多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法
少なくとも２つの異なるエピトープを特異的に結合する多重特異性抗体が提供される。天然型抗体（抗体アナログ）の構造的変異体もまた提供される。同様に提供されるのは、様々な生物学的活性を有する多重特異性抗体及び抗体アナログである。アゴニスト及びアンタゴニストの多重特異性抗体、及びアゴニスト及びアンタゴニストの抗体アナログが提供される。治療薬及び／又は診断薬とコンジュゲートした多重特異性抗体及び抗体アナログもまた提供され、その理由は薬剤とコンジュゲートした多重特異性抗体及び抗体アナログは、そうした薬剤を欠いた多重特異性抗体及び抗体アナログと比較して、インビボでの半減期を増大させるためである。更に、多重特異性抗体及び抗体アナログを作成する方法、及び多重特異性抗体及び抗体アナログを含む組成物が提供される。多重特異性抗体及び抗体アナログの治療、研究、及び診断上の用途もまた提供される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重特異性抗体を合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、第二の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第二の親抗体から得られた第二の抗体断片と反応させて、多重特異性抗体を生成し、ここで第一の単一特異性が第二の単一特異性とは異なる方法。
【請求項２】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１及び抗Ｈｅｒ２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ１であるか、又は第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列、及び配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、及び抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列、及び配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂ及び抗ＦｃεＲＩαから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第二の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであるか、又は第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第二の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列、及び配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列、及び配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片がシステイン改変抗体から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、及び置換がシステインである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片が天然型抗体から得られ、天然型抗体がペプシンで消化されＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を有する第二の抗体断片と反応させ、抗体アナログを生成し、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項３６】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択され、及び重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択され、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択され、及び重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択され、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
親抗体が天然型抗体であり、天然型抗体がペプシンで消化されてＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５９】
抗体アナログが、親抗体の抗原結合領域とは構造的に異なる抗原結合領域を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
架橋剤が保護されたＳＨ基を含む修飾された架橋剤である、請求項１又は請求項３５に記載の方法。
【請求項６１】
修飾された架橋剤がビスマレイミドアセチルアセテート（ＢＭａｔａ）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
修飾された架橋剤を含む抗体が官能基を含む薬剤と更に反応させられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
薬剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）、蛍光タグ、放射性イメージング剤、細胞傷害性薬剤、及びｓｉＲＮＡから選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
薬剤がＰＥＧであり、該ＰＥＧが２０００ｍｗ（２Ｋ）ＰＥＧ、１２，０００ｍｗ（１２Ｋ）ＰＥＧ、又は２０，０００ｍｗ（２０Ｋ）ＰＥＧから選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
多重特異性抗体のパネルを合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離スルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ-反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、各々が遊離スルフヒドリル基を有する、第一の親抗体由来の異なる単一特異性の一又は複数の親抗体から得られた二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々と対で反応させ、多重特異性抗体のパネルを生成する方法。
【請求項６６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２，抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ２から得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ１から得られ、又は第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ１から得られ、二以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ２から得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃεＲＩαから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
抗ＦｃεＲＩＩαが２２Ｅ７である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６であり、抗ＦｃεＲＩＩαが２２Ｅ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
第一の抗体断片及び／又は二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々がシステイン改変抗体から得られる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を各々が有する二又はそれ以上の抗体断片の各々と対で反応させて、抗体アナログのパネルを生成し、抗体断片の各々が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項８０】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
（ｉ）第一の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ反応性架橋剤と反応させ、抗体断片−架橋剤部分を生成し、及び
（ｉｉ）抗体断片−架橋剤部分を、第二の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第二の親抗体から得られた第二の抗体断片と反応させて、多重特異性抗体を生成することを含む方法により合成された多重特異性抗体であって、ここで第一の単一特異性が第二の単一特異性とは異なる多重特異性抗体。
