６２８）エル．ペリーゴ カンパニ (1)
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