【請求項９１】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１及び抗Ｈｅｒ２から選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項９２】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ１であるか、又は第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９３】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９４】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９５】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９７】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９８】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９９】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項１００】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列と配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０１】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０２】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０３】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０４】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列と配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列と配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０５】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂ及び抗ＦｃεＲＩαから選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０６】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第二の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであるか、又は第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第二の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂである、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０７】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０８】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０９】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１０】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１１】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１２】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１３】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１４】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１５】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１６】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１７】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１８】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１９】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項１１８に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２０】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片がシステイン改変抗体から得られる、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２１】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１２０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２２】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１２０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２３】
第一の親抗体がＴ細胞上の標的に特異的に結合し、第二の親抗体が腫瘍細胞上の標的に特異的に結合する、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２４】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＢＬＲ１、抗ＢＲ３、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７２、抗ＣＤ７９Ａ、抗ＣＤ７９Ｂ、抗ＣＤ１８０、抗ＣＲ２、抗ＦＣＥＲ２、抗ＦｃＲＨ１、抗ＦｃＲＨ２、抗ＦｃＲＨ５、抗ＦＣＲＬ４、抗Ｈｅｒ２、抗ＨＬＡ-ＤＯＢ、及び抗ＮＡＧ１４から選択される、請求項１２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２５】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ１９である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２６】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ２０である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２７】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ２２である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２８】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＦｃＲＨ５である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２９】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３０】
多重特異性抗体が親抗体の各々と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３１】
多重特異性抗体が親抗体の少なくとも一つと区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３２】
請求項９０−１０４又は１１８−１３１の何れか一項に記載の多重特異性抗体の治療的有効量を、治療を必要としている被検体へ投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項１３３】
（ｉ）遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、及び
（ｉｉ）抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を有する第二の抗体断片と反応させて、抗体アナログを生成することを含む方法により合成された抗体アナログであって、ここで第一の抗体断片及び第二の抗体断片が単一の親抗体から得られる抗体アナログ。
【請求項１３４】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１３５】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３６】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、及び第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３７】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３８】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択され、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３９】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４０】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４１】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４２】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択され、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４４】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４５】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４６】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択され、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４７】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４８】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４９】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１５０】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択され、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１５１】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５２】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項１５１に記載の抗体アナログ。
【請求項１５３】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５４】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１５３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５５】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１５３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５６】
親抗体が天然型抗体であり、天然型抗体がペプシンで消化されてＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５７】
抗体アナログが、親抗体の抗原結合領域とは構造的に異なる抗原結合領域を有する、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５８】
架橋剤が保護されたＳＨ基を含む修飾された架橋剤である、請求項９０又は請求項１３３に記載の抗体。
【請求項１５９】
修飾された架橋剤がビスマレイミドアセチルアセテート（ＢＭａｔａ）である、請求項１５８に記載の抗体。
【請求項１６０】
修飾された架橋剤を含む抗体が官能基を含む薬剤と更に反応する、請求項１５８に記載の抗体。
【請求項１６１】
薬剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）、蛍光タグ、放射性イメージング剤、細胞傷害性薬剤、及びｓｉＲＮＡから選択される、請求項１６０に記載の抗体。
【請求項１６２】
薬剤がＰＥＧであり、該ＰＥＧが２０００ｍｗ（２Ｋ）ＰＥＧ、１２，０００ｍｗ（１２Ｋ）ＰＥＧ、又は２０，０００ｍｗ（２０Ｋ）ＰＥＧから選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
抗体アナログが親抗体と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６４】
生物学的活性が細胞増殖である、請求項１６３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６５】
抗体アナログがＨｅｒ２発現細胞のアンタゴニストであり、親抗体がトラスツズマブである、請求項１６４に記載の抗体アナログ。
【請求項１６６】
抗体アナログがビスＦａｂ１３２４，ビスＦａｂ１３２８、ビスＦａｂ１３２９から選択される、請求項１６５に記載の抗体アナログ。
【請求項１６７】
抗体アナログが親抗体と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６８】
抗体アナログの生物学的活性がアンタゴニスト性であり、親抗体の生物学的活性がアゴニスト性である、請求項１６７に記載の抗体アナログ。
【請求項１６９】
抗体アナログの生物学的活性がアゴニスト性であり、親抗体の生物学的活性がアンタゴニスト性である、請求項１６７に記載の抗体アナログ。
【請求項１７０】
生物学的活性が細胞増殖である、請求項１６９に記載の抗体アナログ。
【請求項１７１】
抗体アナログがＨｅｒ２発現細胞のアゴニストであり、親抗体がトラスツズマブである、請求項１７０に記載の抗体アナログ。
【請求項１７２】
抗体アナログがビスＦａｂ１１８８，ビスＦａｂ１３２１、ビスＦａｂ１３２２、ビスＦａｂ１３２３、及びビスＦａｂ１３２５から選択される、請求項１７１に記載の抗体アナログ。
【請求項１７３】
ビスＦａｂ１１８７、ビスＦａｂ１１８９、ビスＦａｂ１１９０、ビスＦａｂ１１９１、ビスＦａｂ１１９２、ビスＦａｂ１１９３、ビスＦａｂ１２９９、ビスＦａｂ１３００、ビスＦａｂ１３０１、ビスＦａｂ１３０２、ビスＦａｂ１３０３、ビスＦａｂ１３０４、ビスＦａｂ１３０５、ビスＦａｂ１３０６、及びビスＦａｂ１３０７から選択される一以上の多重特異性抗体を含む組成物。
【請求項１７４】
ビスＦａｂ１１８８、ビスＦａｂ１２０４、ビスＦａｂ１３２１、ビスＦａｂ１３２２、ビスＦａｂ１３２３、ビスＦａｂ１３２４、ビスＦａｂ１３２５、ビスＦａｂ１３２６、ビスＦａｂ１３２７、ビスＦａｂ１３２８、ビスＦａｂ１３２９、ビスＦａｂ１４００及びビスＦａｂ１４０１から選択される一以上の抗体アナログを含む組成物。
【請求項１】
多重特異性抗体を合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、第二の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第二の親抗体から得られた第二の抗体断片と反応させて、多重特異性抗体を生成し、ここで第一の単一特異性が第二の単一特異性とは異なる方法。
【請求項２】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１及び抗Ｈｅｒ２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ１であるか、又は第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列、及び配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、及び抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列、及び配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂ及び抗ＦｃεＲＩαから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第二の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであるか、又は第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第二の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列、及び配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列、及び配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片がシステイン改変抗体から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、及び置換がシステインである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片が天然型抗体から得られ、天然型抗体がペプシンで消化されＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を有する第二の抗体断片と反応させ、抗体アナログを生成し、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項３６】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択され、及び重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択され、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択され、及び重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択され、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
親抗体が天然型抗体であり、天然型抗体がペプシンで消化されてＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５９】
抗体アナログが、親抗体の抗原結合領域とは構造的に異なる抗原結合領域を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
架橋剤が保護されたＳＨ基を含む修飾された架橋剤である、請求項１又は請求項３５に記載の方法。
【請求項６１】
修飾された架橋剤がビスマレイミドアセチルアセテート（ＢＭａｔａ）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
修飾された架橋剤を含む抗体が官能基を含む薬剤と更に反応させられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
薬剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）、蛍光タグ、放射性イメージング剤、細胞傷害性薬剤、及びｓｉＲＮＡから選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
薬剤がＰＥＧであり、該ＰＥＧが２０００ｍｗ（２Ｋ）ＰＥＧ、１２，０００ｍｗ（１２Ｋ）ＰＥＧ、又は２０，０００ｍｗ（２０Ｋ）ＰＥＧから選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
多重特異性抗体のパネルを合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離スルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ-反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、各々が遊離スルフヒドリル基を有する、第一の親抗体由来の異なる単一特異性の一又は複数の親抗体から得られた二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々と対で反応させ、多重特異性抗体のパネルを生成する方法。
【請求項６６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２，抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ２から得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ１から得られ、又は第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ１から得られ、二以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ２から得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃεＲＩαから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
抗ＦｃεＲＩＩαが２２Ｅ７である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６であり、抗ＦｃεＲＩＩαが２２Ｅ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
第一の抗体断片及び／又は二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々がシステイン改変抗体から得られる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を各々が有する二又はそれ以上の抗体断片の各々と対で反応させて、抗体アナログのパネルを生成し、抗体断片の各々が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項８０】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
（ｉ）第一の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ反応性架橋剤と反応させ、抗体断片−架橋剤部分を生成し、及び
（ｉｉ）抗体断片−架橋剤部分を、第二の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第二の親抗体から得られた第二の抗体断片と反応させて、多重特異性抗体を生成することを含む方法により合成された多重特異性抗体であって、ここで第一の単一特異性が第二の単一特異性とは異なる多重特異性抗体。
【請求項９１】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１及び抗Ｈｅｒ２から選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項９２】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ１であるか、又は第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９３】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９４】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９５】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９６】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片が、配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９７】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９８】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９９】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項１００】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列と配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９１に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０１】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択され、抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０２】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０３】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０４】
抗Ｈｅｒ２から得られた抗体断片が配列番号１、２、３、６、及び７から選択される軽鎖配列と配列番号４、５、及び８から選択される重鎖配列を含み、抗Ｈｅｒ１から得られた抗体断片が配列番号１８、１９、２１及び２２から選択される軽鎖配列と配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項９２に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０５】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂ及び抗ＦｃεＲＩαから選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０６】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第二の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであるか、又は第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第二の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂである、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０７】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０８】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０９】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１０】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１１】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１２】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１３】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１４】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０５に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１５】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１６】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１７】
抗ＦｃγＲＩＩｂから得られた抗体断片が、配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列と配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含み、抗ＦｃεＲＩαから得られた抗体断片が、配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列と配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１０６に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１８】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１９】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項１１８に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２０】
第一の抗体断片及び／又は第二の抗体断片がシステイン改変抗体から得られる、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２１】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１２０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２２】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１２０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２３】
第一の親抗体がＴ細胞上の標的に特異的に結合し、第二の親抗体が腫瘍細胞上の標的に特異的に結合する、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２４】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＢＬＲ１、抗ＢＲ３、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７２、抗ＣＤ７９Ａ、抗ＣＤ７９Ｂ、抗ＣＤ１８０、抗ＣＲ２、抗ＦＣＥＲ２、抗ＦｃＲＨ１、抗ＦｃＲＨ２、抗ＦｃＲＨ５、抗ＦＣＲＬ４、抗Ｈｅｒ２、抗ＨＬＡ-ＤＯＢ、及び抗ＮＡＧ１４から選択される、請求項１２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２５】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ１９である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２６】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ２０である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２７】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＣＤ２２である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２８】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＦｃＲＨ５である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２９】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２である、請求項１２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３０】
多重特異性抗体が親抗体の各々と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３１】
多重特異性抗体が親抗体の少なくとも一つと区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項９０に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３２】
請求項９０−１０４又は１１８−１３１の何れか一項に記載の多重特異性抗体の治療的有効量を、治療を必要としている被検体へ投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項１３３】
（ｉ）遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、及び
（ｉｉ）抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を有する第二の抗体断片と反応させて、抗体アナログを生成することを含む方法により合成された抗体アナログであって、ここで第一の抗体断片及び第二の抗体断片が単一の親抗体から得られる抗体アナログ。
【請求項１３４】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１３５】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３６】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、及び第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３７】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３８】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択され、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１３９】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４０】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４１】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４２】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択され、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４３】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４４】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４５】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４６】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択され、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４７】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４８】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１４９】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ重鎖配列を含み、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１５０】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択され、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項１３４に記載の抗体アナログ。
【請求項１５１】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５２】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項１５１に記載の抗体アナログ。
【請求項１５３】
親抗体がシステイン改変抗体である、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５４】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１５３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５５】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項１５３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５６】
親抗体が天然型抗体であり、天然型抗体がペプシンで消化されてＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５７】
抗体アナログが、親抗体の抗原結合領域とは構造的に異なる抗原結合領域を有する、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１５８】
架橋剤が保護されたＳＨ基を含む修飾された架橋剤である、請求項９０又は請求項１３３に記載の抗体。
【請求項１５９】
修飾された架橋剤がビスマレイミドアセチルアセテート（ＢＭａｔａ）である、請求項１５８に記載の抗体。
【請求項１６０】
修飾された架橋剤を含む抗体が官能基を含む薬剤と更に反応する、請求項１５８に記載の抗体。
【請求項１６１】
薬剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）、蛍光タグ、放射性イメージング剤、細胞傷害性薬剤、及びｓｉＲＮＡから選択される、請求項１６０に記載の抗体。
【請求項１６２】
薬剤がＰＥＧであり、該ＰＥＧが２０００ｍｗ（２Ｋ）ＰＥＧ、１２，０００ｍｗ（１２Ｋ）ＰＥＧ、又は２０，０００ｍｗ（２０Ｋ）ＰＥＧから選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
抗体アナログが親抗体と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６４】
生物学的活性が細胞増殖である、請求項１６３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６５】
抗体アナログがＨｅｒ２発現細胞のアンタゴニストであり、親抗体がトラスツズマブである、請求項１６４に記載の抗体アナログ。
【請求項１６６】
抗体アナログがビスＦａｂ１３２４，ビスＦａｂ１３２８、ビスＦａｂ１３２９から選択される、請求項１６５に記載の抗体アナログ。
【請求項１６７】
抗体アナログが親抗体と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項１３３に記載の抗体アナログ。
【請求項１６８】
抗体アナログの生物学的活性がアンタゴニスト性であり、親抗体の生物学的活性がアゴニスト性である、請求項１６７に記載の抗体アナログ。
【請求項１６９】
抗体アナログの生物学的活性がアゴニスト性であり、親抗体の生物学的活性がアンタゴニスト性である、請求項１６７に記載の抗体アナログ。
【請求項１７０】
生物学的活性が細胞増殖である、請求項１６９に記載の抗体アナログ。
【請求項１７１】
抗体アナログがＨｅｒ２発現細胞のアゴニストであり、親抗体がトラスツズマブである、請求項１７０に記載の抗体アナログ。
【請求項１７２】
抗体アナログがビスＦａｂ１１８８，ビスＦａｂ１３２１、ビスＦａｂ１３２２、ビスＦａｂ１３２３、及びビスＦａｂ１３２５から選択される、請求項１７１に記載の抗体アナログ。
【請求項１７３】
ビスＦａｂ１１８７、ビスＦａｂ１１８９、ビスＦａｂ１１９０、ビスＦａｂ１１９１、ビスＦａｂ１１９２、ビスＦａｂ１１９３、ビスＦａｂ１２９９、ビスＦａｂ１３００、ビスＦａｂ１３０１、ビスＦａｂ１３０２、ビスＦａｂ１３０３、ビスＦａｂ１３０４、ビスＦａｂ１３０５、ビスＦａｂ１３０６、及びビスＦａｂ１３０７から選択される一以上の多重特異性抗体を含む組成物。
【請求項１７４】
ビスＦａｂ１１８８、ビスＦａｂ１２０４、ビスＦａｂ１３２１、ビスＦａｂ１３２２、ビスＦａｂ１３２３、ビスＦａｂ１３２４、ビスＦａｂ１３２５、ビスＦａｂ１３２６、ビスＦａｂ１３２７、ビスＦａｂ１３２８、ビスＦａｂ１３２９、ビスＦａｂ１４００及びビスＦａｂ１４０１から選択される一以上の抗体アナログを含む組成物。
【図１】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図３Ａ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ｂ】
【図５Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図３Ａ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ｂ】
【図５Ｂ】
【公表番号】特表２０１３−５１２９２７（Ｐ２０１３−５１２９２７Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２２２５（Ｐ２０１２−５４２２２５）
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６９１０４
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６９１０４
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]